CN102174081B - 埃替非巴肽及其前体的制备方法 - Google Patents

埃替非巴肽及其前体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种埃替非巴肽合成方法，该方法包括了合成埃替非巴肽1-3片段和4-7片段，通过二硫键将两个片段偶联，得到埃替非巴肽4-7-1-3片段，分子内结合形成环肽，并除去保护基团形成埃替非巴肽。由于采用液相合成法，通过分子内酰胺键成环，比二硫键成环的收率高，总成本显著降低，避免使用昂贵的树脂。

Description

埃替非巴肽及其前体的制备方法
技术领域
本发明涉及化合物合成技术领域，尤其是埃替非巴肽的制备方法，还涉及到埃替非巴肽的前体或中间体，以及这些中间体或前体的制备方法。
背景技术
冠心病是西方发达国家的第一死亡原因，每年有数百万人发病，我国每年约有100～200万人，并且有不断上升的趋势，虽然现代技术可以采用成形或者搭桥手术进行治疗，但是手术后再次生病的几率比较高，而且还需要药物治疗。埃替非巴肽是高效的血小板蛋白IIb/IIIa环状七肽拮抗剂，是短效肠外抗血栓剂，用于在经皮冠状动脉介入治疗中治疗不稳定心绞痛并辅助血栓溶解剂用于治疗急性心肌梗塞。埃替非巴肽也对进行球囊血管成形术的患者给药。
埃替非巴肽化学式为：
Figure BDA0000049392790000011
结构式如下：
为方便起见，将几个氨基酸残基顺序编号：1是巯基丙酰基(Mpr)，2是高精氨酰基(Har)，3是甘氨酰基(Gly)，4是天冬氨酰基(Asp)，5是色氨酰基(Trp)，6是脯氨酰基(Pro)，7是半胱氨酰胺基(Cys-NH2)。
关于埃替非巴肽的合成报道已经有很多，涉及到固相合成以及部分液相合成方法。
在WO2005121164中提到的是固相合成法，采用是先合成中间体直链七肽(采用Lys)(Acm)Mpr-lys(boc)-Gly-Asp(otbu)-Trp-Pro-Cys(Acm)-resin，然后才通过切割树脂得到七肽的保护肽(Acm)Mpr-Lys-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys(Acm)-NH2，这个时候通过胍基化反应将Lys转变为高精氨酸，得到直链(Acm)Mpr-Har-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys(Acm)-NH2，最后，采用碘环化的方法得到硫桥键，制得最终产品。
在世界专利WO2006045483中也是报导了固相合成法，但是它采用的是在树脂上就合环的方法。采用Fmoc-Cys(tbu)-Sieber为起始原料通过固相接肽，从而得到(Mpr)2-Har-Gly-Asp(tbu)-Trp(boc)-Pro-Cys(tbu)-Sieber，之后使用Bu3P进行硫上保护基的脱除，然后再使用NMP和6％的DIEA合成硫桥键，最后裂解得到产品。据报道，工业方法制备的埃替非巴肽粗品纯度约80％，经过两步柱色谱纯化，得到产品纯度99％以上。然而固相合成法使用大量昂贵的树脂，且以二硫键成环时副反应多，反应条件难以控制，反应收率较低造成成本较高。通常认为大规模合成埃替非巴肽，液相合成法比固相合成更加可行。
在世界专利WO2005100381中讲到了3+3+1片段法，是peptisyntha公司的关于工业范围内多肽GMP生产会议上提到了(Trt)Mpr-Har-Gly和Asp-Trp-Pro和Cys(Trt)，然后专利通过比较和介绍，最后推出的合成路线是Har-Gly-Asp(otbu)-Trp-Pro-Cys(Npys)和Mpr的合环，具体是先合成六肽直链(Har-Gly-Asp(otbu)-Trp-Pro-Cys(Npys)-NH2)，然后先进行硫桥键的合成，得到Har-Gly-Asp(otbu)-Trp-Pro-Cys(NH2)-S-S-Mpr，之后再合成酰胺键，最后脱出保护基，得到最终产品。
然而此发明在联结巯基丙酸时由于位阻左右导致6肽片段严重浪费，且有与产品极性非常接近的[Mpr-Har-Gly-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys](NH2)产生，导致纯化难度加大，纯化收率低，总成本比固相合成法没有明显优势。
发明内容
本发明针对不足，提出一种埃替非巴肽的制备方法，产品收率高。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：一种埃替非巴肽的制备方法，包括：
