CN108395469A - 一种假脯氨酸二肽的合成方法 - Google Patents

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彭瑞涛
周国锋
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Abstract

本发明涉及一种假脯氨酸二肽（Fmoc‑Asn(Trt)‑Thr[Psi(Me,Me)Pro]‑OH）的合成方法。主要解决现有合成方法存在中间体需要成二环己胺盐，得率偏低，以及后处理麻烦的技术问题。本发明合成方法包括以下步骤：1：Fmoc‑Asn(Trt)‑OH和H‑Thr‑OMe.HCl在THF的溶液中通过混合酸酐法或加入缩合剂制备得到Fmoc‑Asn(Trt)‑Thr‑OMe；2：在Fmoc‑Asn(Trt)‑Thr‑OMe的THF溶液中，加入甲磺酸，2,2‑二甲氧基丙烷，回流反应得到Fmoc‑Asn(Trt)‑Thr[Psi(Me,Me)Pro]‑OMe；3：在Fmoc‑Asn(Trt)‑Thr[Psi(Me,Me)Pro]‑OMe的THF水溶液中，加入碱性溶液，皂化同时脱去Fmoc保护基和甲酯保护基，从而得到游离的H‑Asn(Trt)‑Thr[Psi(Me,Me)Pro]‑OH；4：上保护基得到Fmoc‑Asn(Trt)‑Thr[Psi(Me,Me)Pro]‑OH。

Description

一种假脯氨酸二肽的合成方法
技术领域
本发明涉及脯氨酸肽的合成方法，特别涉及一种假脯氨酸二肽（Fmoc-Asn(Trt)-Thr[Psi(Me,Me)Pro]-OH）的合成方法。
背景技术
Fmoc-Asn(Trt)-Thr[Psi(Me,Me)Pro]-OH结构式为：
，假脯氨酸二肽可以用作Ser，Thr，和Cys的可逆保护基，并且因此在化学中是万能工具。本发明解决传统方法（参考专利公开号 101472939A）由二肽Fmoc-Asn(Trt)-Thr-OH直接环化获得Fmoc-Asn(Trt)-Thr[Psi(Me,Me)Pro]-OH，该文献方法在处理二肽Fmoc-Asn(Trt)-Thr-OH中间体的时候，采用了二环己氨成盐再解盐的方法来提纯，成盐过程不仅容易脱落二肽中的Fmoc保护基，成盐解盐的繁琐步骤更是大大降低了中间体二肽的得率，从而降低最终产品的收率，提高了合成成本；其次第5步反应的后处理更是需要用叔丁基甲醚和异丙基反复洗涤，减压浓缩，降温结晶，相对繁琐。所以有必要开发一种新的合成方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种假脯氨酸二肽的合成方法，主要解决现有合成方法存在中间体需要成二环己胺盐，得率偏低，以及后处理麻烦的技术问题。
本发明的技术方案为：一种假脯氨酸二肽的合成方法，包括以下步骤：第一步：Fmoc-Asn(Trt)-OH和H-Thr-OMe.HCl在THF的溶液中通过混合酸酐法或加入缩合剂制备得到Fmoc-Asn(Trt)-Thr-OMe；第二步：在Fmoc-Asn(Trt)-Thr- OMe的THF溶液中，加入甲磺酸，2,2-二甲氧基丙烷，回流反应得到Fmoc-Asn(Trt)-Thr[Psi(Me,Me)Pro]-OMe；第三步：在Fmoc-Asn(Trt)-Thr[Psi(Me,Me)Pro]- OMe的THF水溶液中，加入碱性溶液，皂化同时脱去Fmoc保护基和甲酯保护基，从而得到游离的H-Asn(Trt)-Thr[Psi(Me,Me)Pro]-OH；第四步：上保护基得到Fmoc-Asn(Trt)-Thr[Psi(Me,Me)Pro]-OH。
所述第一步反应中，缩合剂为DCC或DIEA。所述的第三步反应中碱性溶液为氢氧化钠或六氢吡啶。所述第四步反应中上保护基所用的上保护试剂为芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺、芴甲氧羧酰氯或芴甲氧羧酰琥珀酰亚胺中的一种。
本发明中一些常用的缩写具有以下含义：
Fmoc：芴甲氧羰基
Trt：三苯甲基
OMe：甲酯
Asn:天冬酰胺
THF：四氢呋喃
Fmoc-Asn(Trt)-OH ：N-芴甲氧羰基-N-三苯甲基-D-天冬酰胺
H-Thr-OMe.HCl：苏氨酸甲酯盐酸盐
DCC：二环己基碳二亚胺
DIEA：N,N-二异丙基乙胺
Fmoc-Osu： 芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺。
本发明的有益效果是：和已公开的CN101472939A相比，反应步骤减少了一步，简化了反应，而且收率得到提高。并且在四步反应中有三步可以获得结晶，使得最终的产品纯度有了保证。后处理都是浓缩，萃取产品，洗涤，结晶；更为简单方便。总之本次发明减少了反应处理步骤，简化了后处理程序，通过控制中间体的纯度和得率，从而提高最终产品的得率，达到降低合成难度和合成成本的目的。
具体实施方式
实施例1：
步骤1合成路线：
500g Fmoc-Asn(Trt)-OH 溶解于5L THF中，T=O℃，以Fmoc-Asn(Trt)-OH计滴加1:1.05(mol比)的N-甲基吗啉, 1:1.05(mol比)的氯甲酸乙酯，搅拌15min后，加入1:1 (mol比)的H-Thr-OMe.Hcl的水溶液（预处理加入1:1的N-甲基吗啉），反应2h后，抽滤，用乙酯萃取产品，用无水硫酸钠干燥，脱溶，得Fmoc-Asn(Trt)-Thr-OMe固体506g（理论得596g），得率85%，HPLC纯度97.3%。
步骤二合成路线：
在Fmoc-Asn(Trt)-Thr-Ome的THF溶液中，加入1:0.2 (mol比)的甲烷磺酸，1:9 (mol比)的2,2-二甲氧基丙烷，回流48h得到Fmoc-Asn(Trt)-Thr[Psi(Me,Me)Pro]-OMe；后处理步骤：浓缩去THF，用乙酸乙酯萃取产品，水洗，盐水洗，干燥，浓缩结晶，得固体409g（理论得524g），得率78%，HPLC纯度95.3%。
步骤三合成路线：
在Fmoc-Asn(Trt)-Thr[Psi(Me,Me)Pro]-OMe的THF水溶液中，T=40℃，边搅拌边时滴加1:2.5 (mol比)NaOH的水溶液，,皂化同时脱去Fmoc保护基和甲酯保护基，从而得到游离的H-Asn(Trt)-Thr[Psi(Me,Me)Pro]-OH；后处理步骤：浓缩去THF，用乙酸乙酯萃取杂质，水相保留备用，该步骤不得到固体，作为反应体系。
步骤四合成路线：
在步骤三保留的水相中，即Fmoc-Asn(Trt)-Thr[Psi(Me,Me)Pro]-OH，加入2L THF, 降温到T=5℃，用1:1 (mol比)Fmoc-Osu作为保护基得到最终产品。后处理步骤：浓缩去THF用乙醚萃取杂质，再用乙酸乙酯萃取产品（PH-2），水洗，盐水洗，干燥，浓缩，加石油醚结晶，得固体300g（理论得401g），得率75%，HPLC 纯度98.7%。
实施例2，步骤一中加入缩合剂DCC替换N-甲基吗啡啉和氯甲酸乙酯进行缩合反应得到Fmoc-Asn(Trt)-Thr-Ome；步骤三反应中氢氧化钠由六氢吡啶替代；步骤四中用芴甲氧羧酰氯作为上保护试剂。其余同实施例1。
实施例3，步骤一中加入缩合剂DIEA替换N-甲基吗啡啉和氯甲酸乙酯进行缩合反应得到Fmoc-Asn(Trt)-Thr-Ome；步骤三反应中氢氧化钠由六氢吡啶替代；步骤四中用芴甲氧羧酰琥珀酰亚胺作为上保护试剂。其余同实施例1。

