JPH0377178B2 - - Google Patents

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JPH0377178B2
JPH0377178B2 JP57224104A JP22410482A JPH0377178B2 JP H0377178 B2 JPH0377178 B2 JP H0377178B2 JP 57224104 A JP57224104 A JP 57224104A JP 22410482 A JP22410482 A JP 22410482A JP H0377178 B2 JPH0377178 B2 JP H0377178B2
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JP
Japan
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group
phe
peptide
residue
reaction
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JP57224104A
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JPS58146538A (ja
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Shirubio Berudeiini Antonio
Kuroodeio Bisukoomi Jiusetsupe
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Enichem SpA
Original Assignee
Enichem SpA
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Publication of JPH0377178B2 publication Critical patent/JPH0377178B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0212—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -N-C-N-C(=0)-, e.g. retro-inverso peptides

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、保護された末端−NH2基または−
OH基を有するアミノ酸、ヒドロキシ酸、ペプチ
ドまたはデプシペプチド残基からの下記一般式
（）を有するＮ−モノアシル化ジエム−ジアミ
ノ誘導体の新規製法に係わる。 一般式（） ペプチドのアミド結合の方向性の転換、たとえば から への転換により、生物活性をもつペプチド類似体
が得られる。このペプチド類似体は、生物活性に
ついての側鎖とペプチド骨格との間の相対的な重
要性を決定する研究のための重要な物質であると
ともに、酵素による減成に対しても高度の安定性
を有しているため薬理学の分野でも使用されてい
る（Goodman M.およびChorev M.「アクセプタ
ンス・ケミカル・リサーチ（Acc.Chem.Res.）」
12、１（1979）および引用文献）。必要な場合、鎖
中のいくつかのアミノ酸残基のキラリテイーの反
転および末端基の変換に伴なわれるこの種のペプ
チド骨格の変換は、側鎖の位相を変化させないよ
うに行なわれる。得られた類似体（一般に逆−反
転（retro−inverso）ペプチドとして公知であ
る）は構造異性体である。これらの異性体は位相
化学的には天然のペプチドとは正確には一致しな
いが、その生物活性は保持している。特に、環状
ペプチドおよびデプシペプチドの場合には、鎖中
の各キラル中心の反転により伴なわれるペプチド
骨格の各キラル中心の反転により伴われるペプチ
ド骨格の方向の反転により充分な生物活性を有す
る構造異性体を生成することが知られている
（Shemyakin M.M.、Ovchinni KOV Y.A.およ
びIvanov V.T.「アンゲバンテ・ケミー（Angew.
Chem.）」８、492（1969））。また、これらの化合
物において、生物活性はペプチド骨格の構造より
はむしろ側鎖の三次元の方向性に左右されること
も明らかである。すべてのペプチド結合が転換さ
れた直鎖状ペプチドの逆−反転類似体の場合に
は、末端基の存在が、対照のペプチドとの立体相
補正（steric complementarity）の維持の問題を
提供する。一般に、およびアミノ鎖末端および遊
離カルボキシル基を有する直鎖状ペプチドの場合
には、その問題は、Ｎ−末端アミノ酸残基をジエ
ム−ジアミノ残基に変換すること、Ｃ−末端アミ
ノ酸残基をマロニル残基または２位で置換された
マロニル残基に変換すること、および中間の残基
を反転した配置をもつ鎖に挿入することにより解
決される。 鎖中のペプチド結合が全部ではないが逆−反転
される場合には、変化された鎖をもつセグメント
が正常なセグメントの間に組込まれた如き部分的
に変化された逆−反転類似体が得られる。 単一ペプチド結合の反転では、アミノ末端に近
い残基がジエム−ジアミノタイプであり、一方、
カルボキシル末端に近い残基がマロニルまたは２
−置換マロニルタイプである２つの近接する非ア
ミノ酸残基を生成する。このような変換を非近接
ペプチド結合へ応用することにより、２つの非ア
ミノ酸残基の間に挿入されたアミノ酸のキラリテ
イー反転が可能になる。 現在までのところ、アンジオテンシン、ブラジ
キニン、ルテオトロピン放出ホルモン、向甲状腺
性ホルモン放出ホルモン、エンセフアリン、タフ
トシン（tuftsin）、脱アミノガストリンのＣ末端
テトラペプチド、α−メラノトロピンの５〜９ペ
プチド、サブスタンスP5〜11およびアスパルター
ゼの如き直線状のペプチドの生物活性逆−反転類
似体が合成されている（Goissis G.ら「ジヤーナ
ル・オブ・メデイカル・ケミストリー（J.Med.
