TWI383995B - 擬脯胺酸二肽 - Google Patents

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Description

擬脯胺酸二肽
本發明係關於一種用於製造下式之化合物之新穎方法。
式I之擬脯胺酸二肽可用作Ser、Thr及Cys之可逆保護基且已證明係用於解決肽化學領域中之一些固有問題的多用途工具[JACS1996 ,118 ,9218－9227]。肽序列內ΨPro之存在引起被視為分子間聚集之起因的β－折疊結構破壞。特別是對於含有"困難序列(difficult sequence)"之肽而言，在諸如Fmoc固相肽合成之肽組裝中所得增強之溶劑化作用及偶合動力學有助於鏈延伸。
本發明之目標係提供一種式I之擬脯胺酸二肽之短時間的且在技術上可行之合成方法，其允許以高產率且在無需任何層析純化步驟之狀況下獲得產物。
該目標可藉由如下所概述之方法達成。用於製造下式之化合物之方法 其中R1 為α胺基酸之側鏈，R2 為胺基保護基，且R3 與R4 係獨立地選自氫或C1－4 烷基，R5 為氫或甲基，包含a)使用絲胺酸或蘇胺酸轉化下式之胺基酸衍生物， 其中R1 與R2 係如上所述，且使所得二肽以下式之銨鹽形式結晶， 其中R1 、R2 及R5 係如上所述，且R6 、R7 及R8 係獨立地選自氫、C1－4 烷基或C3－7 環烷基，其限制條件為R6 、R7 及R8 不均為氫，在隨後步驟中，b)在酸存在下使游離酸自式III之銨鹽釋放，且藉由萃取移除胺，及c)在酸性催化劑存在下使用選自以下各物之化合物實現閉環： 其中R3 與R4 係獨立地選自氫或C1－4 烷基，其限制條件為R3 與R4 不均為氫，R9a 與R9b 係獨立地為C1－4 烷基，R10 具有C1－4 烷基、C1－4 烷醯基或芳基之含義，且R11 為氫或C1－3 烷基。
應進一步瞭解絲胺酸或蘇胺酸可以其L－組態或D－組態，以外消旋體或以其異構體之各種混合物之形式使用。較佳使用L－組態。
術語"C1－4 烷基"係指具有1至4個碳原子之支鏈或直鏈單價飽和脂族烴基。此術語進一步由如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及第三丁基之基團例示。
術語"C3－7 環烷基"係指含有3至7個碳原子之環烷基，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
術語"芳基"係指苯基或萘基，較佳為苯基，其可視情況經鹵素、羥基、CN、CF3 、NO2 、NH2 、N(H,烷基)、N(烷基)2 、羧基、胺基羰基、烷基、烷氧基、芳基及/或芳氧基單取代或多取代。較佳芳基為苯基。
術語"烷醯基"係指C1－4 烷基羰基，諸如乙醯基、正丙醯基、異丙醯基、正丁醯基、第二丁醯基及第三丁醯基，較佳為乙醯基。
用於R1 之術語"胺基酸之側鏈"特別係指選自纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、天冬醯胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、組胺酸、離胺酸、精胺酸、天冬胺酸、丙胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、色胺酸、半胱胺酸、甘胺酸、胺基異丁酸及脯胺酸之α胺基酸的側鏈。
應瞭解在具有羥基之胺基酸之側鏈中，該羥基可視情況經如下定義之羥基保護基保護。在具有額外胺基之側鏈中，該胺基可視情況經如下定義之胺基保護基保護。
R1 較佳表示纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、苯丙胺酸、天冬醯胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、離胺酸、天冬胺酸、丙胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸及色胺酸之側鏈。更佳為絲胺酸及蘇胺酸之側鏈。