Claims (4)

1.一种假脯氨酸二肽的合成方法，其特征是：包括以下步骤：第一步：Fmoc-Asn(Trt)-OH和H-Thr-OMe.HCl在THF的溶液中通过混合酸酐法或加入缩合剂制备得到Fmoc-Asn(Trt)-Thr-OMe；第二步：在Fmoc-Asn(Trt)-Thr- OMe的THF溶液中，加入甲磺酸，2,2-二甲氧基丙烷，回流反应得到Fmoc-Asn(Trt)-Thr[Psi(Me,Me)Pro]-OMe；第三步：在Fmoc-Asn(Trt)-Thr[Psi(Me,Me)Pro]- OMe的THF水溶液中，加入碱性溶液，皂化同时脱去Fmoc保护基和甲酯保护基，从而得到游离的H-Asn(Trt)-Thr[Psi(Me,Me)Pro]-OH；第四步：上保护基得到Fmoc-Asn(Trt)-Thr[Psi(Me,Me)Pro]-OH。
2.根据权利要求1所述的一种假脯氨酸二肽的合成方法，其特征是：所述第一步反应中，缩合剂为DCC或DIEA。
3.根据权利要求1所述的一种假脯氨酸二肽的合成方法，其特征是：所述的第三步反应中碱性溶液为氢氧化钠或六氢吡啶。
4.根据权利要求1所述的一种假脯氨酸二肽的合成方法，其特征是：所述第四步反应中上保护基所用的上保护试剂为芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺、芴甲氧羧酰氯或芴甲氧羧酰琥珀酰亚胺中的一种。
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