BR9709691B1 - processo para preparar compostos de aza ciclo-hexapeptÍdeo. - Google Patents
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Description
"PROCESSO PARA PREPARAR COMPOSTOS DE AZA CICLO-HEXAPEPTÍDEO"
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se a um processo aperfeiçoado parapreparar certos aza ciclo-hexapeptídeos da espécie descrita na Patente US no.5.378.804, que foi emitida em 3 de janeiro de 1995. O processo inicialdescrito para sintetizar estes compostos requereu cinco etapas e não foisignificativamente estereosseletivo ou de elevada produção. Reduçõesconhecidos de amidas primárias, tais como hidrogenação, hidreto de metal eredução eletroquímica, requerem condições de forçamento incompatíveiscom as outras amidas e grupos funcionais da série pneumocandina. Estasreduções ressentem-se da falta de quimiosseletividade entre amidasdiferentemente substituídas. Um processo aperfeiçoado de três etapas foidescrito no pedido copendente no. de série 08/386.618; entretanto, estaprocesso tem uma produção química máxima na faixa de cerca de 23-25%. Onovo processo aqui descrito resulta em produções mais elevadas e síntesemais fácil de análogos dos compostos.
SUMARIO DA INVENÇÃO
Esta INVENÇÃO e dirigida a um processo para preparar azaciclo-hexapeptideos de formula:
<formula>formula see original document page 2</formula>em que
R1 é CH2CH2NH2;
R1 é alquila C9-C2Jalquenila C9-C2Ialcoxifenila Ci-Ci0alcoxinaftila Ci-Ci0; oualcoxiterfenila Ci-Ci0;Rn é H5 alquila CrC4,alquenila C3-C4(CH2)2-4OH, ou(CH2)2.4NRivRv;
Rin é H, alquila CrC4, alquenila C3-C4, (CH2)2.4OH, (CH2)2.4NRivRv,ou
Rn e Rin tomados juntos, são (CH2)4, (CH2)5, (CH2)2O(CH2)2 ou(CH2)2NH(CH2)2;
Riv é H ou alquila C1-C4;
Rv é H ou alquila CpC4;
Q é N ou O; ouseus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos preparados pelo processo desta invenção foramconstatados serem úteis no tratamento de infecções fúngicas, especialmenteaquelas causadas por Candida, Aspergillus, Histoplasma, Coccidioides eBlastomyees. Eles também foram constatados úteis para o tratamento eprevenção de infecções causadas por Pneumoeystis earinii, que são comfreqüência encontradas em pacientes imuno-comprometidos, tais comoaqueles com AIDS.
São também descritos novos intermediários, úteis no processoda invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃOEsta invenção refere-se a um processo para prepararcompostos de fórmula (I)5 através de um processo estereosseletivo de elevadaprodução.
Por toda a especificação e reivindicações anexas, umadeterminada fórmula ou nome químico englobará todas as misturas ópticas eestereoisômeras, bem como racêmicas, em que tais isômeros e misturasexistam.
O termo alquila refere-se a grupos hidrocarbonetos de cadeiareta, ramificada ou cíclica, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, pentila, hexila, heptila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-hexilmetila esimilares.
O termo cicloalquila refere-se a uma espécie de alquilacontendo de 3 a 15 átomos de carbono, sem ligações duplas alternativas ouressonantes entre os átomos de carbono.
O termo alquenila refere-se a grupos tais como, por exemplo,vinila, l-propeno-2-ila, l-buteno-4-ila, 2-buten-4-ila, l-penteno-5-ila esimilares.
O termo alcóxi refere-se a grupos oxialquila de cadeia reta ouramificada, tais como, por exemplo, metóxi, etóxi, butóxi, heptóxi,dodecilóxi e similares.