Chem.）」19、1287（1976）；Vogler K.ら「ヘル
ベテイカ・チミカ・アクタ（Helv.Chim.Acta.）」
49、390（1966）；Chorev M.ら「ペプチド：第５
回アメリカペプチドシンポジウムの会報
（Peptides：Proceedings of the ５ th
American Peptide Symposium」」、Goodman
M.およびMeienhofer J.編、Wiley社出版、ニユ
ーヨーク、1977、ページ572；Goodman M.およ
びChorev M.「パースペクテイブ・イン・ペプチ
ド・ケミストリー（Perspectives in Peptide
Chemistry）」Eberle A.、Geiger R.および
Wieland T.編、Karger社出版、バーゼル、
1980、ページ283；Chorev M.ら「サイエンス
（Science）」204、1210（1979）；Hayward C.F.お
よびMorley J.S.「ペプチド1974、第13回ヨーロ
ツパペプチドシンポジウムの会報（Peptides
1974、Proceedings of the 13th European
Peptide Symposium）」Volman Y.編、Wiley社
出版、ニユーヨークおよびイスラエル大学出版、
エルサレム、1975、ページ287；Chung D.および
Li C.H.「ビオケミカル・アンド・ビオフイジカ
ル・アクタ（Biochem.Biophys.Acta.）」136、
570（1967）；Cuignet E.ら「Peptide 1980、第16
回ヨーロツパペプチドシンポジウムの会報」
Brunfeldt K.編、1981、ページ608）。 特に、４番目と５番目の残基の間のペプチド結
合の反転を伴う（さらに同時に末端カルボキシア
ミド結合の反転を伴うものであつてもよく、また
伴わないものでよい）エンセフアリンアミドの４
種の類似体の合成により、エンセフアリンの新規
でかつ強力な位相化学類似体が生成されている。 この場合、鎖中のアミド結合の一部の反転によ
り、生物活性が未変化のまま保持されるだけでな
く、インビボでの酵素加水分解に対する強化され
た抵抗性のため生物活性は増強される。 マロニル残基または２−置換マロニル残基のこ
れらペプチドへの組込みでは特殊な問題点を生じ
ないが、ジエム−ジアミノアルキル残基では特殊
でかつデリケートな合成手法を必要とする。使用
する反応の順序は次のとおりである。すなわち、
まずNH2基で適当に保護されたアミノ酸または
ペプチドアジドをクルチウス転移により相当する
イソシアネートに変える。つづいて、イソシアネ
ートをカルボキシル化合物との反応に使用して混
合した無水カルバミン酸−無水カルボン酸（二酸
化炭素の熱除去により所望のアミド結合を生ず
る）を生成するか、過剰の適当なアルコール（一
般に第３級アルコールまたはベンジルアルコー
ル）との反応に使用してジエム−ジアミノ残基の
ための新しい種類のウレタン保護基を形成する。
この種の新しいアミノ保護基は、ジエム−ジアミ
ノアルキル誘導体の不安定性のため、カルボキシ
ル化合物との縮合反応後直ちに除去される
（Goodman M.およびChorev M.「アクセプタン
ス・ケミカル・リサーチ」12、１（1979））。イソ
シアネートは、以下の３つの異なる合成法により
調製される。 (a) カルボキシ化合物をトルエン中、ジフエニル
ホスホリルアミドと反応させ、つづいてトリエ
チルアミン存在下で加熱すること（Wilson C.
