ES2322243T3 - Procedimiento de equinocandinas. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para preparar el Compuesto 5A de estructura **(Ver fórmula)** mientras se minimiza la formación de Compuestos 5B y Compuesto 5C de estructura **(Ver fórmula)** o sus sales, hidratos o solvatos del mismo aceptables farmacéuticamente, que comprende las etapas de: (A) hacer reaccionar el Compuesto 4 de estructura **(Ver fórmula)** en el que R es C(=O)NH2, CH2NH3 + X- o CN; X- es Cl-, CF3COO-, CH3COO-, CF3SO3 -, HSO4 -; y R3 es arilo, en el que arilo se define como fenilo o naftilo, sustituido o no sustituido con alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo (Br, Cl, F, I), (CH2)arilo, heteroarilo, en el que heteroarilo se define como un anillo de 5 miembros, un anillo de 6 miembros, un anillo 5,6-condensado o un anillo 6,6-condensado que llevan de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S opcionalmente sustituidos con alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; con un ácido borónico o borato en un disolvente para proporcionar boronato(s) o borato(s), respectiva-mente, de compuesto 4; y B) hacer reaccionar el boronato o borato con un tiol, R3SH, en el que R3 es como se ha definido antes, y un ácido para proporcionar el Compuesto 5A con cantidades mínimas de Compuestos 5B y 5C.
Description
Procedimiento de equinocandinas.
Esta invención se refiere a un procedimiento
mejorado para la minimización de reacciones catalizadas por ácidos
de ciertas equinocandinas de la clase descrita en la Patente de los
EE.UU. Nº 5.378.804. Los compuestos equinocandinas revelados en la
patente se han preparado como se describe en la patente y en
patentes que reivindican mejoras del procedimiento. La Patente de
los EE.UU. Nº 5.552.521 revela un procedimiento de tres etapas para
preparar los compuestos de la invención. La Patente de los EE.UU.
Nº 5.936.062 revela una mejora del procedimiento de tres etapas
usando un compuesto intermedio boronato. Artículos en el Journal of
Organic Chemistry, 1999, 64, 2411-2417 y J. Med.
Chem. 1994, 37, 222-225 describen una deshidratación
de amida a nitrilo de equinocandinas similares usando cloruro
cianúrico. Sin embargo, los procedimientos previos producían la
formación de derivados sustituidos bencílicos indeseados del
compuesto deseado. La presente invención produce un rendimiento
aumentado del producto deseado mientras minimiza la reacción
catalizada por ácido en el centro bencílico así como epimerización
catalizada por ácido en el centro bencílico. Adicionalmente, el
procedimiento permite el uso de catalizadores ácidos de moderados a
fuertes determinados previamente ineficaces para catalizar la
reacción de una manera altamente quimioselectiva. La mejora permite
el uso de considerablemente menos ácido para completar la formación
del compuesto deseado. Adicionalmente, se aumenta en gran medida la
estereoselectividad \alpha/\beta para la reacción de formación
de sulfuro de fenilo.
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Esta invención se dirige a un procedimiento para
la minimización de ciertas impurezas generadas por reacciones
catalizadas por ácidos de ciertas equinocandinas. En particular, la
invención describe una mejora en el procedimiento de preparación de
ciertas equinocandinas sustituidas con sulfuro formadas como
compuestos intermedios en la preparación del compuesto de
estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se ha encontrado útil para tratar
infecciones por hongos que amenazan a la vida.
\newpage
La invención revela un procedimiento para
preparar el Compuesto 5A de estructura
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o una sal, hidrato o solvato del mismo
aceptables farmacéuticamente, mientras se minimiza la formación de
Compuestos 5B y Compuesto 5C de estructura
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en las
que
- \quad
- R es C(=O)NH_{2}, CH_{2}NH_{3}^{+}X^{-} o CN;
- \quad
- X^{-} es Cl^{-}, CF_{3}COO^{-}, CH_{3}COO^{-}, CF_{3}SO_{3}^{-}, HSO_{4}^{-}; y
- \quad
- R_{3} es arilo, en el que arilo se define como fenilo o naftilo, sustituido o no sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halo (Br, Cl, F, I), (CH_{2})arilo, heteroarilo, en el que heteroarilo se define como un anillo de 5 miembros, un anillo de 6 miembros, un anillo 5,6-condensado o un anillo 6,6-condensado que llevan de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6};
que comprende las etapas de:
- A)
- hacer reaccionar el Compuesto 4 de estructura
- \quad
- con un ácido borónico o borato en un disolvente para proporcionar boronato(s) o borato(s), respectivamente, de compuesto 4; y
- B)
- hacer reaccionar el boronato o borato con un tiol, R_{3}SH, en el que R_{3} es como se ha definido antes, y un ácido para proporcionar el Compuesto 5A con cantidades mínimas de Compuestos 5B y 5C.
