JP4272432B2 - エキノカンジンプロセス - Google Patents

Description

本発明は、米国特許第５，３７８，８０４号に記載された種類のいくつかのエキノカンジンの酸触媒反応を最小化するための改良された方法に関する。

上記特許に開示されているエキノカンジン化合物は、この特許に、及びプロセスの改良をクレームする特許に記載されているように調製されている。米国特許第５，５５２，５２１号には、ボロネート中間体を用いた、本発明の化合物の調製のための３ステップの方法が開示されている。米国特許第５，９３６，０６２号には、ボロネート中間体を用いた３ステップの方法の改良が開示されている。Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９９，６４，２４１１−２４１７及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，２２２−２２５の論文に、塩化シアヌルを用いた、エキノカンジンと類似のアミドからニトリルへの脱水が開示されている。しかしながら、前記の方法は、結果として所望の化合物の望ましくないベンジル置換された誘導体を形成する。本発明は、ベンジル中心での酸触媒反応及びベンジル中心での酸触媒エピマー形成を最小にする一方で、所望の生成物の収量を高める結果をもたらすものである。さらに、本方法は、高い化学選択的な手段で反応を触媒することに有効でないとこれまで考えられてきた、中程度から強度の酸触媒の使用を可能にするものである。本改良は、所望の化合物の形成を達成するための酸の使用を著しく少なくすることを可能にするものである。さらに、フェニルスルフィド形成反応についてα／β立体選択性が大きく高められるものである。

（発明の要旨）
本発明は、ある種のエキノカンジンの酸触媒反応により生成するある種の不純物を最小にするための方法に向けられている。詳しくは、本発明は、下記構造式（Ｉ）

の化合物の調製において中間体として形成する、ある種のスルフィド置換されたエキノカンジンを調製する方法の改良に向けられている。この化合物は、生命にかかわる真菌感染症の治療に有用であることが見出されている。

（発明の詳細な説明）
本発明は、下記構造式（Ｉ）

の化合物又は薬学的に許容できるその塩、その水和物又は溶媒和物の調製に必要とされるある種のスルフィド置換されたエキノカンジンの調製のための方法の改良を結果としてもたらす、ある種のエキノカンジンの酸触媒反応により生成するある種の不純物を最小にするための方法に関する。

さらに本発明は、構造式Ｉの化合物の調製に用いられる出発原料からの、構造式１

の化合物又はその薬学的に許容できる塩、その水和物又は溶媒和物の調製における改良に関する。

下記構造式（１）

の化合物１又は薬学的に許容できるその塩、その水和物又は溶媒和物の調製のための方法であって、該方法は、
ａ）下記構造式（２）

のアミド化合物２をボロン酸又はボレートと溶媒中で反応させて、それぞれボロネート又はボレートを得るステップ；及び
ｂ）上記ボロネート又はボレートを、第二の溶媒中で塩化シアヌルを用いて脱水して、下記構造式（１）

のニトリル化合物１を、ニトリル化合物１のエピマー、すなわち下記構造式（３）

を有する化合物３、の副生を最小にして、生産するステップを含む。

従来の方法では、ニトリル化合物１のベンジルヒドロキシルエピマーである化合物３を、約３〜５％形成するという結果を生じる。本発明は、ベンジルヒドロキシ基の酸触媒エピマー形成を、１％より少ない値まで減少させる。

化合物２は、１９９１年６月４日に発行された米国特許第５，０２１，３４１号に記載されているように、Ｇｌａｒｅａ ｌｏｚｏｙｅｎｓｉｓ（Ｚａｌｅｒｉｏｎ ａｒｂｏｒｉｃｏｌａとして以前に同定された）ＡＴＣＣ２０８６８を、主要な炭素原としてマンニトールを豊富にした培養液で培養することによって生産することができる。化合物２は、１９９３年４月１３日に発行された米国特許第５，２０２，３０９号にクレームされている。化合物２はまた、１９９３年３月１６日に発行された米国特許第５，１９４，３７７号に記載されているように、Ｚａｌｅｒｉｏｎ ａｒｂｏｒｉｃｏｌａを、３，４−デヒドロプロリン、Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸、Ｌ−プロリン又は混合物からなる群から選ばれる非天然のアミノ酸を豊富にした培養液で培養することによって生産することができる。