G.ら「ペプチド：第５回アメリカペプチドシ
ンポジウムの会報」Goodman M.および
Mienhofer J.編、Wiley社出版、ニニーヨー
ク、1977、ページ579） (b) 混合した無水カルバミン酸−無水カルボン酸
を冷却条件下で、水中、過剰のアジ化ナトリウ
ムと反応させて相当するアジ化アシルとし、つ
づいて熱転移させること（Sheehan J.G.ら
「ジヤーナル・オブ・オルガニツク・ケミスト
リー」42、4045（1977）） (c) アシルヒドラジツドを無水のテトラヒドロフ
ラン中で塩化ニトロシルと反応させて相当する
アジ化物とし、ついで熱転移させること
（Honzl J.およびRudinger J.「コレクシヨン・
オブ・チエコスロバキア・ケミカル・コミユニ
ケーシヨン（Coll.Czech.Chem.Commun.）」
26、2333（1961）） 発明者らは、Ｉ、Ｉ−ビス（トリフルオロアセ
トキシ）ヨードエンゼンを使用することにより、
特殊な化学操作によることなく特に容易に、ジエ
ム−ジアミノ残基をペプチド骨格に導入できる方
法を見出し、本発明に至つた。この新しい試薬
は、最近では、中間体であるイソシアネートを単
離することなく、極めて温和な反応条件下におい
て、簡単な構造の第１級カルボキシルアミドを直
接アミンに変える際に使用されている
（Radhakrishna A.S.ら「ジヤーナル・オブ・オ
ルガニツク・ケミストリー」44、1746（1979））。 発明者らは、この手法を応用し、次式に従つ
て、一般式（）を有する末端−NH2基または
−OH基で保護された第１級アミノ酸、ヒドロキ
シ酸、ペプチドまたはデプシペプチドアミドを、
一般式（）で表わされるＮ−モノアシル化ジエ
ム−ジアミノ誘導体の相当するトリフルオロ酢酸
塩に直接変換しうることを見出した。 上記反応式中、Ｐはベンジルオキシカルボニル
基（Ｚ）、第３級−ブチルオキシカルボニル基
（Boc）、アシル残基または一般に反応条件下で安
定なNH2またはOH保護基であり、Ａは天然のア
ミノ酸またはヒドロキシ酸（たとえば、バリン、
アラニン、チロシン、メチオニン、乳酸、マンテ
ル酸など）または合成のアミノ酸またはヒドロキ
シ酸（４−メチルプロリン、トリフルオロアラニ
ンなど）の残基であり、Ｒは水素原子またはアル
キル基、フエニル基、フエニルアルキレン基、ヒ
ドロキシフエニルアルキレン基、ヒドロキシアル
キレン基、アミノアルキレン基、アシルアミノア
ルキレン基、グアニジニルアルキレン基、イミダ
ゾリルアルキレン基、インドリルアルキレン基、
メルカプトアルキレン基、アルキルメルカプトア
ルキレン基またはカルボキシアルキレン基または
これらの適当な誘導基であり、ｎは０、１または
１以上で、１以上の場合には、(A)oで表わされる
アミノ酸セクエンスは同一または相互に異なる基
で構成されていてもよく、異なる場合にはランダ
ムにあるいは所望の順序で配列されていてもよ
く、また(A)oで表わされるセクエンスは同一また
は相互に異なるアミノ酸残基、または同一または
相互に異なるヒドロキシ酸残基で構成されていて
もよく、その配列はランダムあるいは所望の順序
のいずれでもよい。 本発明は、一般的には、前記一般式（）のア
ミンに有利に適用され、収率は通常80ないし90％
である。 反応の最適条件、特に反応時間および試薬の
量、を決定するために、パイロツト反応を利用し
た。原料の溶液または懸濁液を効果的に撹拌し、
かつ反応混合物に不活性ガスを吹込みながら反応
を実施したところ、反応の完了までには２ないし
６時間を要した。 反応終了後、混合物を蒸発乾固し、残基を適当
な有機溶媒で抽出し、HClと混和する有機溶媒に
溶解した化学量論量のHClで処理して、直接にま
たは適当量のエチルエーテルを添加することによ
り、末端−NH2基または−OH基で保護されたジ
エム−ジアミノ誘導体の塩酸塩が結晶として得ら
れた。このようにして調製した最終生成物は、短
い鎖のペプチドおよびデプシペプチド（２〜５残
基）の場合には、この塩酸塩を結晶化することに
より、または、より複雑なペプチドの場合には、
クロマトグラフイー分離により純粋な状態で単離
される。末端−NH2基または−OH基で保護され
たジエム−ジアミノ誘導体の塩酸塩は、冷却条件
下で、不活性雰囲気中、減成を生ずることなく保
存される。 アミノ酸またはペプチド誘導体でなるカルボキ
シ化合物との縮合反応において、末端−NH2基
で保護されたジエム−ジアミノ誘導体を使用する
場合について、２つの例を以下に例示する。縮合