\vskip1.000000\baselineskip
En esta invención, se revela un procedimiento
mejorado para minimizar la reacción catalizada por ácido de
R^{3}-SH en el centro bencílico que produce una
formación significativamente más baja del derivado bisulfuro
bencílico-sustituido indeseado, 5B. Los
procedimientos anteriores producían > 9% de los derivados
bis(sulfuro de fenilo) bencílico-sustituidos
indeseados, 5B (en los que R^{3}-SH es tiofenol).
Este procedimiento, en el que R^{3}-SH es
tiofenol, produce también un aumento del rendimiento químico de
alrededor del 92% hasta aproximadamente el 95%, con la formación de
sólo aproximadamente 2-3% de los derivados
bis(sulfuro de fenilo) bencílico-sustituidos
indeseados. El procedimiento mejorado permite el uso de
catalizadores ácidos fuertes determinados previamente ineficaces
debido a la sustitución o epimerización excesivas del grupo
hidroxilo bencílico. Además, el procedimiento mejorado permite el
uso de significativamente menos ácido para completar la formación
de sulfuro. El compuesto sulfuro, 5A, es un compuesto intermedio
clave en la preparación del compuesto de Estructura I.
El sulfuro, Compuesto 5A, se prepara por
formación del boronato/borato en la Etapa A, que comprende reacción
del Compuesto 4 (Compuesto 2, R = C(=O)NH_{2}; Compuesto 1,
R = CN o Compuesto 6, R = CH_{2}NH_{3}^{+}X^{-}) con un
ácido borónico, R_{1}B(OH)_{2} o borato,
(R_{2}O)_{3}B, en un disolvente, seguido por reacción
del boronato/borato producido en la Etapa A con un tiol, R_{3}SH,
y un ácido, R_{4}^{-}H^{+}, en la Etapa B, para producir el
sulfuro, Compuesto 5A.
Puede(n) usarse en la Etapa A de reacción
disolvente(s) tal(es) como tetrahidrofurano,
acetonitrilo o mezclas de ellos. Se espera que cualquier ácido
borónico o borato produzca los resultados deseados. Los ejemplos de
tal ácido borónico o borato incluyen, aunque sin limitarse a ellos,
ácido fenilborónico, ácido 3-nitrofenilborónico,
ácido
3,5-bis(trifluorometil)fenilborónico,
ácido 4-metoxifenilborónico, ácido
n-butilborónico, borato de trimetilo y borato de trietilo.
La reacción se realiza en un intervalo de temperatura de alrededor
de 20ºC a aproximadamente 66ºC y durante un tiempo de reacción de
alrededor de 15 minutos a aproximadamente 12 horas.
Una realización preferida de esta invención es
la Etapa A del procedimiento como se ha referido antes, en la que
el ácido borónico es ácido fenilborónico y el disolvente es
CH_{3}CN.
Tras la formación del boronato/borato en la
Etapa A, el producto boronato/borato se combina con un tiol y un
ácido adecuado en la Etapa B para producir el sulfuro deseado,
Compuesto 5A, de una manera altamente estereoselectiva y
quimioselectiva. Se espera que cualquier tiol produzca el compuesto
intermedio sulfuro. R_{4}^{-}H^{+} representa un ácido
adecuado, sería de esperar que un ácido de moderado a fuerte
produjera el compuesto intermedio sulfuro con buen rendimiento. Los
ejemplos de tales ácidos de moderados a fuertes incluyen, aunque sin
limitarse a ellos, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico,
ácido p-toluenosulfónico y ácido
trifluorometanosulfónico.
Una realización preferida de esta invención es
la Etapa A del procedimiento como se ha referido antes, en la que
el tiol es tiofenol y el R_{4}^{-}H^{+} es ácido
trifluorometanosulfónico.
