JPH11514665A - 特定のアザシクロヘキサペプチド類の調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）（式中、全ての変数は本明細書で定義される）のアザシクロヘキサペプチド類の新規な調製方法が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 特定のアザシクロヘキサペプチド類の調製方法 発明の背景 本発明は、１９９５年１月３日に発行された米国特許第５，３７８，８０４号 に開示された種類のある種のアザシクロヘキサペプチド類の改良された調製方法 に関する。これらの化合物を合成するために開示された最初の方法は、５段階を 必要とし、顕著に立体選択性又は高収率ではなかった。水素化、水素化金属及び 電気化学還元のような第一級アミドの公知の還元は、ニューモカンジン（ｐｎｅ ｕｍｏｃａｎｄｉｎ）系に於ける他のアミド類及び官能基と適合しない条件を強 行することを必要とする。これらの還元は、異なって置換されたアミド類の間の 化学選択性が不足するという欠点を有する。改良された３工程方法が、同時係属 出願の特許出願第０８／３８６，６１８号に開示されている。しかしながら、こ の方法は、約２３〜２５％の範囲内の最大化学収率を有する。本明細書に開示さ れた新規な方法は、この化合物の類似物のより高い収率及びより容易な合成にな る。発明の概要 本発明は、式： （式中、 Ｒ₁は、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂又はＣＨ₂ＣＯＮＨ₂であり、 Ｒ^Iは、Ｃ₉〜Ｃ₂₁アルキル、Ｃ₉〜Ｃ₂₁アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルコキシフェニ ル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルコキシナフチル又はＣ₁〜Ｃ₁₀アルコキシターフェニルであり 、 Ｒ^IIは、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₄アルケニル、（ＣＨ₂）_2-4ＯＨ又は（ ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^IVＲ^Vであり、 Ｒ^IIIは、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルＣ₃〜Ｃ₄アルケニル、（ＣＨ₂）_2-4ＯＨ、（Ｃ Ｈ₂）_2-4ＮＲ^IVＲ^Vであるか、又は Ｒ^II及びＲ^IIIは一緒になって、（ＣＨ₂）₄、（ＣＨ₂）₅、（ＣＨ₂）₂Ｏ（ＣＨ₂ ）₂又は（ＣＨ₂）₂ＮＨ（ＣＨ₂）₂であり、 Ｒ^IVは、Ｈ又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、 Ｒ^Vは、Ｈ又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、 Ｑは、Ｎ又はＯである） のアザシクロヘキサペプチド類又はその医薬的に許容される酸付加塩の製造方法 に関する。 本発明の方法によって調製された化合物は、真菌性感染、特にカンジダ属、ア スペルキルス属、ヒストプラスマ属、コクシジオイデス属及びブラストミセス属 によって起こされるものを治療する際に有用であることが見出された。これらは また、ＡＩＤＳによるもののような免疫低下の患者にしばしば見出されるニュー モシスティス・カリニによって起こされる感染の治療及び予防のために有用であ ることが見出された。 本発明の方法に於いて有用である新規な中間体も開示される。発明の詳細な説明 本発明は、立体選択的、高収率方法による式（Ｉ）の化合物の調製方法に関す る。 明細書及び付属する請求の範囲を通して、記載した化学式又は名称は、異性体 及び混合物が存在する場合、全ての光学異性体及び立体異性体並びにラセミ混合 物を包含するものとする。 用語「アルキル」は、直鎖、分枝鎖又は環式鎖炭化水素基、例えば、メチル、 エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプ チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル等を指す。 