術語"胺基保護基"係指習知用於阻礙胺基反應性之任何取代基。合適之胺基保護基描述於Green T.,"Protective Groups in Organic Synthesis"，第7章，John Wiley and Sons,Inc.,1991,309－385中。合適之胺基保護基為Fmoc、Cbz、Moz、Boc、Troc、Teoc或Voc。較佳之胺基保護基為Fmoc。
術語"羥基保護基"係指習知用於阻礙羥基反應性之任何取代基。合適之羥基保護基描述於Green T.,"Protective Groups in Organic Synthesis"，第1章，John Wiley and Sons,Inc.,1991,10－142中。合適之羥基保護基為第三丁基、苯甲基、TBDMS或TBDPS。較佳之羥基保護基為第三丁基。
說明書及申請專利範圍中所用之縮寫之含義係如下表中所概述：
步驟a)在第一步a)中，使下式之胺基酸衍生物 其中R1 與R2 係如上所述，與絲胺酸或蘇胺酸反應，且使所得二肽以下式之銨鹽形式結晶， 其中R1 、R2 、R5 、R6 、R7 及R8 係如上所述。
式II之胺基酸衍生物通常為市售化合物。根據對於R1 與R2 所給出之較佳情況，合適之式II胺基酸衍生物為Fmoc－L－Ser(tBu)－OH或Fmoc－L－Thr(tBu)－OH。
在與絲胺酸或蘇胺酸偶合之前，適宜地將式II之胺基酸衍生物用活化試劑活化。
合適之活化試劑可選自DIC/HOSu、DIC/五氟苯酚、DIC/HOBt、DCC/HOSu、DCC/五氟苯酚、DCC/HOBt、EDC(xHCl)/HOSu或HBTU/HOBt。較佳偶合劑為DIC/HOSu。相對於1當量之式II胺基酸衍生物，通常使用1.0至1.4當量之量的DIC且通常使用1.0至1.8當量之量的HOSu。
通常活化反應係在－5℃至25℃之溫度下於諸如乙酸乙酯、N,N－二甲基甲醯胺、丙酮或四氫呋喃，較佳為乙酸乙酯之合適有機溶劑存在下執行。
可接著在10℃至30℃之溫度下於有機溶劑存在下，諸如於乙酸乙酯、丙酮或四氫呋喃或其與水之混合物中執行與絲胺酸或蘇胺酸，較佳與L－絲胺酸或L－蘇胺酸之偶合。較佳溶劑為丙酮與水之混合物。
絲胺酸或蘇胺酸與式II之胺基酸衍生物之比通常係選自1.5至3.0比1，較佳為2.0比1之範圍內。反應混合物之pH值適宜地設定為7.5至9.0之值。
式III之銨鹽的形成係藉由將下式之胺添加至先前所形成之二肽中而發生， 其中R6 、R7 及R8 係獨立地選自氫、C1－4 烷基或C3－7 環烷基，其限制條件為R6 、R7 及R8 不均為氫。
合適之式V胺為其中R6 、R7 及R8 係獨立地選自氫、乙基或環己基之胺，其中之限制條件為R6 、R7 及R8 不均為氫。環己胺、二環己胺及三乙胺為較佳胺，二環己胺為最佳使用之式V胺。結晶一般係在合適有機溶劑中實現，諸如在如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇之低碳醇中或在乙酸乙酯或四氫呋喃中實現。較佳溶劑為乙醇。
先前未對式III之銨鹽進行過描述，且因此其為本發明之另一實施例。
較佳銨鹽為其中R1 與R2 係如上所述，R5 為氫或甲基，R6 為氫，且R7 與R8 為環己基的式III之二環己基銨鹽。更佳銨鹽為滿足以下條件之式III化合物，其中：a)R1 表示具有O－tBu保護之L－絲胺酸側鏈，R2 為Fmoc，R5 為H，R6 為氫，且R7 與R8 為環己基；b)R1 表示具有O－tBu保護之L－絲胺酸側鏈，R2 為Fmoc，R5 為甲基，R6 為氫，且R7 與R8 為環己基；c)R1 表示具有O－tBu保護之L－蘇胺酸側鏈，R2 為Fmoc，R5 為H，R6 為氫，且R7 與R8 為環己基；d)R1 表示具有O－tBu保護之L－蘇胺酸側鏈，R2 為Fmoc，R5 為甲基，R6 為氫，且R7 與R8 為環己基。
步驟b)在隨後之步驟b)中，在酸存在下使二肽之游離酸釋放，且藉由萃取移除式V之質子化胺。特定言之，在無機酸存下使式III之銨鹽的游離酸釋放，使其溶解於有機溶劑中，同時藉由用水及/或無機鹽之水溶液萃取將胺移除。
合適之無機酸為硫酸水溶液或HCl水溶液，較佳為硫酸水溶液。
用於溶解游離酸之合適有機溶劑可選自乙酸乙酯、第三丁基甲基醚或二氯甲烷。已發現第三丁基甲基醚為較佳溶劑。
通常將含有游離酸之有機相用水及/或如氯化鈉之無機鹽的水溶液洗滌數次用以將胺完全移除。
