MXPA99002401A - Terapia de combinacion antimicotica - Google Patents
Terapia de combinacion antimicoticaInfo
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Abstract
Se describe una terapia de combinación antimicótica que consta del uso de agentes antimicoticos conocidos como los azoles o polienos en combinación en combinación con un agente antimicótico derivado de pneumocandina;más particularmente,la invención se refiere a una terapia de combinación antimicótica que comprende el uso de azoles tal como fluconazol,voriconazol,itraconazol, ketoconazol,miconazol,ET 30346,sch 56592;los polienos tal como anfotericina B,nistatica o formas liposomales y límpidas de los mismos tal como abelcet,Ambisome y amphocil;inhibidores de núcleótidos de purina o pirimidina tal como flucitosina;o polioxina tal como nicomicinas;en particular nicomicina Z o otros inhibidores de quitina,inhibidores de factor de alargamiento tal como sordarina y análogos de los mismos inhibidores de manosa tal como predamicina,producto de proteína bactericidas/inductores de permeabilidad(BPI) tales como XMP.97 o XMP.127 o agentes antimicóticos d complejo de carbohidrato tales como CAN-296 en combinación con un derivado de pneumocandina como se describe en la presente.
Description
TERAPIA DE COMBINACIÓN ANTIMICOTICA
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a terapia de combinación antimicótica que consiste en el uso de agentes antimicóticos conocidos tales como los azoles o polienos en combinación con un agente antimicótico derivado de neumocandina . Más particularmente, la invención se refiere a terapia de combinación antimicótica que comprende el uso de azoles tales como fluconazol, (de aquí en adelante referida como FCZ) , voriconazol, itraconazol, ketoconazol, miconazol, ER 30346, SCH 56592; polienos como anfotericina B (de aquí en adelante referida como AmB) , nistanina o formas lípidas o liposomales de las mismas tales como Abelcet, AmBisome y Amphocil; inhibidores de nucleótidos de purina y pirimidina tales como flucitocina; o polioxinas tal como nicomicinas, en particular nico icina Z u otros inhibidores de citina, inhibidores de factor de alargamiento tales como sordarina y análogos del mismo, inhibidores de mañosa tal como predamicina, productos de proteína bactericida/inductor de permeabilidad
(BPI) tal como XMP.97 o XMP.127 o agentes antimicóticos de complejo de carbohidrato tal como CAN-296 en combinación con un derivado de neumocandina de la estructura o una sal farmacéuticamente aceptable o otra formulación farmacéuticamente aceptable del mismo. Estas terapias de combinación se han mostrado útiles contra patógenos oportunistas como Cryptococcus spp., Candida spp . , Asperqillus spp . , Histoplasma spp . , Coccidioides spp . , Paracoccidioides spp . , Blastomyces spp . , Fusarium spp . , Sporothrix sp . , Trichosporon spp . , Rhizopus spp. , Pseudallescheria spp., der atofitos, Paeciliomyces spp., Alternarla spp . , Curvularia spp. , Exophiala spp . , anqiella spp. , Penicillium spp. , Saccharomvces sp . , hongos Dematiaceous y Pneumocystis carinii .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Existe la creciente necesidad de agentes que son efectivos contra infecciones micóticas oportunistas por agentes tales como Cryptococcus spp., Candida spp., Aspergillus spp., Histoplasma spp . , Coccidioides spp . , Paracoccidioides spp . , Blastomyces spp. , Fusarium spp . , Sporothrix spp. , Trichosporon spp., Rhizopus spp., Pseudallescheria spp., dermatofitos, Paeciliomyces spp . , Alternarla spp . , Curvularia spp . , Exophiala spp., anqiella spp., Penicillium spp., Saccharomyces spp., hongos Dematiaceous y Pneumocystis carinii . Los tratamientos actuales, es decir, polienos, como anfotericina B, provocan severos efectos laterales y azoles, como