用語「シクロアルキル」は、炭素原子間の交互又は共鳴二重結合を有しない３ 〜１５個の炭素原子を含有するアルキルの種を指す。 用語「アルケニル」は、例えば、ビニル、１−プロペン−２−イル、１−ブテ ン−４−イル、２−ブテン−４−イル、１−ペンテン−５−イル等のような基を 指す。 用語「アルコキシ」は、例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、ヘプトキシ 、ドデシルオキシ等のような直鎖又は分枝鎖オキシアルキル基を指す。 本発明の化合物は一般的に、一方の形が一般的に優勢である立体異性体形の混 合物として得られる。優勢的に所望の異性体を得るための条件は、熟練した技術 者の通常の技術内の手段によって調節することができる。「ノーマル」形として 本明細書に於いて称する好ましい立体異性体形を有する化合物は、「Ｃ−５−ｏ ｒｎ」位にある基が、該位置の平面より下にあるものである。名称「エピ」は、 「Ｃ−５−ｏｒｎ」位にある基がこの平面より上にある、これらの化合物につい て使用した。「Ｃ−５−ｏｒｎ」位は、４−ヒドロキシオルニチン成分の５−炭 素として定義される。 本発明の化合物は、薬物的に許容される塩の形で投薬することができる。用語 「薬物的に許容される塩」は、全ての許容される塩を含めるように意図される。 酸塩の例は、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、燐酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ 酢酸塩、プロピオン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、メタンスル ホン酸塩等であり、これらは溶解性又は加水分解特性を修正するための剤形とし て使用することができ、又は徐放出性又はプロドラッグ配合物中に使用すること ができる。本発明の化合物の特定の官能基に依存して、本発明の化合物の医薬的 に許容される塩には、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチ ウム、マグネシウム、亜鉛のようなカチオンから、並びにアンモニア、エチレン ジアミン、Ｎ−メチル−グルタミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン 、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールア ミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジ ン、トリ（ヒドロキシメチル）アミノメタン及びテトラメチルアンモニウムヒド ロキシドのような塩基から形成されたものが含まれる。これらの塩は、標準的な 方法、例えば、遊離酸を適当な有機若しくは無機塩基と反応させることにより又 はその代わりに遊離塩基を適当な有機若しくは無機酸と反応させることにより調 製することができる。 また、酸基（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合に、薬物的に許容 されるエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル、ブチルエステル、 酢酸エステル、マレイン酸エステル、ピバロイルオキシメチルエステル等並びに 徐放出性又はプロドラッグ配合物として使用するために溶解性又は加水分解特性 を修正するために当該技術分野で公知のこれらのエステルを使用することができ る。 好ましい態様に於いて、本発明の方法は、式： の化合物ＩＩを、フェニルボロン酸と反応させて、式： の化合物ＩＩＩを得る工程、化合物ＩＩＩを続いてアミンに還元し、次いで加水 分解して、式： の化合物ＩＶを得る工程、化合物ＩＶを、フェニルチオ基の置換により、式： の化合物Ｖを経て化合物Ｉに立体選択的に転化する工程からなる。 別の態様に於いて、本発明の方法は、式： の化合物ＩＩをチオフェノールと反応させて、式： の化合物ＶＩを得る工程、続いて化合物ＶＩをフェニルボロン酸と反応させて、 式： の化合物ＩＩＩａを得る工程、化合物ＩＩＩａを続いてアミンに還元し、次いで 加水分解して、式： の化合物Ｖを得る工程、化合物Ｖをフェニルチオ基の置換によって化合物Ｉに立 体選択的に転化する工程からなる。 