Cuando la Etapa B de reacción es completa, la
mezcla se apaga con agua o base diluida y, tras una etapa de
reasociación, los compuestos intermedios sulfuro se aíslan por
filtración.
La cantidad de ácido borónico o borato usado es
crucial para la proporción de desplazamiento, así como para la
formación del derivado bis(sulfuro) indeseable (Compuesto 5B)
y epímero de hidroxilo bencílico (Compuesto 5C). Se encontró que de
alrededor del 100 a aproximadamente el 900% en moles de un ácido
borónico o un borato daban el mejor rendimiento de Compuesto 5A,
siendo el intervalo preferido del alrededor del 100 a
aproximadamente el 300% en moles del ácido borónico.
La cantidad de tiol usada en la etapa de
formación de sulfuro también es crítica para el rendimiento de
Compuesto 5A. De alrededor de 200 a aproximadamente 500% en moles
de tiofenol proporcionó el mejor rendimiento del compuesto
intermedio sulfuro de fenilo (Compuesto 5A).
La cantidad de R_{4}^{-}H+ usada también es
crítica para el rendimiento del Compuesto 5A y la formación de los
Compuestos 5B y 5C indeseados. Se encontró que de alrededor de 200 a
aproximadamente 4600% en moles de un catalizador ácido de moderado
a fuerte dio el mejor rendimiento. Adicionalmente, las condiciones
proporcionan tiempo de maduración, quimioselectividad y
estereoselectividad óptimos, y el mejor medio para producir un
producto filtrado fácilmente.
Una realización preferida de la invención es el
procedimiento como se ha referido antes, en el que se hace
reaccionar el Compuesto 4 con aproximadamente 200% en moles de ácido
fenilborónico en acetonitrilo a temperatura ambiente durante
aproximadamente 0,5 horas, seguido por reacción del boronato con
300% en moles de tiofenol y aproximadamente 300% en moles de ácido
trifluorometanosulfónico a aproximadamente -13ºC. El análisis de
HPLC mostró un rendimiento químico de aproximadamente el 95% con
formación concomitante de aproximadamente el 3% del área del
bis(sulfuro de fenilo) y 0,1% del área del epímero de
hidroxilo bencílico, Compuestos 5B y 5C respectivamente. La mezcla
de reacción se diluye hasta el 90% de acetonitrilo/10% de agua (v/v)
con agua que contiene 300% en moles de acetato sódico. El producto
se aisló por filtración después de una etapa de reasociación. El
compuesto intermedio sulfuro de fenilo se aisló con un rendimiento
de aproximadamente el 91% y contenía 1,1% del área del derivado
bis(sulfuro de fenilo) bencílico-sustituido
indeseado (Compuesto 5B) y < 0,1% del área del epímero de
hidroxilo bencílico indeseado (Compuesto 5C) y se analizó por
HPLC.
Una realización adicional del procedimiento para
preparar el Compuesto 5A sulfuro es el procedimiento que incluye
las etapas adicionales de:
- (i)
- apagar la mezcla de reacción que contiene Compuesto 5A con una base acuosa y enfriar la mezcla de reacción para precipitar Compuesto 5A como una suspensión de partículas amorfas finas de Compuesto 5A;
- (ii)
- calentar la suspensión de Compuesto 5A hasta alrededor de 15 a aproximadamente 25ºC durante aproximadamente 1,5 a 2,0 horas para producir partículas amorfas mayores de Compuesto 5A y madurar la suspensión de Compuesto 5A durante alrededor de 20 a aproximadamente 30 minutos a alrededor de 15 a aproximadamente 25ºC;
- (iii)
- enfriar la suspensión con partículas amorfas mayores de Compuesto 5A a 0ºC y madurar la suspensión de Compuesto 5A durante aproximadamente 1 hora; y
- (iv)
- filtrar la suspensión de partículas amorfas mayores de Compuesto 5A para aislar partículas amorfas mayores de Compuesto 5A.
