JPS58146538A - Ｎ−モノアシル化ジエム−ジアミノ誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、保護された末端−ＮＨ２基または一〇ＩＩ基
を有するアミノ酸、ヒドロキシ酸、ペプチドまたはデプ
シベプチド残基からの下記一般式（１）を有スるＮ−モ
ノアシル化ジェム−ジアミノ誘導１本の新規製法に係わ
る。

一般式ＣＩ） Ｐ　−（Ａ）ｎ−ＮＨ−ＣＨ−ＮＨ３Ｘ−■ ペプチドのアミ・ド結合の方向性の転換、たとえばＲＲ
’ により、生物活性をもつペプチド類似体が得られる。こ
のペプチド類似体は、生物活性についての側鎖とペプチ
ド骨格との間の相対的な重要性を決定する研究のための
重要な物質であるとともに、酵素による減成に対しても
高度の安定性を有しているため薬理学の分野でも使用さ
れている（　Ｇｏｏｄ−ｍａｎ　Ｍ、およびＣｈｏｒｅ
ｖ　Ｍｅ　　ｒアクセプタンス会ケミカル・リサーチ（
ＡＣＣ，Ｃｈｅｍ、　Ｒｅｓ、　）　Ｊ　　ｌ　２　。

１　（１９７９）および引用文献）。必要な場合、鎖中
つ のいく５かのアミノ酸残基のキラリティーの反転および
末端基の変換に伴なわれるこの種のペプチド骨格の変換
は、側鎖の位相を変化させないように行なわれる。得ら
れた類似体（一般に逆−反転（ｒｅｔｒｏ　−１ｎｖｅ
ｒｓｏ　）ペプチドとして公知である）は構造異性体で
ある。これらの異性体は位相化学的には天然のペプチド
とは正確には一致しないが、その生物活性は保持してい
る。特に、環状ペプチドおよびデプシベプチドの場合に
は、鎖中の各キラル中心の反転により伴なわれるペプチ
ド骨格の方向の反転により充分な生物活性を有する構造
異性体を生成することが知られている（　Ｓｈｅｍｙａ
ｋｉｎＭ、ＩＶＬ　、　０ｖｃｈｉｎｎｉ　ＫＯＶ　Ｙ
、Ａ、およびＩｖａｎｏｖ　Ｖ、Ｔ。

［アンゲバンテ・ケミ−（Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ、　
）　Ｊ　８　。

４９２　（１９６９）　）。また、これらの化合物にお
いて、生物活性はペプチド骨格の構造よりはむしろ側鎖
の三次元の方向性に左右されることも明らかである。す
べてのペプチド結合が転換された直鎖状ペプチドの逆−
反転類似体の場合には、末端基の存在が、対照のペプチ
ドとの立体相補性（ｓｔｃｒｉｃｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ
ａｒｉｔ’ｙ　）の維持の問題を提供する。一般に、お
よびアミン鎖末端および遊離カルボキシル基を有する直
鎖状ペプチドの場合には、その問題は、Ｎ−末端アミノ
酸残基をジェム−ジアミノ残基に変換すること、Ｃ−末
端アミノ酸残基をマロニル残基または２位で置換された
マロニル残基に変換すること、および中間の残基を反転
した配置をもつ鎖に挿入することにより解決される。

鎖中のペプチド結合が全部ではないが逆−反転される場
合には、変化された鎖をもつセグメントが正常なセグメ
ントの間に組込まれた如き部分的に変化された逆−反転
類似体が得られる。

単一ペプチド結合の反転では、アミノ末端に近い残基が
ジェム−ジアミノタイプであり、一方。

カルボキシル末端に近い残基がマロニルまたは２−置換
マロニルタイプである２つの近接する非アミノ酸残基を
生成する。このような変換を非近接ペプチド結合へ応用
することにより、２つの非アミノ酸残基の間に挿入され
たアミノ酸のキラリティーの反転が可能になる。