Os compostos da presente invenção são geralmente obtidoscomo misturas de formas estereoisoméricas, em que uma forma usualmentepredomina. As condições podem ser ajustadas por meios dentro da habilidadenormal do artífice hábil, para obter-se predominantemente o isômerodesejado. Os compostos com forma esteroisomérica preferida, designada aquicomo forma "normal", são aqueles em que o grupo na posição "C-5-orn" estáabaixo do plano da dita posição. A designação "epi" foi empregada paraaqueles compostos em que o grupo na posição "C-5-orn" está acima doplano. A posição "C-5-orn" é definida como o carbono-5 do componente de4-hidróxi ornitina.
Os compostos da presente invenção podem ser administradosna forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. O termo "salfarmaceuticamente aceitável" destina-se a incluir todos os sais aceitáveis.
Exemplos de sais de ácido são clorídrico, nítrico, sulfurico, fosfórico,fórmico, acético, trifluoroacético, propiônico, maleico, succínico, malônico,metano sulfônico e similares, que podem ser usados como uma forma dedosagem para modificar as características de solubilidade ou hidrólise oupodem ser usados em liberação sustentada ou formulações depromedicamentos. Dependendo da funcionalidade particular do composto dapresente invenção, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos destainvenção incluem aqueles formados de cátions tais como sódio, potássio,alumínio, cálcio, lítio, magnésio, zinco e de bases tais como amônia,etilenodiamina, N-metil-glutamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-benzilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)aminometano ehidróxido de tetrametilamônio. Estes sais podem ser preparados porprocedimentos padrão, por exemplo, reagindo-se um ácido livre com umabase orgânica ou inorgânica adequada ou, alternativamente, reagindo-se umabase livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado.
Além disso, no caso de um grupo ácido (-COOH) ou álcoolestando presente, os ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem serempregados, por exemplo, metila, etila, butila, acetato, maleato,pivaloiloximetila e similares, e aqueles ésteres conhecidos na arte paramodificar as características de solubilidade ou hidrólise para uso comoformulações de liberação sustentada ou promedicamento.
Em uma versão preferida, o processo desta invençãocompreende as etapas de reagir o Composto II de fórmula:<formula>formula see original document page 6</formula>
com ácido fenilborônico, para fornecer o Composto III de fórmula:
<formula>formula see original document page 6</formula>
(SEQ ID No. 1)
que é subseqüentemente reduzido à amina e em seguida hidrolisado parafornecer o Composto IV de fórmula:<formula>formula see original document page 7</formula>
que é estereosseletivamente convertido no Composto I, através do CompostoV de fórmula:
<formula>formula see original document page 7</formula>
por deslocamento do grupo feniltio.
Em uma versão alternativa, o processo compreende as etapasde reagir o Composto II de fórmula:<formula>formula see original document page 8</formula>
com tiofenol, para propiciar o Composto VI de fórmula:
<formula>formula see original document page 8</formula>
subseqüentemente reagir o Composto VI com ácido fenilborônico, parapropiciar o Composto IIIa de fórmula:<formula>formula see original document page 9</formula>
que é subseqüentemente reduzido na amina e então hidrolisado para propiciaro composto V de fórmula:
<formula>formula see original document page 9</formula>
que é estereosseletivamente convertido no Composto I pelo deslocamento dogrupo feniltio.
O composto II, em que R1 é dimetiltridecila, é descrito ereivindicado na Patente US no. 5.202.309, que é incorporada aqui porreferência. O composto II pode ser produzido cultivando-se Zalerionarboricola ATCC 20868 em um meio nutriente, enriquecido de manitolcomo a fonte primária de carbono, como descrito na Patente US no.5.021.341, que é também incorporada aqui por referência.
Um composto preferido, preparado pelo processo da invenção,é mostrado abaixo:
Um segundo composto preferido, preparado pelo processo dainvenção, é mostrado abaixo:
<formula>formula see original document page 10</formula>
A invenção é ilustrada nas seguintes etapas, em que osreagentes preferidos são mostrados para mais claramente demonstrar oprocesso da invenção. R1 é dimetiltridecila nos seguintes esquemas de ração:ESQUEMA DE REAÇÃO I
<formula>formula see original document page 11</formula>ESQUEMA I
Como mostrado acima, a Etapa 1 envolve a formação docomposto de bis(fenilboronato) (composto III), reagindo-se o Composto II eTHF seco com ácido fenilborônico, ácido p-metoxifenilborônico ou ácidometanoborônico. 1-10 equivalentes em mol do ácido podem ser preparadoscom 1-3 equivalentes em mol preferidos.