化合物ＩＩ（但し、Ｒ¹はジメチルトリデシルである）は、米国特許第５，２ ０２，３０９号（これは参照してここに組み込まれる）に開示され、特許請求さ れている。化合物ＩＩは、米国特許第５，０２１，３４１号（これもまた、参照 してここに組み込まれる）に記載されているように、炭素の主要源としてマンニ トールに富んだ栄養培地中で、Ｚａｌｅｒｉｏｎａｒｂｏｒｉｃｏｌａ ＡＴＣ Ｃ２０８６８を培養することに て製造することができる。 本発明の方法によって調製される好ましい化合物を下記に示す。 本発明の方法によって調製される第二の好ましい化合物を下記に示す。 本発明の方法を一層明瞭に示すために、好ましい反応剤が示されている下記の 工程に於いて、本発明を例示する。下記の反応図式に於いて、Ｒ^Iはジメチルト リデシルである。 反応図式Ｉ 反応図式Ｉ 上に示すように、工程１には、化合物ＩＩ及び乾燥ＴＨＦを、フェニルボロン 酸、ｐ−メトキシフェニルボロン酸又はメタンボロン酸と反応させることによる ビス（フェニルボロナート）化合物（化合物ＩＩＩ）の生成が含まれる。１〜１ ０モル当量のこの酸を使用することができ、１〜３モル当量が好ましい。 工程２には、ＴＨＦ又は他の適当な溶媒中の、ボランとテトラヒドロフラン（ ＴＨＦ）、ジメチルスルフィド、ジフェニルスルフィド、ジベンジルスルフィド 、１，４−オキサチアンとの若しくはＢＨ₂Ｃｌとジメチルスルフィドとのよう なボラン錯体又はＺｒＣｌ₄／ＮａＢＨ₄若しくはＴｉＣｌ₄／ＮａＢＨ₄のような ホウ化金属を使用して、化合物ＩＩＩをアミン（化合物ＩＶ）に還元することが 含まれる。この還元はまた、アンモニア、ジメチルアミン、ピリジン又はピペラ ジンとのボラン錯体を使用して行うこともできる。好ましい還元剤には、ＴＨＦ 又は他の適当な溶媒中の、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルフィド 、ジフェニルスルフィド、ジベンジルスルフィド、１，４−オキサチアンとのボ ラン錯体若しくはＢＨ₂Ｃｌとジメチルスルフィドとのボラン錯体又はＺｒＣｌ₄ ／ＮａＢ Ｈ₄若しくはＴｉＣｌ₄／ＮａＢＨ₄のようなホウ化金属が含まれる。この還元に よって転化されなかった全てのアミドは、逆相クロマトグラフィーを使用して分 離される。還元に続いて、工程２にはまた、酸水溶液による処理の間のフェニル ボロナート基の除去が含まれる。 工程３には２個の部分が含まれる。先ず第一に、フェニルスルフィド含有中間 体を製造するための、アセトニトリル及びトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中での化 合物ＩＶとチオフェノールとの反応。全ての中強度酸が、良好な収率でこの中間 体を製造すると期待される。このような中強度酸の例には、トリフルオロ酢酸、 リン酸及びトリクロロ酢酸が含まれるが、これらに限定されない。４−メトキシ チオフェノール、２−メルカプト−１−メチルイミダゾール及び２−メルカプト ベンゾイミダゾールのような他のスルフィド類を使用することができる。化合物 ＩＩＩは、希釈した反応溶液を逆相Ｃ−１８カラムに適用し、続いてメタノール によって溶離することによって抽出される。 使用するＴＦＡの量は、置換速度並びに環式ペプチドのホモチロシンセグメン トに於ける望ましくないスルフィドの続く生成に対して極めて重要である。アセ トニトリル中の約５％〜約 ２５％のＴＦＡが、最良の収率及び処理熟成時間を与えることが見出された。好 ましいＴＦＡ範囲は、約７％〜約１５％であることが見出された。 この工程で使用されるチオフェノールの量もまた、最終生成物の収率に対して 重要である。３〜５当量のチオフェノールが最良の収率を与えた。 スルフィド生成のための好ましい条件は、０℃で１０％ＴＦＡ／アセトニトリ ル中で５当量のチオフェノールであると決定された。これらの条件によって、固 相抽出後に６５〜７０％の収率になった。 工程３の第二部分には、フェニルチオ基の置換が含まれる。