CN113710248A - 抗真菌剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供一种对隐球菌病有效的抗真菌剂。根据本发明，提供一种抗真菌剂，其特征在于，是含有雷夫康唑作为有效成分的抗真菌剂，向患有隐球菌病的动物给予。根据本发明，还提供一种抗真菌剂，其特征在于，是含有雷夫康唑作为有效成分的抗真菌剂，向患有对选自氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑中的三唑系抗菌剂具有耐药性的隐球菌的动物给予。

Description

抗真菌剂
技术领域
本发明涉及一种抗真菌剂。
背景技术
本发明涉及一种抗真菌剂。具体而言，本发明涉及一种对隐球菌病有效的抗真菌剂。
虽然大量的各种真菌寄生于包括人在内的动物的皮肤、体内，但对动物造成严重危害的很少。这是由于通过宿主的免疫力而抑制了这样常在菌的增殖。然而，患有以获得性免疫缺陷综合症(AIDS)等为代表的导致免疫力降低的疾病、脏器移植等时使用免疫抑制剂的过程中、或者因伴随着衰老的体力下降等重要因素而导致免疫力降低时，通常因其免疫力而抑制了增殖的病原性低的常在菌增殖，其结果，有时会导致疾病，被称为机会性感染。即，机会性感染是指宿主与病原体之间维持的平衡因宿主侧抵抗力下降而被破坏，导致宿主发病的感染。作为由真菌引起的机会性感染，例如，有念珠菌病、隐球菌病、肺孢子菌肺炎(也称为卡氏肺炎)。
隐球菌病(cryptococcosis)是由作为真菌的新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)、格特隐球菌(Cryptococcus gattii)引起的真菌感染症，通过吸入酵母样的真菌细胞而进行感染。因此，隐球菌病通常会侵入鼻腔、呼吸道、肺。此外，也有时感染扩散到脑和覆盖脊髄的组织(脑脊髓膜)而导致脑膜炎。另外，也有时因外伤等侵入而扩散到皮肤等组织。
该真菌已经存在于世界中，但在艾滋病开始流行之前，隐球菌病相对罕见。但是，现在，成为艾滋病患者中最普遍的有可能致死的真菌感染症。艾滋病患者的隐球菌病的病原体绝大部分为新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)。
隐球菌感染的原因菌也会感染除艾滋病患者以外的免疫系统功能下降的人。也有时在例如患有霍奇金淋巴瘤或结节病的人、使用预防器官移植后的排斥反应的药或皮质类固醇(长期使用时)等抑制免疫系统功能的药的人群中引起感染。
从血清类型来看新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)，进一步分为A型(Cryptococcus neoformans var.grubii(被称为Cryptococcus grubii))、D型(Cryptococcus neoformans var.neoformans(被称为Cryptococcus deneoformans))和AD型。另外，Cryptococcus gattii进一步被分为B型、C型。作为除艾滋病患者以外的隐球菌病患者中的病原体的频度，在包括日本在内的欧美等温带地区，新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)占大部分。在热带，Cryptococcus gattii占半数以上。另一方面，作为艾滋病患者的隐球菌病患者中的病原体的频度，新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)占绝大多数，特别是在除法国以外的患者中，作为新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)的血清型A型的Cryptococcus neoformans var.grubii达到总体的99％。国内，也是Cryptococcusneoformans var.grubii感染为绝大多数。
据报道，普通人群中的该隐球菌病的发病率为每年每10万人中有0.209人。但是，在艾滋病患者中，每年的发病率为1000人中2～4人，非常多。
除人以外的动物也有可能患上隐球菌病。特别是已知猫会患上隐球菌病。也偶尔会看到健康猫的自发发病，特别是在因猫免疫缺陷病毒感染症、猫白血病病毒感染症等而免疫力下降的猫中尤为常见。在日本，猫科动物的隐球菌病典型的是Cryptococcusneoformans var.grubii为病原菌。认为除人以外的动物的隐球菌病大多为机会性感染。患有隐球菌病的哺乳类、鸟类、爬行类等动物中，有时会出现感冒样症状、肺炎、脑炎、流产、子宫内膜炎、皮炎、乳腺炎等。鸟为病原体的新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)的携带者，由于鸟(特别是鸽子)的粪便为营养源，因此真菌常见于被它们污染的土壤中。
