MX2013003045A - Composicion de caspofungina. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con una composición que comprende caspofungina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y succinato o lactato como un agente amortiguador.

Description

COMPOSICIÓN DE CASPOFUNGINA Campo de la invención La presente invención se relaciona con una composición que comprende caspofungina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y succinato o lactato como un agente regulador.

Antecedentes de la Invención La caspofungina (CAS 162808-62-0) es el primero de una nueva clase de agentes anti fúngicos semi-sintéticos que pertenecen a la clase de las equinocandinas. Estas pueden ser representadas por la formula I.

La caspofungina es comúnmente preparada por medio de la derivación de la neumocandina B0 la cual se obtiene por medio de la fermentación del hongo Glarea lozoyensis. La actividad anti-fúngica de la caspofungina se debe a su inhibición de la biosíntesis de P-(l,3)-D-glucano, un componente integral de la pared celular fúngica. Es usada para el tratamiento de la aspergilosis invasiva en pacientes que son refractarios a o intolerantes a otras terapias, así como también como terapia empírica para lo que se presume son infecciones fúngicas en pacientes febriles, neutropénicos.

Las caspofungina, como compuesto, se reivindica en la patente de los Estados Unidos de América número 5,378,804, otorgada a Merck & Co.

La patente de los Estados Unidos de América no. 5,952,300 describe una composición para tratar y/o prevenir infecciones fúngicas, la cual comprende caspofungina y una sal farmacéuticamente activa de esta, una cantidad farmacéuticamente activa de un regulador de acetato y una cantidad farmacéuticamente aceptable de excipientes tales como una mezcla de sacarosa/manitol, para formar una torta liofilizada.

Un producto de caspofungina liofílizada está disponible en el mercado como su sal de diacetato por Merck & Co., bajo el nombre de marca Cancidas® (producto RLD). El Cancidas® contiene en adición al ingrediente activo diacetato de caspofungina, ácido acético, hidróxido de sodio, sacarosa y manitol. Antes de su administración a un paciente, el producto liofilizado es reconstituido por medio de la adición de un diluyente y la cantidad deseada de la mezcla diluida es transferida a una bolsa de infusión para ser administrada al paciente que lo requiere.

Un problema bien conocido con las composiciones de caspofungina preparadas para su reconstitución antes de la administración al paciente, es que el compuesto es altamente inestable resultando en la formación de varios productos de degradación tales como por ejemplo, productos de hidrólisis (impureza B) y productos de dimerización (impureza C). También habrán impurezas presentes en la composición que está siendo formada durante la fermentación del material inicial y las cuales han pasado a lo largo y a través de la síntesis de caspofungina. La impureza principal que se origina a partir de la fermentación es el análogo de serina de la caspofungina que tienen la formula como se muestra en la publicación WO 2009/1 8034.

Adicionalmente a las impurezas de degradación mencionadas anteriormente y a las impurezas formadas durante la preparación de composiciones de caspofungina conocidas, también están presentes impurezas adicionales no caracterizadas. Los mecanismos detrás de la formación de las impurezas no son comprendidos en su totalidad. Sin embargo, se sabe que el sistema regulador usado cuando se prepara la composición puede aumentar la formación de productos de la degradación durante la preparación y almacenamiento. En la patente de los Estados Unidos de América No. 5,952,300, se establece por ejemplo que el uso del amortiguador de tartrato resultó en productos de degradación no deseados. La solución a dicho problema de degradación de acuerdo con las enseñanzas de la patente Estadounidense no. 5,952,399.

También se conocen varias otras estrategias para evitar la degradación y mejorar la estabilidad de las composiciones de caspofungina. Por ejemplo, en el documento WO 2009/002481 se describe una composición de caspofungina liofilizada que comprende en adición al diacetato de caspofungina y un regulador de acetato, uno o más azucares no reductores tales como la trehalosa, sacarosa, rafínosa, o sorbitol o combinaciones de estos.