①、提供式II化合物：
Figure BDA0000049392790000031
其中，Mpr是巯基丙酰基；Har是高精氨酰基；Gly是甘氨酸；Asp是天门冬氨酰基；Trp是色氨酰基；Pro是脯氨酰基；Cys是半胱氨酰基；X2是羧基保护基团；
②、将式II化合物中Gly和Asp残基结合形成式III的化合物：
Figure BDA0000049392790000032
优选的，所述X2是OtBu或Obzl。
优选的，该制备方法包括将式III的化合物中Asp残基上除去X2，形成埃替非巴肽。
优选的，该制备方法包括从式I的化合物中除去X1：
Figure BDA0000049392790000033
其中，X1是氨基保护基团，形成式II的化合物。
优选的，在适于除去X1的条件下，X2是稳定的。
优选的，所述X2是OtBu或Obzl。
优选的，所述X1是Fmoc、Z或Boc。
优选的，该制备方法包括将1-3埃替非巴肽片段：P1-Mpr-Har-Gly-P3，与4-7埃替非巴肽片段：X1-Asp(O-X2)-Trp-Pro-Cys(P2)-NH2通过二硫键合成形成式I的化合物，其中P1是巯基保护基团；P2是巯基保护基团；P3是羧基保护基团。
优选的，所述P1是Trt或Acm；P2是Trt，Acm或Npys。
优选的，在除去P2的条件下X1和X2是稳定的；在除去P3的条件下P1是稳定的。
优选的，所述P1-Mpr-Har-Gly-P3，与X1-Asp(O-X2)-Trp-Pro-Cys(P2)-NH2通过二硫键合成形成式I的化合物的过程包括：
(1)、将P1-Mpr-Har-Gly-P3制成Mpr(A)-Har-Gly-OH，所述Mpr(A)为巯基活化的巯基丙酰基；
(2)、将X1-Asp(O-X2)-Trp-Pro-Cys(P2)-NH2制成X1-Asp(O-X2)-Trp-Pro-Cys(A)-NH2；所述Cys(A)为巯基活化的半胱酰基；
(3)、将Mpr(A)-Har-Gly-OH与X1-Asp(O-X2)-Trp-Pro-Cys(A)-NH2经二硫键合成形成式I的化合物。
优选的，该制备方法包括将P1-Mpr-OH与X3-Har-Gly-P3合成为P1-Mpr-Har-Gly-P3；其中P1是巯基保护基团，P3是OH或活化脂，X3是H或氨基保护基团。
优选的，该制备方法包括将氨基及侧链受到保护的天冬氨酸附着在Trp-Pro-Cys片段上二，形成X1-Asp(O-X2)-Trp-Pro-Cys(P2)-NH2。
优选的，该制备方法包括将巯基保护的半胱氨酸偶联到Asp(O-X2)-Trp-Pro片段上，形成X1-Asp(O-X2)-Trp-Pro-Cys(P2)-NH2。
优选的，该制备方法包括以下步骤：
a、X1-Asp(O-X2)-X4与X5-Trp-Pro-X6化合成X1-Asp(O-X2)-Trp-Pro-OH；
b、X1-Asp(O-X2)-Trp-Pro-OH与X7-Cys(P2)-NH2化合成X1-Asp(O-X2)-Trp-Pro-Cys(P2)-NH2；
其中，X1是氨基保护基团，X2是羧基保护基团，X4是OH或羧基活化脂，X5是H或氨基保护基团，X6是OH或羧基保护基团，X7是H或氨基保护基团。
优选的，该制备方法包括先将X5-Trp-Pro-X6与X7-Cys(P2)-NH2化合成X5-Trp-Pro-Cys(P2)-NH2；再与X1-Asp(O-X2)-OH化合成X1-Asp(O-X2)-Trp-Pro-Cys(P2)-NH2；
其中，X1是氨基保护基团，X2是羧基保护基团，X4是OH或羧基活化脂，X5是H或氨基保护基团，X6是OH或羧基保护基团，X7是H或氨基保护基团。
优选的，所述X1是Fmoc、Z或Boc；所述X2是OtBu或Obzl；所述X3是Fmoc、Z或Boc；所述X4是OH、Ome或OtBu；所述X5是H、Boc或Fmoc；所述X6是OH、OtBu或Obzl；所述X7是H、Fmoc或Boc；所述P1是Trt，Acm；所述P2是Trt，Acm或Npys；所述P3是OH、Ome或OtBu。
一种埃替非巴肽的制备方法，包括以下步骤：
(一)、将P1-Mpr-Har-Gly-P3制成Mpr(A)-Har-Gly-OH，所述Mpr(A)为巯基活化的巯基丙酰基；将X1-Asp(O-X2)-Trp-Pro-Cys(P2)-NH2制成X1-Asp(O-X2)-Trp-Pro-Cys(A)-NH2；所述Cys(A)为巯基活化的半胱酰基；
