ES2203819T3 - Terapia antifungica combinada. - Google Patents
Terapia antifungica combinada.Info
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Abstract
SE DESCRIBE UNA TERAPIA ANTIFUNGAL COMBINADA QUE COMPRENDE EL USO DE AGENTES ANTIFUNGALES CONOCIDOS TALES COMO LAS AZOLAS O LOS POLIENOS EN COMBINACION CON UN AGENTE ANTIFUNGAL DERIVADO DEL NEUMOCANDIN. MAS PARTICULARMENTE, LA INVENCION SE REFIERE A UNA TERAPIA ANTIFUNGAL COMBINADA QUE COMPRENDE EL USO DE AZOLAS TALES COMO FLUCONAZOLA, VORICONAZOLA, ITRACONAZOLA, KETOCONAZOLA, MICONAZOLA, ER 30346, SCH 56592; POLIENOS TALES COMO AMFOTERICIN B, NISTATIN O FORMAS LIPOSOMIALES Y LIPIDAS DE LOS MISMOS COMO ABELCET, AMBISOME Y AMFOCIL; INHIBIDORES NUCLEOTIDOS DE LA PURINA Y DE LA PIRIMIDINA TALES COMO FLUCITOSINA; O POLIOXINAS TALES COMO NICOMICINAS, EN PARTICULAR NICOMICINA Z U OTROS INHIBIDORES DE LA QUITINA, INHIBIDORES DEL FACTOR DE ALARGAMIENTO TALES COMO SORDARIN Y ANALOGOS DE LOS MISMOS, INHIBIDORES DEL MANAN, TALES COMO EL PREDAMICIN, PRODUCTOS PROTEINACEOS BACTERICIDAS/INDUCTORES DE LA PERMEABILIDAD (BPI) TALES COMO XMP.97 O XMP.127 O AGENTES ANTIFUNGALES COMPLEJOS DE CARBOHIDRATOS TALES COMO CAN-296 EN COMBINACION CON UN DERIVADO DEL NEUMOCANDIN SEGUN SE HA DESCRITO ANTERIORMENTE.
Description
Terapia antifúngica combinada.
La presente invención se refiere a la terapia
combinada antifúngica que comprende el uso de agentes antifúngicos
conocidos tales como los azoles o los polienos en combinación con un
agente antifúngico derivado de la pneumocandina. Más concretamente,
la invención se refiere a una terapia combinada antifúngica que
comprende el uso de azoles tales como el fluconazol (denominado en
lo sucesivo FCZ), el voriconazol, el itraconazol, el quetoconazol,
el miconazol, el ER 30346, el SCH 56592; polienos tales
como la anfotericina B (denominada en lo sucesivo AmB), la
nistatina, o formas liposomales y lipídicas de las mismas tales
como el Abelcet, el AmBisome o el Amphocil; inhibidores de
nucleótidos púricos o pirimidínicos tales como la flucitosina; o
polioxinas tales como las nikomicinas, en particular la nikomicina
Z u otros inhibidores de la quitina, inhibidores de factores de
elongación tales como la sordarina y análogos de la misma,
inhibidores del manano tales como la predamicina, productos
proteicos bactericidas/inductores de permeabilidad (BPI) tales como
el XMP.97 o el XMP.127 o agentes antifúngicos de carbohidratos
complejos tales como el CAN-296 en combinación con
un derivado de la pneumocandina de estructura
o una sal farmacéuticamente aceptable u otra
formulación farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Estas terapias combinadas han demostrado su
utilidad frente a patógenos oportunistas tales como
Cryptococcus spp., Candida spp., Aspergillus
spp., Histoplasma spp., Coccidioides spp.,
Paracoccidioides spp., Blastomyces spp.,
Fusarium spp., Sporothrix spp., Trichosporon
spp., Rhizopus spp., Pseudallescheria spp.,
dermatofitos, Paeciliomyces spp., Alternaria spp.,
Curvularia spp., Exophiala spp., Wangiella
spp., Penicillium spp., Saccharomyces spp., hongos
dematiaceos y Pneumocystis carinii.