fluconazol, sólo con fungistáticos . Las neumocandinas, que están relacionadas a las equinocandinas, son hexapéptidas cíclicas que inhiben la síntesis de pared de célula 1, 3ß-D-glucan. Las neumocandinas han demostrado potente actividad in vivo contra Candida spp., Pneumocystis carinii , Aspergillus spp., así como los otros patógenos micóticos, listados anteriormente. Sin embargo, las neumocandinas, en sí mismas, tienen una actividad débil contra Cryptococcus spp. La terapia de combinación con medicamentos antimicóticos puede proporcionar opciones adicionales para tratar Cryptococcus y otros patógenos micóticos. Estudios anteriores han evaluado la eficacia de otros derivados de neumocandina contra Cryptococcus neoformans en combinación con anfotericina B y fluconazol (Abruzzo y otros Antimícrob. Agents Chemo. 1995, 39:1077-1081 y Bartizal y otros Antimicrob. Agents Chemo. 1995, 39:1070-1076). Sin embargo, ninguno de estos estudios ha demostrado los resultados descubiertos utilizando el compuesto I como el derivado de neumocandina .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a terapia de combinación antimicótica que comprende el uso de agentes antimicóticos conocidos tales como los azoles o polienos en combinación con un agente antimicótico derivado de neumocandina. Más particularmente, la invención se refiere a terapia de combinación antimicótica que comprende el uso de azoles tal como fluconazol, voriconazol, itraconazol, ketoconazol, miconazol, ER 30346, SCH 56592; polienos como anfotericina B, nistanina o formas liposomales y lípidas de las mismas como Abelcet, AmBisome y Amphocil; Inhibidores de nucleótido de purina o pirimidina como flucitosina; o polioxinas como nicomicinas, en particular nicomicina Z u otros inhibidores de quitina, inhibidores de factor de alargamiento como sordarina y análogos de los mismos, inhibidores de mañosa como predamicina, productos de proteína bactericida/inductor de permeabilidad (BPI) tal como XMP.97 o XMP.127 o agentes antimicóticos de complejo carbohidrato como CAN-296 en combinación con un compuesto de la estructura
o una sal farmacéuticamente aceptable u otra formulación farmacéuticamente aceptable del mismo. En particular, esta terapia de combinación ha mostrado ser útil contra patógenos oportunistas como Cryptococcus spp. , Candida spp . , Aspergillus spp . , Histoplasma spp . , Coccidioides spp . , Paracoccidioides spp . , Blastomyces spp . , Fusarium spp . , Sporothrix spp . , Trichosporon spp . , Rhizopus spp., Pseudallescheria spp., dermatofitos, Paeciliomyces spp . , Alternarla spp . , Curvularia spp . , Exophiala spp . , Wangiella spp . , Penicillium spp . , Saccharomvces spp . , hongos Dematiaceous y Pneumocystis carinii .
El compuesto I se describe en la patente de E.U.A. No. 5,378,804. Su preparación se describe en la patente junto con la patente de E.U.A. No. 5,552,521. Está contemplado que otros derivados de neomocandina como aquellos descritos en la patente de E.U.A. No. 5,516,756 y en la solicitud copendiente 07/936,558, 07/936,561, 08/058,657, 08/055,996. 08/378,687 y 60/006,505 serían útiles en la terapia de combinación. El azol , polieno u otro agente antimicótico puede ser administrado oralmente ,a parenteralmente . El compuesto I es administrado preferiblemente parenteralmente, pero no está limitado a esa ruta y puede también ser administrado por otras rutas tal como oral, intramuscular o subcutánea. Como se muestra enseguida, la terapia de combinación resulta en efectos mejorados utilizando concentraciones subinhibitorias de todos los agentes. Estos efectos pueden ser demostrados in vitro y in vivo utilizando bandas clínicas y de medio ambiente de C . neoformans , C. albicans y A. fumigatus. La invención se describe además en relación con los siguientes ejemplos no limitantes.