步驟c)在步驟c)中，在酸性催化劑存在下使用選自以下各物之化合物實現步驟b)中所獲得之二肽之游離酸的閉環： 其中R3 與R4 係獨立地選自氫或C1－4 烷基，其限制條件為R3 與R4 不均為氫，R9a 與R9b 係獨立地為C1－4 烷基，R10 具有C1－4 烷基、C1－4 烷醯基或芳基之含義，且R11 為氫或C1－3 烷基。
較佳地閉環係使用式IVa之化合物及式IVc之化合物來實現，更佳地該等化合物係選自2,2－二甲氧基丙烷、2－甲氧基丙烯或2－乙醯氧基丙烯，藉此2,2－二甲氧基丙烷為最佳化合物。
理想地，相對於步驟b)中所獲得之二肽，使用6.0至16.0當量之量，較佳7.0至10.0當量之量的式IV之化合物。
合適之酸性催化劑係選自甲磺酸、(＋)樟腦－10－磺酸、對甲苯磺酸或對－甲苯磺酸吡錠，而甲磺酸較佳。相對於步驟b)中所獲得之二肽，通常使用0.05至0.30當量之量，較佳0.10至0.20當量之量的酸性催化劑。
閉環係在回流溫度下於有機溶劑存在下，諸如於四氫呋喃、二氯甲烷或甲苯中，較佳於四氫呋喃中實現。
目標產物之分離及處理可藉由使用熟習此項技術者已知之方法來執行。
以下實例闡明本發明而不限制本發明。
實例 實例1
將25 g(64.9 mmol)Fmoc－L－Ser(tBu)－OH(1)、9.66 g(83.1 mmol)N－羥基琥珀醯亞胺及180 mL乙酸乙酯裝入配備機械攪拌器、Pt－100溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗及氮氣入口之1000 ml雙夾套玻璃反應器中。將所得懸浮液冷卻至0℃。在15分鐘內添加10.49 g(83.1 mmol)二異丙基碳化二醯亞胺於20 ml乙酸乙酯中之溶液。在0℃下將所得混合物攪拌2小時，且接著在室溫下再攪拌1小時並取樣。在減壓(約220毫巴)，最高50℃之夾套溫度下將溶劑完全移除。在35℃至40℃之內部溫度下用250 mL丙酮處理殘餘物，冷卻至20℃，且用13.5 mL水進行處理。用1.0 mL 1 M HCl將pH值調節至pH 2－3，且在20℃下將所得混合物攪拌12小時並取樣。接著將懸浮液冷卻至－5℃至0℃，且在此溫度下攪拌1小時。濾除沈澱物，且用50 mL冷丙酮(0℃)沖洗反應器及過濾器。在60分鐘內於20℃下將澄清且無色之濾液添加至13.57 g(127.8 mmol)L－絲胺酸及13.63 g(257 mmol)碳酸鈉於122.5 mL水中之溶液中。將所得混合物在20℃下攪拌1小時並取樣。用28 g HCl(37%)將pH值調節至pH 2－3，且在減壓(小於250毫巴)，最高50℃之夾套溫度下移除有機溶劑。在35℃至40℃下用125 mL乙酸乙酯處理所得懸浮液，且將所得澄清兩相溶液冷卻至20℃。分離各相，且用總計250 mL乙酸乙酯萃取有機相兩次。將經組合之有機層用總計225 mL NaCl水溶液(10% w/w)洗滌三次。將所得有機溶液濃縮，且在減壓，最高50℃之夾套溫度下將溶劑幾乎完全移除。將殘餘物溶解於250 mL乙醇中，其後在減壓(約170毫巴)，最高50℃之夾套溫度下再移除一部分溶劑(75 mL)。用462.5 mL乙醇處理所得溶液且冷卻至20℃。添加約20%(約29.5 mL)之11.83 g(63.9 mmol)二環己胺於118 mL乙醇中之溶液。向混合物中加入晶種，隨之產物開始沈澱。在室溫下將懸浮液攪拌1小時，且隨後在至少2小時內緩慢添加其餘二環己胺溶液。用25 mL乙醇沖洗滴液漏斗。在4小時內將內部溫度降至0℃，其後在此溫度下攪拌懸浮液隔夜。抽吸過濾沈澱物，用117.5 mL冷乙醇(0℃)洗滌濾餅，且在真空(50℃，20毫巴)下乾燥以得到35.7 g(自(S )－3－第三丁氧基－2－(9H－茀－9－基甲氧基羰基－胺基)－丙酸起始82%產率，基於HPLC 96.8%(w/w)純度)呈無色固體之(S,S )－2－[3－第三丁氧基－2－(9H－茀－9－基甲氧基羰基胺基)－丙醯基－胺基]－3－羥基－丙酸二環己基－銨鹽(3)。
