EA002469B1 - Способ лечения грибковой инфекции - Google Patents

Abstract

Описана противогрибковая комбинированная терапия, включающая применение известных противогрибковых средств, таких как азолы или полиены, в сочетании с противогрибковым средством - производным пневмокандина. Более конкретно, изобретение относится к противогрибковой комбинированной терапии, включающей применение азолов, таких как флуконазол, или полиенов, таких как амфотерицин В в сочетании с описанным производным пневмокандина.

Description

Данное изобретение относится к противогрибковой комбинированной терапии, включающей применение известных противогрибковых средств, таких как азолы или полиены, в сочетании с противогрибковым средством производным пневмокандина. Более точно, изобретение относится к противогрибковой комбинированной терапии, включающей применение азолов, таких как флуконазол (далее в описании называемый ΕΟΖ) или полиенов, таких как амфотерицин В (далее в описании называемый АтВ) в сочетании с производным пневмокандина структуры

или его фармацевтически приемлемой солью или его другими фармацевтически приемлемыми рецептурами.

Было показано, что эта комбинированная терапия полезна против таких условнопатогенных микроорганизмов как Сгур1соссиз зрр., СапйШа зрр., АзрегдШиз зрр.

Предпосылки изобретения

В настоящее время возрастает потребность в средствах, эффективных для борьбы с условно-патогенными микотическими инфекциями, такими как Сгур1ососсиз зрр., СапйШа зрр., АзрегдШиз зрр., Н1з1ор1азша зрр., СоссМюйез зрр., РагасоссМюШез зрр., В1аз!отусез зрр., Еизагшш зрр., БрогоШлх зрр., Тпсйозрогоп зрр., КЫ/ориз зрр., Рзеийа11езсйег1а зрр., дерматофиты, РаесШошусез зрр., АИегпапа зрр., Сигуи1апа зрр., ЕхорЫа1а зрр., ШапДеПа зрр., РешсШшш зрр., Бассйагошусез зрр., ОешаИасеоиз грибки и РпеишосузИз сагши. Лекарственные средства, используемые в настоящее время, то есть полиены, такие как амфотерицин В, вызывают серьезные побочные эффекты, а азолы, такие как флуконазолы, обладают лишь фунгистатическим действием. Пневмокандины, которые относятся к эхинокандинам, представляют собой циклические гексапептиды, которые ингибируют синтез Ι,ββ-Ό-глюкана оболочки клетки. Пневмокандины проявили эффективное действие в условиях ш у1уо в отношении СапйШа зрр., РпеишосузИз сагши, АзрегдШиз зрр., а также в отношении других грибковых патогенов, перечисленных выше. Однако сами пневмокандины обладают слабой активностью в отношении СгурЮсоссиз зрр.

Комбинированная терапия с противогрибковыми лекарственными средствами может обеспечить дополнительные возможности лечения СгурЮсоссиз и других грибковых патогенов.

Предыдущие исследования привели к повышению эффективности других производных пневмокандина по отношению к СгурЮсоссиз пеоГогшапз в сочетании с амфотерицином В и флуконазолом (АЬги//о е! а1. АпИшюгоЬ. АдеШз Сйешо. 1995, 39: 1077-1081 и ВагИ/а1 е! а1., АпБшюгоЬ. Адеп!з Сйешо. 1995, 39: 1070-1076). Однако ни в одном из этих исследований не были представлены результаты, обнаруженные при использовании в качестве производного пневмокандина соединения I.

Подробное описание изобретения

Данное изобретение относится к противогрибковой комбинированной терапии, включающей применение известных противогрибковых средств, таких как азолы или полиены, в сочетании с противогрибковым средством производным пневмокандина. Более точно, изобретение относится к противогрибковой комбинированной терапии, включающей применение азолов, таких как флуконазол или полиенов, таких как амфотерицин В в сочетании с соединением структуры

или его фармацевтически приемлемой солью или его другими фармацевтически приемлемыми рецептурами.

В частности, комбинированная терапия, как было показано, полезна в борьбе с такими условно-патогенными микроорганизмами как Сгур1соссиз зрр., СапйМа зрр., АзрегдШиз зрр.

Соединение I описано в патенте США № 5378804. Его получение описано в этом патенте, а также в патенте США № 5552521.

Предполагается, что другие производные пневмокандина, такие как производные, описанные в патенте США № 6516756 и в совместно рассматривающихся заявках 07/936558, 07/936561, 08/058657, 08/055996, 08/378687 и 60/006505, были бы полезными в комбинированной терапии. Азол, полиен и другое противогрибковое средство может вводиться перорально или парентерально. Соединение I предпочтительно вводится парентерально, но введение не ограничивается этим способом, и оно может вводиться также другими способами, такими как пероральный, внутримышечный или подкожный.

Как показано ниже, комбинированная терапия приводит к повышенным эффектам при использовании субингибиторных концентраций всех компонентов. Эти эффекты могут быть показаны в опытах ίη νίίτο и ίη νΐνο с использованием клинических и природных линий С. пеоГогтап5. С. а1Ь1сап§ и А. Гитща1и8.

Изобретение дополнительно описывается в связи с приведенными, далее не ограничивающими примерами.

