JP3089037B2

JP3089037B2 - 特定のアザシクロヘキサペプチド類の調製方法

Info

Publication number: JP3089037B2
Application number: JP10501708A
Authority: JP
Inventors: レナード，ウイリアム; ベリツク，ケビン・エム
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1996-06-14
Filing date: 1997-06-10
Publication date: 2000-09-18
Anticipated expiration: 2017-06-10
Also published as: JPH11514665A; CA2256620A1; HRP970318B1; ATE252112T1; AU712857B2; AR017997A3; KR100341953B1; CA2256620C; CZ287743B6; PT912603E; CN1222161A; EA002049B1; NZ332798A; BR9709691A; PL330400A1; CN1122672C; HUP9903678A2; RS49572B; EP0912603B1; AU3303997A

Description

【発明の詳細な説明】

発明の背景本発明は、1995年１月３日に発行された米国特許第5,
378,804号に開示された種類のある種のアザシクロヘキ
サペプチド類の改良された調製方法に関する。これらの
化合物を合成するために開示された最初の方法は、５段
階を必要とし、顕著に立体選択性又は高収率ではなかっ
た。水素化、水素化金属及び電気化学還元のような第一
級アミドの公知の還元は、ニューモカンジン（pneumoca
ndin）系に於ける他のアミド類及び官能基と適合しない
条件を強行することを必要とする。これらの還元は、異
なって置換されたアミド類の間の化学選択性が不足する
という欠点を有する。改良された３工程方法が、同時係
属出願の特許出願第08/386,618号に開示されている。し
かしながら、この方法は、約23〜25％の範囲内の最大化
学収率を有する。本明細書に開示された新規な方法は、
この化学物の類似物のより高い収率及びより容易な合成
になる。発明の概要本発明は、式：（式中、 R₁は、CH₂CH₂NH₂又はCH₂CONH₂であり、 R^Iは、C₉〜C₂₁アルキル、C₉〜C₂₁アルケニル、C₁〜C₁₀
アルコキシフェニル、C₁〜C₁₀アルコキシナフチル又はC
₁〜C₁₀アルコキシターフェニルであり、 R^IIは、Ｈ、C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₄アルケニル、（C
H₂）_2-4OH又は（CH₂）_2-4NR^IVR^Vであり、 R^IIIは、Ｈ、C₁〜C₄アルキルC₃〜C₄アルケニル、（C
H₂）_2-4OH、（CH₂）_2-4NR^IVR^Vであるか、又はR^II及びR
^IIIは一緒になって、（CH₂）_４、（CH₂）_５、（CH₂）₂O
（CH₂）_２又は（CH₂）₂NH（CH₂）_２であり、 R^IVは、Ｈ又はC₁〜C₄アルキルであり、 R^Vは、Ｈ又はC₁〜C₄アルキルであり、Ｑは、Ｎ又はＯである）のアザシクロヘキサペプチド類又はその医薬的に許容さ
れる酸付加塩の調製方法に関する。本発明の方法によって調製された化合物は、真菌性感
染、特にカンジダ属、アスペルギルス属、ヒストプラス
マ属、コクシジオイデス属及びブラストミセス属によっ
て起こされるものを治療する際に有用であることが見出
された。これらはまた、AIDSによるもののような免疫低
下の患者にしばしば見出されるニューモシスティス・カ
リニによって起こされる感染の治療及び予防のために有
用であることが見出された。本発明の方法に於いて有用である新規な中間体も開示
される。発明の詳細な説明本発明は、立体選択的、高収率方法による式（Ｉ）の