另一方面，真菌感染症的患病率在过去几十年里大幅增加。这些真菌大多对唑系和多烯系等一线抗真菌药已经具有耐药性，因此妨碍疾病的适当的治疗和/或预防。真菌感染症的增加和对以往的治疗药的耐药性成为全球重要的公共卫生威胁。
隐球菌病的治疗可使用作为唑系抗真菌药的氟康唑(FLCZ)等抗真菌剂。但是，报告了FLCZ耐药菌株是来自人类隐球菌病患者的分离菌株。另外，报告了来自患有隐球菌病的猫的FLCZ耐药性的Cryptococcus neoformans菌株的分离菌株。此外，报告了用含有作为抗菌活性比FLCZ强的唑系抗真菌药的伏立康唑(VRCZ)的培养基培养FLCZ耐药菌株时，容易分离出对唑系抗真菌药的多重耐药菌株。对作为一线抗真菌药使用的唑系抗真菌药出现多剂耐药性菌成为重大问题。
雷夫康唑为与氟康唑、伏立康唑相同的唑系抗真菌药，对各种各样的真菌表现出有效的活性。特别报告了对白色念珠菌(Candida albicans)、新生隐球酵母新型变种(Cryptococcus neoformans var.neoformans)表现出优异的活性(非专利文献1：Yamaguchi,Med.Mycol.J.,vol.57E,E73-E110,2016)。雷夫康唑虽然是与氟康唑相同的三唑系抗菌剂，但现在并未作为医药品使用。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Yamaguchi,Med.Mycol.J.,vol.57E,E73-E110,2016
发明内容
本发明的目的在于提供一种对隐球菌病有效的抗真菌剂。
本发明人等为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现雷夫康唑表现出对作为隐球菌病的原因菌之一的新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)的血清型A型的菌(Cryptococcus neoformans var.grubii)有效的抗真菌作用，并且对具有多重耐药性的新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)表现出抗真菌作用，从而完成了本发明。本发明包含以下的方式。
[1]一种抗真菌剂，其特征在于，是含有雷夫康唑作为有效成分的抗真菌剂，向患有隐球菌病的动物给予。
[2]根据上述[1]所述的抗真菌剂，其中，上述患有隐球菌病的动物为感染了免疫缺陷病毒或白血病病毒的动物。
[3]根据上述[1]或[2]所述的抗真菌剂，其中，上述动物患有新生隐球菌格鲁比变种(Cryptococcus neoformans var.grubii)。
[4]根据上述[3]所述的抗真菌剂，其中，上述新生隐球菌格鲁比变种对选自氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑中的至少一者具有耐药性。
[5]根据上述[3]所述的抗真菌剂，其中，上述新生隐球菌格鲁比变种对选自氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑中的至少二者具有耐药性。
[6]根据上述[1]所述的抗真菌剂，其中，上述隐球菌病是由对除雷夫康唑以外的抗真菌剂表现出耐药性的隐球菌所引起的隐球菌病。
[7]根据上述[6]所述的抗真菌剂，其中，上述除雷夫康唑以外的抗真菌剂为选自氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑中的至少1种抗真菌剂。
[8]根据上述[1]～[7]中任一项所述的抗真菌剂，其中，上述动物为人。
[9]根据上述[1]～[7]中任一项所述的抗真菌剂，其中，上述动物为猫。
[10]一种抗真菌剂，其特征在于，是含有雷夫康唑的前药作为有效成分的抗真菌剂，向患有隐球菌病的动物给予。
[11]根据上述[10]所述的抗真菌剂，其中，上述患有隐球菌病的动物感染了免疫缺陷病毒或白血病病毒。
[12]根据上述[10]或[11]所述的抗真菌剂，其中，上述动物患有新生隐球菌格鲁比变种(Cryptococcus neoformans var.grubii)。
[13]根据上述[12]所述的抗真菌剂，其中，上述新生隐球菌格鲁比变种对选自氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑中的至少一者具有耐药性。
[14]根据上述[12]所述的抗真菌剂，其中，上述新生隐球菌格鲁比变种对选自氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑中的至少二者具有耐药性。
[15]根据上述[10]所述的抗真菌剂，其中，上述隐球菌病是由对除雷夫康唑以外的抗真菌剂表现出耐药性的隐球菌所引起的隐球菌病。