(二)、将Mpr(A)-Har-Gly-OH与X1-Asp(O-X2)-Trp-Pro-Cys(A)-NH2经二硫键合成形成式I的化合物：
Figure BDA0000049392790000051
(三)、从式I的化合物中除去X1，形成式II的化合物：
(四)、从式II的化合物内环化合成式III的化合物：
Figure BDA0000049392790000053
(五)、脱去式III的化合物的X2，得到埃替非巴肽；
其中，Mpr是巯基丙酰基；Har是高精氨酰基；Gly是甘氨酸；Asp是天门冬氨酰基；Trp是色氨酰基；Pro是脯氨酰基；Cys是半胱氨酰基；X1是氨基保护基团；X2是羧基保护基团；P1是巯基保护基团；P2是巯基保护基团。
优选的，所述P1为Trt或Acm；所述P2为Trt、Acm或Npys；所述X1为Fmoc、Z或Boc；所述X2为Otbu或Obzl。
与现有技术相比，本发明经由埃替非巴肽的1-3片段和4-7片段，通过二硫键将两个片段偶联，得到埃替非巴肽4-7-1-3片段，分子内结合形成环肽，并除去保护基团形成埃替非巴肽。由于采用液相合成法，通过分子内酰胺键成环，比二硫键成环的收率高，总成本显著降低，避免使用昂贵的树脂。
采用液相合成避开了使用昂贵的树脂载体；埃替非巴肽的1-3片段和4-7片段的结合使得反应更加彻底，提高反应率；1-3片段的合成过程中完全去除杂质Mpr-Har-Gly-Gly片段，且最终产品中未见[Mpr-Har-Gly-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys](NH2)，降低了后期分离纯化的成本。
具体实施方式
本文所述，术语“氨基保护基团”所指部分是保护氨基部分，防止氨基参与反应，且对反应本身无不可接受的不利影响。Fmoc，Boc，Z等均为氨基保护基团。术语“羧基保护基团”所指部分式保护羧基部分，防止羧基参与反应，且对反应本身物不可接受的不利影响。叔丁基，甲基，苯甲基等均为羧基保护基团。
本文所述，术语“活化的半胱氨酰胺残基”指的是能够与巯基丙酸形成二硫键的半胱氨酰胺残基。
本文所述，Fmoc是9-芴甲氧羰基，Boc是叔丁氧羰基，Z是苯甲氧羰基，OtBu叔丁酯，是Obzl苯甲酯，是Npys是3-硝基-2吡啶亚磺酰基，TOTU是O-[(乙氧基羰基)氰基甲胺]-N，N，N′，N′-四甲基硫脲四氟硼酸盐，DCC是二环己基碳二亚胺，HOSu是N-羟基丁二酰亚胺，THF是四氢呋喃，DMF是N，N-二甲基酰亚胺，NEM是N-乙基吗啉。
下面结合具体实施例对本发明进行详细描述，本部分的描述仅是示范性和解释性，不应对本发明的保护范围有任何的限制作用。
实施例1：Boc-Asp(OtBu)-Trp-Pro-OH的合成
在50毫升的圆底烧瓶中加入Boc-Asp(OtBu)-OSu(1.932g)，H-Trp-Pro-NH2(1.506g)，用40毫升无水DMF溶解，在冰水浴冷却至恒温，加入DCC(1.030g)，在室温下搅拌3小时，检测反应完全。抽滤除去反应产生的沉淀，减压浓缩除去DMF，之后用大量乙酸乙酯溶解，用NaHCO3洗涤，用稀盐酸洗涤，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，旋干乙酸乙酯，得到固体。
HPLC测定Boc-Asp(OtBu)-Trp-Pro-OH的纯度：大于93％，目的物含量2.648g，收率为92.5％，质谱检测MS＝572(M+)。
实施例2：Boc-Asp(OtBu)-Trp-Pro-Cys(Npys)-NH2的合成
在50毫升的圆底烧瓶中分别加入Boc-Asp(OtBu)-Trp-Pro-OH(2.362g)，H-Cys(Npys)-NH2(1.372g)，HOSu(0.575g)，用40毫升的无水DMF溶解，在冰水浴下加入DCC(1.030g)后，在室温下搅拌3小时，检测反应完全。抽滤除去反应产生的沉淀，减压浓缩除去DMF，之后用大量乙酸乙酯溶解，用NaHCO3洗涤，用稀盐酸洗涤，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸干乙酸乙酯，得到固体。
HPLC测定Boc-Asp(OtBu)-Trp-Pro-Cys(Npys)-NH2的纯度：大于91％，目的物含量3.823g，收率为90.5％，质谱检测MS＝845(M+)。
实施例3：Boc-Har-Gly-Ome的合成