Existe una creciente necesidad de agentes que
sean eficaces frente a las infecciones micóticas oportunistas por
agentes tales como Cryptococcus spp., Candida spp.,
Aspergillus spp., Histoplasma spp.,
Coccidioides spp., Paracoccidioides spp.,
Blastomyces spp., Fusarium spp., Sporothrix
spp., Trichosporon spp., Rhizopus spp.,
Pseudallescheria spp., dermatofitos,
Paeciliomyces spp., Alternaria spp.,
Curvularia spp., Exophiala spp., Wangiella
spp., Penicillium spp., Saccharomyces spp., hongos
dematiaceos y Pneumocystis carinii. Los tratamientos
actuales, es decir, los polienos, tales como la anfotericina B,
provocan serios efectos secundarios y los azoles, tales como el
fluconazol, son sólo fungistáticos. Las pneumocandinas, que están
emparentadas con las equinocandinas, son hexapéptidos cíclicos que
inhiben la síntesis del
1,3\beta-D-glucano de la pared
celular. Las pneumocandinas han demostrado una potente actividad
in vivo frente a Candida spp., Pneumocystis carinii,
Aspergillus spp., así como los demás patógenos fúngicos
enumerados anteriormente. Sin embargo, las pneumocandinas, solas,
tienen una actividad débil frente a Cryptococcus spp.
La terapia combinada con fármacos antifúngicos
puede proporcionar opciones adicionales para el tratamiento de
Cryptococcus y otros patógenos fúngicos.
Estudios anteriores han evaluado la eficacia de
otros derivados de la pneumocandina frente a Cryptococcus
neoformans en combinación con la anfotericina B y el fluconazol
(Abruzzo y col., Antimicrob. Agents Chemo. 1995,
39:1077-1081 y Bartizal y col., Antimicrob. Agents
Chemo. 1995, 39:1070-1076). Sin embargo, ninguno de
estos estudios ha demostrado los resultados que se encuentran
mediante el uso del compuesto I como derivado de la
pneumocandina.
La presente invención se refiere a la terapia
combinada antifúngica que comprende el uso de agentes antifúngicos
conocidos tales como los azoles o los polienos en combinación con un
agente antifúngico derivado de la pneumocandina. Más concretamente,
la invención se refiere a una terapia combinada antifúngica que
comprende el uso de azoles tales como el fluconazol, el voriconazol,
el itraconazol, el quetoconazol, el miconazol, el ER 30346, el SCH
56592; polienos tales como la anfotericina B, la nistatina, o
formas liposomales y lipídicas de las mismas tales como el Abelcet,
el AmBisome o el Amphocil; inhibidores de nucleótidos púricos o
pirimidínicos tales como la flucitosina; o polioxinas tales como
las nikomicinas, en particular la nikomicina Z u otros inhibidores
de la quitina, inhibidores de factores de elongación tales como la
sordarina y análogos de la misma, inhibidores del manano tales como
la predamicina, productos proteicos bactericidas/inductores de
permeabilidad (BPI) tales como el XMP.97 o el XMP.127 o agentes
antifúngicos de carbohidratos complejos tales como el
CAN-296 en combinación con un compuesto de
estructura
o una sal farmacéuticamente aceptable u otra
formulación farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En concreto, esta terapia combinada ha demostrado
su utilidad frente a patógenos oportunistas tales como
Cryptococcus spp., Candida spp., Aspergillus
spp., Histoplasma spp., Coccidioides spp.,
Paracoccidioides spp., Blastomyces spp.,
Fusarium spp., Sporothrix spp., Trichosporon
spp., Rhizopus spp., Pseudallescheria spp.,
dermatofitos, Paeciliomyces spp., Alternaria
spp., Curvularia spp., Exophiala spp.,
Wangiella spp., Penicillium spp.,
Saccharomyces spp., hongos dematiaceos y Pneumocystis
carinii.
El compuesto I se describe en la patente de
Estados Unidos nº 5.378.804. Su preparación se describe en esa
patente junto con la patente de Estados Unidos 5.552.521.