化合物の調製方法に関する。明細書及び付属する請求の範囲を通して、記載した化
学式又は名称は、異性体及び混合物が存在する場合、総
ての光学異性体及び立体異性体並びにラセミ混合物を包
含するものとする。用語「アルキル」は、直鎖、分枝鎖又は環式鎖炭化水
素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチ
ル等を指す。用語「シクロアルキル」は、炭素原子間の交互又は共
鳴二重結合を有しない３〜15個の炭素原子を含有するア
ルキルの種を指す。用語「アルケニル」は、例えば、ビニル、１−プロペ
ン−２−イル、１−ブテン−４−イル、２−ブテン−４
−イル、１−ペンテン−５−イル等のような基を指す。用語「アルコキシ」は、例えば、メトキシ、エトキ
シ、ブトキシ、ヘプトキシ、ドデシルオキシ等のような
直鎖又は分枝鎖オキシアルキル基を指す。本発明の化合物は一般的に、一方の形が一般的に優勢
である立体異性体形の混合物として得られる。優精的に
所望の異性体を得るための条件は、熟練した技術者の通
常の技術内の手段によって調節することができる。「ノ
ーマル」形として本明細書に於いて称する好ましい立体
異性体形を有する化合物は、「Ｃ−５−orn」位にある
基が、該位置の平面より下にあるものである。名称「エ
ビ」は、「Ｃ−５−orn」位にある基がこの平面より上
にある、これらの化合物について使用した。「Ｃ−５−
orn」位は、４−ヒドロキシオルニチン成分の５−炭素
として定義される。本発明の化合物は、約物的に許容される塩の形で投薬
することができる。用語「約物的に許容される塩」は、
全ての許容される塩を含めるように意図される。酸塩の
例は、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、燐酸塩、ギ酸塩、酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、マレイン酸
塩、コハク酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩等で
あり、これらは溶解性又は加水分解特性を修正するため
の剤形として使用することができ、又は徐放出性又はプ
ロドラッグ配合物中に使用することができる。本発明の
化合物の特定の官能基に依存して、本発明の化合物の医
薬的に許容される塩には、ナトリウム、カリウム、アル
ミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛
のようなカチオンから、並びにアンモニア、エチレンジ
アミン、Ｎ−メチル−グルタミン、リシン、アルギニ
ン、オルニチン、コリン、N,N′−ジベンジルエチレン
ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プ
ロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルア
ミン、ピペラジン、トリ（ヒドロキシメチル）アミノメ
タン及びテトラメチルアンモニウムヒドロキシドのよう
な塩基から形成されたものが含まれる。これらの塩は、
標準的な方法、例えば、遊離酸を適当な有機若しくは無
機塩基と反応させることにより又はその代わりに遊離塩
基を適当な有機若しくは無機酸と反応させることにより
調製することができる。また、酸基（−COOH）又はアルコール基が存在する場
合に、薬物的に許容されるエステル、例えば、メチルエ
ステル、エチルエステル、ブチルエステル、酢酸エステ
ル、マレイン酸エステル、ピバロイルオキシメチルエス
テル等並びに徐放出性又はプロドラッグ配合物として使
用するために溶解性又は加水分解特性を修正するために
当該技術分野で公知のこれらのエステルを使用すること
ができる。好ましい態様に於いて、本発明の方法は、式：の化合物IIを、フェニルボロン酸と反応させて、式：の化合物IIIを得る工程、化合物IIIを続いてアミンに還
元し、次いで加水分解して、式：の化合物IVを得る工程、化合物IVを、フェニルチオ基の