A Etapa 2 envolve a redução do Composto III na amina(Composto IV), empregando-se um complexo de borano, tal como boranocom tetraidrofurano (THF), dimetilsulfeto, difenilsulfeto, dibenzilsulfeto,1,4-oxatiano ou BH2Cl com dimetilsulfeto ou um boreto de metal tal comoZrCl4/NaBH4 ou TiCl4/NaBH4 em THF ou outro solvente adequado. Aredução pode também ser realizada usando-se complexos de borano comamônia, dimetilamina, piridina ou piperazina. Os agentes de reduçãopreferidos incluem os complexos de borano com tetraidrofurano (THF),dimetilsulfeto, difenilsulfeto, dibenzilsulfeto, 1,4-oxatiano ou BH2Cl comdimetilsulfeto ou um boreto metálico, tal como ZrCl4/NaBH4 ou TiCl4/NaBH4em THF ou outro solvente adequado. Qualquer amida não-convertida poresta redução é separada usando-se cromatografia de fase inversa. Em seguidaà redução, a Etapa 2 também envolve a remoção dos grupos fenilboronato,durante elaboração com ácido aquoso.
A etapa 3 envolve duas partes. Primeira de todas, a reação doComposto IV com tiofenol em acetonitrila e ácido trifluoroacético (TFA),para produzir um intermediário contendo fenilsulfeto. Qualquer ácido deconcentração moderada é esperada produzir o intermediário com boaprodução. Exemplos de tais ácidos com concentração moderada incluem masnão são limitados a ácido trifluoroacético, ácido fosfórico e ácidotricloroacético. Outros sulfetos tais como 4-metoxitiofenol, 2-mercapto-l-metilimidazol e 2-mercaptobenzimidazol podem ser empregados. Ocomposto III é extraído por aplicação da solução de reação diluída a umacoluna de fase inversa C-18, seguido por eluição com metanol.
A quantidade de TFA usado é crucial para a taxa dedeslocamento, bem como para a formação subseqüente do sulfeto indesejadono segmento homotirosina do peptídeo cíclico. Foi verificado que de cerca de5% a cerca de 25% TFA em acetonitrila fornecem as melhores produção etempo de envelhecimento do processo. A faixa de TFA preferida foiconstatada ser de cerca de 7% a cerca de 15%.
A quantidade de tiofenol usada nesta etapa é também críticapara a produção do produto final. 3 a 5 equivalentes do tiofenol forneceram amelhor produção.
As condições preferidas para a formação de sulfeto foramdeterminadas como sendo 5 equivalentes de tiofenol em 10%TFA/acetonitrila a O0 C. Estas condições resultaram em uma produção de 65-70% após a extração da fase sólida.
A segunda parte da Etapa 3 envolve o deslocamento do grupofeniltio. O fenilsulfeto é reagido em etilenodiamina pura (1: 3) emtemperatura ambiente, para prover o Composto Ia com produção de 95%. Areação pode ocorrer em uma temperatura de cerca de IO0 C a cerca de 40° Cpor cerca de 0,5 a cerca de 6,0 horas. Preferivelmente, a reação ocorre emtemperatura ambiente por cerca de 1,5 horas. A reação pode também serconduzida empregando-se etilenodiamina dissolvida em um solventeadequado, tal como água, metanol, etanol, isopropanol, tetraidrofurano,trifluoroetanol, dicloroetano ou acetonitrila.ESQUEMA DE REACAO II
<formula>formula see original document page 14</formula><formula>formula see original document page 15</formula>ESQUEMA 2
<formula>formula see original document page 16</formula>
Como mostrado acima, a Etapa 1 envolve a reação doComposto II com tiofenol em acetonitrila e ácido trifluoroacético (TFA)5 paraproduzir um intermediário contendo fenilsulfeto. Qualquer ácido deconcentração moderada é esperado produzir o intermediário com boaprodução. Exemplos de tais ácidos com concentração moderada inclue masnão são limitados a ácido trifluoroacético, ácido fosfórico e ácidotricloroacético. Outros sulfetos tais como 4-metoxitiofenol, 2-mercapto-l-metilimidazol e 2-mercaptobenzimidazol podem ser empregados. Ocomposto VI é precipitado pela adição de água e isolado por filtragem.