使用純(S,S )－2－[3－第三丁氧基－2－(9H－茀－9－基甲氧基羰基胺基)－丙醯基－胺基]－3－羥基－丙酸二環己基－銨鹽(3)外標物執行HPLC分析。HPLC條件：管柱：XBridge C18(Waters)，4.6×150 mm，3.5 μm；UV偵測：206 nm；梯度溶液：水(A)，20 mM KH2 PO4 緩衝液，pH 2.5(B)，乙腈(C)；流速1.0 mL/min；20℃。
梯度：
滯留時間：(S,S )－2－[3－第三丁氧基－2－(9H－茀－9－基甲氧基羰基胺基)－丙醯基－胺基]－3－羥基－丙酸二環己基－銨鹽(3)：8.4 min Fmoc－L－Ser(tBu)－OH(1)：11.6 min
此HPLC方法得到(3)之游離酸之檢定值。假定游離酸與二環己基銨之化學計量比為1：1，根據此值計算出相應二環己基銨鹽之檢定值。
使用十二烷內標物進行GC分析用以量測二環己胺之含量。GC條件：管柱：熔融矽石，100%聚二甲基矽氧烷，1 μm，L＝15 m，ID＝0.25 mm；載氣：氫氣，壓力：53 kPa，線速度：73 cm/s，分流比：1：100。
溫度方案：
滯留時間：十二烷：4.10 min二環己胺：4.90 min
實例2
將25.0 g(37.0 mmol)(S,S )－2－[3－第三丁氧基－2－(9H－茀－9－基甲氧基羰基胺基)－丙醯基胺基]－3－羥基－丙酸二環己基銨鹽(3)、100 mL第三丁基甲基醚及4.70 g硫酸(96%)於44.3 mL水中之溶液裝入配備機械攪拌器、Pt－100溫度計、回流冷凝器、帶有棉袋過濾器之滴液漏斗及氮氣入口之500 mL雙夾套玻璃反應器中。將混合物在室溫下攪拌90分鐘。分離水相，且用總計76 mL氯化鈉水溶液(0.5%－w/w)將有機相洗滌兩次，且再用38 mL水洗滌。在減壓(500－100毫巴)及50℃之夾套溫度下將有機溶劑完全移除。將泡沫狀殘餘物溶解於100 mL四氫呋喃中，且在減壓(500－100毫巴)及50℃之夾套溫度下再次將溶劑完全移除。將殘餘物溶解於450 mL四氫呋喃中，且用35.4 g(333 mmol)2,2－二甲氧基丙烷及0.65 g(6.7 mmol)甲磺酸處理所得澄清溶液。將混合物在85℃之夾套溫度下回流加熱，同時將餾出物引回經過73 g分子篩(0.4 nm)。16小時後，將略帶黃色之溶液冷卻至20℃並取樣，且用0.828 g(8.14 mmol)三乙胺處理混合物且攪拌10分鐘。在減壓(350－100毫巴)及50℃之夾套溫度下將溶劑完全移除。用100 mL第三丁基甲基醚處理殘餘物，且在減壓(350－100毫巴)及50℃之夾套溫度下再次完全濃縮。將殘餘物溶解於175 mL第三丁基甲基醚中且冷卻至20℃－25℃。用87.5 mL水處理溶液，且攪拌10分鐘。分離各相，且在減壓(350－100毫巴)及50℃之夾套溫度下將有機相完全濃縮。將泡沫狀殘餘物溶解於100 mL第三丁基甲基醚中，且在減壓(350－100毫巴)及50℃之夾套溫度下完全濃縮。用總計200 mL第三丁基甲基醚重複此步驟兩次。在20℃至25℃下將殘餘物溶解於45.2 mL第三丁基甲基醚中，且用22.6 mL異丙醇進行處理。在此溫度下，用175 mL戊烷處理溶液，加入晶種，接著保持攪拌至少15分鐘，且在1小時內再用200 mL戊烷緩慢進行處理。將所得溶液攪拌4至16小時，且接著在1－2小時內冷卻至0℃，並在此溫度下再攪拌2小時。抽吸過濾沈澱物，用總計60 mL冷戊烷(0℃)分兩份洗滌濾餅，且在真空(50℃，20毫巴)下乾燥以得到14.3 g(自(S,S )－2－[3－第三丁氧基－2－(9H－茀－9－基甲氧基羰基胺基)－丙醯基胺基]－3－羥基－丙酸二環己基－銨鹽起始75%產率，基於HPLC 98.7%(w/w)純度)呈無色固體之(S,S )－3－[3－第三丁氧基－2－(9H－茀－9－基－甲氧基羰基胺基)－丙醯基]－2,2－二甲基－噁唑烷－4－甲酸(4)。
使用純(S,S )－3－[3－第三丁氧基－2－(9H－茀－9－基－甲氧基羰基胺基)－丙醯基]－2,2－二甲基－噁唑烷－4－甲酸(4)外標物執行HPLC分析。HPLC條件：管柱：XBridge C18(Waters)，4.6×150 mm，3.5 μm；UV偵測：206 nm；梯度溶液：水(A)，20 mM KH2 PO4 緩衝液，pH 2.5(B)，乙腈(C)；流速1.0 mL/min；20℃。
梯度：