置換により、式：の化合物Ｖを経て化合物Ｉに立体選択的に転化する工程
からなる。別の態様に於いて、本発明の方法は、式：の化合物IIをチオフェノールと反応させて、式：の化合物VIを得る工程、続いて化合物VIをフェニルボロ
ン酸と反応させて、式：の化合物III aを得る工程、化合物III aを続いてアミン
に還元し、次いで加水分解して、式：の化合物Ｖを得る工程、化合物Ｖをフェニルチオ基の置
換によって化合物Ｉに立体選択的に転化する工程からな
る。化合物II（但し、R¹はジメチルトリデシルである）
は、米国特許第5,202,309号（これは参照してここに組
み込まれる）に開示され、特許請求されている。化合物
IIは、米国特許第5,021,341号（これまもた、参照して
ここに組み込まれる）に記載されているように、炭素の
主要源としてマンニトールに富んだ栄養培地中で、Zale
rionarboricola ATCC20868を培養することにて製造す
ることができる。本発明の方法によって調製される好ましい化合物を下
記に示す。本発明の方法によって調製される第二の好ましい化合
物を下記に示す。本発明の方法を一層明瞭に示すために、好ましい反応
剤が示されている下記の工程に於いて、本発明を例示す
る。下記の反応図式に於いて、R^Iはジメチルトリデシル
である。反応図式Ｉ上に示すように、工程１には、化合物II及び乾燥THF
を、フェニルボロン酸、ｐ−メトキシフェニルボロン酸
又はメタンボロン酸と反応させることによるビス（フェ
ニルボロナート）化合物（化合物III）の生成が含まれ
る。１〜10モル当量のこの酸を使用することができ、１
〜３モル当量が好ましい。工程２には、THF又は他の適当な溶媒中の、ボランと
テトラヒドロフラン（THF）、ジメチルスルフィド、ジ
フェニルスルフィド、ジベンジルスルフィド、1,4−オ
キサチアンとの若しくはBH₂Clとジメチルスルフィドと
のようなボラン錯体又はZrCl₄/NaBH₄若しくはTiCl₄/NaB
H₄のようなホウ化金属を使用して、化合物IIIをアミン
（化合物IV）に還元することが含まれる。この還元はま
た、アンモニア、ジメチルアミン、ピリジン又はピペラ
ジンとのボラン錯体を使用して行うこともできる。好ま
しい還元剤には、THF又は他の適当な溶媒中の、テトラ
ヒドロフラン（THF）、ジメチルスルフィド、ジフェニ
ルスルフィド、ジベンジルスルフィド、1,4−オキサチ
アンとのボラン錯体若しくはBH₂Clとジメチルスルフィ
ドとのボラン錯体又はZrCl₄/NaBH₄若しくはTiCl₄/NaBH₄
のようなホウ化金属が含まれる。この還元によって転化
されなかった全てのアミドは、逆相クロマトグラフィー
を使用して分離される。還元に続いて、工程２にはま
た、酸水溶液による処理の間のフェニルボロナート基の
除去が含まれる。工程３には２個の部分が含まれる。先ず第一に、フェ
ニルスルフィド含有中間体を製造するための、アセトニ
トリル及びトリフルオロ酢酸（TFA）中での化合物IVと
チオフェノールとの反応。全ての中強度酸が、良好な収
率でこの中間体を製造すると期待される。このような中
強度酸の例には、トリフルオロ酢酸、リン酸及びトリク
ロロ酢酸が含まれるが、これらに限定されない。４−メ
トキシチオフェノール、２−メルカプト−１−メチルイ
ミダゾール及び２−メルカプトベンゾイミダゾールのよ
うな他のスルフィド類を使用することができる。化合物
IIIは、希釈した反応溶液を逆相Ｃ−18カラムに適用
し、続いてメタノールによって溶離することによって抽
出される。使用するTFAの量は、置換速度及びに環式ペプチドの
ホモチロシンセグメントに於ける望ましくないスルフィ
ドの続く生成に対して極めて重要である。アセトニトリ
ル中の約５％〜約25％のTFAが、最良の収率及び処理熟
成時間を与えることが見出された。好ましいTFA範囲
は、約７％〜約15％であることが見出された。この工程で使用されるチオフェノールの量もまた、最
終生成物の収率に対して重要である。３〜５当量のチオ
フェノールが最良の収率を与えた。スルフィド生成のための好ましい条件は、０℃で10％