EJEMPLOS
Se ha descubierto que la terapia de combinación del compuesto I con AmB y FCZ contra C . neoformans resulta en una actividad mejorada contra bandas de C. neoformans in vitro ha sido también descubierto que la terapia de combinación del compuesto I con AmB contra C. albicans y A. fumigatus resulta en una actividad incrementada in vitro. Esto se ha demostrado utilizando una técnica de microdilución de caldo que es un método normal para pruebas de susceptibilidad antimicótica propuesta por la NCCLS (protocol M27-T) . Las concentraciones subinhibidoras del compuesto I en combinación con concentraciones subinhibidoras de AmB y concentraciones subinhibidoras de FCZ fueron utilizadas. Las concentraciones mínimas inhibitorias (MICs) para AmB y Compuesto I fueron definidas como la concentración de medicamento más baja a la cual hubo una ausencia de crecimiento. FCZ MIC se definió como la concentración de medicamento más baja que resultó en una turbidez visual de menos que o igual a 80% de inhibición comparada con aquella producida por el control sin agente antimicótico. Los resultados de pruebas de susceptibilidad antimicótica mostraron que las unidades que forman colonia
(CFUs) fueron reducidas marcadamente cuando la anfotericina B en ciertas concentraciones (0.0075, 0.015 y 0.03 µg/ml) fue combinada con el compuesto I a ciertas concentraciones (4, 8 y 16 µm/ml) . Adicionalmente, la administración del compuesto I incrementó significativamente la actividad de fluconazol reduciendo los números de CFU a ciertas concentraciones (0.25, 0.50 y 1.0 µg/ml) . Las pruebas adicionales de combinación de medicamento in vitro fueron realizadas para evaluar las combinaciones del compuesto I con AmB y FCZ contra aislados clínicos. No hubo antagonismo evidente entre el compuesto I y AmB contra C. albicans, A. fumigatus y C . neoformans . Los índices inhibitorios fracciónales (FIC) fueron aproximadamente de 0.50 o menores, lo que indica actividad aditiva o sinergística . Los resultados sugieren que el compuesto I puede mejorar la actividad de FCZ y AmB e indican un rol potencial para el compuesto I en regímenes de combinación contra aquellos hongos menos sensitivos o insensitivos al compuesto I cuando se utilizan solos. Los estudios de interacción del medicamento y la eficacia con el compuesto I combinado con ya sea A b o FCZ contra candidiasis diseminada, aspergilosis y criptococcosis fueron realizados. Los resultados no mostraron efectos adversos con combinaciones a concentraciones de uso altas o bajas y ningún antagonismo de eficacia ya sea con AmB o FCZ combinado con el compuesto I. Contra C. albicans, las dosis del compuesto I de 0.03 mg/kg y menores más 0.03 mg/kg y más bajas de AmB parecieron más eficaces que cualquier agente administrado solo. Con resultados FCZ similares fueron descubiertos en dosis de 0.31 mg/kg e inferiores de FCZ cuando se combinó con 0.03 mg/kg del compuesto I. Contra A. fumigatus, incrementos significantes en eficacia (10 a >800-fold en valores ED) con combinaciones fueron notadas con el compuesto I determinado por titulación entre 0.03 y 2 mg/kg y con AmB entre 0.03 y 0.5 mg/kg. Un incremento significante en supervivencia fue visto con el compuesto I a 0.008 mg/kg combinado con AmB y 0.12 mg/kg sobre los compuestos administrados solos. Como se descubrió en estudios de combinación de medicamentos in vitro con Compuesto I y AmB los valores FIC fueron aproximadamente 0.50, sugiriendo actividad aditiva o sinergística in vivo. Adicionalmente, ningún antagonismo de eficacia con FCZ en combinación con el compuesto I fue visto en estudios contra criptococcosis en ratones. Los efectos benéficos sobre la eficacia fueron observados contra C. neoformans con combinaciones del compuesto I y FCZ a ciertas concentraciones . Dada la descripción anterior, se piensa que a aquellos expertos en la técnica se les ocurrirá hacer variaciones. Por ejemplo, se piensa que la terapia de combinación utilizando azoles en vez de fluconazol y derivados de neumocandina en vez del compuesto I puede también ser efectivo contra infecciones micóticas provocadas por los patógenos micóticos anteriormente indicados. Por consiguiente, se pretende que los ejemplos anteriores se consideren como ilustrativos y que la invención descrita en la presente se limite sólo por las siguientes reivindicaciones.
Claims (15)
1. - El uso de un derivado de pneumocandina en combinación con un azol, polieno, inhibidor de nucleótido de purina, inhibidor de nucleótido de pirimidina, inhibidor de mañosa, inhibidor de factor de alargamiento de proteína, producto de proteína inductor de permeabilidad/bactericida o polioxina, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones micóticas.
2. - El uso de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque el medicamento obtenido consta de un derivado de pneumocandina y un polieno.
3. - El uso de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque el medicamento obtenido consta de un derivado de pneumocandina y un azol .