A quantidade de TFA usada é crucial para a taxa dedeslocamento, bem como para a subseqüente formação do sulfeto indesejadono segmento de homotirosina do peptídeo cíclico. Foi constatado que cercade 5% a cerca de 25% TFA em acetonitrila forneceram as melhores produçãoe tempo de envelhecimento do processo com uma faixa de TFA preferida decerca de 7% a cerca de 15%.
A quantidade de tiofenol usado nesta etapa é também críticapara a produção do produto final. 3 a 5 equivalentes de tiofenol proveram amelhor produção.
As condições preferidas para a formação de sulfeto foramdeterminadas como sendo 5 equivalentes de tiofenol em 10%FTA/acetonitrila a O0 C. Estas condições resultaram em uma produção de 65-70%, após extração da fase sólida.
A etapa 2 envolve a derivação do intrmediário contendofenilsulfeto, pela sua reação com ácido fenilborônico, ácidometoxifenilborônico ou ácido metanoborônico em THF. 1-10 equivalentesem mol do ácido podem ser empregados, com 1-3 equivalentes em molpreferidos.
A etapa 3 envolve a redução do Composto IIIa na amina(Composto V), empregando-se um complexo de borano, tal como boranocom tetraidrofurano (THF), dimetilsulfeto, difenilsulfeto, dibenzilsulfeto,1,4-oxatiano ou BH2Cl com dimetilsulfeto ou um boreto metálico, tal comoZrCl4/NaBH4 ou TiCl4/NaBH4 em THF ou outro solvente adequado. Aredução pode também ser realizada utilizando-se complexos de borano comamônia, dimetilamina, piridina ou piperazina. Agentes de redução preferidosincluem os complexos de borano com tetraidrofurano (THF), dimetilsulfeto,difenilsulfeto, dibenzilsulfeto, 1,4-oxatiano ou BH2Cl com dimetilsulfeto ouum boreto metálico tal como ZrCl4/NaBH4 ou TiCl4/NaBH4 em THF ou outrosolvente adequado. Qualquer amida não-convertida por esta redução éseparada usando-se cromatografia de fase reversa.
A etapa 3 também envolve a remoção do grupo fenilboronatodurante a elaboração com ácido aquoso.
Finalmente, a Etapa 4 envolve o deslocamento do grupofeniltio. O fenilsulfeto é reagido em etilenodiamina pura (1:3) emtemperatura ambiente, para prover o Composto Ia com produção de 95%. Areação pode ocorrer a uma temperatura de cerca de 10° C a cerca de 40° C porcerca de 0,5 a cerca de 6,0 horas. Preferivelmente, a reação ocorre emtemperatura ambiente por cerca de 1,5 hora. A reação pode também serconduzida usando-se etilenodiamina dissolvida em um solvente adequado, talcomo água, metanol, etanol, isopropanol, tetraidrofurano, trifluoroetanol,dicloroetano ou acetonitrila.
Os compostos III, IIIa, V e VI são novos intermediários quesão úteis no processo da invenção.
A invenção é descrita com maiores detalhes nos seguintesexemplos, em que todas as partes, preparações, proporções e percentagenssão em peso, a não ser que de outro modo indicado. No exemplo, R1 foidimetiltridecila.