\vskip1.000000\baselineskip
El Compuesto 4, en el que R representa
CH_{2}NH_{3}^{+}X^{-} (al que también se hace referencia
como Compuesto 6) se prepara por reducción química o catalítica del
compuesto nitrilo, Compuesto 1. La reducción química puede
realizarse usando borohidruro sódico, hidruro de aluminio, diborano,
hidruro de diisobutil aluminio y similares. Puede emplearse también
reducción catalítica usando hidrogenación con una variedad de
catalizadores que incluyen paladio sobre carbono, óxido de platino
o rodio sobre alúmina. Veánse la Patente de los EE.UU. 5.939.384 y
el Journal of Organic Chemistry, 1999, 64,
2411-2417.
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Un procedimiento para preparar un Compuesto 1 de
estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
o su sal, hidrato o solvato del
mismo aceptables farmacéuticamente comprende las etapas
de:
a) hacer reaccionar un Compuesto 2 amida de
estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un ácido borónico o borato en
un disolvente para obtener un boronato o borato, respectivamente;
y
\vskip1.000000\baselineskip
b) deshidratar el boronato o borato con cloruro
cianúrico en un segundo disolvente para producir un Compuesto 1
nitrilo
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
con formación concomitante de una cantidad
mínima de un epímero del Compuesto 1 nitrilo. El Compuesto 3 tiene
la estructura
El Compuesto 2 puede producirse cultivando
Glarea lozoyensis (identificado antes como Zalerion
arboricola) ATCC 20868 en un medio nutriente enriquecido en
manitol como fuente principal de carbono, como se describe en la
Patente de los EE.UU. Nº 5.021.341, otorgada el 4 de Junio de 1991.
El Compuesto 2 se reivindica en la Patente de los EE.UU. Nº
5.202.309, que se otorgó el 13 de Abril de 1993. El Compuesto 2
puede producirse también cultivando Zalerion arboricola en
un medio nutriente enriquecido en el aminoácido no natural
seleccionado del grupo constituido por:
3,4-deshidroprolina, ácido
L-azetidina-2-carboxílico,
L-prolina o mezcla, como se describe en la Patente
de los EE.UU. Nº 5.194.377, otorgada el 16 de Marzo de 1993.
La Etapa a implica la reacción del Compuesto 2 y
un ácido borónico en un primer disolvente. Puede emplearse de
alrededor del 100 a aproximadamente el 200% en moles del ácido
borónico, y se prefiere aproximadamente 200% en moles del ácido
borónico. Puede usarse cualquier ácido borónico o borato para
producir el resultado deseado. Son ejemplos de tales ácidos
borónicos o boratos: ácido fenilborónico, ácido
3-nitrofenilborónico, ácido
4-metoxifenilborónico, ácido
3,5-bis(trifluorometil)fenilborónico,
ácido n-butilborónico, borato de trimetilo y borato
de trietilo. Un ácido borónico preferido es ácido fenilborónico. Son
ejemplos de tal primer disolvente tetrahidrofurano, CH_{3}CN o
una mezcla de ellos.
Cuando la formación del borato/boronato es
completa en la Etapa a, se separa el agua de la mezcla de reacción.
El agua se separa por destilación azeotrópica del disolvente de
reacción con adición concomitante de disolvente seco o haciendo
pasar el reflujado a través de un lecho de tamices moleculares hasta
obtener una relación de menos de aproximadamente 20% en moles de
agua a Compuesto 2.
Después de separar el agua de la mezcla de
reacción, se separa el disolvente bajo vacío y se disuelve a
continuación el derivado borato/boronato con un segundo disolvente.
Puede(n) usarse segundo(s) disolvente(s)
adecuado(s) tal(es) como N,N-dimetilformamida
(DMF), tetrahidrofurano o N-metilpirrolidinona (NMP) secos o
mezclas de ellos. El disolvente preferido es una mezcla de
N-metilpirrolidinona y N,N-dimetilformamida.
La Etapa b implica la deshidratación del
derivado borato/boronato en el segundo disolvente adecuado con
cloruro cianúrico u otro reactivo apropiado para producir el
nitrilo. La cantidad de cloruro cianúrico usado es crucial para
limitar la formación del epímero de hidroxilo indeseado en la
posición bencílica de la porción homo-tirosina del
péptido cíclico. Pueden emplearse de alrededor de 100 a
aproximadamente 300% en moles de cloruro cianúrico, y el intervalo
preferido es de alrededor de 180 a aproximadamente 230% en
moles.