ステップａは、第一の溶媒中での化合物２とボロン酸の反応を含む。約１００から約２００モル％のボロン酸を使用することができ、及び、約２００モル％のボロン酸が好ましい。所望の結果物を生産するために、いずれのボロン酸又はボレートも使用することができる。このボロン酸又はボレートの例は、フェニルボロン酸、３−ニトロフェニルボロン酸、４−メトキシフェニルボロン酸、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸、ｎ−ブチルボロン酸、トリメチルボレート、及びトリエチルボレートである。好ましいボロン酸は、フェニルボロン酸である。上記第一の溶媒の例は、テトラヒドロフラン、ＣＨ_３ＣＮ、又はそれらの混合物である。

ステップａにおいてボレート／ボロネートの形成が完了したときに、反応混合物から水が除去される。水は、無水溶媒を加えた反応溶媒の共沸蒸留によって、又は分子篩床を通した還流器を通過させることによって、化合物２に対する水の比率が約２０モル％より少なくなるまで除去される。

反応混合物から水を除去した後、溶媒を真空下で除去し、続けてボレート／ボロネート誘導体を第二の溶媒に溶解させる。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン、又はＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、又はそれらの混合物といった適切な第二の溶媒を使用することができる。好ましい溶媒は、Ｎ−メチルピロリジノン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物である。

ステップｂは、適当な第二の溶媒中での、塩化シアヌル又はニトリルを得るために適した他の試薬を用いた、ボレート／ボロネート誘導体の脱水を含む。使用される塩化シアヌルの量は、環状ペプチドのホモチロシン部分のベンジル位での望ましくないヒドロキシルエピマーの形成を制限するために重要である。約１００から約３００モル％の塩化シアヌルを使用することができ、及び、約１８０から約２３０モル％が好ましい範囲である。

本発明の好ましい実施態様において、テトラヒドロフラン中の約２００モル％のフェニルボロン酸がステップａにおいて室温で使用され、その後、分子篩（３Å）を通した還流器の共沸蒸留によって水が除去される。反応混合物をその後乾燥し、溶媒を真空下で除去する。結果として得られる固体を、９：１のＮ−メチルピロリジノン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの容量対容量の混合物である第二の溶媒に溶解して、２３０モル％の塩化シアヌルを用いて脱水した。塩化シアヌルを−１３℃で添加して、反応混合物を−１３℃から−２３℃で２０時間エージングした。これらの条件は、結果として、ＨＰＬＣ分析により、ベンジルヒドロキシルエピマー（化合物３）が検出されずに、約８４％の化学収量をもたらした。

本発明の第二の実施態様において、望ましくないベンジル置換されたビスルフィド誘導体５Ｂの形成を著しく減少させるという結果をもたらす、ベンジル中心でのＲ^３−ＳＨの酸触媒反応を最小にするための改良された方法が開示される。従来の方法では、９％より多くの望ましくないベンジル置換されたビス（フェニルスルフィド）誘導体５Ｂ（式中、Ｒ^３−ＳＨはチオフェノールである。）を結果として生じた。Ｒ^３−ＳＨがチオフェノールである本方法はまた、約２〜３％だけの望ましくないベンジル置換ビス（フェニルスルフィド）誘導体の形成で、化学収量が約９２％から約９５％に増加する結果をもたらす。改良された本方法は、ベンジルヒドロキシ基の過度の置換又はエピマー形成のために有効でないとこれまで考えられてきた、強度の酸触媒の使用を可能にする。さらに、改良された本方法は、スルフィド形成を達成するための酸の使用を著しくより少なくすることを可能にする。スルフィド化合物５Ａは、構造式Ｉの化合物の調製において鍵となる中間体である。