TFA/アセトニトリル中で５当量のチオフェノールである
と決定された。これらの条件によって、固相抽出後に65
〜70％の収率になった。工程３の第二部分には、フェニルチオ基の置換が含ま
れる。フェニルスルフィドは環境温度で純粋な（neat）
エチレンジアミン（1:3）中で反応して、95％収率で化
合物I aを与える。この反応は、約10℃〜約40℃の温度
で、約0.5〜約6.0時間で起こり得る。好ましくは、この
反応は室温で約1.5時間で起こる。この反応はまた、
水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テト
ラヒドロフラン、トリフルオロエタノール、ジクロロエ
タン又はアセトニトリルのような適当な溶媒中に溶解さ
せたエチレンジアミンを使用して行うことができる。反応図式II 上に示すように、工程１には、化合物IIとチオフェノ
ールとを、アセトニトリル及びトリフルオロ酢酸（TF
A）中で反応させて、フェニルスルフィド含有中間体を
生成させることが含まれる。全ての中強度酸が、良好な
収率でこの中間体を製造すると期待される。このような
中強度酸の例には、トリフルオロ酢酸、リン酸及びトリ
クロロ酢酸が含まれるが、これらに限定されない。４−
メトキシチオフェノール、２−メルカプト−１−メチル
イミダゾール及び２−メルカプトベンゾイミダゾールの
ような他のスルフィド類を使用することができる。化合
物VIは、水を添加することによって沈殿させ、濾過によ
って単離する。使用するTFAの量は、置換速度並びに環式ペプチドの
ホモチロシンセグメントに於ける望ましくないスルフィ
ドの続く生成に対して極めて重要である。アセトニトリ
ル中の約５％〜約25％のTFAが、最良の収率及び処理熟
成時間を与え、好ましいTFA範囲は約７％〜約15％であ
ることが見出された。この工程で使用されるチオフェノールの量もまた、最
終生成物の収率に対して重要である。３〜５当量のチオ
フェノールが最良の収率を与えた。スルフィド生成のための好ましい条件は、０℃で10％
TFA/アセトニトリル中で５当量のチオフェノールである
と決定された。これらの条件によって、固相抽出後に65
〜70％の収率になった。工程２には、THF中でフェニルボロン酸、ｐ−メトキ
シフェニルボロン酸又はメタンボロン酸と反応させるこ
とによるフェニルスルフィド含有中間体の誘導化が含ま
れる。１〜10モル当量のこの酸を使用することができ、
１〜３モル当量が好ましい。工程３には、THF又は他の適当な溶媒中の、ボランと
テトラヒドロフラン（THF）、ジメチルスルフィド、ジ
フェニルスルフィド、ジベンジルスルフィド、1,4−オ
キサチアンとの若しくはBH₂Clとジメチルスルフィドと
のようなボラン錯体又はZrCl₄/NaBH₄若しくはTiCl₄/NaB
H₄のようなホウ化金属を使用して、化合物III aをアミ
ン（化合物Ｖ）に還元することが含まれる。この還元は
また、アンモニア、ジメチルアミン、ピリジン又はピペ
ラジンとのボラン錯体を使用して行うこともできる。好
ましい還元剤には、THF又は他の適当な溶媒中の、テト
ラヒドロフラン（THF）、ジメチルスルフィド、ジフェ
ニルスルフィド、ジベンジルスルフィド、1,4−オキサ
チアンとのボラン錯体若しくはBH₂Clとジメチルスルフ
ィドとのボラン錯体又はZrCl₄/NaBH₄若しくはTiCl₄/NaB
H₄のようなホウ化金属が含まれる。この還元によって転
化されなかった全てのアミドは、逆相クロマトグラフィ
ーを使用して分離される。工程３にはまた、酸水溶液による処理の間のフェニル
ボロナート基の除去が含まれる。最後に、工程４には、フェニルチオ基の置換が含まれ
る。フェニルスルフィドは環境温度で純粋なエチレンジ
アミン（1:3）中で反応して、95％収率で化合物I aが得
られる。この反応は、約10℃〜約40℃の温度で、約0.5
〜約6.0時間で起り得る。好ましくは、この反応は室温