現在までつところ、アンジオテンシン、プラジキニン、
ルテオトロピン放出ホルモン、向甲状腺性ホルモン放出
ホルモン、エンセファリン、タフトシン（ｔｕｆｔｓｉ
ｎ　）　、脱アミノガストリンのＣ末端テトラペプチド
、α−メラノトロピンの５〜９ヘフチド、サブスタンス
Ｐ　　およびアスパルタ５〜１１ −ゼの如き直線状ペプチドの生物活性逆−反転類似体が
合成されている（　Ｇｏｉｓｓｉｓ　Ｇ、ら「ジャーナ
ル・オプ・メディカルｅケミストリー（Ｊ、Ｍｃｄ。

Ｃｈｅｍ、　）　Ｊ　１９　、１２ｇ？　（１９７６）
　；　Ｖｏｇｌｅｒ　Ｋ、ら「ヘルベテイ力・チミカ・
アクタ（Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｉｍ。

Ａｃｔａ、　）　Ｊ　４９　、３９０　（１９６６）　
；　Ｃｈｏｒｅｖ　Ｍ、ら「ペプチド：第５回アメリカ
ペプチドシンポジウムの会報（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　：　
ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　５　ｔｈＡｍ
ｅｒｉｃａｎ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　
）　Ｊ　、　ＧｏｏｄｍａｎＭ、およびＭｅｉｅｎｈｏ
ｆｅｒ　Ｊ　、＋編、Ｗｉｌｅｙ社出版、。

ニーヨーク、１９７７、ページ５７２　；　Ｑｏｏｄｍ
ａｎ　Ｍ。

およびＣｈｏｒｅｖ　Ｍｅ　ｒパースペクティブ・イン
・ペプチド・ケミストリー（Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ
　ｉｎ　ＰｅｐｔｉｄｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　Ｊ　
Ｅｂｅｒｌｅ　Ａ、　、　Ｇｅｉｇｅｒ　Ｒ，およびＷ
ｉｅｌａｎｄ　Ｔ０編、　Ｋａｒｇｅｒ社出版、バーゼ
／ｌ／、　１９８０゜ページ２８３　：　Ｃｈｏｒｅｖ
　Ｍ、ら［サイエ７ス（５ｃｉｅｎｃｅ）Ｊ　２０４　
、１２１０　（１９７９）　；　Ｈａｙｗａｒｄ　Ｃ，
Ｆ、およびＭｏｒｌｃｙ　Ｊ、Ｓ、　　ｒペプヂード１
９７４　、第１３回ヨーロッパペプヂドシンポジウムの
会報（ＰＣｐｔｉｄｅｓ１９７４　、　Ｐｒｏｃｅｅｄ
ｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　１３　ｔｈ　Ｅｕｒｏｐｅａ
ｎＰｅｐｌｉｄｅ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　）　Ｊ　Ｖｏ
ｌｍａｎ　７１編、Ｗｉｌｅｙ社出版、ニューヨークお
よびイスラエル大学出版、エルサｖム、　１９７５　、
ページ２８７　；　ＣＣ１１ｕｎ　ＤａおよびＬｉ　Ｃ
，Ｈ，ｒビオケミカル・アンド・ビオフィジカル・アク
タ（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ、
　）　Ｊ１３６　　、　５７０　　（１９６７）　　；
　　Ｃｕｉｇｎｅｔ　　Ｅ、　　ら　［Ｐｅｐｔｉｄｅ
１９８０　、第１６回ヨーロッパペプヂドシンポジウム
の会報Ｊ　Ｂｒｕｎｆｅｌｄｔ　Ｋ、編、１９８１　、
ベージ６０８）。

特に、４番目と５番目の残基の間のペプチド結合の反転
を伴う（さらに同時に末端カルホキシアかつ強力な位相
化学類似体が生成されている。

この場合、鎖中のアミド結合の一部の反転により、生物
活性が未変化のまま保持されるだけてな（、インビボで
の酵素加水分解に対する強化された抵抗性のため生物活
性は増強される。