本発明の本実施態様は、下記構造式（５Ａ）

の化合物５Ａ又はその薬学的に許容できる塩、その水和物もしくはその溶媒和物を調製するための方法であって、下記構造式（５Ｂ）及び（５Ｃ）

［式中、
Ｒは、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨ_３ ^＋Ｘ⁻、又はＣＮであり；
Ｘ⁻は、Ｃｌ⁻、ＣＦ_３ＣＯＯ⁻、ＣＨ_３ＣＯＯ⁻、ＣＦ_３ＳＯ_３ ⁻、ＨＳＯ_４ ⁻であり；及び
Ｒ_３はアリールであり、ここでアリールは、置換されていない、またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ）、（ＣＨ_２）アリール、ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１から３のヘテロ原子を有し、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシで置換されていてよい５員環、６員環、５、６縮合環または６、６縮合環と定義される。）で置換されたフェニルまたはナフチルと定義される。］の化合物５Ｂ及び化合物５Ｃの形成を最小にしながら、
Ａ）下記構造式（４）

の化合物４を、ボロン酸又はボレートと溶媒中で反応させて、化合物４のそれぞれボロネート又はボレートを得るステップ；及び
Ｂ）上記ボロネート又はボレートを、チオール、すなわちＲ_３ＳＨ（式中、Ｒ_３は前に定義さている。）、及び酸と反応させて、最小の化合物５Ｂ及び５Ｃを含む化合物５Ａを得るステップを含む方法を開示するものである。

スルフィドである化合物５Ａは、化合物４（化合物２、Ｒ＝Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２；化合物１、Ｒ＝ＣＮ、又は、化合物６、Ｒ＝ＣＨ_２ＮＨ_３ ^＋Ｘ⁻）と、ボロン酸であるＲ_１Ｂ（ＯＨ）_２、又はボレートである（Ｒ_２Ｏ）_３Ｂを溶媒中で反応させることを含む、ステップＡにおけるボロネート／ボレートの形成、その後、ステップＡで生成したボロネート／ボレートを、チオールであるＲ_３ＳＨ、及び酸であるＲ_４ ⁻Ｈ^＋と、ステップＢにおいて反応させて、スルフィドである化合物５Ａを生成することによって調製される。

テトラヒドロフラン、アセトニトリル、又はそれらの混合物といった溶媒をステップＡにおいて使用することができる。いずれのボロン酸又はボレートも、所望の結果物を生成すると予測される。このボロン酸又はボレートの例は、フェニルボロン酸、３−ニトロフェニルボロン酸、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−ボロン酸、４−メトキシフェニルボロン酸、ｎ−ブチルボロン酸、トリメチルボレート、及びトリエチルボレートを含むがこれらに限定されない。反応は、約２０℃から約６６℃の温度範囲で、及び約１５分間から約１２時間の反応時間で実施される。

ＲがＣＨ_２ＮＨ_３ ^＋Ｘ⁻を表す化合物４（化合物６としても示される）は、ニトリル化合物である化合物１の化学的又は触媒的還元によって調製される。化学的還元は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウム、ジボラン、水素化アルミニウムジイソブチル等を用いて行うことができる。触媒的還元もまた、パラジウムカーボン、酸化白金、又はロジウムアルミナを含む多様な触媒を用いた水素化により行なうことができる。米国特許第５，９３９，３８４号、及び、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９９，６４，２４１１−２４１７を参照されたい。

本発明の好ましい実施態様は、ボロン酸がフェニルボロン酸であり、溶媒がＣＨ_３ＣＮである、前に記載のステップＡの方法である。

ステップＡにおいてボロネート／ボレートが形成した後、ステップＢにおいて、ボロネート／ボレート生成物がチオール及び適切な酸と結合して、高い立体選択的及び化学選択的な形で、所望のスルフィドである化合物５Ａを得る。いずれのチオールもスルフィド中間体を生成すると予測される。Ｒ_４ ⁻Ｈ^＋は、スルフィド中間体を高い収量で生成することが予測される中程度から強度の酸である適切な酸を表す。このような中程度から強度の酸の例は、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びトリフルオロメタンスルホン酸を含むがこれらに限定されない。