で約1.5時間で起こる。この反応はまた、水、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラ
ン、トリフルオロエタノール、ジクロロエタン又はアセ
トニトリルのような適当な溶媒中に溶解させたエチレン
ジアミンを使用して行うことができる。化合物III、III a、Ｖ及びVIは、本発明の方法で有用
である新規な中間体である。本発明を、下記の実施例に於いて一層詳細に説明す
る。実施例に於いて、全ての部、調合、比及びパーセン
トは、他に示さない限り重量基準である。実施例に於い
て、R^Iはジメチルトリデシルであった。実施例１ａ）化合物IIから（化合物IIIを経由する）化合物IV
の合成化合物II（総量60g、HPLC定量52.6g、49.4ミリモル）
を、乾燥THF（1480mL）に添加した。PhB（OH）_２（14.5
6g、119ミリモル）をこの懸濁液に添加した。この懸濁
液を室温で熟成し、次いで加熱還流した。室温熟成及び
還流の間に、反応溶液は均質になる。還流凝縮液を、液
体／固体抽出装置内の3Aモレキュラーシーブを通過させ
て、この溶液を、化合物IIに対して水が25モル％より少
なくなるまで脱水させるようにした。この反応混合物を
環境温度にまで冷却し、490mLの乾燥THFで希釈した。上
記で調製したビス（フェニルボロナート）溶液を約−７
℃まで冷却し、BH₃・Ｓ（CH₃）_２（10M、33.3mL、6.7モ
ル当量）を添加した。この反応物を−12〜０℃に維持
し、6.5時間熟成し、それからHCl水溶液（2M、140mL、2
80ミリモル）をゆっくり添加した。HPLC定量により、化
合物IVの61％収率が示された。クエンチした溶液の一部を、水で1:5.7v/vTHF/水の溶
液にまで希釈した。この溶液を逆相Ｃ−18吸着剤の中圧
液体クロマトグラフィーカラムにローディングさせた。
ローディングの後、1:4v/vアセトニトリル／水、次いで
1:3v/vアセトニトリル／水の溶液で、化合物IVを溶離さ
せた。リッチカット（rich cuts）（＞80HPLC面積％）を一
緒にし、水で1:7.3v/vアセトニトリル／水の溶液にまで
希釈した。この混合物を上記と同じカラムにローディン
グさせ、このカラムをメタノールで溶離した。リッチカ
ット画分（＞80HPLC面積％）を一緒にし、濃縮して、ク
ロマトグラフィー及び単離についての化合物IVの88〜92
％の典型的な回収を得た。ｂ）フェニルスルフィド（化合物Ｖ）の調製化合物IV（定量5.80g、0.00533モル）を、0.23Lの乾
燥アセトニトリルに添加し、−５℃まで冷却し、この時
点でチオフェノール（3.10g、0.028モル）を添加した。
TFA（36g、24.5mL、0.318モル）を、反応混合物の温度
を０℃より下に維持するために、20分間かけて添加し
た。HPLC分析により、＜３面積％の出発物質が示される
まで（3.75時間）、反応物を−10℃〜０℃で熟成した。
この時点で、温度を５℃より下に維持するように反応混
合物を冷却しながら、冷却した水（0.56L）をゆっくり
添加した（１時間）。トリフルオロ酢酸塩としてのα−
及びβ−フェニルスルフィド付加物の定量収量は4.82g
（71％）であった。この溶液を工程ａで記載した同じカラムにローディン
グし、カラムを水（0.57L）で洗浄し、次いで吸着した
有機化合物をメタノール（0.50L）で溶離した。リッチ
カットを回転蒸発及び静的高真空によって濃縮した。こ
れによって、無定形発泡固体として、7.20g（純度57重
量％、水5.1重量％）の粗製フェニルスルフィドトリフ
ルオロ酢酸塩が得られた。フェニルスルフィドについて
の補正した単離工程収量は、α−及びβ−アミナルジア
ステレオマーの93:7混合物として4.10g（61％）であっ
た。ｃ）フェニルスルフィドの化合物I aへの転化粗製フェニルスルフィドトリフルオロメタンスルホン
酸塩（粗製8.4g、純度57重量％、0.00377モル）を、環
境温度で撹拌しながら、エチレンジアミン（24mL）に添
加した。得られた溶液を1.5時間撹拌して、置換を完結