マロニル残基または２−置換マロニル残基のこれらペプ
チドへの組込みでは特殊な問題点を生じないが、ジェム
−ジアミノアルキル残基では特殊でかつデリケートな合
成手法を必要とする。使用する反応の順序は次のとおり
である。すなわち、まず、　ＮＨ２基で適当に保護され
たアミノ酸またはペプチドアジドをクルチウス転移によ
り相当するインシアネートに変える。つづいて、インシ
アネートをカルボキシル化合物との反応に使用して混合
した無水カルバミン酸−無水カルボン酸（二酸化炭素の
熱除去により所望のアミド結合を生ずる〕を生成するか
、過剰の適当なアルコール（一般に第３級アルコールま
たはベンジルアルコール）トの反応に使用してジェム−
ジアミノ残基のための新しい種類のウレタン保護基を形
成する。この種の新しいアミノ保護基は、ジェム−ジア
ミノアルキル誘導体の不安定性のため、カルボキシル化
合物との縮合反応後直ちに除去される（Ｇｏｏｄｍａｎ
　Ｍ。

およびＣｈｏｒｅｖ　Ｍ、　　ｒアクセプタンス・ケミ
カル・リサーチ」−リ、　ｌ’　（１９７９）　）。イ
ンシアネートは、以下の３つの異なる合成法により調製
される。

ａ）カルボキシ化合物をトルエン中、ジフェニルホスホ
リルアミドと反応させ、つづいてトリエチルアミンの存
在下で加熱すること（Ｗｉｌｓｏｎ　Ｃ’、’Ｇｏら［
ペプチド：第５回アメリカペプチドシンポジウムの会報
Ｊ　Ｇｏｏｄｍａｎ　Ｍ。

およびＭｉｅｎｈｏｆｅｒ　Ｊ　、編、Ｗｉｌｅｙ社出
版、二ニーヨーク、１９７７、ベージ５７９）ｂ）混合
した無水カルバミン酸−無水カルボン酸を冷却条件下で
、水中、過剰のアジ化ナトリウムと反応させて相当する
アジ化アシルとし、つづいて熱転移させること（５ｈｅ
ｅｈ２ｎ、ｒ、ｃ、　ラｒジャーナル・オブ・オルガニ
ック・ケミストリー」す、４０４５　（１９７７））リ
　アシルヒドラジッドを無水のテトラヒドロフラン中で
塩化ニトロシルと反応させて相当するアジ化物とし、つ
いで熱転移させること（）（ｏｎｚｌ　Ｊ、およびＲｕ
ｃＨｎｇｅｒ　Ｊ、　　「＝＋レクション・オプ・チェ
コスロバキア・ケミカル・コミュニケーション（Ｃｏ目
＃　Ｃｚｅｃｈ、　Ｃｈｃｍ。

Ｃｏｒｒｍｕｎ、　　）　Ｊ　　２ニー６　．２３３３
　　（１９６１））発明者らは、Ｉ、Ｉ−ビス（トリフ
ルオロアセトキシ）ヨードベンゼンを使用することによ
り、特殊な化学操作によることなく特に容易に、ジェム
−ジアミノ残基をペプチド骨格に導入できる方法を見出
し、本発明に至った。−この新しい試薬は、−最近では
、中間体であるインシアネートを単離することなく、極
めて温和な反応条件下において、簡単な構造の第１級カ
ルボキシルアミドを直接アミンに変える際に使用されて
いる（　ＲａｄｈａｋｒｉｓｈｎａＡ、Ｓ・ら［ジャー
ナル・オプ・オルガニック・ケミ　ス　　ト　　リ　　
−　」　　ター−子鼾　　、　　　１７４６　　　（１
９７９）　　　）　　。