本発明の好ましい実施態様は、チオールがチオフェノールであり、Ｒ_４ ⁻Ｈ^＋がトリフルオロメタンスルホン酸である、前に記載のステップＡの方法である。

ステップＢの反応が完了したときに、混合物を水又は希塩基で反応を停止させ、その後なましステップを行い、スルフィド中間体を濾過により単離する。

使用されるボロン酸又はボレートの量は、置換の比率、及び、望ましくないビス（スルフィド）誘導体（化合物５Ｂ）及びベンジルヒドロキシルエピマー（化合物５Ｃ）の形成において重要である。約１００から約９００モル％のボロン酸又はボレートによって、化合物５Ａの最高の収量が得られ、約１００から約３００モル％のボロン酸が好ましい範囲である。

スルフィド形成のステップで使用されるチオールの量もまた、化合物５Ａの収量において重要である。約２００から約５００モル％のチオフェノールによって、フェニルスルフィド中間体（化合物５Ａ）の最高の収量が得られる。

使用されるＲ_４ ⁻Ｈ^＋の量もまた、化合物５Ａの収量、及び、望ましくない化合物５Ｂ及び５Ｃの形成において重要である。約２００から約４６００モル％の中程度から強度の酸触媒によって、最高の収量が得られる。さらに、この条件によって、最適なねかせ時間、化学選択性、立体選択性、及び、容易に濾過される生成物を生成するための最良の方法がもたらされる。

本発明の好ましい実施態様は、化合物４を約２００モル％のフェニルボロン酸とアセトニトリル中で室温で約０．５時間反応させて、その後、ボロネートを３００モル％のチオフェノール及び約３００モル％のトリフルオロメタンスルホン酸と約−１３℃で反応させる、前に記載された方法である。ＨＰＬＣ分析は、約３領域％のビス（フェニルスルフィド）及び約０．１領域％のベンジルヒドロキシルエピマー（それぞれ化合物５Ｂ及び５Ｃ）の副生物形成で、約９５％の化学収量を示した。反応混合物は、３００モル％の酢酸ナトリウムを含有する水を用いて、９０％アセトニトリル／１０％水（ｖ／ｖ）に希釈される。生成物を、アニーリングステップの後に濾過して単離した。フェニルスルフィド中間体は、約９１％の収量に単離され、及び、ＨＰＬＣによる分析として、１．１領域％の望ましくないベンジル置換されたビス（フェニルスルフィド）誘導体（化合物５Ｂ）、及び０．１領域％より少ない望ましくないベンジルヒドロキシルエピマー（化合物５Ｃ）を含有していた。

スルフィド化合物５Ａを調製する方法のさらなる実施態様は、さらなる下記：
(ｉ)化合物５Ａを含む反応混合物を、塩基水溶液を用いて反応を停止させ、及びこの反応混合物を冷却して、化合物５Ａを、化合物５Ａの微細な非晶質粒子の懸濁液として沈殿させるステップ；
（ｉｉ）化合物５Ａの懸濁液を、約１５から約２５℃に、約１．５から２．０時間加温して、化合物５Ａのより大きい非晶質粒子を生成させ、及び化合物５Ａの懸濁液を約２０から約３０分間、約１５から約２５℃でねかせるステップ；
（ｉｉｉ）化合物５Ａのより大きい非晶質粒子の懸濁液を０℃に冷却して、及び、化合物５Ａの懸濁液を約１時間エージングするステップ；及び
（ｉｖ）化合物５Ａのより大きい非晶質粒子の懸濁液を濾過して、化合物５Ａのより大きい非晶質粒子を単離するステップ、を含む方法である。

本発明は、以下の実施例により詳細に記載されている。全ての部分、調製、比率、及びパーセンテージは、他に指示がない限り重量によるものである。

化合物１の合成
アミドである化合物２（１．０ｇ、０．９４ｍｍｏｌｅ）及びフェニルボロン酸（２３５ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌｅ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に添加し、懸濁液を全ての固体が溶解するまで攪拌した（４０分間）。得られた溶液を、分子篩床（３Ａ）を通した還流器を通過させることによって、化合物２に対する水の比率が２０ｍｏｌ％より少なくなるまで乾燥した。化合物２のボロネート（１２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌｅ）を含む、乾燥させた溶液の一部（１．０ｍＬ）を、２５ｍＬフラスコに移し、テトラヒドロフランを真空下で除去した。得られた固体を、４．０ｍＬの乾燥１−メチル−２−ピロリジノン及び０．４５ｍＬの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に、室温で溶解した。その後、塩化シアヌル（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌｅ）を−１３℃で攪拌しながら添加した。反応物を、−１３℃で２．５時間、その後に−２３℃で１８時間ねかせた。ＨＰＬＣ分析（２１０ｎｍ）は、３領域％の化合物２、及び８４％の化合物１の収量を示した。化合物３は今回のＨＰＬＣにより検出されず、また、さらなる−２０℃での２６時間の反応の後にも観測されなかった。