させ、次いで氷浴冷却により温度を25℃より下に維持し
ながら、メタノール（40mL）を添加し、続いて酢酸（45
mL）を添加した。濃厚なスラリーが得られた。水（160m
L）を添加して、スラリーを溶解させ、水層を優しく振
盪させながら、ヘキサン（75mL）で抽出した。このヘキ
サン層を水（40mL）で逆抽出し、一緒にした水層を中多
孔度焼結ガラス漏斗を通して濾過し、次いで50mm直径の
C18カラムを使用し、溶離液としてアセトニトリル22％/
0.15％酢酸水溶液78％を使用する分取HPLCによって精製
した。リッチカットを凍結乾燥して、78％単離工程収率
で、4.2gの、85重量％純度の二酢酸塩としての化合物Ｉ
−Ｉを得た。ｄ）化合物I aの結晶化この固体（2.3g）をエタノール（25mL）中に溶解し、
次いで水（2.7mL）を添加した。この溶液を焼結ガラス
漏斗に通過させて、無関係の物質を除去した。この濾液
に、酢酸（0.14mL）を添加し、続いて酢酸エチル（14m
L）をゆっくり添加した（1.75時間）。この溶液に種晶
添加し、種晶床を１時間熟成した。残りの酢酸エチル
（32mL）を５時間かけて添加し、更に１時間熟成した。
結晶性固体を焼結ガラス漏斗上に捕集し、エタノール／
酢酸エチル／水（それぞれ、6mL/9mL/0.5mL）の溶液で
洗浄した。この湿潤ケーキを窒素流で乾燥して、1.91g
（定量1.75g、回収88％）の化合物I aの二酢酸塩を得
た。実施例２ａ）フェニルスルフィド（化合物VI）の調製化合物II（定量2.48kg、2.33モル）を、78Lの乾燥ア
セトニトリルに添加し、−８℃まで冷却し、この時点で
チオフェノール（1.08kg、9.8モル）を添加した。TFA
（12.8kg、8.65L、112モル）を、反応混合物の温度を０
℃より下に維持するために、30分間かけて添加した。HP
LC分析により、＜３面積％の出発物質が示されるまで
（５時間）、反応物を−13℃〜０℃で熟成した。この時
点で、温度を５℃より下に維持するように反応混合物を
冷却しながら、冷却した水（35L）をゆっくり添加し
た。水添加の間に、生成物VIが沈殿する。混合物を1:3v
/vアセトニトリル／水に調節するために、追加の水を添
加した。固体を濾過によって取り出し、濾過のpHが＞pH
5になるまで1:3v/vアセトニトリル／水で洗浄した。こ
の固体を窒素流の下で乾燥させた。トリフルオロ酢酸塩
としての化合物VIの定量収量は2.03kg（76％）であっ
た。ｂ）化合物VIから（化合物III aを経由する）化合物
Ｖの合成化合物VI（定量922g、0.94モル）を、乾燥THF（44L）
に添加した。PhB（OH）_２（119g、0.98ミリモル）をこ
の懸濁液に添加した。この懸濁液を室温で12時間熟成
し、次いで還流するまで加熱した。還流凝縮液を、液体
／固体抽出装置内の3Aモレキュラーシーブを通過させ
て、この溶液を、化合物VIに対して水が25モル％より少
なくなるまで乾燥させるようにした。この反応混合物を
冷却し、追加の乾燥THFを添加して、最初の体積まで混
合物を再構成させた。この混合物を＜−４℃まで冷却し
た。生のBH₃・SMe₂（494g、6.51モル）を15分間かけて
添加し、この反応混合物を−４〜０℃に維持した。反応
の進行を、＜30％の出発物質が残り、反応熟成の終わり
を示すまで（９時間）、HPLCによってモニターした。この混合物を−10℃まで冷却し、2N HCl（2.98L）で
ゆっくりクエンチした。塩酸塩としての化合物Ｖの定量
収量は573g（61％）であった。クエンチした溶液を、1:3.76v/vTHF/水にまで希釈
し、RP−Ｃ−18吸着剤（16.8kg）の中圧カラムにローデ
ィングさせた。ローディングの後、1:2.64v/vアセトニ
トリル／水、次いで1:2.45v/vアセトニトリル／水で、
カラムを溶離した。リッチカット（＞80HPLC面積％）を
一緒にして、90％収率の化合物Ｖを得た。一緒にしたリッチカットを、水で1:2v/vアセトニトリ
ル／水の溶液にまで希釈した。この混合物を、同様サイ