[16]根据上述[15]所述的抗真菌剂，其中，上述除雷夫康唑以外的抗真菌剂为选自氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑中的至少一种抗真菌剂。
[17]根据上述[10]～[16]中任一项所述的抗真菌剂，其中，上述雷夫康唑的前药为磷雷夫康唑(Fosravuconazole)。
[18]根据上述[10]～[17]中任一项所述的抗真菌剂，其中，上述动物为人。
[19]根据上述[10]～[17]中任一项所述的抗真菌剂，其中，上述动物为猫。
[20]一种抗真菌剂，其特征在于，是含有雷夫康唑作为有效成分的抗真菌剂，向患有对选自氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑中的至少2种三唑系抗菌剂具有耐药性的隐球菌的动物给予。
[21]根据上述[20]所述的抗真菌剂，其中，上述隐球菌为新生隐球菌格鲁比变种(Cryptococcus neoformans var.grubii)。
[22]一种抗真菌剂，其特征在于，是含有雷夫康唑的前药作为有效成分的抗真菌剂，向患有对选自氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑中的至少2种三唑系抗菌剂具有耐药性的隐球菌的动物给予。
[23]根据上述[22]所述的抗真菌剂，其中，上述隐球菌为新生隐球菌格鲁比变种(Cryptococcus neoformans var.grubii)。
[24]根据上述[22]或[23]所述的抗真菌剂，其中，上述雷夫康唑的前药为磷雷夫康唑。
[25]根据上述[20]～[24]中任一项所述的抗真菌剂，其中，上述动物为人。
[26]根据上述[20]～[24]中任一项所述的抗真菌剂，其中，上述动物为猫。
[27]一种方法，其特征在于，是用于治疗患有隐球菌病的动物的方法，将治疗有效量的雷夫康唑向该动物给予。
[28]根据上述[27]所述的方法，其中，上述患有隐球菌病的动物为感染了免疫缺陷病毒或白血病病毒的动物。
[29]根据上述[27]或[28]所述的方法，其中，上述动物患有新生隐球菌格鲁比变种(Cryptococcus neoformans var.grubii)。
[30]根据上述[29]所述的方法，其中，上述新生隐球菌格鲁比变种对选自氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑中的至少1者具有耐药性。
[31]根据上述[27]所述的方法，其中，上述隐球菌病是由对除雷夫康唑以外的抗真菌剂表现出耐药性的隐球菌所引起的隐球菌病。
[32]根据上述[31]所述的方法，其中，上述除雷夫康唑以外的抗真菌剂为选自氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑中的至少1种抗真菌剂。
[33]根据上述[27]～[32]中任一项所述的方法，其中，上述动物为人。
[34]根据上述[27]～[32]中任一项所述的方法，其中，上述动物为猫。
[35]一种方法，其特征在于，是用于治疗患有隐球菌病的动物的方法，将治疗有效量的雷夫康唑的前药向该动物给予。
[36]根据上述[35]所述的方法，其中，上述患有隐球菌病的动物为感染了免疫缺陷病毒或白血病病毒的动物。
[37]根据上述[35]或[36]所述的方法，其中，上述动物患有新生隐球菌格鲁比变种(Cryptococcus neoformans var.grubii)。
[38]根据上述[37]所述的方法，其中，上述新生隐球菌格鲁比变种对选自氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑中的至少1者具有耐药性。
[39]根据上述[35]所述的方法，其中，上述隐球菌病是由对除雷夫康唑以外的抗真菌剂表现出耐药性的隐球菌所引起的隐球菌病。
[40]根据上述[39]所述的方法，其中，上述除雷夫康唑以外的抗真菌剂为选自氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑中的至少1种抗真菌剂。
[41]根据上述[35]～[40]中任一项所述的方法，其中，上述雷夫康唑的前药为磷雷夫康唑。
[42]根据上述[35]～[41]中任一项所述的方法，其中，上述动物为人。
[43]根据上述[35]～[41]中任一项所述的方法，其中，上述动物为猫。
根据本发明，提供一种对隐球菌病有效的抗真菌剂。
具体实施方式
以下，以例示的实施方式为例对本发明与本发明的实施中可以使用的优选的方法和材料一起进行说明，但本发明不限定于以下记载的方式。应予说明，文中只要没有特别说明，本说明书中使用的全部技术术语和科学术语就具有与本发明所属技术领域的本领域技术人员一般理解含义相同的含义。另外，与本说明书中记载的方式等同或同样的任意的材料和方法在本发明的实施中可以同样地使用。另外，与本说明书中记载的发明相关而在本说明书中被引用的所有发行物和专利例如作为表示本发明中可以使用的方法、材料等的内容而构成本说明书的一部分。