に関与するカルボキシルは、遊離またはペプチド
フラグメントに結合したアミノ酸またはマロニル
残基または２−置換マロニル残基に関係しうる。
たとえば、ジエム−ジアミノ誘導体と前記カルボ
キシル化合物との縮合（ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドにより誘発されかつＮ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールにより触媒作用をうける）は、一
般に、ペプチド合成における公知の方法により高
収率で単離される。本発明の重要な特徴の１つ
は、この方法が、ラセミ化を実質的に完全に制御
した状態で実施できることにある。 これに関して、適当に合成を行ないかつ高圧液
体クロマトグラフイーを利用して、ペプチドアミ
ドBoc−Phe−Phe−NH2およびBoc−Phe−Ｄ・
Phe−NH2の相当する類似体Boc−Phe−gPhe−
Ｈ・HClおよびBoc−Phe−gD・Phe−Ｈ・HCl
（ここでgPheは相当するジエム−ジアミノPhe誘
導体を示す）への転換が実質的な配置保持率（ラ
セミ化の度合が通常の分析法では測定し得ない程
度）で行なわれることを確認した。 本発明の目的および精神は以下の実施例を検討
することにより明らかになるであろう。ただし、
これらの実施例は短に説明するためのものであつ
て、本発明を制限するものではない。 なお、生成物の純度については、以下の溶離剤
系(1)を使用する逆相高圧クロマトグラフイー分析
（reverse phase high pressure
chromatography analysis）（RP−HPLC）およ
び以下の溶離剤系(2)を使用するシリカゲル薄層に
よるクロマトグラフイー分析（TLC）により測
定した。 溶離剤系(1)： H2O／アセトニトリル；；0.01M
NH4H2PO4／アセトニトリル；0.005Mヘプタ
ンスルホン酸−0.01M NH4H2PO4／アセトニ
トリル 溶離剤系(2)： ノルマル−ブタノール／酢酸／水（４／１／
１）；クロロホルム／メタノール／酢酸（85／
10／５）；ノルマル−ブタノール／イソプロパ
ノール／1N NH4OH／酢酸エチル（１／１／
５／１）の有機相 融点（M.P.）については補正していない。ア
ミノ酸およびその誘導体の配置は、明記していな
いところではＬ形である。 実施例 １ 第３級−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フエニ
ルアラニン−ジエム−ジアミノ−Ｌ−フエニル
アラニン塩酸塩（Boc−Phe−gPhe−Ｈ・
HCl）の合成 Boc−Phe−Phe−NH21当量をアセトニトリル
−水（３：２（Ｖ／Ｖ））混合物中に懸濁させ、別
にアセトニトリル中に溶解したＩ，Ｉ−ビス（ト
リフルオロアセトキシ）ヨードベンゼ（BTI）
1.2当量を前記懸濁液に室温で激しく撹拌しなが
ら添加した。 反応中に発生する二酸化炭素の除去を促進する
ために、不活性ガスを反応混合物中に吹込んだ。
Boc−Phe−Phe−NH2の消失を確認したのち、
蒸発乾固させることにより、BTIの添加から約５
時間後に反応を停止した。得られた残渣をエチル
エーテルで洗浄し、乾燥し、ついでエタノールに
溶解した。この溶液に、酢酸エチルに溶解した化
学量論量のHClを添加し、２時間でBoc−Phe−
gPhe−Ｈ・HClの沈殿を完了させた。沈殿物を
取し、少量ずつのエチルエーテルで繰返し洗浄
し、減圧下、P2O5で乾燥し、回収した。 M.P.＝174℃（dec.） 〔α〕546 22＝−48.8°（Ｃ＝１（ジメチルホルムアミ
ド
中）） C22H30O3N3Clについての元素分析 理論値：C62.94％、H7.15％、N10.01％ 測定値：C63.39％、H7.12％、N10.27％ クロマトグラフイー分析（TLCおよびHPLC）
では不純物が存在しないことを示した。また、
1H NMRスペクトルで分子構造を確認した。 実施例 ２ 第３級−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フエニ
ルアラニル−ジエム−ジアミノ−Ｄ−フエニル
アラニン塩酸塩（Boc−Phe−ｇ−Ｄ−Phe−
Ｈ・HCl）の合成 Boc−Phe−Ｄ−Phe−NH21当量をアセトニト
リル−水（３：２（Ｖ／Ｖ））混合物に溶解し、こ
の溶液に、室温で、激しく撹拌しながら、アセト
ニトリルに溶解したBTI1.2当量を添加した。反