化合物５Ａ（Ｒ＝Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２，Ｒ_３＝フェニル）の合成及び単離
化合物４（Ｒ＝Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２，２３．１ｇ，２１．７ｍｍｏｌｅ）及びフェニルボロン酸（５．７２ｇ，４６．９ｍｍｏｌｅ）を、乾燥アセトニトリル（７５０ｍＬ）に添加した。懸濁液を室温で０．５時間攪拌して、その後−６℃に冷却して、チオフェノール（７．２４ｍＬ，７０．４ｍｍｏｌｅ）を添加した。その後、トリフルオロメタンスルホン酸（６．２３ｍＬ，７０．４ｍｍｏｌｅ）を、−１３℃の温度を維持しながら、１０分間かけて添加した。反応の進行を、出発原料／生成物の比率が１：９９になるまで（２時間）、ＨＰＬＣによりモニターした。反応に対するフェニルスルフィド中間体の化学収量は、ＨＰＬＣアッセイにより、α−及びβ−ジアステレオマーの６０：１混合物として、９５％であった。望ましくないベンジル置換されたビス（フェニルスルフィド）誘導体（化合物５Ｂ，Ｒ＝Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２，Ｒ_３＝フェニル）、及び、望ましくないベンジルヒドロキシルエピマー（化合物５Ｃ，Ｒ＝Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２，Ｒ_３＝フェニル）は、それぞれ３．２ＨＰＬＣ領域％（２１０ｎｍ）及び０．１ＨＰＬＣ領域％（２１０ｎｍ）で存在した。２．５時間後、８０ｍＬの水中のＮａＯＡｃ・３Ｈ_２Ｏ（９．５８ｇ，７０．４ｍｍｏｌｅ）の溶液を、−９℃より低い温度を維持する速度で添加した。生成物を１〜２μｍの非晶質粒子として沈殿させた。懸濁液を、非晶質の沈殿物が５〜２５μｍの非晶質粒子に変化する間に、１．２５時間にわたり１９℃まで加温した。その後、懸濁液を１９℃で２０分間ねかせて、その後０℃に冷却して１時間ねかせた。濾過により固体を除去して、３×１００ｍＬの９：１アセトニトリル：水（ｖ／ｖ）で洗浄した。その後、この物を窒素フロー中で乾燥した。フェニルスルフィドのアッセイ収量は、α−及びβ−ジアステレオマーの１８０：１混合物として、２２．７ｇ（９１％）であった。固体は、ＨＰＬＣ分析により、１．１ＨＰＬＣ領域％（２１０ｎｍ）の望ましくないベンジル置換されたビス（フェニルスルフィド）誘導体（化合物５Ｂ，Ｒ＝Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２，Ｒ_３＝フェニル）、及び、０．１ＨＰＬＣ領域％（２１０ｎｍ）より少ない望ましくないベンジルヒドロキシルエピマー（化合物５Ｃ，Ｒ＝Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２，Ｒ_３＝フェニル）を含有していた。

Claims (18)

1. 下記構造式（５Ｂ）及び（５Ｃ）
   

   

   の化合物５Ｂ及び化合物５Ｃ、又は薬学的に許容できるその塩、その水和物もしくはその溶媒和物の形成を最小にしながら、下記構造式（５Ａ）
   

   

   の化合物５Ａを調製するための方法であって、
   Ａ）下記構造式（４）
   

   