本说明书中，使用“X～Y”的表述时，以包含X作为下限并包含Y作为上限的含义、或者包含X作为上限并包含Y作为下限的含义使用。
本说明书中，在与抗真菌剂或治疗方法的相关内容中称为“雷夫康唑”时，以包含雷夫康唑、其药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物的全部的含义使用。本说明书中，在与抗真菌剂或治疗方法的相关内容中称为“磷雷夫康唑”时，以包含磷雷夫康唑、其药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物的全部的含义使用。
本发明的一个方式是一种以用于患有隐球菌病的动物为目的的包含雷夫康唑作为有效成分的抗真菌剂。
本发明的另一个方式是一种以用于患有对唑系抗真菌药具有多重耐药性的隐球菌的动物为目的的包含雷夫康唑作为有效成分的抗真菌剂。
本发明的另一个方式是一种以用于感染了免疫缺陷病毒或白血病病毒的动物且进一步患有隐球菌病的动物为目的的包含雷夫康唑作为有效成分的抗真菌剂。
本发明的另一个方式是一种以用于患有隐球菌病的动物为目的的包含雷夫康唑的前药、优选磷雷夫康唑作为有效成分的抗真菌剂。
本发明的另一个方式是一种以用于患有对唑系抗真菌药具有多重耐药性的隐球菌的动物为目的的含有雷夫康唑的前药、优选磷雷夫康唑作为有效成分的抗真菌剂。
本发明的另一个方式是一种以用于感染了免疫缺陷病毒或白血病病毒的动物且进一步患有隐球菌病的动物为目的的含有雷夫康唑的前药、优选磷雷夫康唑作为有效成分的抗真菌剂。
本发明的另一个方式是一种方法，其特征在于，是用于治疗患有隐球菌病的动物的方法，将治疗有效量的雷夫康唑向该动物给予。
本发明的另一个方式是一种方法，其特征在于，是用于治疗患有对唑系抗真菌药具有多重耐药性的隐球菌的动物的方法，将治疗有效量的雷夫康唑向该动物给予。
本发明的另一个方式是一种方法，其特征在于，是用于治疗患有感染了免疫缺陷病毒或白血病病毒的动物且进一步患有隐球菌病的动物的方法，将治疗有效量的雷夫康唑向该动物给予。
本发明的另一个方式是一种方法，其特征在于，是用于治疗患有隐球菌病的动物的方法，将治疗有效量的雷夫康唑的前药、优选磷雷夫康唑向该动物给予。
本发明的另一个方式是一种方法，其特征在于，是用于治疗患有对唑系抗真菌药具有多重耐药性的隐球菌的动物的方法，将治疗有效量的雷夫康唑的前药、优选磷雷夫康唑向该动物给予。
本发明的另一个方式是一种方法，其特征在于，是用于治疗感染了免疫缺陷病毒或白血病病毒的动物且进一步患有隐球菌病的动物的方法，将治疗有效量的雷夫康唑的前药、优选磷雷夫康唑向该动物给予。
雷夫康唑被报告为一种对包含念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌属的各种菌类病原体表现出抗菌活性的化合物。雷夫康唑为具有以下结构式(I)的唑系抗真菌化合物，具有与氟康唑类似的化学结构。
Figure BDA0003293381690000081
雷夫康唑的制造方法公开于例如Organic Process Research&Development2009,13,716-728中，可以以上述公开为参考而进行制造。上述公开通过引用而作为本说明书的一部分。在制造时，本领域技术人员可以没有限制地适当利用该技术领域公知的技术。
磷雷夫康唑是雷夫康唑的羟基被取代成磷酸单氧甲酯(phosphomonooxy methylester)而成的具有以下结构式(II)的化合物。
Figure BDA0003293381690000082
磷雷夫康唑为雷夫康唑的前药，向人给予时迅速转化为雷夫康唑。磷雷夫康唑的L-赖氨酸乙醇加合物现在已经作为治疗甲癣的药物上市。磷雷夫康唑也可以适当利用该技术领域公知的技术进行合成。
本发明的抗真菌剂所含有的雷夫康唑也可以为药学上可接受的盐。“药学上可接受的盐”是指由上述式(I)表示的化合物形成的所有非毒性的盐。作为适当的盐，例如，可以举出盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐等无机酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、山梨酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、邻苯二甲酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐等有机酸盐、铵盐等无机盐、钠盐、钾盐等碱金属盐、钙盐、镁盐等碱土金属盐、羧酸盐等酸性基团的盐、与甲基胺、乙基胺、环己基胺等低级烷基胺、二乙醇胺、三乙醇胺等取代低级烷基胺等有机碱的盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等氨基酸盐，但不限定于此。