応中に発生する二酸化炭素の除去を容易なものと
するため、この溶液中に不活性ガスを吹込んだ。
４時間後、原料アミドの消失を確認したのち、溶
媒混合物を留去して乾固させることにより反応を
停止し、残渣をエチルエーテルで洗浄し、乾燥
し、エタノールに溶解した。この溶液に、酢酸エ
チルに溶解した化学量論量のHClを添加し、その
後、冷却条件下でエチルエーテルを適量添加し、
所望の生成物を結晶の形で得た。 M.P.＝131〜133℃（dec.） 〔α〕546 20＝52.0°（Ｃ＝１（ジメチルホルムアミド
中）） C22H30O3N3Clについての元素分析 理論値：C62.94％、H7.15％、N10.01％ 測定値：C62.58％、H7.00％、N9.91％ クロマトグラフイー分析（TLCおよびHPLC）
では不純物が存在しないことを示した。また、
1H NMRスペクトルにより分子構造を確認した。 実施例 ３ 第３級−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アラニ
ル−ジエム−ジアミノ−Ｌ−フエニルアラニン
塩酸塩（Boc−Ala−gPhe−Ｈ・HCl）の合成 Boc−Ala−Phe−NH21当量をアセトニトリル
−水（３：２（Ｖ／Ｖ））混合物に溶解し、この溶
液に、室温で激しく撹拌しながら、アセトニトリ
ルに溶解したBTI1.2当量を添加した。反応中
（約６時間）、反応容器に不活性ガスを供給し、発
生する二酸化炭素の除去を良好なものとした。
Boc−Ala−Phe−NH2の消失を確認したのち、
反応溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、
酢酸エチルに溶解した化学量論量のHClで処理し
た。得られた沈殿物を取し、少量のエチルエー
テルで洗浄し、減圧下、P2O5の存在下で乾燥し
た。この生成物をエタノールに溶解させ、エチル
エーテルを添加し、完全に結晶化が行なわれるま
で約４℃に維持することにより、極微量の不純物
まで除去した。 M.P.＝137℃（dec.） 〔α〕546 20＝37.0°（Ｃ＝１（ジメチルホルムアミド
中）） C16H26N3O3Clについての元素分析 理論値：C55.90％、H7.57％、N12.23％ 測定値：C55.45％、H7.30％、N11.05％ クロマトグラフイー分析（TLCおよびHPLC）
では不純物が存在しないことを示した。また、
1H NMRスペクトルにより分子構造を確認した。 実施例 ４ ベンジルオキシカルボニル−フエニルアラニル
−ジエム−ジアミノ−フエニルアラニン塩酸塩
（Ｚ−−Phe−ｇ・Phe−Ｈ・HCl）の合成 BTI1.2当量を水−ジメチルホルムアミド混合
物（１：１（Ｖ／Ｖ））〔または１％トリフルオロ
酢酸水溶液−ジメチルホルムアミド混合物（１：
１（Ｖ／Ｖ））〕に溶解した。この溶液に、ジメチ
ルホルムアミドに溶解したＺ−Phe−Phe−
NH21当量を添加した。反応中（約６時間）、不
活性ガスを吹込み、生成する二酸化炭素の除去を
容易なものとした。Ｚ−Phe−Phe−NH2の消失
を確認したのち、溶媒混合物を留去することによ
り反応を停止し、油状残渣をエチルエーテルで数
回洗浄し、減圧炉においてP2O5で乾燥し、再び
メタノールに溶解した。水に溶解した化学量論量
のHClを添加することにより、所望の生成物を沈
殿させた。エチルエーテルで繰返し洗浄したの
ち、最終生成物を減圧下、P2O5で乾燥し、回収
した。 M.P.＝147℃（dec.） 〔α〕546 20＝65.2°（Ｃ＝１（ジメチルホルムアミド
中）） C25H28N3O3Clについての元素分析 理論値：C66.16％、H6.17％、N9.26％ 測定値：C65.80％、H6.09％、N9.14％ クロマトグラフイー分析（TLCおよびHPLC）
では不純物が存在しないことを示した。また、
1H NMRスペクトルにより分子構造を確認した。 実施例 ５ 第３級−ブチルオキシカルボニル−アラニル−
ジエム−ジアミノ−フエニルアラニル−Ｄ−フ
エニルアラニン−ベンジルオキシカルボニル
（Boc−Ala−gPhe−Ｄ−Phe−Ｚ）の合成 Ｚ−Ｄ−Phe1.1当量をジメチルホルムアミドに
添加し、この溶液を氷浴で冷却し、ついで、この
溶液に、ジメチルホルムアミドに溶解したＮ−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール1.5当量およびテト
ラヒドロフランに溶解したジシクロヘキシルカル