En la publicación WO 2008/012310 se describe una composición de caspofungina que comprende, en adición a una sal farmacéuticamente aceptable de caspofungina y excipientes, solo niveles muy bajos de un agente de regulación, o la cual está libre de agente de regulación.

Aunque se sugieren varias soluciones al problema de la impureza en las técnicas anteriores, aun existe la necesidad de una composición de caspofungina con estabilidad mejorada con respecto a la formación de impurezas durante el almacenamiento.

Compendio de la invención Los presentes inventores han encontrado de manera sorpresiva que una composición anti fúngica de acuerdo con la presente invención y que comprende caspofungina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables e incluyendo succinato o lactato como un agente regulador, es estable y resulta en una menor formación de productos de degradación durante el almacenamiento.

La presente invención de este modo provee una composición que comprende a) una cantidad farmacéuticamente efectiva de caspofungina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta; b) una cantidad farmacéuticamente aceptable de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y efectivos para formar una torta liofilizada; y c) una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agente de regulación seleccionado del grupo que consiste en lactato y succinato.

De acuerdo con un aspecto de la invención, la sal farmacéuticamente aceptable de caspofungina es una sal de acetato. De acuerdo con otro aspecto, la composición de acuerdo con la invención comprende sal de diacetato de caspofungina.

De acuerdo con aun otro aspecto de la invención, el agente de regulación de la composición es succinato. De acuerdo con aun otro aspecto de la invención, el agente de regulación de la composición es lactato.

Adicionalmente, se provee una composición en donde lós excipientes son seleccionados del grupo que consiste en estabilizadores, diluyentes, antioxidantes, o conservadores. De acuerdo con un aspecto, los estabilizadores son seleccionados del grupo que consiste en sacarosa y manitol; o una combinación de estos.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se provee una composición que comprende a) una cantidad farmacéuticamente aceptable de caspofungina o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta; b) aproximadamente 10-200 mg/ml de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y efectivos para formar una torta liofilizada; y c) una cantidad farmacéuticamente aceptable de lactato o succinato que provee un pH farmacéuticamente aceptable.

De acuerdo con una modalidad, la composición de la invención comprende una cantidad de caspofungina o una sal de ésta que corresponde a aproximadamente 42 mg/ml de caspofungina. De acuerdo con aun otra modalidad, la composición de la invención comprende aproximadamente 46 mg/ml de sal de diacetato de caspofungina; aproximadamente 30 mg/ml de sacarosa y aproximadamente 20 mg/ml de manitol; y aproximadamente 1.5 mg/ml de succinato o aproximadamente 1.15 mg/ml de lactato.

La presente invención además provee un proceso para hacer una composición de caspofungina de acuerdo con la invención, el cual comprende los pasos de a) mezclar una solución acuosa que comprende una cantidad farmacéuticamente aceptable de uno o más excipientes con una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agente de regulación seleccionado del grupo que consiste en lactato y succinato; b) ajustar de manera opcional el pH por medio de la adición de una base para obtener un pH farmacéuticamente aceptable; c) agregar a la mezcla de a) una cantidad farmacéuticamente aceptable de caspofungina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta; d) ajustar opcionalmente el pH por medio de la adición de una base para obtener un pH farmacéuticamente aceptable; y e) filtrar la solución obtenida en d).

El mezclado de las soluciones del paso a) del proceso anterior puede ser llevado a cabo en cualquier orden. De este modo, de acuerdo con una modalidad, se provee un proceso en donde el paso a) es llevado a cabo primero mediante la preparación de una solución acuosa que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agente de regulación seleccionado del grupo que consiste enO lactato y succinato; después se agrega a la dicha solución del agente de amortiguación una cantidad farmacéuticamente aceptable de uno o más excipientes disueltos en agua. De acuerdo con otra modalidad, se provee un proceso en donde el paso a) es llevado a cabo primero mediante la disolución de una cantidad farmacéuticamente aceptable de uno o más excipientes en agua, posteriormente agregando a dicha solución del (los) excipiente(s) una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agente de amortiguación seleccionado del grupo que consiste en lactato y succinato.