フェニルスルフィ ドは環境温度で純粋な(neat)エチレンジアミン（１：３）中で反応して、９５％ 収率で化合物Ｉａを与える。この反応は、約１０℃〜約４０℃の温度で、約０． ５〜約６．０時間で起こり得る。好ましくは、この反応は室温で約１．５時間で 起こる。この反応はまた、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テ トラヒドロフラン、トリフルオロエタノール、ジクロロエタン又はアセトニトリ ルのような適当な溶媒中に溶解させたエチレンジアミンを使用して行うことがで きる。 反応図式ＩＩ 反応図式ＩＩ 上に示すように、工程１には、化合物ＩＩとチオフェノールとを、アセトニト リル及びトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中で反応させて、フェニルスルフィド含有 中間体を生成させることが含まれる。全ての中強度酸が、良好な収率でこの中間 体を製造すると期待される。このような中強度酸の例には、トリフルオロ酢酸、 リン酸及びトリクロロ酢酸が含まれるが、これらに限定されない。４−メトキシ チオフェノール、２−メルカプト− １−メチルイミダゾール及び２−メルカプトベンゾイミダゾールのような他のス ルフィド類を使用することができる。化合物ＶＩは、水を添加することによって 沈殿させ、濾過によって単離する。 使用するＴＦＡの量は、置換速度並びに環式ペプチドのホモチロシンセグメン トに於ける望ましくないスルフィドの続く生成に対して極めて重要である。アセ トニトリル中の約５％〜約２５％のＴＦＡが、最良の収率及び処理熟成時間を与 え、好ましいＴＦＡ範囲は約７％〜約１５％であることが見出された。 この工程で使用されるチオフェノールの量もまた、最終生成物の収率に対して 重要である。３〜５当量のチオフェノールが最良の収率を与えた。 スルフィド生成のための好ましい条件は、０℃で１０％ＴＦＡ／アセトニトリ ル中で５当量のチオフェノールであると決定された。これらの条件によって、固 相抽出後に６５〜７０％の収率になった。 工程２には、ＴＨＦ中でフェニルボロン酸、ｐ−メトキシフェニルボロン酸又 はメタンボロン酸と反応させることによるフェニルスルフィド含有中間体の誘導 化が含まれる。１〜１０モ ル当量のこの酸を使用することができ、１〜３モル当量が好ましい。 工程３には、ＴＨＦ又は他の適当な溶媒中の、ボランとテトラヒドロフラン（ ＴＨＦ）、ジメチルスルフィド、ジフェニルスルフィド、ジベンジルスルフィド 、１，４−オキサチアンとの若しくはＢＨ₂Ｃｌとジメチルスルフィドとのよう なボラン錯体又はＺｒＣｌ₄／ＮａＢＨ₄若しくはＴｉＣｌ₄／ＮａＢＨ₄のような ホウ化金属を使用して、化合物ＩＩＩａをアミン（化合物Ｖ）に還元することが 含まれる。この還元はまた、アンモニア、ジメチルアミン、ピリジン又はピペラ ジンとのホラン錯体を使用して行うこともできる。好ましい還元剤には、ＴＨＦ 又は他の適当な溶媒中の、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルフィド 、ジフェニルスルフィド、ジベンジルスルフィド、１，４−オキサチアンとのボ ラン錯体若しくはＢＨ₂Ｃｌとジメチルスルフィドとのボラン錯体又はＺｒＣｌ₄ ／ＮａＢＨ₄若しくはＴｉＣｌ₄／ＮａＢＨ₄のようなホウ化金属が含まれる。こ の還元によって転化されなかった全てのアミドは、逆相クロマトグラフィーを使 用して分離される。 工程３にはまた、酸水溶液による処理の間のフェニルボロナ ート基の除去が含まれる。 最後に、工程４には、フェニルチオ基の置換が含まれる。フェニルスルフィド は環境温度で純粋なエチレンジアミン（１：３）中で反応して、９５％収率で化 合物Ｉａが得られる。この反応は、約１０℃〜約４０℃の温度で、約０．５〜約 ６．０時間で起り得る。好ましくは、この反応は室温で約１．５時間で起こる。 この反応はまた、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒド ロフラン、トリフルオロエタノール、ジクロロエタン又はアセトニトリルのよう な適当な溶媒中に溶解させたエチレンジアミンを使用して行うことができる。 化合物ＩＩＩ、ＩＩＩａ、Ｖ及びＶＩは、本発明の方法で有用である新規な中 間体である。 