Se prevé que otros derivados de la pneumocandina
tales como aquellos que se describen en la patente de Estados Unidos
nº 5.516.756 y en las solicitudes copendientes 07/936.558,
07/936.561, 08/058.657, 08/055.996, 08/378.687 y 60/006.505 serían
de utilidad en la terapia combinada.
Se puede administrar el azol, polieno u otro
agente antifúngico por vía oral o parenteral. Se administra
preferiblemente el compuesto I por vía parenteral, pero no se
restringe a esa vía y también se puede administrar por otras vías
tales como la vía oral, intramuscular o subcutánea.
Como se muestra abajo, la terapia combinada tiene
como resultado efectos mejorados cuando se usan concentraciones
inferiores a las inhibidoras de todos los agentes. Estos efectos
pueden demostrarse in vitro e in vivo mediante el uso
de cepas clínicas y ambientales de C. neoformans, C.
albicans y A. fumigatus.
La invención se describe con más detalle en
relación con los ejemplos no restrictivos siguientes.
Se ha encontrado que la terapia combinada del
compuesto I con AmB y FCZ frente a C. neoformans tiene como
resultado una actividad mejorada frente a cepas de C.
neoformans in vitro. También se ha encontrado que la
terapia combinada del compuesto I con AmB frente a C.
albicans y A. fumigatus tiene como resultado una
actividad mejorada in vitro. Esto se ha demostrado mediante
el uso de una técnica de microdilución en caldo que es el
procedimiento habitual para las pruebas de susceptibilidad
antifúngica que propone el NCCLS (protocolo M27-T).
Se emplearon concentraciones inferiores a la inhibidora de
compuesto I en combinación con concentraciones inferiores a la
inhibidora de AmB y concentraciones inferiores a la inhibidora de
FCZ. Las mínimas concentraciones inhibidoras (MIC) de la AmB y del
compuesto I se definieron como la más baja concentración del
fármaco para la cual se producía ausencia de crecimiento. El MIC
del FCZ se definió como la más baja concentración del fármaco que
dio lugar a una turbidez visual inferior o igual a 80% de
inhibición en comparación con aquella que producía el control sin
el agente antifúngico.
Los resultados de las pruebas de susceptibilidad
antifúngica mostraron que las unidades formadoras de colonias (CFU)
se encontraban marcadamente reducidas cuando se combinaba la
anfotericina B a ciertas concentraciones (0,0075, 0,015 y 0,03
\mug/ml) con el compuesto I a ciertas concentraciones (4,8 y 16
\mug /ml). Adicionalmente, la administración del compuesto I
potenciaba significativamente la actividad del fluconazol al reducir
el número de CFU a determinadas concentraciones (0,25, 0,50 y 1,0
\mug/ml).
Se llevaron a cabo pruebas adicionales de
combinaciones de fármacos in vitro para evaluar combinaciones
del compuesto I con Amb y FCZ frente a aislados clínicos. No se pudo
detectar antagonismo entre el compuesto I y AmB frente a C.
albicans, A. fumigatus y C. neoformans. Los
índices inhibidores fraccionarios (FIC) eran aproximadamente 0,50 o
inferiores, indicadores de una actividad sinérgica o aditiva. Los
resultados sugieren que el compuesto I puede mejorar la actividad
del FCZ y de la AmB e indican un papel potencial para el compuesto
I en regímenes combinados frente a aquellos hongos menos sensibles o
insensibles al compuesto I cuando se usa solo.