本发明的抗真菌剂所含有的雷夫康唑另外也可以为由上述式(I)表示的化合物形成的水合物这样的含水产物和溶剂合物等。本说明书所使用的“水合物”这样的术语是指利用非共价键性分子间作用力而键合的进一步包含化学计量或非化学计量的量的水的化合物或其盐。本说明书所使用的“溶剂合物”这样的术语是指利用非共价键性分子间作用力而键合的进一步包含化学计量或非化学计量的量的溶剂的化合物或其盐。优选的溶剂为挥发性的、无毒的、和/或微量的可允许向人给予的溶剂。例如，为水、乙醇等，但不限定于此。
本发明的抗真菌剂所含有的磷雷夫康唑也可以为药学上可接受的盐。“药学上可接受的盐”是指由上述式(II)表示的化合物形成的所有非毒性的盐。具体而言，可以举出与雷夫康唑的相关内容所记载的上述盐。
本发明的抗真菌剂所含有的磷雷夫康唑还可以为由上述式(II)表示的化合物形成的水合物这样的含水产物和溶剂合物等。水合物和溶剂合物为与上述相同的含义。优选的溶剂为挥发性的、无毒的、和/或微量的可允许向人给予的溶剂。例如，为水、乙醇等，但不限定于此。
本发明的抗真菌剂作为有效成分而含有的磷雷夫康唑优选为磷雷夫康唑的L－赖氨酸乙醇加合物。
本发明的抗真菌剂可以含有雷夫康唑的前药作为有效成分。雷夫康唑的“前药”包含“前药酯”和“前药醚”这两者。“前药酯”包含通过使用本领域技术人员公知的方法使上述式(I)表示的化合物的羟基与烷基、烷氧基或芳基取代酰化剂或磷酸化剂中的任一者反应，生成乙酸酯、新戊酸酯、碳酸甲酯、苯甲酸酯、氨基酸酯、磷酸酯、半酸酯(例如丙二酸酯、琥珀酸酯或戊二酸酯)等而形成的酯和碳酸酯。本说明书所使用的术语“前药醚”包含使用本领域技术人员公知的方法而制造的上述式表示的化合物的磷酸酯缩醛和O－葡萄糖苷这两者。
前药是指通过体内例如血中的水解而转化为上述式(I)表示的母体化合物的化合物。
本发明的抗真菌剂所含有的雷夫康唑的前药也可以为药学上可接受的盐。本发明的抗真菌剂所含有的雷夫康唑的前药另外还可以为水合物这样的含水产物和溶剂合物等。
本发明的抗真菌剂所含有的前药优选为磷雷夫康唑，更优选为磷雷夫康唑－L-赖氨酸乙醇加合物。
本发明的抗真菌剂除了雷夫康唑或雷夫康唑的前药中的任一化合物以外，也可以含有1种以上的药学上可接受的载体、以及其它适当的抗真菌剂。
本说明书中使用的“药学上可接受的载体”这样的术语包含本领域技术人员已知的任意和所有的溶剂、分散介质、包衣剂、抗氧化剂、螯合剂、防腐剂(例如，抗菌剂)、表面活性剂、缓冲剂、浸透压调节剂、吸收延迟剂、盐、药物稳定剂、赋形剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、甜味剂、芳香剂、润滑剂、染料等和它们的组合。除了哪种载体与本发明的活性成分不相容的情况以外，都可以在本发明的抗真菌剂(以下，有时称为组合物)或治疗方法中使用。
本说明书中使用的“治疗有效量”这样的术语是指向需要治疗的哺乳类动物给予时足以产生治疗效果的量的雷夫康唑或雷夫康唑的前药(优选磷雷夫康唑)。治疗有效量根据对象和所治疗的疾病症状、对象的体重和年龄、疾病症状的严重程度、给药方法等而不同，可以由该技术领域中的本领域技术人员而容易地确定。
本说明书中使用的“对象”这样的术语是指需要治疗的动物，包括哺乳类、鸟类、鱼类。典型而言，动物为哺乳动物。例如是指灵长类(例如，人)、猫、狗、牛、绵羊、山羊、马、兔子、大鼠、小鼠、考拉等。在某种实施方式中，作为对象的动物优选为人、猫或狗，更优选为人或猫。
给予本发明的抗真菌剂的对象为患有隐球菌病的动物。优选为由于感染了免疫缺陷病毒或白血病病毒或者因除此以外的理由而使免疫系统的功能下降并患有隐球菌病的动物。更优选患有作为隐球菌病的原因菌的新生隐球菌格鲁比变种(Cryptococcusneoformans var.grubii)的动物。
含有雷夫康唑(上述式(I))或雷夫康唑的前药(例如，磷雷夫康唑(上述式(II)))中的任一者的本发明的抗真菌剂可以按照用于医药组合物的配方的已知的方法进行配制。代表性的医药组合物可以包含上述药学上可接受的载体。这些载体的使用在该技术领域中已经周知。另外，用于制备含有活性成分的医药组合物的方法在该技术领域中已经周知。
本发明的组合物可以以适于与使用目的对应的特定的给药途径的方式制剂化。给药途径例如有口服、非口服、静脉内、皮内、皮下、经皮、吸入、局部、经粘膜或直肠给药，但不限定于此。本发明的组合物可以以固体形态或液体形态而制剂化。固定形态例如包含片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂，但不限定于此。液体形态例如包含溶液剂、悬浮剂或乳浊剂，但不限定于此。本发明的组合物优选通过口服进行给药。