発明者らは、この手法を応用し、次式に従って、一般式
（Ｉｆ）を有する末端−ＮＨ２基または一〇Ｈ基で保護
された第１級アミノ酸、ヒドロキシ眩、ペプチドまたは
デプシペブチドアミドを、一般式（１）で表わされるＮ
−モノアシル化ジェムージアミノ誘導体の相当するトリ
フルオロ酵酸塩に直接変換しうろことを見出した。

反応式 ％式％） （） 上記反応式中、Ｐはベンジルオキシカルボニル基（Ｚ）
　、第３級−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）。

アシル残基または一般に反応条件下で安定なＮＦ２また
はＯＨ保護基であり、Ａは天然のアミノ酸またはヒドロ
キシ酸（たとえば、バリン、アラニン、チロシン、メチ
オニン、乳酸、マンデル酸など）または合成のアミノ酸
またはヒドロキシ酸（４−メチルプロリン、トリフルオ
ロアラニンなど）の残基であり、Ｒは水素原子またはア
ルキル基、フェニル基、フェニルアルキレン基、ヒドロ
キシフェニルアルキレン基、ヒドロキシアルキレン基、
アミノアルキレン基、アシルアミノアルキレン基、グア
ニジニルアルキレン基、イミダゾリルアルキレン基、イ
ンドリルアルキレン基、メルカプトアルキレン基、アル
キルメルカプトアルキレン基またはカルボキシアルキレ
ン基またはこれらの適当な誘導基であり、ｎはｏ、ｉま
たは１以上で、ｌてもよく、異なる場合にはランダムに
あるいは所望の順序で配列されていてもよ＜１．また（
Ａ）。て表わされるセクエンスは同一または相互に異な
るアミノ酸残基、または同一または相互に異なるヒドロ
キシ酸残基で構成されていてもよく、その配列はランダ
ムある、いは所望の順序のいずれでもよいＯ 本発明は、一般的には、前記一般式（ＩＩ）のアミンに
有利に適用され、収率は通常８ｏないし９゜％である。

反応の最適条件、特に反応時間および試薬の量、を決定
するために、パイロット反応を利用した。

原料の溶液または懸濁液を効果的に攪拌し、かつ反応混
合物に不活性ガスを吹込みながら反応を実施したところ
、反応の完了までには２ないし６時間を要した。

反応終了後、混合物を蒸発乾固し、残渣を適当な有機溶
媒で抽出し、　ＨＣｅと混和する有機溶媒に溶解した化
学量論量のＨＣｇで処理して、直接にまたは適当量のエ
チルエーテルを添加することにより、末端−ＮＦ２基ま
たは一〇Ｈ基で保護されたジェム−ジアミノ誘導体の塩
酸塩が結晶として得られた。このようにして調製した最
終生成物は、短い鎖のペプチドおよびデプシペプチド（
２〜５残基）の場合には、この塩酸塩を結晶化すること
により、または、より複雑なペプチドの場合には、クロ
マトグラフィー分離により純粋な状態で単離さ」ｔろ。

末端−Ｎ）Ｉ　２基または一〇Ｈ基で保護されたジェム
−ジアミノ誘導体の塩酸塩は、冷却条件下で、不活性雰
囲気中、減成を生ずることなく保存される。

アミノ酸またはペプチド誘導体でなるカルボキシ化合物
との縮合反応において、末端−ＮＦ２基で保護されたジ
ェム−ジアミノ誘導体を使用する場合について、２つの
例を以下に例示する。縮合に関与するカルボキシルは、
遊離またはペプチドフラグメントに結合したアミノ酸ま
たはマロニル残基または２−置換マロニル残基に関係し
うる。たとえば、ジェム−ジアミノ誘導体と前記カルボ
キシル化合物との縮合（シンクロヘキシルカルボジイミ
ドにより誘発されかつＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルにより触媒作用をうける）は、一般に、ペプチド合成
における公知の方法により高収率で単離される。本発明
の重要な特徴の１つは、この方法が、ラセミ化を実質的
に完全に制御した状態で実施できることにある。