De acuerdo con una modalidad, el pH del paso b) de la presente invención es ajustado a 5.0-5.7. De acuerdo con otra modalidad, el pH del paso d) de la presente invención es ajustado a aproximadamente 6.

De acuerdo con una modalidad, una sal de caspofungina, preferiblemente diacetato de caspofungina es agregada en el paso c) del proceso.

La presente invención también provee una formulación liofilizada la cual consiste en una composición la cual antes de la liofílización corresponde a una composición de acuerdo con la presente invención.

La presente invención además provee una formulación para administración parenteral y que consiste en una formulación liofilizada de acuerdo con la invención, en donde dicha formulación liofilizada es disuelta en una solución de reconstitución farmacéuticamente aceptable y adecuada para su administración parenteral a un paciente que la requiere. La solución de reconstitución farmacéuticamente aceptable puede por ejemplo ser seleccionada del grupo que consiste en agua destilada o estéril usada comúnmente para inyecciones, solución salina fisiológica, y agua bacteriostática.

De acuerdo con aun otro aspecto de la invención, se provee un equipo que comprende un primer contenedor que comprende la formulación liofilizada de acuerdo con la invención y un segundo contenedor que comprende un disolvente parenteralmente aceptable para la reconstitución de este, y opcionalmente un contenedor que comprende medios para administrar la solución reconstituida a un paciente que lo requiere.

La formulación reconstituida de acuerdo con la presente invención puede preferiblemente ser usada en un método para tratar o prevenir una infección fúngica que comprende la administración parenteral a un paciente que lo requiere, por ejemplo, en donde la administración es llevada a cabo por infusión o inyección.

La presente invención provee finalmente un uso de una composición de acuerdo con la invención para la preparación de una formulación para administración parenteral para el tratamiento o prevención de una infección fúngica, tal como las infecciones causadas por un hongo que pertenece a las especies Candida o Aspergillus, tales como, por ejemplo, las infecciones causadas por un hongo que pertenece a las especies que causan infección por C. albicans, C. tropicalis, C. krusei, C. glabrata, A. fumigatus, A. flavus and A. nigerc. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15-16, para el tratamiento o prevención de una infección fúngica, en donde las infecciones son causadas por un hongo que pertenece a las especies Candida or Aspergillus.

Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 muestra el cambio en la cantidad de las impurezas totales en las formulaciones liofílizadas preparadas de acuerdo con el ejemplo 1 después del almacenamiento por 1 mes (1M) y 2 meses (2M), respectivamente, es decir, la composición de caspofungina que comprende diacetato de caspofungina, sacarosa, manitol y como agente de amortiguación ya sea lactato, succinato, tartrato o acetato, y como control, una composición como la anterior que sin comprender un agente amortiguador.

La Figura 2 muestra los cambios en la impureza B (producto de degradación por hidrólisis), la impureza C (producto de dimerización) y las cantidades totales de impurezas en la formulación liofilizada preparada de acuerdo con el ejemplo 2 después del almacenamiento por 1 mes (1M), 2 meses (2M) y 3 meses (3M).

La Figura 3 muestra los cambios en la impureza B (producto de degradación de hidrólisis), la Impureza C (producto de dimerización) y las cantidades totales de impurezas en la formulación liofilizada preparada de acuerdo con el ejemplo 3 después del almacenamiento por 1 mes (1M), 2 meses (2M) y 3 meses (3M).

Descripción Detallada de la Invención La presente invención será descrita ahora con más detalle y con referencia a las figuras y ejemplos. La siguiente descripción y ejemplos tienen la intención de ilustrar la presente invención, y de ninguna manera deben ser considerados como limitantes. Adicionalmente, una persona capacitada en la técnica reconocerá que se pueden introducir varias modificaciones sin alejarse del alcance de la invención. De acuerdo con esto, otras modalidades de la presente invención que están dentro de las habilidades de las personas capacitadas en la técnica deberán entenderse como comprendidas dentro del alcance de las reivindicaciones.