Preferiblemente se usa en la Etapa a
aproximadamente 200% en moles de ácido fenilborónico en
tetrahidrofurano a temperatura ambiente, seguido por separación de
agua mediante destilación azeotrópica del reflujado a través de
tamices moleculares (3 \ring{A}). La mezcla de reacción se seca
después y el disolvente se separa bajo vacío. Los sólidos
resultantes se disolvieron en el(los) segundo(s)
disolvente(s), una mezcla 9:1 volumen a volumen de
N-metilpirrolidinona/N,N-dimetilformamida y se
deshidrató con 230% en moles de cloruro cianúrico. El cloruro
cianúrico se añadió a -13ºC y la mezcla de reacción se maduró entre
-13ºC y -23ºC durante 20 horas. Estas condiciones produjeron un
rendimiento quí-
mico de aproximadamente el 84% sin epímero de hidroxilo bencílico (Compuesto 3) detectado por análisis de HPLC.
mico de aproximadamente el 84% sin epímero de hidroxilo bencílico (Compuesto 3) detectado por análisis de HPLC.
La invención se describe con mayor detalle en
los siguientes ejemplos, en los que todas las partes, preparaciones,
relaciones y porcentajes son en peso salvo indicación en
contrario.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
La amida, Compuesto 2, (1,0 g, 0,94 mmoles) y
ácido fenilborónico (235 mg, 1,90 mmoles) se añadieron a
tetrahidrofurano seco (10 ml) y se agitó la suspensión hasta
disolverse todos los sólidos (40 min). La solución resultante se
secó hasta < 20% en moles de agua:Compuesto 2 haciendo pasar el
reflujado a través de un lecho de tamices moleculares (3
\ring{A}). Una porción de la solución secada (1,0 ml) que contenía
Compuesto 2 boronato (120 mg, 0,12 mmoles) se transfirió a un
matraz de 25 ml en el que se separó el tetrahidrofurano bajo vacío.
El sólido resultante se disolvió en 4,0 ml de
1-metil-2-pirrolidinona
seca y 0,45 ml de N,N-dimetilformamida seca a temperatura
ambiente. Se añadió después cloruro cianúrico (50 mg, 0,27 mmoles) a
-13ºC con agitación. La reacción se maduró durante 2,5 horas a
-13ºC seguido por 18 horas a -23ºC. El análisis de HPLC (210 nm)
mostró 3% del área de Compuesto 2 y un rendimiento del 84% de
Compuesto 1. No se detectó Compuesto 3 por HPLC en este momento ni
se observó después de 26 horas adicionales de la reacción a
-20ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
El Compuesto 4 (R = C(=O)NH_{2}, 23,1
g, 21,7 mmoles) y ácido fenilborónico (5,72 g, 46,9 mmoles) se
añadieron a acetonitrilo seco (750 ml). La suspensión se agitó a
temperatura ambiente durante 0,5 horas y se enfrió después a -6ºC,
cuando se añadió tiofenol (7,24 ml, 70,4 mmoles). Se añadió después
ácido trifluorometanosulfónico (6,23 ml, 70,4 mmoles) durante 10
minutos mientras se mantenía una temperatura de -13ºC. Se comprobó
el progreso de la reacción por HPLC hasta que la relación de
material de partida/producto fue 1:99 (2 horas). El rendimiento
químico del compuesto intermedio sulfuro de fenilo para la reacción
fue 95% como una mezcla 60:1 de diastereómeros \alpha y \beta
por ensayo de HPLC. El derivado bis(sulfuro de fenilo)
bencílico-sustituido indeseado (Compuesto 5B, R =
C(=O)NH_{2}, R_{3} = fenilo) y el epímero de hidroxilo
bencílico indeseado (Compuesto 5C; R = C(=O)NH_{2},
R_{3} = fenilo) estaban presentes en el 3,2% del área de HPLC (210
nm) y el 0,1% del área de HPLC (210 nm), respectivamente. A las 2,5
horas, se añadió una solución de NaOAc-3H_{2}O
(9,58 g, 70,4 mmoles) en 80 ml de agua a un ritmo para mantener la
temperatura por debajo de -9ºC. El producto precipitó como
partículas amorfas de 1-2 \mum. La suspensión se
calentó a 19ºC durante 1,25 horas, durante lo cual el precipitado
amorfo se volvió a partículas amorfas de 5-25
\mum. La suspensión se maduró después 20 minutos a 19ºC y se
enfrió después a 0ºC y maduró 1 hora. Los sólidos se separaron por
filtración y se lavaron con 3 x 100 ml de acetonitrilo:agua 9:1
(v/v). El material se secó después bajo un flujo de nitrógeno. El
rendimiento del ensayo del sulfuro de fenilo fue 22,7 g (91%) como
una mezcla 180:1 de los diastereómeros \alpha y \beta. El
sólido contenía 1,1% del área de HPLC (210 nm) del derivado
bis(sulfuro de fenilo) bencílico-sustituido
indeseado (Compuesto 5B, R = C(-O)NH_{2}, R_{3} = fenilo)
y < 0,1% del área de HPLC (210 nm) del epímero de hidroxilo
bencílico indeseado (Compuesto 5C, R = C(=O)NH_{2}. R_{3}
= fenilo) por análisis de HPLC.