これに関して、適当に合成を行ないかつ高圧液体クロマ
トグラフィーを利用して、ペプチドアミドＢｏｃ　−Ｐ
ｈｅ　−Ｐｈｅ　−ＮＦ２およびＢｏｃ　−Ｐｈｅ　−
Ｄ−Ｐｈｃ−ＮＨｚの相当する類似体Ｂｏｃ　−Ｐｈｅ
　−ｇｐｈｅ　−Ｈｌｌｎｃ　ｅおよびＢｏｃ　−ｐｈ
ｃ　−ｇＤ噛Ｐｈｅ　−Ｈ＠ＨＣｅ　（ここでｇ　Ｐｈ
ｅは相当するジェム−ジアミノＰｈｅ誘導体を示す〕へ
の転換が実質的な配゛責保持率（ラセミ化の度合が通常
の分析法では測定し得ない程度）で行なわれることを確
認した。

本発明の目的および精神は以下の実施例を検討すること
により明らかになるであろう。ただし、これらの実施例
は単に説明するためのものであつ゛て、本発明を制限す
るものではない。

なお、生成物の純度については、以下の溶離剤系（１）
を使用する逆相高圧クロマトグラフィー分析（ｒｅｖｅ
ｒｓｅ　ｐｈａｓｅ　ｈｉｇｈ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｃ
ｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙａｎａｌｙｓｉｓ　）　（
ＲＰ　−ＨＰＬＣ）および以下の溶離剤系（２）を使用
するシリカゲル薄層によるクロマトグラフィー分析（Ｔ
ＬＣ）により測定した。

溶離剤系（１）： Ｈ２０／アセトニトリル；　０．０１　Ｍ　ＮＨ４Ｈ２
ＰＯ４／アセトニトリル：　０．００５　Ｍへブタンス
ルホン酸−０，０１ＭＩＩＪＨ４Ｈ２Ｐ０４／アセトニ
トリル溶離剤系（２）： ノルマル−ブタノール／酢酸／水（４／ｌ／ｌ）；クロ
ロホルム／メタノール／酢酸（８５／１０１５）；ノル
マル−ブタノール／イソプロパツール／ｌＮＮＨ４ＯＨ
／酢酸エチル（１／　１　／　５　／　１　）の肩様相
融点（Ｍ、Ｐ、）については補正していない。アミノ酸
およびその誘導体の配置は、明記していないところでは
Ｌ形である。

実施例１ の合成 りｏｃ　−Ｐｈｅ　−Ｐｈｅ　−ＮＨｚ　１当量をアセ
トニトリル−水（３：　２　（、Ｖ／ｖ）　）混合物中
に懸濁させ、別にアセトニトリル中に溶解したＩ、Ｉ−
ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン（ＢＴ
Ｉ）１．２当量を前記懸濁液に室温で激しく攪拌しなが
ら添／ＪＩ　Ｌだ。

反応中に発生する二酸化炭素の除去を促進するために、
不活性ガスを反応混合物中に吹込んだ。

Ｂｏｃ　−ｐｈｃ　−Ｐｈｅ　−ＮＨｚの消失を確認し
たのち、蒸発乾固させることにより、　ＢＴＩの添加か
ら約５時間啜に反応を停止した。得られた残渣をエチル
エーテルで洗浄し、乾燥し、ついでエタノールに溶解し
た。この溶液に、＾１酸エヂルに溶解した化学量論量の
ＨＣｅを添１ノ１１シ、２時間でＢＯＣ−ｐｈｅ　−ｇ
Ｐｈｅ　＝　Ｈ−ＨＣｅの沈殿を完了させた。沈殿物を
ν取し、少量ずつのエチルエーテルで繰返し洗浄し、減
圧下、ｐ２ｏ６で乾燥し、回収した。