El término "caspofungina" tal como se utiliza aquí significa una base libre de caspofungina conocida bajo el número CAS 162808-62-0. La composición de la presente invención pude comprender caspofungina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta. El término "sales farmacéuticamente aceptables de caspofungina" tal como se utiliza aquí significa cualquiera de las sales no tóxicas de caspofungina. Las personas capacitadas en la técnica conoce muy bien los ácidos orgánicos o inorgánicos apropiados que pueden ser usados para formar sales de caspofungina, incluyendo formas mono-, di-, y tri- de ácido. Por ejemplo, pueden formarse sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables usando ácidos tales como el ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfónico, fosfórico, maleíco, málico, láctico, cítrico, acético, tartárico, propiónico, succínico, oxálico, glutámico, pamoico, etcétera. Asimismo pueden usarse otros ácidos bien conocidos por las personas capacitadas en la técnica con respecto a la formación de sales farmacéuticamente activas. Se hace referencia, entre otras, a Berge et al., 1977, "Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci., 66(1), páginas 1-19. Diversas sales farmacéuticamente aceptables de caspofungina son conocidas adicionalmente a partir de la patente de los Estados Unidos de América No. 5,952,300, así como de la publicación WO 2008/12310.

De acuerdo con un aspecto de la invención, se provee una formulación liofilizada que comprende la sal de acetato de caspofungina. De acuerdo con aun otro aspecto de la invención, se provee una formulación liofilizada que comprende la sal de diacetato de caspofungina. Una sal de acetato de caspofungina, tal como una sal de diacetato de caspofungina puede prepararse como se describe en la patente de los Estados Unidos de América No. 5,952,300.

El término "formulación liofilizada" tal como se utiliza aquí significa una formulación que es preparada por medio de secado por liofilización/congelamiento de una mezcla que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de caspofungina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta; una cantidad farmacéuticamente aceptable de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; y una cantidad farmacéuticamente aceptable de un agente amortiguador seleccionado del grupo que consiste en lactato y succinato. Dicha formulación liofilizada puede estar comprendida en frascos de liofilización adecuados para el transporte y manejo, y para la provisión de una formulación reconstituida lista para ser administrada a un paciente que lo requiere.

El uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables de la composición de la invención pueden ser cualesquiera excipientes farmacéuticamente aceptables y adecuados para la formación de una torta liofilizada. El uno o más excipiente(s) farmacéuticamente aceptable(s) puede(n) adicionalmente ser diluyente(s) o portador(es) bien conocido(s) y adecuado(s) para la administración parenteral y los cuales son bien conocidos por las personas capacitadas en la técnica. Los excipientes adecuados que pueden estar comprendidos en una composición de acuerdo con la presente invención pueden ser seleccionados de la lista no limitante del grupo que consiste en estabilizadores, diluyentes, antioxidantes, conservadores y similares. Por ejemplo, una lista no limitante de estabilizadores útiles en la composición de la presente invención comprende sacarosa, trehalosa, rafinosa, sorbitol y/o manitol.

De acuerdo con un aspecto de la invención, la composición de la presente invención comprende sacarosa o manitol, o una combinación de estos. Sobre la base de las enseñanzas de la presente invención, una persona capacitada en la técnica será capaz de seleccionar los excipientes y cantidades apropiadas de estos para la fabricación de una composición de acuerdo con la presente invención.

De acuerdo con la presente invención, la composición de la invención comprende como un agente amortiguador lactato o succinato. El agente amortiguador puede ser obtenido ya sea disolviendo la forma de ácido o la sal del agente amortiguador en agua, por ejemplo, sal de lactato o ácido láctico o la sal succinato o ácido succínico. Cuando se prepara la composición de la presente invención, el agente de amortiguación también puede ser usado en forma sólida, tal como por medio de la adición de ácido succínico o ácido láctico en una solución de excipientes. Dicho agente de amortiguación es usado en una cantidad farmacéuticamente efectiva que asegura la provisión y mantenimiento de un valor de pH farmacéuticamente aceptable. Más específicamente, un valor de pH farmacéuticamente aceptable dentro del significado de la presente invención está en el rango de aproximadamente 5 a aproximadamente 8, tal como, por ejemplo, aproximadamente 5.5-7.5, tal como aproximadamente 5.5-7.0, tal como aproximadamente 5.5-6.5, tal como por ejemplo aproximadamente 6.0.