本発明を、下記の実施例に於いて一層詳細に説明する。実施例に於いて、全て の部、調合、比及びパーセントは、他に示さない限り重量基準である。実施例に 於いて、Ｒ^Iはジメチルトリデシルであった。 実施例１ ａ） 化合物ＩＩから（化合物ＩＩＩを経由する）化合物IVの合成 化合物ＩＩ（総量６０ｇ、ＨＰＬＣ定量５２．６ｇ、４９．４ミリモル）を、 乾燥ＴＨＦ（１４８０ｍＬ）に添加した。ＰｈＢ（ＯＨ）₂（１４．５６ｇ、１ １９ミリモル）をこの懸濁液に添加した。この懸濁液を室温で熟成し、次いで加 熱還流した。室温熟成及び還流の間に、反応溶液は均質になる。還流凝縮液を、 液体／固体抽出装置内の３Ａモレキュラーシーブを通過させて、この溶液を、化 合物ＩＩに対して水が２５モル％より少なくなるまで脱水させるようにした。こ の反応混合物を環境温度にまで冷却し、４９０ｍＬの乾燥ＴＨＦで希釈した。上 記で調製したビス（フェニルボロナート）溶液を約−７℃まで冷却し、ＢＨ₃・ Ｓ（ＣＨ₃）₂（１０Ｍ、３３．３ｍＬ、６．７モル当量）を添加した。この反応 物を−１２〜０℃に維持し、６．５時間熟成し、それからＨＣｌ水溶液（２Ｍ、 １４０ｍＬ、２８０ミリモル）をゆっくり添加した。ＨＰＬＣ定量により、化合 物ＩＶの６１％収率が示された。 クエンチした溶液の一部を、水で１：５．７ｖ／ｖＴＨＦ／ 水の溶液にまで希釈した。この溶液を逆相Ｃ−１８吸着剤の中圧液体クロマトグ ラフィーカラムにローディングさせた。ローディングの後、１：４ｖ／ｖアセト ニトリル／水、次いで１：３ｖ／ｖアセトニトリル／水の溶液で、化合物ＩＶを 溶離させた。 リッチカット（ｒｉｃｈ ｃｕｔｓ）（＞８０ＨＰＬＣ面積％）を一緒にし、 水で１：７．３ｖ／ｖアセトニトリル／水の溶液にまで希釈した。この混合物を 上記と同じカラムにローディングさせ、このカラムをメタノールで溶離した。リ ッチカット画分（＞８０ＨＰＬＣ面積％）を一緒にし、濃縮して、クロマトグラ フィー及び単離についての化合物ＩＶの８８〜９２％の典型的な回収を得た。 ｂ） フェニルスルフィド（化合物Ｖ）の調製 化合物ＩＶ（定量５．８０ｇ、０．００５３３モル）を、０．２３Ｌの乾燥ア セトニトリルに添加し、−５℃まで冷却し、この時点でチオフェノール（３．１ ０ｇ、０．０２８モル）を添加した。ＴＦＡ（３６ｇ、２４．５ｍＬ、０．３１ ８モル）を、反応混合物の温度を０℃より下に維持するために、２０分間かけて 添加した。ＨＰＬＣ分析により、＜３面積％の出発物質が示 されるまで（３．７５時間）、反応物を−１０℃〜０℃で熟成した。この時点で 、温度を５℃より下に維持するように反応混合物を冷却しながら、冷却した水（ ０．５６Ｌ）をゆっくり添加した（１時間）。トリフルオロ酢酸塩としてのα− 及びβ−フェニルスルフィド付加物の定量収量は４．８２ｇ（７１％）であった 。 この溶液を工程ａで記載した同じカラムにローディングし、カラムを水（０． ５７Ｌ）で洗浄し、次いで吸着した有機化合物をメタノール（０．５０Ｌ）で溶 離した。リッチカットを回転蒸発及び静的高真空によって濃縮した。これによっ て、無定形発泡固体として、７．２０ｇ（純度５７重量％、水５．１重量％）の 粗製フェニルスルフィドトリフルオロ酢酸塩が得られた。フェニルスルフィドに ついての補正した単離工程収量は、α−及びβ−アミナルジアステレオマーの９ ３：７混合物として４．１０ｇ（６１％）であった。 ｃ） フェニルスルフィドの化合物Ｉａへの転化 粗製フェニルスルフィドトリフルオロメタンスルホン酸塩（粗製８．４ｇ、純 度５７重量％、０．００３７７モル）を、環境温度で撹拌しながら、エチレンジ アミン（２４ｍＬ）に添 加した。得られた溶液を１．５時間撹拌して、置換を完結させ、次いで氷浴冷却 により温度を２５℃より下に維持しながら、メタノール（４０ｍＬ）を添加し、 続いて酢酸（４５ｍＬ）を添加した。濃厚なスラリーが得られた。水（１６０ｍ Ｌ）を添加して、スラリーを溶解させ、水層を優しく振盪させながら、ヘキサン （７５ｍＬ）で抽出した。このヘキサン層を水（４０ｍＬ）で逆抽出し、一緒に した水層を中多孔度焼結ガラス漏斗を通して濾過し、次いで５０ｍｍ直径のＣ１ ８カラムを使用し、溶離液としてアセトニトリル２２％／０．