   ［式中、
   Ｒは、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨ_３ ^＋Ｘ⁻、又はＣＮであり；
   Ｘ⁻は、Ｃｌ⁻、ＣＦ_３ＣＯＯ⁻、ＣＨ_３ＣＯＯ⁻、ＣＦ_３ＳＯ_３ ⁻、ＨＳＯ_４ ⁻であり；及び
   Ｒ_３はアリールであり、ここでアリールは、置換されていない、またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ）、（ＣＨ_２）アリール、ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１から３のヘテロ原子を有し、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシで置換されていてよい５員環、６員環、５、６縮合環または６、６縮合環と定義される。）で置換されたフェニルまたはナフチルと定義される。］
   の化合物４を、ボロン酸又はボレートと溶媒中で反応させて、それぞれ化合物４のボロネート又はボレートを得るステップ；及び
   Ｂ）前記ボロネート又はボレートを、チオールすなわちＲ_３ＳＨ（ここでＲ_３は前に定義されたとおり）、及び該チオールＲ_３ＳＨの１当量の酸と反応させて、最小量の化合物５Ｂ及び５Ｃを含む、化合物５Ａを得るステップ
   を含む、前記方法。
2. 追加のステップ、すなわち、
   （ｉ）化合物５Ａを含む反応混合物を塩基水溶液で停止させ、この反応混合物を冷却して化合物５Ａを化合物５Ａの微細な非晶質粒子の懸濁液として沈殿させるステップ；
   （ｉｉ）前記化合物５Ａの懸濁液を、約１５から約２５℃に、約１．５から２．０時間加温して、化合物５Ａのより大きい非晶質粒子を生成させ、及び前記化合物５Ａの懸濁液を約２０から約３０分間、約１５から約２５℃でねかせるステップ；
   （ｉｉｉ）前記化合物５Ａのより大きい非晶質粒子の懸濁液を０℃に冷却して、及びこの化合物５Ａの懸濁液を約１時間ねかせるステップ；及び
   （ｉｖ）前記化合物５Ａのより大きい非晶質粒子の懸濁液を濾過して、化合物５Ａのより大きい非晶質粒子を単離するステップ
   を含む請求項１に記載の方法。
3. ステップＡのボロン酸又はボレートが、アリールボロン酸［ここで、アリールは、非置換であるか又は、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、ハロ（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ）、及びトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１、２もしくは３つの置換基で置換されたフェニル、１−もしくは２−ナフチル、９−アントリル又はフェナントリルとして定義される。］、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルボロン酸、又はトリ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）ボレートからなる群から選ばれる請求項１に記載の方法。
4. ステップＡで使用される溶媒が、テトラヒドロフラン、ＣＨ_３ＣＮ、又はそれらの混合物である請求項３に記載の方法。
5. ステップＢで使用されるチオールすなわちＲ_３ＳＨが、チオフェノール、４−メトキシチオフェノール、ベンジルチオール、１−メチルイミダゾール−２−イルチオール、及びベンズイミダゾール−２−イルチオールからなる群から選ばれる請求項４に記載の方法。
6. ステップＢで使用される酸が、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びトリフルオロメタンスルホン酸からなる群から選ばれる請求項５に記載の方法。
7. ステップＡで使用されるボロン酸がフェニルボロン酸である請求項６に記載の方法。
8. ステップＡで使用される溶媒がＣＨ_３ＣＮである請求項７に記載の方法。
9. ステップＢで使用される酸がトリフルオロメタンスルホン酸である請求項８に記載の方法。
10. ステップＢで使用されるチオールすなわちＲ_３ＳＨがチオフェノールである請求項９に記載の方法。
11. 約１００モル％から約３００モル％のフェニルボロン酸がステップＢで使用される請求項１０に記載の方法。
12. 約２００から約５００モル％のチオフェノールがステップＢで使用される請求項１１に記載の方法。
13. ステップＢの反応が約−５℃から約−２０℃の温度で行われる請求項１２に記載の方法。
14. ステップＢで使用される酸がトリフルオロ酢酸である請求項８に記載の方法。
15. ステップＢで使用されるチオールすなわちＲ_３ＳＨがチオフェノールである請求項１４に記載の方法。
16. 約３００モル％のフェニルボロン酸がステップＢで使用される請求項１５に記載の方法。
17. 約２００から５００モル％のチオフェノールがステップＢで使用される請求項１６に記載の方法。
18. ステップＢの反応が約−１０℃から＋５℃の温度で行われる請求項１７に記載の方法。