Claims (6)
1. Un procedimiento para preparar el Compuesto
5A de estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
mientras se minimiza la formación
de Compuestos 5B y Compuesto 5C de
estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
o sus sales, hidratos o solvatos
del mismo aceptables farmacéuticamente, que comprende las etapas
de:
- (A)
- hacer reaccionar el Compuesto 4 de estructura
- \quad
- en el que
- \quad
- R es C(=O)NH_{2}, CH_{2}NH_{3}^{+}X^{-} o CN;
- \quad
- X^{-} es Cl^{-}, CF_{3}COO^{-}, CH_{3}COO^{-}, CF_{3}SO_{3}^{-}, HSO_{4}^{-}; y
- \quad
- R_{3} es arilo, en el que arilo se define como fenilo o naftilo, sustituido o no sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halo (Br, Cl, F, I), (CH_{2})arilo, heteroarilo, en el que heteroarilo se define como un anillo de 5 miembros, un anillo de 6 miembros, un anillo 5,6-condensado o un anillo 6,6-condensado que llevan de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O o S opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6};
- \quad
- con un ácido borónico o borato en un disolvente para proporcionar boronato(s) o borato(s), respectivamente, de compuesto 4; y
\global\parskip1.000000\baselineskip
- B)
- hacer reaccionar el boronato o borato con un tiol, R_{3}SH, en el que R_{3} es como se ha definido antes, y un ácido para proporcionar el Compuesto 5A con cantidades mínimas de Compuestos 5B y 5C.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que el ácido borónico o borato de la Etapa A se selecciona del
grupo constituido por: ácido aril borónico, en el que arilo se
define como fenilo, 1- o 2-naftilo,
9-antrilo o fenantrilo, no sustituido o sustituido
con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:
nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halo (Br, Cl, F, I) y
trifluorometilo, ácido alquilo C_{1}-C_{6}
borónico o borato de tri(alquilo
C_{1}-C_{6}).
3. El procedimiento de la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que el disolvente usado en la Etapa A es
tetrahidrofurano, CH_{3}CN o una mezcla de ellos.
4. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el ácido usado en la Etapa B se
selecciona del grupo constituido por: ácido trifluoroacético, ácido
metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido
trifluorometanosulfónico.
5. El procedimiento de la reivindicación 4, en
el que el ácido borónico usado en la Etapa A es ácido fenilborónico
y el disolvente usado en la Etapa A es CH_{3}CN.
6. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, que incluye las etapas adicionales de:
- (i)
- apagar la mezcla de reacción que contiene Compuesto 5A con una base acuosa y enfriar la mezcla de reacción para precipitar Compuesto 5A como una suspensión de partículas amorfas finas de Compuesto 5A;
- (ii)
- calentar la suspensión de Compuesto 5A hasta 15 a 25ºC durante 1,5 a 2,0 horas para producir partículas amorfas mayores de Compuesto 5A y madurar la suspensión de Compuesto 5A durante 20 a 30 minutos a 15 a 25ºC;
- (iii)
- enfriar la suspensión con partículas amorfas mayores de Compuesto 5A a 0ºC y madurar la suspensión de Compuesto 5A durante aproximadamente 1 hora; y
- (iv)
- filtrar la suspensión de partículas amorfas mayores de Compuesto 5A para aislar partículas amorfas mayores de Compuesto 5A.
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