ズ減少バッチの希釈したリッチカットと一緒にし、上記
と同じカラムにローディングさせた。所望の化合物Ｖを
メタノールで溶離させた。リッチカット画分（＞80面積
％）を一緒にし、回転蒸発によって濃縮して、98％回収
率の化合物Ｖを得た。実施例1c及び1dに前記したようにして、化合物Ｖを化
合物I aに転化した。

【配列表】

配列番号:1 配列の長さ:6 配列の型：アミノ酸鎖の数：不明トポロジー：環状配列の種類：ペプチド配列

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ベリツク，ケビン・エムアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (56)参考文献特開平６−321986（ＪＰ，Ａ) 国際公開96／8267（ＷＯ，Ａ１) 国際公開96／13272（ＷＯ，Ａ１) 国際公開96／24613（ＷＯ，Ａ１) 国際公開97／39763（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07K 7/56 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式：（式中、 R₁は、CH₂CH₂NH₂又はCH₂CONH₂であり、 R^Iは、C₉〜C₂₁アルキル、C₉〜C₂₁アルケニル、C₁〜C₁₀
アルコキシフェニル、C₁〜C₁₀アルコキシナフチル又はC
₁〜C₁₀アルコキシターフェニルであり、 R^IIは、Ｈ、C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₄アルケニル、（C
H₂）_2-4OH又は（CH₂）_2-4NR^IVR^Vであり、 R^IIIは、Ｈ、C₁〜C₄アルキルC₃〜C₄アルケニル、（C
H₂）_2-4OH、（CH₂）_2-4NR^IVR^Vであるか、又はR^II及びR
^IIIは一緒になって、（CH₂）_４、（CH₂）_５、（CH₂）₂O
（CH₂）_２又は（CH₂）₂NH（CH₂）_２であり、 R^IVは、Ｈ又はC₁〜C₄アルキルであり、 R^Vは、Ｈ又はC₁〜C₄アルキルであり、Ｑは、Ｎ又はＯである）のアザシクロヘキサペプチド化合物又はその医薬的に許
容される酸付加塩の調製方法であって、ａ）式：の化合物IIを、フェニルボロン酸、ｐ−メトキシフェニ
ルボロン酸又はメタンボロン酸と反応させて、式：の化合物IIIを得る工程、ｂ）化合物IIIを続いてアミンに還元し、次いで加水分
解して、式：の化合物IVを得る工程、ｃ）化合物IVを、適当な溶媒中でチオフェノールと反応
させて、式：の化合物Ｖを得、これをフェニルチオ基の置換によって
化合物Ｉに立体選択的に転化する工程を含んでなる方法。
【請求項２】工程（ｂ）に於ける還元を、ボラン錯体又
はホウ化金属を使用して行う、請求項１に記載の方法。
【請求項３】ホウ化金属が、ZrCl₄/NaBH₄又はTiCl₄/NaB
H₄であり、ボラン錯体が、ジメチルスルフィド、ジベン
ジルスルフィド、ジフェニルスルフィド、THF若しくは
1,4−オキサチアンで錯化されたボラン又はジメチルス
ルフィドで錯化されたBH₂Clである、請求項２に記載の
方法。
【請求項４】工程（ｃ）に於ける適当な溶媒がアセトニ
トリルである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】フェニルチオ基の置換が、約10℃〜約40℃
の温度で、純粋なエチレンジアミン中で又は適当な溶媒
中に溶解されたエチレンジアミンで起こる、請求項１に
記載の方法。
【請求項６】適当な溶媒が、水、メタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、トリフル
オロエタノール、アセトニトリル又はジクロロメタンか
ら選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】式：（式中、 R₁は、CH₂CH₂NH₂又はCH₂CONH₂であり、 R^Iは、C₉〜C₂₁アルキル、C₉〜C₂₁アルケニル、C₁〜C₁₀
アルコキシフェニル、C₁〜C₁₀アルコキシナフチル又はC
₁〜C₁₀アルコキシターフェニルであり、 R^IIは、Ｈ、C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₄アルケニル、（C
H₂）_2-4OH又は（CH₂）_2-4NR^IVR^Vであり、 R^IIIは、Ｈ、C₁〜C₄アルキルC₃〜C₄アルケニル、（C
H₂）_2-4OH、（CH₂）_2-4NR^IVR^Vであるか、又はR^II及びR
^IIIは一緒になって、（CH₂）_４、（CH₂）_５、（CH₂）₂O
（CH₂）_２又は（CH₂）₂NH（CH₂）_２であり、 R^IVは、Ｈ又はC₁〜C₄アルキルであり、 R^Vは、Ｈ又はC₁〜C₄アルキルである）のアザシクロヘキサペプチド化合物又はその医薬的に許
容される酸付加塩の調製方法であって、ａ）式：の化合物IIをチオフェノールと反応させて、式：の化合物VIを得る工程、ｂ）続いて化合物VIをフェニルボロン酸、ｐ−メトキシ
フェニルボロン酸又はメタンボロン酸と反応させて、
式：の化合物III aを得る工程、ｃ）化合物III aを続いてアミンに還元し、次いで加水
分解して、式：の化合物Ｖを得る工程、ｄ）化合物Ｖをフェニルチオ基の置換によって化合物Ｉ
に立体選択的に転化する工程を含んでなる方法。
【請求項８】工程（ｃ）に於ける還元を、ボラン錯体又
はホウ化金属を使用して行う、請求項７に記載の方法。
【請求項９】ホウ化金属が、ZrCl₄/NaBH₄又はTiCl₄/NaB
H₄であり、ボラン錯体が、ジメチルスルフィド、ジベン
ジルスルフィド、ジフェニルスルフィド、THF若しくは
1,4−オキサチアンで錯化されたボラン又はジメチルス
ルフィドで錯化されたBH₂Clである、請求項８に記載の
方法。
【請求項１０】化合物IIを、適当な溶媒中でのチオフェ
ノールとの反応によってフェニルスルフィドに転化す
る、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】適当な溶媒がアセトニトリルである、請
求項10に記載の方法。
【請求項１２】フェニルチオ基の置換が、約10℃〜約40
℃の温度で、純粋なエチレンジアミン中で又は適当な溶
媒中に溶解されたエチレンジアミンで起こる、請求項７
に記載の方法。
【請求項１３】適当な溶媒が、水、メタノール、エタノ
ール、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、トリフ
ルオロエタノール、アセトニトリル又はジクロロメタン
から選択される、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】式：の化合物又はその医薬的に許容される塩が調製される、
請求項１に記載の方法。
【請求項１５】式：の化合物又はその医薬的に許容される塩が調製される、
請求項７に記載の方法。
【請求項１６】式：の化合物又はその医薬的に許容される塩が調製される、
請求項１に記載の方法。
【請求項１７】式：（式中、R^Iは、C₉〜C₂₁アルキル、C₉〜C₂₁アルケニル、
C₁〜C₁₀アルコキシフェニル、C₁〜C₁₀アルコキシナフチ
ル又はC₁〜C₁₀アルコキシターフェニルである）の化合物。
【請求項１８】式：（式中、R^Iは、C₉〜C₂₁アルキル、C₉〜C₂₁アルケニル、
C₁〜C₁₀アルコキシフェニル、C₁〜C₁₀アルコキシナフチ
ル又はC₁〜C₁₀アルコキシターフェニルである）の化合物。
【請求項１９】式：（式中、R^Iは、C₉〜C₂₁アルキル、C₉〜C₂₁アルケニル、
C₁〜C₁₀アルコキシフェニル、C₁〜C₁₀アルコキシナフチ
ル又はC₁〜C₁₀アルコキシターフェニルである）の化合物。
【請求項２０】式：（式中、R^Iは、C₉〜C₂₁アルキル、C₉〜C₂₁アルケニル、
C₁〜C₁₀アルコキシフェニル、C₁〜C₁₀アルコキシナフチ
ル又はC₁〜C₁₀アルコキシターフェニルである）の化合物。