调合成口服给药用的本发明的组合物可以为液体成分物或固体成分物中的任一者。液体制剂可以使用水、二元醇、油、醇和类似于它们的物质等液体载体来制备组合物。对于片剂和胶囊剂等固体制剂，一般可以与硬脂酸钙等润滑剂一起含有粘合剂、崩解剂和类似于它们的辅料，并使用淀粉、糖、高岭土、乙基纤维素、碳酸钙和碳酸钠、磷酸钙、滑石、乳糖等固体载体来制备组合物。片剂和胶囊由于容易给药，因此是最有利的口服剂型。为了实现给药的容易性和给药量的均匀性，将组合物以单位剂型调合时特别有利。单位剂型中的组合物构成本发明的一个方式。
组合物可以制备成注射用，可以采取水中0.85％的氯化钠或5％的葡萄糖等油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液等形态。另外，可以含有悬浮化剂、稳定剂和/或分散剂等调合剂。可以通过添加缓冲剂和添加剂(生理食盐水或右旋糖等)使溶液为等渗性的。为了进行静脉滴注给药，也可以将化合物溶解于醇/丙二醇或聚乙二醇。这些组合物也可以以优选添加了防腐剂的安培瓶内或多剂量容器内的单位剂型来提供。或者，有效成分可以为粉末形态以在给药前与适当的载体重构。
本发明的组合物的给药通常采用口服给药或静脉内给药。将本发明的组合物用于隐球菌病的治疗时、优选直接治疗肺和支气管时，没有并发脑膜炎等中枢神经系统感染症时，优选吸入法。对于通过吸入而进行的给药，本发明的化合物使用例如喷雾器以气溶胶颗粒形式递送。优选用于吸入的递送系统为定量吸入(MDI)用气溶胶。并发脑膜炎等中枢神经系统感染症或者存在其可能性的情况下，考虑包括液剂在内的口服给药或静脉给药。隐球菌病的治疗中的本发明的组合物的给予中优选使用液剂。
本发明的组合物中的上述化合物的给药量根据疾病的种类、给药对象的症状、年龄、给药方法等而适当地选择。向人给予时，例如，如果为口服剂，则通常每1天10～5000mg、优选20～2000mg、更优选50～500mg、进一步优选100～200mg以1天1次～2次给药几周到几个月，根据情况，可以从半年到1年连续或间歇地给药，但不限定于此。另外，向猫给予时，例如，通常每1天2～1000mg、优选10～100mg、更优选20～40mg以1天1次～2次给药几周到几个月，根据情况，可以从半年到1年连续或间歇地给药，但不限定于此。
本发明的组合物除了雷夫康唑或磷雷夫康唑以外，也可以含有其它抗真菌剂。作为其它抗真菌剂，可以举出纳他霉素、龟裂霉素、制霉菌素、两性霉素B、坎狄辛、哈霉素、表霉素、咪康唑、酮康唑、克霉唑、益康唑、奥莫康唑、联苯苄唑、布康唑、芬替康唑、异康唑、奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑、氟康唑、福司氟康唑、伊曲康唑、艾沙康唑、泊沙康唑、伏立康唑、特康唑、阿巴康唑、阿巴芬净、特比萘芬、奈替芬、布替萘芬、阿莫罗芬、阿尼芬净、卡泊芬净、米卡芬净、环匹罗司、托萘酯或氟胞嘧啶，但不限定于此。因此，本发明的组合物除了雷夫康唑或雷夫康唑的前药(优选磷雷夫康唑)以外，还包含含有其它抗真菌剂的2种以上的有效成分的组合(配合剂)。
本发明的组合物另外可以联合给药其它抗真菌药用于联合疗法。联合给药包括二种药剂依次、同时或平行给药。可以联合给药的其它抗真菌药可以没有限制地使用上述抗真菌剂。
本发明另外包括包含将治疗有效量的雷夫康唑或雷夫康唑的前药(优选磷雷夫康唑)向患者给予的用于治疗隐球菌病的方法。本发明另外包括包含与其它已知的抗真菌药组合向患者给予的用于治疗隐球菌病的方法(联用)。其它抗真菌药可以举出关于上述配合剂所例示的抗真菌药。
实施例
以下，通过实施例对本发明进行具体说明，但本发明不限定于以下的实施例。
使用新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)的临床分离菌株和从氟康唑(FLCZ)耐药菌株中分离出的多重耐药菌株，测试它们对雷夫康唑的敏感性。
(实施例1)分离菌株和耐药菌株的分离
对于隐球菌的分离菌株，从皮肤感染的猫获得6株，从全身感染的猫获得5株，合计11株。猫皮肤隐球菌的1株和猫全身隐球菌的1株为氟康唑耐药菌株。
从皮肤感染的人获得3株隐球菌的分离菌株。
上述获得的分离菌株全部为新生隐球菌格鲁比变种菌株(Cryptococcusneoformans var.grubii strain(A型))。
另外，如下获得3株对作为唑系抗真菌剂的氟康唑(FLCZ)和伏立康唑(VRCZ)表现出耐药性的多重耐药菌株。
将临床分离的氟康唑(FLCZ)耐药性新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)细胞2.3×105个接种于作为伏立康唑(VRCZ)含有3μg/ml的沙氏葡萄糖琼脂培养基上，在室温下培养7天。其后，将在平板上产生的12个菌落分别接种到作为VRCZ含有5μg/ml的沙氏葡萄糖琼脂培养基。将其在室温下培养10天，将得到的菌落分别进一步传代培养，由此获得3株唑系药剂多重耐药菌株。