La composición de la presente invención resulta en una menor formación de impurezas totales durante el almacenamiento de una formulación liofilizada preparada a partir de esta en comparación con formulaciones liofilizadas basadas en un sistema amortiguador de acetato o las formulaciones liofilizadas conocidas en la técnica y preparadas a partir de una composición que no comprende un agente amortiguador. El término "impurezas totales" tal como se utiliza aquí significa la cantidad total de impurezas presentes comúnmente en un producto de caspofungina farmacéuticamente aceptable o una sal de caspofungina farmacéuticamente activa y preparada de acuerdo con el método para preparar caspofungina o una sal de esta que se conoce muy bien por las personas capacitadas en la técnica. La cantidad total de impurezas presentes puede ser cuantificada por medio de un análisis por HPLC. El cambio en la cantidad total de impurezas durante el almacenamiento puede ser presentado como la suma del porcentaje de área de la cantidad total de impurezas en una formulación que va a ser analizada. Las personas capacitadas en la técnica están familiarizadas con varios dispositivos HPLC aplicables y los métodos para medir la formación de impurezas durante el almacenamiento.

La composición de acuerdo con la presente invención es preparada mediante la disolución y mezcla de los ingredientes, filtrando la mezcla obtenida, y posteriormente transfiriendo la solución a frascos adecuados. La solución así obtenida es liofilizada para obtener una torta liofilizada. La liofilización o secado por congelamiento, es un proceso de deshidratación que es típicamente usado para conservar materiales inestables o para hacer que un material sea más conveniente para su transporte. Es usado comúnmente dentro de la industria farmacéutica e involucra el congelamiento del material en cuestión y la reducción de la presión que lo rodea, agregando suficiente calor para permitir que el agua congelada en el material se sublime y de este modo sea removida del producto liofilizado resultante. La persona capacitada en la técnica está familiarizada con los diferentes medios y dispositivos disponibles para la liofilización dentro del área farmacéutica. La composición de acuerdo con la presente invención es preferiblemente liofilizada en frascos farmacéuticamente aceptables y de acuerdo con el método de la presente invención para obtener una torta liofilizada de la composición de la presente invención.

La tal formulación liofilizada así obtenida contenida en un frasco de liofilización puede posteriormente ser reconstituida a su forma original antes de la administración de la solución reconstituida a un paciente que lo requiere. El término "formulación para administración parenteral" tal como se utiliza aquí significa una formulación líquida que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de la composición de caspofungina de acuerdo con la presente invención, y en donde dicha composición se han disuelto en o se ha mezclado con una o más soluciones de reconstitución farmacéuticamente aceptable(s).

La reconstitución puede ser llevada a cabo por medio de la disolución del producto liofilizado en una solución de reconstitución farmacéuticamente aceptable. Para las personas capacitadas en la técnica son bien conocidas las varias soluciones útiles para la reconstitución de una formulación de caspofungina liofilizada. Una solución de reconstitución farmacéuticamente aceptable es, por ejemplo, agua destilada o estéril usada comúnmente para inyecciones, solución salina fisiológica, o agua bacteriostática para inyección. El agua bacteriostática comúnmente comprende compuestos bacteriostáticos tales como conservadores, tales como, por ejemplo, el alcohol de bencilo.

Una cantidad farmacéuticamente aceptable de la formulación reconstituida puede entonces ser transferida a medios adecuados para la administración parenteral, tales como, por ejemplo la administración intramuscular, subcutánea, intravenosa, e intra-peritoneal.