ボジイミド1.1当量を添加した。20分後、この混
合物に、Boc−Ala−gPhe−Ｈ・HCl1.0当量およ
びＮ−メチルモルホリン1.1当量を添加した。約
１時間後に、氷浴を取りはずした。４時間後、
Boc−Ala−gPhe−Ｈ・HClが消失していること
を確認したのち、反応混合物を過し、残渣をテ
トラヒドロフランで洗浄したのち、排棄した。
液および洗浄液を合せ、蒸発させて容量約10mlと
し、過剰の水で処理した。白色のチーズ状沈殿が
得られ、これを取し、５％クエン酸溶液、５％
炭酸水素ナトリウム溶液および水で繰返し洗浄し
た。 得られた生成物をテトラヒドロフランに溶解
し、30〜50℃石油エーテルを添加することにより
結晶化した。 M.P.＝195〜197℃ 〔α〕546 20＝9.96°（Ｃ＝１（ジメチルホルムアミド
中）） C33H40N4O6についての元素分析 理論値：C67.35％、H6.80％、N9.52％ 測定値：C67.50％、H6.92％、N9.38％ クロマトグラフイー分析（TLCおよびHPLC）
では不純物が存在しないことを示した。また、
1H NMRスペクトルで分子構造を確認した。 実施例 ６ 第３級−ブチルオキシカルボニル−フエニルア
ラニル−ジエム−ジアミノ−Ｌ−フエニルアラ
ニル−ｍ−グリシル−ロイシルメチオニンアミ
ド（Boc−Phe−gPhe−mGly−Leu−Met−
NH2）の合成 HOOC−CH2−CO−Leu−Met−NH2（HO−
mGly−Leu−Met−NH2）１当量をテトラヒド
ロフランに溶解し、この溶液を氷浴で冷却し、つ
いでこの溶液に、ジメチルホルムアミドに溶解し
たＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール1.5当量お
よびテトラヒドロフランに溶解したジシクロヘキ
シルカルボジイミド1.1当量を添加した。 20分後、この冷却した混合物に、Boc−Phe−
gPhe−Ｈ・HCl1.0当量およびＮ−メチルモルホ
リン1.1当量を添加した。約１時間後に氷浴を取
り外し、混合物を室温で１夜反応させた。沈殿物
を過し、テトラヒドロフランで洗浄したのち、
液および洗浄液を合せ、約10mlとなるまで濃縮
し、つづいて過剰量の水で処理することにより、
白色のフレーク状沈殿物を得た。沈殿物を取
し、５％クエン酸溶液、５％炭酸水素ナトリウム
溶液および水で洗浄した。減圧下、P2O5で乾燥
したのち、固状残渣をさらにエチルエーテルで洗
浄し、乾燥後、回収した。 M.P.＝242〜245℃ 〔α〕546 20＝12.33°（Ｃ＝0.74（ジメチルホルムアミ
ド
中）） C36H52N6O7Sについての元素分析 理論値：C60.67％、H7.30％、N11.80％ 測定値：C60.35％、H7.09％、N11.69％ クロマトグラフイー分析（TLCおよびHPLC）
では不純物が存在しないことを示した。また、
1H NMRスペクトルにより分子構造を確認した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｐはアシル残基であり、Ａは天然または
    合成のアミノ酸またはヒドロキシ酸の残基であ
    り、Ｒは水素またはアルキル基、フエニル基、フ
    エニルアルキレン基、ヒドロキシフエニルアルキ
    レン基、ヒドロキシアルキレン基、アミノアルキ
    レン基、アシルアミノアルキレン基、グアニジニ
    ルアルキレン基、イミダゾリルアルキレン基、イ
    ンドリルアルキレン基、メルカプトアルキレン
    基、アルキルメルカプトアルキレン基またはカル
    ボキシアルキレン基またはこれらの誘導基であ
    り、ｎは０、１または１以上であり、１以上の場
    合には、セクエンス(A)oは同一または相互に異な
    る残基で構成されていてもよい）を有するＮ−モ
    ノアシル化ジエム−ジアミノ誘導体の製法におい
    て、一般式 （式中、Ｐ、An、およびＲは前記と同意義であ
    る） を有するアミドを、Ｉ、Ｉ−ビス（トリフルオロ
    アセトキシ）アヨードベンゼンと反応させること
    を特徴とする、Ｎ−モノアシル化ジエム−ジアミ
    ノ誘導体の製法。
JP57224104A 1981-12-22 1982-12-22 Ｎ−モノアシル化ジエム−ジアミノ誘導体の製法 Granted JPS58146538A (ja)

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