(实施例2)对各唑系药剂的敏感性
实施例1中获得的菌株用沙氏葡萄糖琼脂培养基保持直到对抗真菌化合物的敏感性的试验。
对雷夫康唑(RVCZ)的敏感性使用微量液体稀释法(broth microdilution assay)并按照CLSI M27-A3指南而进行。最小抑菌浓度(MIC)在35摄氏度下培养72小时后进行测定。MIC定义为诱导显著生长抑制(约50％以上的抑制)的最小浓度。
对氟康唑(FLCZ)、伊曲康唑(ITCZ)和伏立康唑(VRCZ)的敏感性使用E－test进行评价。E－test使用放入90mm培养皿中的RPMI－1640琼脂培养基，根据E-test TechnicalGuide 10(AB Biodisk，Sweden)而进行。E-test gradient strips购自AB BIODISK。FLCZ、ITCZ和VRCZ的MIC在35摄氏度下培养72小时后确定。对各分离菌株在不同时间测试2次，各测试测定2次。
将测试的结果示于表1。
[表1]
Figure BDA0003293381690000141
aMICs用E-test进行分析
bMICs用CLSI M27-A3进行分析
cFLCZ耐药菌株
FLCZ：氟康唑、TTCZ：伊曲康唑、VRCZ：伏立康唑、RVCZ：雷夫康唑
14个分离菌株(No.1-14)的平均MIC如下：氟康唑为17.313mg/L(范围：＜0.016-128mg/L)，伊曲康唑为0.235mg/L(范围：＜0.002-0.75mg/L)，伏立康唑为0.036mg/L(范围：＜0.002-0.125mg/L)，雷夫康唑为0.0376mg/L(范围：＜0.003125-0.25mg/L)。与其它唑系抗真菌化合物相比，雷夫康唑表现出显著的结果。
另一方面，唑系药剂多重耐药菌株(No.15-17)的MIC如下：氟康唑＞256mg/L，伊曲康唑＞32mg/L，伏立康唑为6-12mg/L，雷夫康唑为0.25-0.5mg/L，雷夫康唑表现出显著的效果。
作为对照，使用由ATCC得到的近平滑假丝酵母菌(Candida parapsilosis)ATCC22019和克鲁斯假丝酵母菌(Candida kruzei)ATCC 6258，进行CLSI M27-A3 test和E-test的MIC分析。其结果，在CLSI M27-A3 test和E-test中得到的唑系药剂的MIC的结果之间看到高相关性，因此将两者的结果进行了比较。
上述的详细记载仅对本发明的目的和对象进行说明，并非限定所附专利请求保护的范围。在不脱离所附的专利请求保护的范围的情况下，根据本说明书所记载的教导对所记载的实施方式的各种变更和取代对本领域技术人员而言是显而易见的。
产业上的可利用性
由本发明提供的包含雷夫康唑的抗真菌剂作为隐球菌病的治疗药是有用的。

Claims (43)

1.一种抗真菌剂，其特征在于，是含有雷夫康唑作为有效成分的抗真菌剂，向患有隐球菌病的动物给予。
2.根据权利要求1所述的抗真菌剂，其中，所述患有隐球菌病的动物为感染了免疫缺陷病毒或白血病病毒的动物。
3.根据权利要求1或2所述的抗真菌剂，其中，所述动物患有新生隐球菌格鲁比变种(Cryptococcus neoformans var.grubii)。
4.根据权利要求3所述的抗真菌剂，其中，所述新生隐球菌格鲁比变种对选自氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑中的至少一者具有耐药性。
5.根据权利要求3所述的抗真菌剂，其中，所述新生隐球菌格鲁比变种对选自氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑中的至少二者具有耐药性。
6.根据权利要求1所述的抗真菌剂，其中，所述隐球菌病为由对除雷夫康唑以外的抗真菌剂表现出耐药性的隐球菌所引起的隐球菌病。
7.根据权利要求6所述的抗真菌剂，其中，所述除雷夫康唑以外的抗真菌剂为选自氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑中的至少1种抗真菌剂。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的抗真菌剂，其中，所述动物为人。
9.根据权利要求1～7中任一项所述的抗真菌剂，其中，所述动物为猫。
10.一种抗真菌剂，其特征在于，是含有雷夫康唑的前药作为有效成分的抗真菌剂，向患有隐球菌病的动物给予。
11.根据权利要求10所述的抗真菌剂，其中，所述患有隐球菌病的动物感染了免疫缺陷病毒或白血病病毒。
12.根据权利要求10或11所述的抗真菌剂，其中，所述动物患有新生隐球菌格鲁比变种(Cryptococcus neoformans var.grubii)。
13.根据权利要求12所述的抗真菌剂，其中，所述新生隐球菌格鲁比变种对选自氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑中的至少一者具有耐药性。