１５％酢酸水溶液 ７８％を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した。リッチカットを凍結乾燥して 、７８％単離工程収率で、４．２ｇの、８５重量％純度の二酢酸塩としての化合 物Ｉ−１を得た。 ｄ） 化合物Ｉａの結晶化 この固体（２．３ｇ）をエタノール（２５ｍＬ）中に溶解し、次いで水（２． ７ｍＬ）を添加した。この溶液を焼結ガラス漏斗に通過させて、無関係の物質を 除去した。この濾液に、酢酸（０．１４ｍＬ）を添加し、続いて酢酸エチル（１ ４ｍＬ）をゆっくり添加した（１．７５時間）。この溶液に種晶添加し、種晶床 を１時間熟成した。残りの酢酸エチル（３２ｍＬ）を５ 時間かけて添加し、更に１時間熟成した。結晶性固体を焼結ガラス漏斗上に捕集 し、エタノール／酢酸エチル／水（それぞれ、６ｍＬ／９ｍＬ／０．５ｍＬ）の 溶液で洗浄した。この湿潤ケーキを窒素流で乾燥して、１．９１ｇ（定量１．７ ５ｇ、回収８８％）の化合物Ｉａの二酢酸塩を得た。 実施例２ ａ） フェニルスルフィド（化合物ＶＩ）の調製 化合物ＩＩ（定量２．４８ｋｇ、２．３３モル）を、７８Ｌの乾燥アセトニト リルに添加し、−８℃まで冷却し、この時点でチオフェノール（１．０８ｋｇ、 ９．８モル）を添加した。ＴＦＡ（１２．８ｋｇ、８．６５Ｌ、１１２モル）を 、反応混合物の温度を０℃より下に維持するために、３０分間かけて添加した。 ＨＰＬＣ分析により、＜３面積％の出発物質が示されるまで（５時間）、反応物 を−１３℃〜０℃で熟成した。この時点で、温度を５℃より下に維持するように 反応混合物を冷却しながら、冷却した水（３５Ｌ）をゆっくり添加した。水添加 の間に、生成物ＶＩが沈殿する。混合物を１：３ｖ／ｖアセトニトリル／水に調 節するために、追加の水を添加した。固体を濾過によって取り出し、濾液のｐＨ が＞ｐＨ５になるまで１： ３ｖ／ｖアセトニトリル／水で洗浄した。この固体を窒素流の下で乾燥させた。 トリフルオロ酢酸塩としての化合物ＶＩの定量収量は２．０３ｋｇ（７６％）で あった。 ｂ） 化合物ＶＩから（化合物ＩＩＩａを経由する）化合物Ｖの合成 化合物ＶＩ（定量９２２ｇ、０．９４モル）を、乾燥ＴＨＦ（４４Ｌ）に添加 した。ＰｈＢ（ＯＨ）₂（１１９ｇ、０．９８ミリモル）をこの懸濁液に添加し た。この懸濁液を室温で１２時間熟成し、次いで還流するまで加熱した。還流凝 縮液を、液体／固体抽出装置内の３Ａモレキュラーシーブを通過させて、この溶 液を、化合物ＶＩに対して水が２５モル％より少なくなるまで乾燥させるように した。この反応混合物を冷却し、追加の乾燥ＴＨＦを添加して、最初の体積まで 混合物を再構成させた。この混合物を＜−４℃まで冷却した。生のＢＨ₃・ＳＭ ｅ₂（４９４ｇ、６．５１モル）を１５分間かけて添加し、この反応混合物を− ４〜０℃に維持した。反応の進行を、＜３０％の出発物質が残り、反応熟成の終 わりを示すまで（９時間）、ＨＰＬＣによってモニターした。 この混合物を−１０℃まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（２．９８ Ｌ）でゆっくりクエンチした。塩酸塩としての化合物Ｖの定量収量は５７３ｇ（ ６１％）であった。 クエンチした溶液を、１：３．７６ｖ／ｖＴＨＦ／水にまで希釈し、ＲＰ−Ｃ −１８吸着剤（１６．８ｋｇ）の中圧カラムにローディングさせた。ローディン グの後、１：２．６４ｖ／ｖアセトニトリル／水、次いで１：２．４５ｖ／ｖア セトニトリル／水で、カラムを溶離した。リッチカット（＞８０ＨＰＬＣ面積％ ）を一緒にして、９０％収率の化合物Ｖを得た。 一緒にしたリッチカットを、水で１：２ｖ／ｖアセトニトリル／水の溶液にま で希釈した。この混合物を、同様サイズ減少バッチの希釈したリッチカットと一 緒にし、上記と同じカラムにローディングさせた。所望の化合物Ｖをメタノール で溶離させた。リッチカット画分（＞８０面積％）を一緒にし、回転蒸発によっ て濃縮して、９８％回収率の化合物Ｖを得た。 