Ｍ、Ｐ、　＝１７４　’Ｃ，（ｄｅｃ、　）〔α）　　
　＝−４８，８°（Ｃ＝１（ジメチルホルムアミド中〕
）２ Ｃ２゜Ｈ３ｏ０３Ｎ３Ｃｅについての元素分析理ｍ１１
Ｉｒ：　Ｃ６２，９４％、　Ｈ７，１５％、　Ｎ　１０
．０１％測定値：　Ｃ６２，３９％、　Ｈ７，１２％、
　Ｎ　１０．２７％クロマトグラフィー分析（ＴＬＣお
よびＨＰＬＣ）ては不純物が存在しないことを示した。

また、’ＨＮＭＲスペクトルで分子構造を確認し１こ。

実施例２ Ｂｏｃ　−ｐｈｅ　−Ｄ　−Ｐｈｅ　−ＮＨｚ　１当量
をアセトニトリルー水（３：２（Ｖ／Ｖ））混合物に溶
解し、この＠液に、室温で、激しく撹拌しながら、アセ
トニトリルに溶解したＢＴＩ　１．２当量を添加した。

反応中に発生する二酸化炭素の除去を容易なものとする
ため、この溶液中に不活性ガスを吹込んだ。

４時間後、原料アミドの消失を確認したのら、溶媒混合
物を留去して乾固させることにより反応を停止し、残渣
をエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、エタノールに溶解
した。この溶液に、１Ｖｉ１酸エヂルに溶解した化学量
論量のＨＣｅを添加し、その後、冷却条件下でエチルエ
ーテルを適量添加し、所望の生成物を結晶の形で得た。

Ｍ−Ｐ、　＝　１３１〜１３３℃（ｄｅｃ、）Ｃ２□Ｈ
３ｏ０３Ｎ３Ｃｅについての元素分析理ｊＡ　（直　：
　　Ｃ６２，９４％　、　　Ｉ（７，１５％　、　　Ｎ
　　１０．０１　　％測定値：　ｃ　６２．５８％、　
ｎ　７．Ｏｏ％、Ｎ９．９１％、クロマトグラフィー分
析（ＴＬＣおよびＨＰＬＣ）ては不純物が存在しないこ
とを示した。また、”ＨＮＭＲスペクトルにより分子構
造を確認した。

実施例３ ＢｏＣ−ＡＩ；竜−Ｐｈｃ　−Ｎｌ２１当量をアセトニ
トリル−水（３：２（Ｖ／Ｖ））混合物に溶解し、この
溶液に、室温で激しく攪拌しながら、アセトニトリルに
溶解したＢＴＩ　１．２当量を添加した。反応中（約６
時間）、反し容器に不活性ガスを供給し、発生する二酸
化炭素の除去を良好なものとした。Ｂｏｃ−Ａｌａ　−
ｐｂｅ　−Ｎｌ２の消失を確認したのち、反応溶媒を留
去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、酢酸エチルに溶解し
た化学量論量のＨＣｅで処理しｊ＝。

得られた沈殿物をｒ取し、少量のエチルエーテルで洗浄
し、減圧下、　　Ｐ２Ｏ６の存在Ｔ′で乾燥した。

この生成物をエタノールに溶解させ、エチ）しｚ　−チ
ルを添加し、完全に結晶化が行なわれるまで約４℃に維
持することにより、極微ｈ；：の不純物まで除去した。

Ｍ、Ｐ、　＝　１３７℃（ｄｅｃ、） 〔α）　　　＝：３７．Ｏｏ　（Ｃ＝１．０　　（ジメ
チルホルムアミド中））０ Ｃ□、）Ｚ２６Ｎ、０３Ｃｅについての元素分析理論値
：　Ｃ５５，９０％、　）（７，５７％、　Ｎ　１２．
２３％測定値：　Ｃ５５，４５％、　Ｈ７，３０％、　
Ｎ　１１．０５％クロマトグラフィー分析（ＴＬＣおよ
びＨＰＬＣ）では不純物が存在しないことを示した。ま
た、’ＨＮＭＲスペクトルにより分子構造を確認した。