14.根据权利要求12所述的抗真菌剂，其中，所述新生隐球菌格鲁比变种对选自氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑中的至少2者具有耐药性。
15.根据权利要求10所述的抗真菌剂，其中，所述隐球菌病为由对除雷夫康唑以外的抗真菌剂表现出耐性的隐球菌所引起的隐球菌病。
16.根据权利要求15所述的抗真菌剂，其中，所述除雷夫康唑以外的抗真菌剂为选自氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑中的至少一种抗真菌剂。
17.根据权利要求10～16中任一项所述的抗真菌剂，其中，所述雷夫康唑的前药为磷雷夫康唑。
18.根据权利要求10～17中任一项所述的抗真菌剂，其中，所述动物为人。
19.根据权利要求10～17中任一项所述的抗真菌剂，其中，所述动物为猫。
20.一种抗真菌剂，其特征在于，是含有雷夫康唑作为有效成分的抗真菌剂，向患有对选自氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑中的至少2种三唑系抗菌剂具有耐药性的隐球菌的动物给予。
21.根据权利要求20所述的抗真菌剂，其中，所述隐球菌为新生隐球菌格鲁比变种(Cryptococcus neoformans var.grubii)。
22.一种抗真菌剂，其特征在于，是含有雷夫康唑的前药作为有效成分的抗真菌剂，向患有对选自氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑中的至少2种三唑系抗菌剂具有耐药性的隐球菌的动物给予。
23.根据权利要求22所述的抗真菌剂，其中，所述隐球菌为新生隐球菌格鲁比变种(Cryptococcus neoformans var.grubii)。
24.根据权利要求22或23所述的抗真菌剂，其中，所述雷夫康唑的前药为磷雷夫康唑。
25.根据权利要求20～24中任一项所述的抗真菌剂，其中，所述动物为人。
26.根据权利要求20～24中任一项所述的抗真菌剂，其中，所述动物为猫。
27.一种方法，其特征在于，是用于治疗患有隐球菌病的动物的方法，将治疗有效量的雷夫康唑向该动物给予。
28.根据权利要求27所述的方法，其中，所述患有隐球菌病的动物为感染了免疫缺陷病毒或白血病病毒的动物。
29.根据权利要求27或28所述的方法，其中，所述动物患有新生隐球菌格鲁比变种(Cryptococcus neoformans var.grubii)。
30.根据权利要求29所述的方法，其中，所述新生隐球菌格鲁比变种对选自氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑中的至少1者具有耐药性。
31.根据权利要求27所述的方法，其中，所述隐球菌病为由对除雷夫康唑以外的抗真菌剂表现出耐药性的隐球菌所引起的隐球菌病。
32.根据权利要求31所述的方法，其中，所述除雷夫康唑以外的抗真菌剂为选自氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑中的至少1种抗真菌剂。
33.根据权利要求27～32中任一项所述的方法，其中，所述动物为人。
34.根据权利要求27～32中任一项所述的方法，其中，所述动物为猫。
35.一种方法，其特征在于，是用于治疗患有隐球菌病的动物的方法，将治疗有效量的雷夫康唑的前药向该动物给予。
36.根据权利要求35所述的方法，其中，所述患有隐球菌病的动物为感染了免疫缺陷病毒或白血病病毒的动物。
37.根据权利要求35或36所述的方法，其中，所述动物患有新生隐球菌格鲁比变种(Cryptococcus neoformans var.grubii)。
38.根据权利要求37所述的方法，其中，所述新生隐球菌格鲁比变种对选自氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑中的至少1者具有耐药性。
39.根据权利要求35所述的方法，其中，所述隐球菌病为由对除雷夫康唑以外的抗真菌剂表现出耐药性的隐球菌所引起的隐球菌病。
40.根据权利要求39所述的方法，其中，所述除雷夫康唑以外的抗真菌剂为选自氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑中的至少1种抗真菌剂。
41.根据权利要求35～40中任一项所述的方法，其中，所述雷夫康唑的前药为磷雷夫康唑。
42.根据权利要求35～41中任一项所述的方法，其中，所述动物为人。
43.根据权利要求35～41中任一项所述的方法，其中，所述动物为猫。
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