EXEMPLO 1
a) Síntese do Composto IV do Composto II (através do Composto III)
O composto II (60 g brutas, 52,6 g ensaio HPLC, 49,4 mmol)foi adicionado a THF seco (1480 ml). O PhB(OH)2 (14,56 g, 119 mmol) foiadicionado à suspensão. A suspensão foi envelhecida em temperaturaambiente, em seguida aquecida ao refluxo. Durante o envelhecimento emtemperatura ambiente e refluxo, a solução de reação torna-se homogênea. Ocondensado de refluxo foi passado através de peneiras moleculares 3A de umaparelho de extração líquido/sólido, para secar a solução a menos do que25% em mol de água para o Composto II. A mistura de reação foi esfriada àtemperatura ambiente e diluída com 490 ml de THF seco. A solução debis(fenilboronato) preparada acima foi esfriada a cerca de -7o C eBH3^s(CH3)2 (10 m, 33,3 ml, 6,7 equiv. mol) foi adicionado. A reação foimantida a -12 a O0 C e envelhecida 6,5 h, após o que HCl aq. (2M, 140 ml,280 mmol) foi adicionado lentamente. Ensaio de HPLC indicou umaprodução de 61% do Composto IV.
Uma parte da solução extinta foi diluída com água em umasolução de THF/água de 1:5,7 v/v. Esta solução foi carregada sobre umacoluna de cromatografia líquida de pressão média de fase-inversa C-18adsorvente. Após carregar, o composto IV foi eluído com soluções deacetonitrila/água 1:4 v/v e em seguida acetonitrila água 1:3 v/v.
As frações ricas (% área HPLC > 80) foram combinadas ediluídas com água a uma solução de acetonitrila/água de 1:7,3 v/v. Estamistura foi carregada na mesma coluna descrita acima e a coluna foi eluídacom metanol. As frações ricas (% área HPLC > 85) foram combinadas econcentradas para fornecer uma recuperação típica de 88 - 92% do CompostoIV para a cromatografia e isolamento.
b) Preparação do fenilsulfeto ÍComposto V)
O Composto IV (5,80 g teste, 0,00533 mol) foi carregado em0,23 1 de acetonitrila seca e esfriado a -5o C, em cujo ponto tiofenol (3,10 g,0,028 mol) foi adicionado. TFA (36 g, 24, 5 ml, 0,318 mol) foi adicionadodurante 20 minutos, a fim de manter a temperatura da mistura de reaçãoabaixo de O0 C. A reação foi envelhecida a -10° a O0 C, até análise HPLCmostrasse material de partida com < 3% área (3,75 h). Nesta ocasião, águaesfriada (0,56 1) foi adicionada lentamente (1 h), enquanto esfriando amistura de reação, para manter a temperatura abaixo de 5o C. A produção doteste do aduto de alfa e beta-fenilsulfeto, como o sal trifluoroacetato, foi de4,82 g (71%).
Esta solução foi carregada na mesma coluna descrita na etapaa e a coluna foi lavada com água (0,57 1), em seguida os compostos orgânicosadsorvidos foram eluídos com metanol (0,50 1). As frações ricas foramconcentradas por evaporação rotativa e elevado vácuo estático. Isto produziu7,20 g (57% em peso puro, 5,1% em peso de água) do sal de trifluoroacetatode fenilsulfeto bruto, como um sólido espumante amorfo. A etapa isoladacorrigida para o fenilsulfeto foi de 4,10 g (61%) como uma mistura de 93:7dos diastereômeros alfa e beta-aminais.
c) Conversão do fenilsulfeto no Composto IaO sal trifluorometanossulfonato de fenilsulfeto bruto (8,4 gbrutos, 57% em peso puro, 0,00377 mol) foi adicionado a etilenodiamina (24ml), enquanto agitando-se em temperatura ambiente. A solução resultante foiagitada 1,5 h para completar o deslocamento, em seguida metanol (40 ml) foiadicionado, seguido por ácido acético (45 ml), mantendo-se a temperaturaabaixo de 25° C com esfriamento de banho de gelo. Uma lama espessaresultou. Água (160 ml) foi adicionada para dissolver a lama e a camadaaquosa foi extraída por suave agitação com hexanos (75 ml). A camada dehexanos foi reextraída com água (40 ml) e a camada aq. combinada foifiltrada através de um funil de vidro sinterizado de porosidade média, emseguida purificada por HPLC prep, empregando-se uma coluna Cl8 comdiâmetro de 50 mm, usando-se 22% de acetonitrila/78% de ácido acético0,15% aq. como eluente. A fração rica foi liofilizada para prover 4,2 g de85% em peso puros do Composto I-I como o sal diacetato, em produção deetapa isolada de 78%.