Se llevaron a cabo estudios de eficacia y de
interacción de fármacos con el compuesto I en combinación o bien con
AmB o con FCZ frente a la candidiasis, la aspergilosis y la
criptococosis diseminadas. Los resultados no mostraron efecto
adverso alguno con combinaciones a concentraciones altas, de uso o
bajas, ni antagonismo alguno de la eficacia ni con AmB ni con FCZ en
combinación con el compuesto I. Frente a C. albicans, dosis
de 0,03 mg/kg e inferiores del compuesto I más dosis de 0,03 mg/kg
e inferiores de AmB resultaron más eficaces que cualquiera de los
dos agentes administrado solo. Con el FCZ, se encontraron
resultados similares a dosis de 0,31 mg/kg e inferiores de FCZ
cuando se combinan con 0,03 mg/kg de compuesto I. Frente a
A. fumigatus, se observaron notables mejorías en la
eficacia (10 a >800 veces en el valor de DE) con las
combinaciones con el compuesto I valorado entre 0,03 y 2 mg/kg y con
AmB entre 0,03 y 0,5 mg/kg. Se observó una notable mejoría en la
supervivencia con el compuesto I a 0,008 mg/kg en combinación con
AmB a 0,12 mg/kg con respecto a los compuestos administrados
solos.
Como se encontró en los estudios de combinación
de fármacos in vitro con el compuesto I y AmB, los valores de
FIC eran aproximadamente 0,50, lo cual sugiere una actividad aditiva
o sinérgica in vivo. Además, no se observó antagonismo de la
eficacia con FCZ en combinación con el compuesto I en los estudios
frente a la criptococosis en ratones. Se observaron efectos
beneficiosos sobre la eficacia frente a C. neoformans con
combinaciones del compuesto I y FCZ a ciertas concentraciones.
Claims (13)
1. Uso de un derivado de la pneumocandina y otro
agente antifúngico seleccionado entre el grupo constituido por los
azoles, los polienos, los inhibidores de nucleótidos púricos, los
inhibidores de nucleótidos pirimidínicos, los inhibidores del
manano, los inhibidores de factores de elongación proteica, los
productos proteicos bactericidas/inductoras de permeabilidad o las
polioxinas en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de infecciones fúngicas, en el que el derivado de la pneumocandina
es
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. El uso según la reivindicación 1 en el que el
derivado de la pneumocandina está formulado para la administración
por vía parenteral.
3. El uso según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2 en el que se formula el azol, el polieno u otro
agente antifúngico para la administración por vía oral o
parenteral.
4. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 en el que se selecciona el azol entre el
grupo formado por el fluconazol, el voriconazol, el itraconazol, el
quetoconazol, el miconazol, el ER 30346, y el SCH 56592; se
selecciona el polieno entre el grupo formado por la anfotericina B,
la nistatina, o formas liposomales y lipídicas de las mismas; el
inhibidor de nucleótidos púricos o pirimidínicos es la flucitosina;
el inhibidor del manano es la predamicina; el inhibidor de factores
de elongación proteica es la sordarina y análogos de la misma; y la
polioxina es la nikomicina Z.
5. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 en el que el otro agente antifúngico es un
polieno.
6. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 en el que el otro agente antifúngico es un
azol.
7. El uso según la reivindicación 5 en el que el
polieno es la anfotericina B.
8. El uso según la reivindicación 6 en el que el
azol es el fluconazol.
9. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 en el que la infección está provocada por un
patógeno fúngico seleccionado entre Cryptococcus spp.,
Candida spp., Aspergillus spp., Histoplasma
spp., Coccidioides spp., Paracoccidioides spp.,
Blastomyces spp., Fusarium spp., Sporothrix
spp., Trichosporon spp., Rhizopus spp.,
Pseudallescheria spp., dermatofitos,
Paeciliomyces spp., Alternaria spp.,
Curvularia spp., Exophiala spp., Wangiella
spp., Penicillium spp., Saccharomyces spp., hongos
dematiaceos o Pneumocystis carinii.
10. El uso según la reivindicación 9 en el que el
patógeno fúngico se selecciona entre Cryptococcus spp.,
Candida spp. o Aspergillus spp.
11. El uso según la reivindicación 7 o la
reivindicación 8 en el que el patógeno fúngico es una cepa clínica o
ambiental de Cryptococcus neoformans.
12. El uso según la reivindicación 7 en el que el
patógeno fúngico es una cepa clínica o ambiental de Candida
albicans o Aspergillus fumigatus.
13. El uso según la reivindicación 6 en el que el
azol es el SCH 56592.
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