La formulación reconstituida de acuerdo con la presente invención puede ser usada para tratar o prevenir infecciones en un paciente. Dichas formulaciones pueden ser usadas, ínter alia, para prevenir o combatir una infección causada por hongos que pertenecen a la especie Candida y a la especie Aspergillus. Más específicamente, dichas formulaciones pueden ser usadas para tratar o prevenir infecciones causadas por, por ejemplo, C. albicans, C. tropicalis, C. krusei, C. glabrata, A. fumigatus, A. flavus and A. niger. La presente invención de este modo provee un método para el tratamiento o prevención de una infección fúngica, tal como las infecciones causadas por las especies mencionadas anteriormente.

Ejemplos 1. Preparación de formulaciones de diacetato de caspofungina Se preparó una composición de caspofungina por medio de la disolución de manitol en agua, después se agregó sacarosa y ácido succínico. Después de la adición de ácido succínico, se determinó el pH y se agregó 0.1 M de NaOH para ajustar el pH a 4.0. A la solución así obtenida, se agregó diacetato de caspofungina correspondiente a 42 mg/ml de caspofungina. El pH de la solución así obtenida fue entonces ajustado de nuevo a un pH de 6.1 con 0.1 M de NaOH, y la solución fue mezclada por medio de agitación.

El volumen de la solución fue ajustado a 400 mi por medio de la adición de agua aceptable para la inyección, y se filtró a través de un filtro de 0.22 µp?. La solución fue después de esto transferida a frascos de liofilización de 10 mi y se tapó con tapones de goma estériles. La solución fue entonces sometida a liofilización. La preparación de la composición, excepto durante el secado por congelamiento, fue llevada a cabo a una temperatura de 2-8 °C.

La cantidad de los varios ingredientes de la composición fue como aparece en la lista en la siguiente Tabla 1.

Tabla 1 De acuerdo con el método anterior se prepararon formulaciones similares con la diferencia de que se utilizó ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico o ácido acético en sustitución del ácido succínico,. Adicionalmente, se preparó una formulación que no comprendía ningún agente amortiguador, como control.

Las tortas liofilizadas obtenidas fueron sometidas adicionalmente a un análisis para determinar la estabilidad con respecto a la formación de impurezas durante el almacenamiento (Ejemplo 4). Sin embargo, debido a la precipitación inesperada e indeseable de la caspofungina cuando se usa ácido cítrico como agente amortiguador, dicha composición fue abandonada para cualquier análisis adicional. 2. Preparación de una formulación de diacetato de caspofungina con ácido succínico.

Se preparó una composición de caspofungina disolviendo primeramente ácido succínico en agua, posteriormente se ajustó el pH de la solución a alrededor de 5.5-5.7 por medio de la adición de una solución de NaOH. Después, en segundo lugar se agregaron sacarosa y manitol a la solución anterior. Si era necesario se ajustaba nuevamente el pH a aproximadamente 5.5-5.7 mediante la adición de NaOH. A la solución así obtenida, se le adicionó diacetato de caspofungina. Después de la disolución completa el pH fue ajustado de nuevo con NaOH para alcanzar un valor de aproximadamente 5.9-6,1. El volumen de la solución fue entonces ajustado al valor final para alcanzar las concentraciones proporcionadas en la Tabla 1.

La composición así obtenida fue filtrada a través de un filtro de 0.22 µ?? y después fue transferida a frascos de liofilización de 10 mi y tapada con tapones de goma estéril. La solución fue entonces sometida a liofilización. La preparación de la composición, excepto, durante el secado por congelamiento fue llevada a cabo a una temperatura de 2-8 °C. 3. - Preparación de una formulación de diacetato de caspofungina con ácido láctico Se preparó una composición de caspofungina primero disolviendo ácido láctico en agua, después el pH de la solución fue ajustado a aproximadamente 5.0 por medio de la adición de una solución de NaOH. Después en segundo lugar se agregó sacarosa y manitol a la solución anterior. Si era necesario el pH era de nuevo ajustado a aproximadamente 5.0 por medio de la adición de NaOH. A la solución así obtenida, se le agregó diacetato de caspofungina. Después de la disolución completa el pH fue, si fuese necesario, ajustado con NaOH para alcanzar un valor de aproximadamente 6.3. El volumen de la solución fue entonces ajustado al valor final para alcanzar las concentraciones dadas en la Tabla 2 siguiente.