4. - El uso de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque el derivado de pneumocandina es o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo. 5.- El uso de conformidad con la reivindicación 2 caracterizado además porque el derivado de pneumocandina es o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo. 6.- El uso de conformidad con la reivindicación 3 caracterizado además porque el derivado de pneumocandina es o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo. 7. - El uso de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque el azol es seleccionada del grupo consistente de fluconazol, voriconazol, itraconazol, ketoconazol, miconazol, ER 30346, SCH 56592; los polienos son seleccionados del grupo consistente de anfotericina B, nistanina o formas liposomales y lipidas de la misma; el inhibidore de nucleótido de purina o pirimidina es flucitosina; la polioxina es nicomicina Z, el factor de inhibición de alargamiento es sordarina y análogos del mismo y el inhibidor de mañosa es predamicina. 8. - El uso de conformidad con la reivindicación 7 caracterizado además porque el azol es fluconazol. 9.- El uso de conformidad con la reivindicación 7 caracterizado además porque el polieno es anfotericina B. 10.- El uso de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque la infección es provocada por un patógeno micótico seleccionado de Criptococcus spp., Candida spp . , Aspergillus spp . , Histoplasma spp . , Coccidioides spp . , Paracoccidioides spp . , Blastomyces spp . , Fusarium spp . , Spoothrix spp . , Trichosporon spp . , Rhizopus spp . , Pseudallescheria spp., dermatofitos, Paeciliomyces spp., Alternarla spp., Curvularia spp., Exophiala spp., angiella spp . , Penicillium spp . , Saccharomyces sp . , hongo Dematiaceous o Pneumocystis carinii . 11.- El uso de conformidad con la reivindicación 2 caracterizado además porque la infección es provocada por el patógeno micótico seleccionado de Criptococcus spp., Candida spp . , Aspergillus spp. , Histoplasma spp . , Coccidioides spp . , Paracoccidioides spp . , Blastomyces spp . , Fusarium spp . , Sporothrix spp . , Trichosporon sp . , Rhizopus spp . , Pseudallescheria spp., dermatofitos, Paeciliomyces spp., Alternarla spp . , Curvularia spp . , Exophiala spp . , Wangiella spp . , Penicillium spp . , Saccharomyces spp . , hongos Dematiaceous o Pneumocystis carinii . 12. - El uso de conformidad con la reivindicación 3 caracterizado además porque la infección es provocada porque el patógeno micótico seleccionado de Criptococcus spp., Candida spp . , Aspergillus spp . , Histoplasma sp . , Coccidioides spp . , Paracoccidioides spp . , Blastomvces spp . , Fusarium spp . , Spoothrix spp . , Trichosporon spp . , Rhizopus spp . , Pseudallescheria spp., dermatofitos, Paeciliomyces spp., Alternarla spp . , Curvularia spp . , Exophiala spp . , Wangiella spp . , Penicillium spp . , Saccharomyces spp . , hongos Dematiaceous o Pneumocystis carinii . 13.- El uso de conformidad con la reivindicación 10 caracterizado además porque el patógeno micótico es seleccionado de Criptococcus spp., Candida spp., o Aspergillus spp . 14.- El uso de conformidad con la reivindicación 11 caracterizado además porque el patógeno micótico es seleccionado de Cryptococcus spp., Candida spp., o Aspergillus spp. 15.- El uso de conformidad con la reivindicación 12 caracterizado además porque el patógeno micótico es seleccionado de Cryptococcus spp., Candida spp., o Aspergillus spp. HOJA ANEXA [CAMPO 57] RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se describe una terapia de combinación antimicótica que consta del uso de agentes antimicóticos conocidos como los azoles o polienos en combinación con un agente antimicótico derivado de pneumocandina; más particularmente, la invención se refiere a terapia de combinación antimicótica que comprende el uso de azoles tal como fluconazol, voriconazol, itraconazol, ketoconazol, miconazol, ET 30346, SCH 56592; los polienos tal como anfotericina B, nistatica o formas liposomales y límpidas de los mismos tal como Abelcet, AmBisome y Amphocil; inhibidores de nucleótidos de purina o pirimídina tal como flucitosina; o polioxina tal como nicomicinas, en particular nicomicina Z o otros inhibidores de quitina, inhibidores de factor de alargamiento tal como sordarina y análogos de los mismos, inhibidores de mañosa tal como predamicina, productos de proteína bactericidas/inductores de permeabilidad (BPI) tales como XMP.97 o XMP.127 o agentes antimicóticos de complejo de carbohidrato tales como CAN-296 en combinación con un derivado de pneumocandina como se describe en la presente. P99-283F
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60/026327 | 1996-09-12 | ||
| US026327 | 1996-09-12 | ||
| GB9620739.4 | 1996-10-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA99002401A true MXPA99002401A (es) | 1999-09-01 |
Family
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