実施例４ （’Ｚ　−Ｐｈｅ　−ｇｌｌＰｈｅ　−Ｈ・Ｈ（Ｊ　）
の合成溶液−ジメチルホルムアミド混合物（１：　ｌ（
Ｖ／Ｖ）））に溶解した。この溶液に、ジメチルホルム
アミドに溶解したＺ　−Ｐｈｅ　−Ｐｈｅ　−Ｎｌ２　
１当量を添／ＪＯした。反応中（約６時間）、：、不活
性ガスを吹込み、生成する二酸化炭素の除去を容易なも
のとした。、　ｚ−Ｐｈｃ　−Ｐｈｅ　−Ｎｌ２の消失
を確認したのち、溶媒混合物を留去することにより反応
を停止し、油状残渣をエチルエーテルで数回洗浄し、減
圧炉においてＰ２Ｏ５で乾燥し、再びメタノールに溶解
した。水に溶解した化学量論量のＨｃｅを添加すること
によ゛す、所望の生成物を沈殿させた。

エチルエーテルで繰返し洗浄したのち、最終生成物を減
圧下、　　Ｐ２Ｏ５で乾燥し、回収した。

Ｍ、Ｐ、　＝　１４７“Ｃ（ｄｅｃ、）〔α）　：、”
　＝　８！’Ａｉ”　（Ｃ＝　１　　（ジメチルホルム
アミドＣ２５　Ｈｚ８　Ｎ３０３Ｃ１ｆｆ　Ｋ　”）イ
”Ｃの元素分析理論値：　Ｃ　６６、１６％，Ｔ（６．
１７％，　Ｎ　９．２６％測定値：　Ｃ　６５．８０％
，　）Ｉ　６．０９％，　Ｎ　９．１４％クロマトグラ
フィー分析（　ＴＬＣおよびＩ（ＰＬＣ　）では不純物
が存在しないことを示した。また。

ＩＨ　ＮＭＲスペクトルで分子構造を確認した。

実施例５ ｚ　−　［）　−　Ｐｈｅ　１．１当量なジメチルホル
ムアミドに添加し、この溶液を水浴で冷却し、ついて、
この溶液に、ジメチルホルムアミドに溶解したＮ　−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール１．５当量およびテトラヒ
ドロフランに溶解したジシクロへキシルカルボジイミド
１．１当量を添加した。２０分後、この混合物に、Ｂｏ
ｃ　−　Ａｌａ　−　ｇＰｈｅ　−　Ｈ　１１ＨＣｅ　
１．０当量およびＮ−メチルモルホリン１．１当量を添
７ＪＩ　Ｌ工 た。約１時間後に、水浴を取はずした。４時間後。

Ｂｏｃ　−　Ａｌａ　−　ｇＰｈｅ　−　Ｈ−ＨＣ（９
が消失していることを確昭したのち、反応混合物をｒ過
し、残渣をテトラヒドロフランで洗浄したのち、排棄し
た。ｒ液および洗浄液を合せ、蒸発させて容量約１０ｍ
／とし、過剰の水で処理した。白色のヂーズ状沈殿が得
られ、これをＶ敗し、５％クエン酸溶液、５％炭酸水素
ナトリウム溶液および水で繰返し洗浄した。

得らｉｔた生成物をテトラヒドロフランに溶解し、３０
〜５０゛Ｃ石油エーテルを添加することにより結晶化し
た。

Ｍ、Ｐ、　＝　１９５〜１９７“Ｃ 〔α〕２ｏ　＝９．９６°（Ｃ＝１．５（ジメチルホル
ムアミド中））Ｃ３３Ｈ４ｏＮ４０６についての元素分
析理論値：　Ｃ６７，３５％、　Ｈ６，８０％、　Ｎ　
９．５２％判定値：　Ｃ６７，５０％、　Ｈ６，９２％
、　Ｎ　９．３８％クロマドグシフイー分析（ＴＬＣお
よびＨＰＬＣ）では不純物が存在しないことを示した。