La composición así obtenida fue filtrada a través de un filtro de 0.22 µ?? y después se transfirió a frascos de liofilización de 10 mi y se taparon con tapones de goma estéril. La solución fue entonces sometida a liofilización. La preparación de la composición, excepto durante el secado por congelamiento, fue llevada a cabo a una temperatura de 2-8 °C.

La cantidad de los varios ingredientes de la composición final fue tal como se indica en la lista en la siguiente Tabla 2.

Tabla 2 Análisis de la estabilidad de las composiciones de caspofungina Las formulaciones preparadas de acuerdo con el Ejemplo 1, Ejemplo 2 y Ejemplo 3 fueron almacenadas en el estado liofilizado a 2-8 °C por 1, 2 y 3 meses, respectivamente, antes de la prueba de estabilidad. Antes de la prueba, el material liofilizado fue disuelto en una solución de reconstitución farmacéuticamente aceptable. Las soluciones así obtenidas fueron entonces analizadas por medio de HPLC de acuerdo con los métodos estándar que se conocen bien por las personas capacitadas en la técnica.

En la Figura 1 se muestran los resultados de las pruebas de estabilidad, incluyendo datos de los meses 1 y 2, de la composición preparada de acuerdo con el Ejemplo 1.

En la Figura 2 se muestran los resultados de las pruebas de estabilidad de la composición preparada de acuerdo con el Ejemplo 2.

En la Figura 3 se muestran los resultados de la prueba de estabilidad de la composición preparada de acuerdo con el Ejemplo 3.

Sorprendentemente, las pruebas de estabilidad de acuerdo con la Figura 1 revelaron que una formulación liofilizada basada en una composición preparada usando succinato o lactato como un agente amortiguador mostró una menor formación de impurezas totales en comparación con las composiciones que comprenden acetato o tartrato. El hecho de que el acetato parece no ser superior con respecto a la formación de las impurezas determinadas es sorprendente tomando en cuenta la enseñanza de la técnica anterior. Tal como se mencionó anteriormente, la patente de los Estados Unidos de América No. 5,952,300 muestra que el uso de un amortiguador de tartrato resulta en la formación de un producto de degradación no deseado en contraste con el amortiguador de acetato. Se observa incluso de manera más sorprendente que la cantidad de impurezas aumenta durante el almacenamiento cuando no se agrega ningún agente amortiguador, al contrario de lo que muestra la publicación WO2008/12310.

Cuando se comparan las composiciones preparadas de acuerdo cón los Ejemplo 2 y 3 anteriores con el producto vendido en el mercado por Merck (RLD) se obtienen los siguientes datos con relación a los niveles de impurezas, ver Tabla 3.

Tabla 3 Composición del Composición del RLD Ejemplo 2 Ejemplo 2 Impureza B (%) 0.39 0.44 0.38 Impureza C (%) 0.09 0.13 0.17 Impurezas Totales 1.80 1.90 2.10 Los resultados en la Tabla 3 muestran una vez más que el uso de un amortiguador de acetato en la composición no es superior en comparación con, por ejemplo, el amortiguador de succinato o el amortiguador de lactato, lo cual es sorprendentemente tomado en cuenta las enseñanzas de la técnica anterior.

Claims (22)

Reivindicaciones

1. Una composición que comprende: a) una cantidad farmacéuticamente efectiva de caspofungina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta; b) una cantidad farmacéuticamente aceptable de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y efectivos para formar una torta liofilizada; y c) una cantidad farmacéuticamente efectiva de una agente amortiguador seleccionado del grupo que consiste en lactato y succinato.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la sal farmacéuticamente aceptable de caspofungina es una sal de acetato, tal como una sal de diacetato de caspofungina.

3. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde el agente amortiguador es succinato.

4. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde el agente amortiguador es lactato.

5. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el uno o más excipientes se selecciona del grupo que consiste en diluyentes, antioxidantes, o conservadores.

6. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde los excipientes son seleccionados del grupo consistente en sacarosa y manitol; o una combinación de estos.

7. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición comprende: a) una cantidad farmacéuticamente aceptable de caspofungina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta; b) aproximadamente 10-200 mg/ml de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables efectivos para formar una torta liofilizada; c) una cantidad farmacéuticamente efectiva de lactato o succinato efectivo para proveer un pH farmacéuticamente aceptable.

8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la composición comprende una cantidad de caspofungina o una sal de esta que corresponde a aproximadamente 42 mg/ml de caspofungina.

9. Una composición de acuerdo con las reivindicación 8, en donde la composición comprende: a) aproximadamente 46 mg/ml de sal de diacetato de caspofungina; b) aproximadamente 30 mg/ml de sacarosa y aproximadamente 20 mg/ml de manitol; y c) aproximadamente 1.5 mg/ml de succinato o aproximadamente 1.15 mg/ml de lactato.

10. Un proceso para preparar una composición de caspofungina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, el cual comprende los pasos de: a) mezclar una solución acuosa que comprende una cantidad farmacéuticamente aceptable de uno o más excipientes con una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agente amortiguador seleccionado del grupo que consiste en lactato y succinato; b) ajustar opcionalmente el pH por medio de la adición de una base para obtener un pH farmacéuticamente aceptable; c) agregar a la mezcla de (a) una cantidad farmacéuticamente aceptable de caspofungina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta; d) ajustar opcionalmente el pH por medio de la adición de base para obtener un pH farmacéuticamente aceptable; e) filtrar la solución obtenida en (d).

11. Un proceso para preparar una composición de caspofungina de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el paso (a) es llevado a cabo primero preparando una solución acuosa que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agente amortiguador seleccionado del grupo que consiste en lactato y succinato; y posteriormente agregando a dicha solución del agente amortiguador una cantidad farmacéuticamente aceptable de uno o más excipientes disueltos en agua.

12. Un proceso para preparar una composición de caspofungina de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el paso (a) es llevado a cabo primero disolviendo una cantidad farmacéuticamente aceptable de uno o más excipientes en agua; posteriormente agregando a dicha solución de excipiente(s) una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agente amortiguador seleccionado del grupo que consiste en lactato y succinato.

13. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-1 1 , en donde el pH es ajustado a 5.0-5.7 en el paso (b).

14. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-1 1 , en donde el pH es ajustado a aproximadamente 6 en el paso (d).

15. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-13, en donde el diacetato de caspofungina es agregado en el paso (c).

16. Una formulación liofilizada que consiste en una composición la cual antes de la liofilización corresponde a una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 8.

17. Una formulación para administración parenteral que consiste en una formulación liofilizada de acuerdo con la reivindicación 15, en donde dicha formulación liofilizada es disuelta en una solución de reconstitución farmacéuticamente aceptable y adecuada para la administración parenteral a un paciente que la requiere.

18. Una formulación para la administración parenteral de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la solución de reconstitución farmacéuticamente aceptable se seleccionada a partir del grupo que consiste en agua destilada o estéril comúnmente usada para inyecciones, solución salina fisiológica, y agua bacteriostática.

19. Un equipo que comprende un primer contenedor que comprende la formulación liofilizada de acuerdo con la reivindicación 15 y un segundo contenedor que comprende un disolvente parenteralmente aceptable para la reconstitución de ésta, y opcionalmente un contenedor que comprende medios para administrar la solución reconstituida a un paciente que la requiere.

20. El uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en la preparación de una formulación para administración parenteral para el tratamiento o prevención de una infección fúngica.

21. El uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 19, en donde las infecciones son causadas por un hongo que pertenece a las especies Candida or Aspergillus.

22. El uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 20, en donde las infecciones son causadas por un hongo que pertenece a la infección de especies causada por C. albicans, C. tropicalis, C. krusei, C. glabrata, A. fumigatus, A. flavus y A. nigerc.