d) Cristalização do Composto Ia
O sólido (2,3 g) foi dissolvido em etanol (25 ml) e água (2,7ml) foi então adicionada. A solução foi passada através de um funil de vidrosinterizado, para remover matéria estranha. A este filtrado foi adicionadoácido acético (0,14 ml), seguido pela adição lenta (1,75 h) de acetato de etila(14 ml). A solução foi semeada e o leito semeado foi envelhecido por 1 h. Oacetato de etila restante (32 ml) foi adicionado durante 5 h e envelhecido pormais 1 h. O sólido cristalino foi coletado em um funil de vidro-sinterizado elavado com uma solução de etanol/acetato de etila/água (6 ml/9ml/0,5 ml,respectivamente). A torta úmida foi secada com fluxo de nitrogênio, parafornecer 1,91 g (1,75 g teste, 88% recuperação) do sal diacetato do composto Ia.
EXEMPLO 2
a) Preparação do fenilsulfeto f Composto VHO composto II (2,48 kg teste, 2,33 mol) foi carregado a 78 1 deacetonitrila seca e esfriado a -8o C, em cujo ponto tiofenol (1,08 kg, 9,8 mol)foi adicionado. TFA (12,8 kg, 8,65 1, 112 mol) foi adicionado durante 30minutos, a fim de manter a temperatura da mistura de reação abaixo de O0 C.
A reação foi envelhecida a -13° a O0 C, até que análise HPLC mostrasse <3%área do material de partida (5 h). Nesta ocasião, água esfriada (35 1) foiadicionada lentamente, enquanto esfriando-se a mistura de reação, paramanter a temperatura abaixo de 5o C. O produto VI precipitou-se durante aadição de água. Água adicional foi acrescentada para ajustar a mistura a 1:3v/v de acetonitrila/água. Os sólidos foram removidos por filtragem e lavadoscom acetonitrila/água 1:3 v/v, até o pH do filtrado ser > pH 5. O sólido foisecado sobre um fluxo de nitrogênio. A produção de teste do Composto VI,como sal de trifluoroacetato, foi de 2,03 kg (76%).
b) Síntese do Composto V do Composto VI (Através do Composto IIIa)
O composto VI (922 g teste, 0,94 mol) foi adicionado a THFseco (44 1). O PhB(OH)2 (119 g, 0,98 mol) foi adicionado à suspensão. Asuspensão foi envelhecida em temperatura ambiente por 12 horas, em seguidaaquecida ao refluxo. O condensado de refluxo foi passado através de peneirasmoleculares 3A de um aparelho de extração de líquido/sólido, de modo asecar a solução a menos do que 25% em mol de água para o Composto VI. Amistura de reação foi esfriada e THF seco adicional foi adicionado parareconstituir a mistura ao volume original. A mistura foi esfriada a < -4o C.BH3^SMe2 puro (494 g, 6,51 mol) foi adicionado durante 15 minutos e amistura de reação foi mantida a -4 a O0 C. O progresso da reação foimonitorado por HPLC, até que < 30% do material de partida permanecesse,indicando o fim do envelhecimento da reação (9 horas).
A mistura foi esfriada a -10° C e lentamente extinta com HCl2N (2,98 1). A produção de teste do Composto V, como sal cloridreto, foi de537 g (61%).