Примеры

Опыты показывают, что комбинированная терапия соединения I с АтВ и ΕΟΖ для контроля С. пеоГогтапк приводит к повышению активности в отношении линий С. пеоГогтащ в условиях ίη тйго. Опыты показывают, что комбинированная терапия соединения I с АтВ в отношении С. а1Ь1сап8 и А. £ит1да!и8 приводит к повышению активности в условиях ίη тйго. Это показывают с использованием метода микроразбавления бульона, который является стандартным методом оценки противогрибковой чувствительности, предложенным ЫССЬ8 (протокол М27-Т). Используются субингибирующие концентрации соединения I в сочетании с субингибирующими концентрациями АтВ. Минимальные ингибирующие концентрации (М1С) для АтВ и соединения I определяют как самую низкую концентрацию лекарственного средства, при которой отсутствует рост. МК.' для БСΖ определяют как самую низкую концентрацию, которая приводит к визуальной мутности, меньшей или равной 80%-ному ингибированию по сравнению с ингибированием, получаемым при помощи контроля без противогрибкового средства.

Результаты определения противогрибковой чувствительности показывают, что колониеобразующие единицы (КОЕ) значительно уменьшаются, когда амфотерицин В в определенных концентрациях (0,0075, 0,015 и 0,03 мкг/мл) соединяют с соединением I в определенных концентрациях (4, 8 и 16 мкг/мл). Кроме того, введение соединения I значительно повышает активность флуконазола посредством снижения количества - при определенных концентрациях (0,25, 0,50 и 1,0 мкг/мл).

Дополнительное испытание сочетания лекарственных средств в условиях ίη тйго проводят для оценки действия сочетаний соединения I с АтВ и Ρί'Ζ в отношении клинических изолятов. Очевидного антагонизма между соединением I и АтВ в отношении линий С. й1Ысйп8. А. Еитщай.15 и С. неоГот^-пъ не наблюдается. Фракциональные показатели ингибирования (Ггасйошй 1пЫЬйогу шбюез - НС) составляют приблизительно 0,50 или менее, что говорит о дополнительной или синергической активности. Результаты позволяют сделать предположение о том, что соединение I может повышать активность БСΖ и АтВ, и показывают потенциальную роль соединения I в сочетаниях относительно грибков, менее чувствительных или нечувствительных к соединению I, когда оно применяется отдельно.

Исследования взаимодействия и эффективности лекарственных средств - соединения I с АтВ или с БСΖ проводят в отношении рассеянных кандидос, аспергиллеза и криптококкоза. Результаты показывают отсутствие побочных эффектов смесей при высоких, обычных и более низких концентрациях и отсутствие антагонизма эффективности АтВ или БСΖ в сочетаниях с соединением I. Оказывается, в отношении С. й1Ысйп5 более эффективны сочетания соединения I в дозах 0,03 мг/кг и ниже с АтВ в дозах 0,03 мг/кг и ниже по сравнению с применением одного средства. Аналогичные результаты получают при использовании БСΖ в дозах 0,31 мг/кг и ниже в сочетании с 0,03 мг/кг соединения I. Значительные улучшения эффективности (от 10 до > 800-кратного в значениях ΕΌ) отмечаются при использовании сочетаний соединения I, применяемого в дозах в интервале от 0,03 до 2 мг/кг, с АтВ, применяемым в дозах в интервале от 0,03 до 0,5 мг/кг в отношении А. Гит1§а1и8. Значительное улучшение выживания отмечается при использовании соединения I в дозе 0,008 мг/кг в сочетании с АтВ в дозе 0,12 мг/кг по сравнению с соединениями, вводимыми отдельно.

Как обнаружено в результате исследований сочетаний лекарственных средств в условиях ίη уйго, проводимых с соединением I и АтВ, значения НС составляют приблизительно 0,50, что говорит о дополнительной или синергической активности в условиях ίη у|уо. Кроме того, изучение активности в отношении криптококкоза у мыши показывает отсутствие антагонизма БСΖ в сочетании с соединением I. Полезное влияние на эффективность наблюдается в отношении С. неоГот^-пъ при использовании сочетаний соединения I с БСΖ в определенных концентрациях.

Приведенное выше описание подразумевает, что квалифицированным специалистом в данной области могут вноситься изменения. Например, подразумевается, что комбинированная терапия, в которой используются азолы, отличные от флуконазола, и производные пневмокандина, отличные от соединения I, могут быть эффективными в отношении грибковых инфекций, вызываемых указанными грибковыми патогенами. Соответственно, подразумевается, что указанные примеры следует рассматривать в качестве иллюстративных, и что описанное изобретение должно ограничиваться только приведенной далее формулой изобретения.

Claims (4)

1. Способ лечения грибковой инфекции, включающий введение терапевтически эффективных количеств производного пневмокандина формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и полиена, причем полиен представляет собой амфотерицин В.

2. Способ лечения грибковой инфекции, включающий введение терапевтически эффективных количеств производного пневмокандина формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и азола, причем азолом является флуконазол.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что инфекция вызвана грибковым патогеном, выбранным из Сгур1ососсиз зрр., Саи616а зрр. или ЛзрегдШиз зрр.

4. Способ по п.2, отличающийся тем, что инфекция вызвана грибковым патогеном, выбранным из Сгур1ососсиз зрр., СаибМа зрр. или ЛзрегдШиз зрр.