また、’ＨＮＭＲスペクトルで分子構造を確証した。

実施例６ 第３級−プチルオキシ力ルポニルーフエニールノ″ＨＯ
ＯＣ−ＣＨ２−Ｃｏ　−Ｌｃｕ　−Ｍｃｊ　−ＮＨ２（
）ＩＯ−−ｍＧＩｙ　−Ｌｅｕ　−Ｍｅｔ　−ＮＨ２）
　１当量をテトラヒドロフランに溶解し、この溶液を水
浴で冷却し、ついでこの溶液に、ジメチルホルムアミド
に溶角了しへ二Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．
５当届、ＪＪヨびテトラヒドロフランに溶解したジシク
ロヘキシルカルボジイミド１．１当量を添加した。

２０分後、この冷却した混合物に、Ｂ　ｏ　ｃ　−Ｐｈ
　ｃ−ｇｐｈｅ　−Ｈ−ＨＣｅｌ、０当量およびＮ−メ
チルモルホリン１．１当量を添加した。約１時間後に水
浴をす 敗與し、混合物を室温で１夜反応させた。沈殿物をｒ過
し、テトラヒドロフランで洗浄したのち、Ｐ液および洗
浄液を合せ、約１０ｄとなるまで濃縮し、つづいて過剰
量の水で処理することにｔす、白色のフレーク状沈殿物
を得た。沈殿物をＩ″敗し、５％クエン酸溶液、５％炭
酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄した。減王下、Ｐ
２Ｏ５で乾燥したのち、固状残渣をさらにエヂルエーテ
ルで洗浄し、※ａ燥後、回収した。

Ｍ、Ｐ、　　＝　　２４２　〜２４５’Ｃ〔α）２ｏ＝
　１２１３３°（Ｃ＝０．７４（ジメチルホルムアミド
中））Ｃ３６Ｈ５□Ｎ６０７Ｓについての元素分析理論
値：　Ｃ６０，６７％、　Ｈ７，３０％、　Ｎ　１１．
８０％４！り定値：　Ｃ６０，３５％、　Ｈ７，０９％
、　Ｎ　１１．６９％クロマトグラフィー分析（ＴＬＣ
およびＨＰＬＣ）では不純物が存在しなし・ことを示し
た。また、’ＨＮＭＲスペクトルにより分子構造を確認
した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ％式％ （式中、Ｐはアシル残基であり、Ａは天然または合成の
   アミノ酸またはヒドロキシ酸の残基であり、Ｒは水素ま
   たはアルキル基、フェニル基、フェニルアルキレン基、
   ヒドロキシフェニルアルキレン基、ヒドロキシアルキレ
   ン基、アミノアルキレン基、アシルアミノアルキレン基
   、グアニジニルアルキレン基、イミダゾリルアルキレン
   基、インドリルアルキレン基、−メルカプドア）キレン
   基、アルキルメルカプトアルキレン基またはカルボキシ
   アルキレン基またはこれらの誘導基であり、ｎは０、ｌ
   またはｌｌＪ、上であり、１以上の場合には、セクエン
   ス（Ａ）ｎは同一または相互に異なる残が。 で構成されていてもよい）を有するＮ−モノアシル化ジ
   ェム−ジアミノ誘導体の製法において、一般式 （式中、Ｐ、・♂壇よびＲは前記と同意義である）を有
   するアミドを、Ｉ、Ｉ−ビス（トリフルオｒｙアセトキ
   シ）ヨードベンゼンと反応させることを特徴とする、Ｎ
   −モノアシル化ジェム−ジアミノ誘導体の製法。