滯留時間：(S,S )－3－[3－第三丁氧基－2－(9H－茀－9－基－甲氧基羰基胺基)－丙醯基]－2,2－二甲基－噁唑烷－4－甲酸(4)：7.3 min(S,S )－2－[3－第三丁氧基－2－(9H－茀－9－基甲氧基羰基胺基)－丙醯基－胺基]－3－羥基－丙酸二環己基－銨鹽(3)：3.0 min Fmoc－L－Ser(tBu)－OH(1)：5.6 min

Claims (16)

  1. 一種用於製造下式之化合物之方法， 其中R1 為α胺基酸之側鏈，R2 為胺基保護基，且R3 與R4 係獨立地選自氫或C1-4 烷基，R5 為氫或甲基，該方法包含：a)使用絲胺酸或蘇胺酸轉化下式之胺基酸衍生物， 其中R1 與R2 係如上所述，且使所得二肽結晶為下式之銨鹽形式， 其中R1 、R2 與R5 係如上所述，且R6 、R7 及R8 係獨立地選自氫、C1-4 烷基或C3-7 環烷基，其限制條件為R6 、R7 及R8 不均為氫，在隨後步驟中，b)在酸存在下使游離酸自該式III之銨鹽釋放，且藉由萃取移除胺，及c)在酸性催化劑存在下使用選自以下各物之化合物實 現閉環： 其中R3 與R4 係獨立地選自氫或C1-4 烷基，其限制條件為R3 與R4 不均為氫，R9a 與R9b 係獨立地為C1-4 烷基，R10 具有C1-4 烷基、C1-4 烷醯基或芳基之含義，且R11 為氫或C1-3 烷基。
  2. 如請求項1之方法，其特徵為R1 為選自纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、天冬醯胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、組胺酸、離胺酸、精胺酸、天冬胺酸、丙胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、色胺酸、半胱胺酸、甘胺酸、胺基異丁酸及脯胺酸之側鏈。
  3. 如請求項1或2之方法，其特徵為R2 係選自Fmoc、Cbz、Moz、Boc、Troc、Teoc及Voc。
  4. 如請求項1或2之方法，其特徵為該式II之胺基酸衍生物在其與絲胺酸或蘇胺酸偶合之前經活化試劑活化。
  5. 如請求項4之方法，其特徵為該活化試劑係選自DIC/HOSu、DIC/五氟苯酚、DIC/HOBt、DCC/HOSu、DCC/五氟苯酚、DCC/HOBt、EDC(xHCl)/HOSu或HBTU/HOBt。
  6. 如請求項4之方法，其特徵為該活化試劑為DIC/HOSu。
  7. 如請求項1或2之方法，其特徵為絲胺酸或蘇胺酸與式II之胺基酸衍生物之比係選自1.5至3.0比1之範圍內。
  8. 如請求項1或2之方法，其特徵為該式III之銨鹽係藉由將下式之胺添加至該二肽中而形成， 其中R6 、R7 及R8 係獨立地選自氫、C1-4 烷基或C3-7 環烷基，其限制條件為R6 、R7 及R8 不均為氫。
  9. 如請求項8之方法，其特徵為R6 、R7 及R8 係獨立地選自氫、乙基或環己基，其限制條件為R6 、R7 及R8 不均為氫。
  10. 如請求項8之方法，其特徵為添加二環己胺。
  11. 如請求項8之方法，其特徵為該結晶係在選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙酸乙酯或四氫呋喃之有機溶劑中進行。
  12. 如請求項1或2之方法，其特徵為在無機酸存在下使該式III之銨鹽的游離酸釋放，使其溶解於有機溶劑中，同時藉由用水及/或無機鹽之水溶液萃取將該胺移除。
  13. 如請求項1或2之方法，其特徵為該閉環係使用2,2-二甲氧基丙烷、2-甲氧基丙烯或2-乙醯氧基丙烯來實現。
  14. 如請求項13之方法，其特徵為該閉環係使用2,2-二甲氧基丙烷來實現。
  15. 如請求項1或2之方法，其特徵為用於該閉環之該酸性催化劑係選自甲磺酸、(+)樟腦-10-磺酸、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡錠。
  16. 如請求項1之方法，其特徵為該閉環係在有機溶劑存在下實現。
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