A solução extinta foi diluída a 1:3,76 v/v THF/água ecarregada sobre uma coluna de pressão média de adsorvente RP-C18 (16,8kg). Após carregar, a coluna foi eluída com 1:2,64 v/v de acetonitrila/água eem seguida 1:2,45 v/v de acetonitrila/água. As frações ricas (% área HPLC >80) foram combinadas para fornecer uma produção de 90% do Composto V.
As frações ricas combinadas foram diluídas com água a umasolução de acetonitrila/água de 1:2 v/v. Esta mistura foi combinada com asfrações ricas diluídas de uma batelada de redução de tamanho similar ecarregada na mesma coluna descrita acima. O composto desejado V foieluído com metanol. As frações ricas (% área > 8) foram combinadas econcentradas por evaporação rotativas, para fornecer uma recuperação de98% do Composto V.
O composto V foi convertido no Composto Ia, como descritoacima nos Exemplos Ice ld.LISTAGEM DE SEQÜÊNCIA
INFORMAÇÕES GERAIS
(i) REQUERENTE: Leonard, William Belyk, Kevin M
(ii) TÍTULO DA INVENÇÃO: Um Processo para Preparar CertosAza Ciclo-hexapeptídeos
(iii) ENDEREÇO PARA CORRESPONDÊNCIA:
(A) DESTINATÁRIO: Merck & Co., Inc.
(B) RUA: P.O. Box 2000, 126 E. Lincoln Ave.
(C) CIDADE: Rahway
(D) ESTADO: NJ
(E) PAÍS: USA
(F) CEP: 07065-0900
(v) FORMA LEGÍVEL POR COMPUTADOR:
(A) TIPO DE VEÍCULO: Disquete
(B) COMPUTADOR: Compatível IBM
(C) SISTEMA OPERACIONAL: DOS
(D) SOFTWARE: FastSEQ para Windows Versão 2.0(vi) DADOS DO PEDIDO ATUAL:
(A) NÚMERO DO PEDIDO:
(B) DATA DE DEPÓSITO:
(C) CLASSIFICAÇÃO:
(vii) DADOS DO PEDIDO ANTERIOR:
(A) NÚMERO DO PEDIDO:
(B) DATA DE DEPÓSITO:
(viii) INFORMAÇÕES PROCURADOR/AGENTE:
(A) NOME: Korsen, Elliot
(B) NÚMERO DE REGISTRO: 32.785
(C) REFERÊNCIA/NO. PASTA PROCURADOR: 19726
(ix) INFORMAÇÕES DE TELECOMUNICAÇÕES:(A) TELEFONE: 908-594-5493
(B) TELEFAX: 908-594-4720
(C) TELEX:
(2) INFORMAÇÕES PARA SEQ ID NO: 1(i) CARACTERÍSTICA DA SEQÜÊNCIA:
(A) COMPRIMENTO: 6 amino-ácidos
(B) TIPO: amino-ácido
(C) FILAMENTOSIDADE: desconhecida
(D) TOPOLOGIA: circular
(ii) TIPO DE MOLÉCULA: peptídeo
(xi) DESCRIÇÃO DA SEQÜÊNCIA: SEQ ID NO: 1:Xaa, Thr Xaa Xaa Xaa Xaa1 5
Claims (16)
1. Processo para preparar compostos de aza ciclo-hexapeptídeo de fórmula <formula>formula see original document page 25</formula> Rin é H, alquila C1-C4, alquenila C3-C4, (CH2)2.4OH, (CH2)2.4NRIVRV,ouRn e R111 tomados juntos, são (CH2)4, (CH2)5, (CH2)2O(CH2)2 ou(CH2)2NH(CH2)2;Riv é H ou alquila CpC4;Rv é H ou alquila CrC4;Q é N ou O; ouseus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, que compreendeas etapas dea) reagir o Composto II de fórmula: <formula>formula see original document page 26</formula> com ácido fenilborônico, ácido ρ-metoxifenilborônico ou ácidometanoborônico, para fornecer o Composto III de fórmula: <formula>formula see original document page 26</formula> OU o composto de bis(p-metoxifenilboronato) ou bis(metanoboronato)correspondente;b) que é subseqüentemente reduzido à amina e hidrolisadopara fornecer o Composto IV de fórmula:<formula>formula see original document page 27</formula>c) que é reagido com tiofenol em um solvente adequado, parafornecer o Composto V de fórmula:<formula>formula see original document page 27</formula>que é esterosseletivamente convertido no Composto 1 por deslocamento dogrupo feniltio.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que a redução da Etapa (b) é realizada usando-se um complexode borano ou boreto metálico.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de que o boreto metálico é ZrCl4NaBH4 ou TiCl4ZNaBH4 e ocomplexo de borano é borano complexado com dimetilsulfeto,dibenzilsulfeto, difenilsulfeto, THF ou 1,4-oxatiano ou BH2Cl comdimetilsulfeto.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o solvente adequado da Etapa (c) é acetonitrila.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o deslocamento do grupo feniltio ocorre em etilenodiaminapura ou com etilenodiamina dissolvida em um solvente adequado, em umatemperatura de 100 C a 40° C.pelo fato de que o solvente adequado é selecionado de água, metanol, etanol,tetraidrofurano, isopropanol, trifluoroetanol, acetonitrila ou diclorometano.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado
7. Processo para preparar compostos de aza ciclo-hexapeptídeo de fórmula <formula>formula see original document page 28</formula> caracterizado pelo fato de queR1 é CH2CH2NH2;R1 é alquila Cç-C2ialquenila C9-C21alcoxifenila C1-C10alcoxinaftila C1-C10; oualcoxiterfenila C1-C10;R11 é H, alquila CrC4,alquenila C3-C4(CH2)2-4OH, OU(CH2)2.4NRivRv;R111 é H, alquila CrC4, alquenila C3-C4, (CH2)2.4OH, (CH2)2.4NRIVRV,ouR11 e Rin tomados juntos, são (CH2)4, (CH2)5, (CH2)2O(CH2)2 ou(CH2)2NH(CH2)2;Riv é H ou alquila CrC4;Rv é H ou alquila CrC4;Q é N; ouseus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, que compreendeas etapas dea) reagir o Composto II de fórmula<formula>formula see original document page 29</formula>com tiofenol, para propiciar o Composto VI de fórmula:<formula>formula see original document page 30</formula> b) seqüencialmente reagir o Composto VI com ácidofenilborônico, ácido p-metoxifenilborônico ou ácido metanoborônico, parafornecer o Composto IIIa de fórmula: <formula>formula see original document page 30</formula> ou o composto de p-metoxifenilboronato ou metanoboronato correspondente;c) que é subseqüentemente reduzido à amina e hidrolisadopara fornecer o Composto V de fórmula: <formula>formula see original document page 31</formula> d) que é estereosseletivamente convertido no Composto I pelodeslocamento do grupo feniltio.
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que a redução da Etapa (c) é realizada usando-se um complexode borano ou boreto metálico.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de que o boreto metálico é ZrCl4/NaBH4 ou TiCl4ZNaBH4 e ocomplexo de borano é borano complexado com dimetilsulfeto,dibenzilsulfeto, difenilsulfeto, THF ou 1,4-oxatiano ou BH2Cl comdimetilsulfeto.
10. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que o Composto II é convertido no fenilsulfetopor reação comtiofenol em um solvente adequado.
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que o solvente adequado é acetonitrila.
12. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que o deslocamento do grupo feniltio ocorre em etilenodiaminapura ou com etilenodiamina dissolvida em um solvente adequado, em umatemperatura de IO0 C a 40° C.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de que o solvente adequado é selecionado de água, metanol, etanol,tetraidrofurano, isopropanol, trifluoroetanol, acetonitrila ou diclorometano.
14. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que um composto de fórmula<formula>formula see original document page 32</formula>ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é preparado.
15. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que um composto de fórmula <formula>formula see original document page 33</formula> ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é preparado.
16. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que um composto de fórmula <formula>formula see original document page 33</formula> ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é preparado.
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