実施例１ｃ及び１ｄに前記したようにして、化合物Ｖを化合物Ｉａに転化した 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ベリツク，ケビン・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： （式中、 Ｒ₁は、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂又はＣＨ₂ＣＯＮＨ₂であり、 Ｒ^Iは、Ｃ₉〜Ｃ₂₁アルキル、Ｃ₉〜Ｃ₂₁アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルコキシフェニ ル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルコキシナフチル又はＣ₁〜Ｃ₁₀アルコキシターフェニルであり 、 Ｒ^IIは、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₄アルケニル、（ＣＨ₂）_2-4ＯＨ又は（ ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^IVＲ^Vであり、 Ｒ^IIIは、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルＣ₃〜Ｃ₄アルケニル、（ＣＨ₂）_2-4ＯＨ、（Ｃ Ｈ₂）_2-4ＮＲ^IVＲ^Vであるか、又は Ｒ^II及びＲ^IIIは一緒になって、（ＣＨ₂）₄、（ＣＨ₂）₅、（ＣＨ₂）₂Ｏ（ＣＨ₂ ）₂又は（ＣＨ₂）₂ＮＨ（ＣＨ₂）₂であり、 Ｒ^IVは、Ｈ又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、 Ｒ^Vは、Ｈ又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、 Ｑは、Ｎ又はＯである） のアザシクロヘキサペプチド化合物又はその医薬的に許容される酸付加塩の調製 方法であって、 ａ）式： の化合物ＩＩを、フェニルボロン酸、ｐ−メトキシフェニルボロン酸又はメタン ボロン酸と反応させて、式： の化合物ＩＩＩを得る工程、 ｂ）化合物ＩＩＩを続いてアミンに還元し、次いで加水分解して、式： の化合物ＩＶを得る工程、 ｃ）化合物ＩＶを、適当な溶媒中でチオフェノールと反応させて、式： の化合物Ｖを得、これをフェニルチオ基の置換によって化合物Ｉに立体選択的に 転化する工程 を含んでなる方法。 ２．工程（ｂ）に於ける還元を、ボラン錯体又はホウ化金属を使用して行う、請 求項１に記載の方法。 ３．ホウ化金属が、ＺｒＣｌ₄／ＮａＢＨ₄又はＴｉＣｌ₄／ＮａＢＨ₄であり、ボ ラン錯体が、ジメチルスルフィド、ジベンジルスルフィド、ジフェニルスルフィ ド、ＴＨＦ若しくは１，４−オキサチアンで錯化されたボラン又はジメチルスル フィドで 錯化されたＢＨ₂Ｃｌである、請求項２に記載の方法。 ４．工程（ｃ）に於ける適当な溶媒がアセトニトリルである、請求項１に記載の 方法。 ５．フェニルチオ基の置換が、約１０℃〜約４０℃の温度で、純粋なエチレンジ アミン中で又は適当な溶媒中に溶解されたエチレンジアミンで起こる、請求項１ に記載の方法。 ６．適当な溶媒が、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、イソプ ロパノール、トリフルオロエタノール、アセトニトリル又はジクロロメタンから 選択される、請求項５に記載の方法。 ７．式： （式中、 Ｒ₁は、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂又はＣＨ₂ＣＯＮＨ₂であり、 Ｒ^Iは、Ｃ₉〜Ｃ₂₁アルキル、Ｃ₉〜Ｃ₂₁アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルコキシフェニ ル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルコキシナフチル又はＣ₁〜Ｃ₁₀アルコキシターフェニルであり 、 Ｒ^IIは、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₄アルケニル、（ＣＨ₂）_2-4ＯＨ又は（ ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^IVＶＲ^Vであり、 Ｒ^IIIは、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルＣ₃〜Ｃ₄アルケニル、（ＣＨ₂）_2-4ＯＨ、（Ｃ Ｈ₂）_2-4ＮＲ^IVＲ^Vであるか、又は Ｒ^II及びＲ^IIIは一緒になって、（ＣＨ₂）₄、（ＣＨ₂）₅、（ＣＨ₂）₂Ｏ（ＣＨ₂ ）₂又は（ＣＨ₂）₂ＮＨ（ＣＨ₂）₂であり、 Ｒ^IVは、Ｈ又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、 Ｒ^Vは、Ｈ又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルである） のアザシクロヘキサペプチド化合物又はその医薬的に許容される酸付加塩の調製 方法であって、 ａ）式： の化合物ＩＩをチオフェノールと反応させて、式： の化合物ＶＩを得る工程、 ｂ）続いて化合物ＶＩをフェニルボロン酸、ｐ−メトキシフェニルボロン酸又は メタンボロン酸と反応させて、式： の化合物ＩＩＩａを得る工程、 ｃ）化合物ＩＩＩａを続いてアミンに還元し、次いで加水分解して、式： の化合物Ｖを得る工程、 ｄ）化合物Ｖをフェニルチオ基の置換によって化合物Ｉに立体選択的に転化する 工程 を含んでなる方法。 ８．工程（ｃ）に於ける還元を、ボラン錯体又はホウ化金属を使用して行う、請 求項７に記載の方法。 ９．ホウ化金属が、ＺｒＣｌ₄／ＮａＢＨ₄又はＴｉＣｌ₄／ＮａＢＨ₄であり、ボ ラン錯体が、ジメチルスルフィド、ジベ ンジルスルフィド、ジフェニルスルフィド、ＴＨＦ若しくは１，４−オキサチア ンで錯化されたボラン又はジメチルスルフィドで錯化されたＢＨ₂Ｃｌである、 請求項８に記載の方法。 １０．化合物ＩＩを、適当な溶媒中でのチオフェノールとの反応によってフェニ ルスルフィドに転化する、請求項７に記載の方法。 １１．適当な溶媒がアセトニトリルである、請求項１０に記載の方法。 １２．フェニルチオ基の置換が、約１０℃〜約４０℃の温度で、純粋なエチレン ジアミン中で又は適当な溶媒中に溶解されたエチレンジアミンで起こる、請求項 ７に記載の方法。 １３．適当な溶媒が、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、イソ プロパノール、トリフルオロエタノール、アセトニトリル又はジクロロメタンか ら選択される、請求項１２に記載の方法。 １４．式： の化合物又はその医薬的に許容される塩が調製される、請求項１に記載の方法。 １５．式： の化合物又はその医薬的に許容される塩が調製される、請求項７に記載の方法。 １６．式： の化合物又はその医薬的に許容される塩が調製される、請求項１に記載の方法。 １７．式： （式中、Ｒ^Iは、Ｃ₉〜Ｃ₂₁アルキル、Ｃ₉〜Ｃ₂₁アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルコキ シフェニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルコキシナフチル又はＣ₁〜Ｃ₁₀アルコキシターフェニ ルである） の化合物。 １８．式： （式中、Ｒ^Iは、Ｃ₉〜Ｃ₂₁アルキル、Ｃ₉〜Ｃ₂₁アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルコキ シフェニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルコキシナフチル又はＣ₁〜Ｃ₁₀アルコキシターフェニ ルである） の化合物。 １９．式： （式中、Ｒ^Iは、Ｃ₉〜Ｃ₂₁アルキル、Ｃ₉〜Ｃ₂₁アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルコキ シフェニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルコキシナフチル又はＣ₁〜Ｃ₁₀アルコキシターフェニ ルである） の化合物。 ２０．式： （式中、Ｒ^Iは、Ｃ₉〜Ｃ₂₁アルキル、Ｃ₉〜Ｃ₂₁アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルコキ シフェニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルコキシナフチル又はＣ₁〜Ｃ₁₀アルコキシターフェニ ルである） の化合物。