在50毫升的圆底烧瓶中加入Boc-Har-OH(1.440g)，NH2-Gly-Ome(0.445g)，HOSU(0.575g)，用无水DMF40毫升溶解，在冰水浴下加入DCC(1.030g)后，在室温下搅拌2小时，检测反应完全。抽滤除去反应产生的沉淀，减压浓缩除去DMF，之后用大量乙酸乙酯溶解，用NaHCO3洗涤，用稀盐酸洗涤，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，旋干乙酸乙酯，得到固体。
HPLC测定Boc-Har-Gly-Ome纯度：大于94％，目的物含量1.670g，收率为93％，质谱检测MS＝359(M+)。
实施例4：Mpr(Acm)-Har-Gly-Ome的合成
称取Boc-Har-Gly-Ome(1.795g)置于50毫升的圆底烧瓶中加入6N/L的HCl/THF溶液20毫升，在室温下反应30分钟，检测反应完全，减压浓缩除去HCl/THF溶液，残留物中加入乙酸乙酯溶解，再减压浓缩除去乙酸乙酯，如此重复数次，直到除尽HCl。
在50毫升的圆底烧瓶中加入Mpr(Acm)-OH(0.585g)，NH2-Har-Gly-Ome(1.295g)，HOSU(0.575g)，用无水DMF40毫升溶解，在冰水浴下加入DCC(1.030g)后，在室温下搅拌2小时，检测反应完全。抽滤除去反应产生的沉淀，减压浓缩除去DMF，之后用大量乙酸乙酯溶解，用NaHCO3洗涤，用稀盐酸洗涤，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，旋干乙酸乙酯，得到固体。
HPLC测定Mpr(Acm)-Har-Gly-Ome的纯度：大于94％，目的物含量1.822g，收率为87％，质谱检测MS＝419(M+)。
实施例5：Mpr(Acm)-Har-Gly-OH的合成
称取Mpr(Acm)-Har-Gly-Ome(2.095g)置于50毫升的圆底烧瓶中加入2N/L的NaOH/THF溶液20毫升，在室温下反应30分钟，检测反应完全，用稀盐酸调节pH＝6，出现大量白色沉淀，过滤，用无水乙醚固化，得到白色粉末Mpr(Acm)-Har-Gly-OH。
HPLC测定Mpr(Acm)-Har-Gly-OH纯度：大于94％，目的物含量为1.919g，收率为95％质谱检测MS＝404(M+)。
实施例6：Mpr-Har-Gly-OH的合成
将Mpr(Acm)-Har-Gly-OH溶解于20毫升的20％的苯甲醚三氟乙酸溶液中，在室温下反应1小时，反应结束后向反应液中加入冰乙醚，离心取沉淀，再用乙醚洗涤一次取沉淀，在得到白色固体。
HPLC测定Mpr-Har-Gly-OH纯度：大于94％，目的物含量为1.598g，收率为96％质谱检测MS＝333(M+)。
实施例7：Boc-Asp(OtBu)-Trp-Pro-Cys(NH2)-Mpr-Har-Gly-OH的合成
常温下，取Mpr-Har-Gly-OH加入乙腈中溶解。常温下，在50毫升的反应器中加入20毫升DMF，反应器保持通入氮气，向反应器中缓慢加入Boc-Asp(OtBu)-Trp-Pro-Cys(Npys)-NH2，待溶解后将该混合物至于冰水浴冷却至恒温。将Mpr-Har-Gly-OH溶液加入该反应器中反应，反应1小时后，将反应液装有NEM和乙腈的容器中，反应容器置于冰水浴中，搅拌30分钟。然后进行洗涤，将固液分别收集，液体再加入NEM和乙腈的混合溶液，得到沉淀，合并沉淀并用二异丙基醚洗涤三次，常温下干燥固体得到产物。
HPLC测定Boc-Asp(OtBu)-Trp-Pro-Cys(NH2)-Mpr-Har-Gly-OH的纯度：大于94％，目的物含量为4.426g，收率为88％，质谱检测MS＝1006.2(M+)。
实施例8：H-Asp(OtBu)-Trp-Pro-Cys(NH2)-Mpr-Har-Gly-OH的合成
称取Boc-Asp(OtBu)-Trp-Pro-Cys(NH2)-Mpr-Har-Gly-OH(5.031g)置于50毫升的圆底烧瓶中加入6N/L的HCl/THF溶液20毫升，在室温下反应30分钟，检测反应完全，减压浓缩除去HCl/THF溶液，残留物中加入乙酸乙酯溶解，再减压浓缩除去乙酸乙酯，如此重复数次，直到除尽HCl。
HPLC测定H-Asp(OtBu)-Trp-Pro-Cys(NH2)-Mpr-Har-Gly-OH的纯度：大于93％，目的物含量为4.462g，收率98.5％，质谱检测MS＝906.3(M+)。
实施例9：[Mpr-Asp(OtBu)-Trp-Pro-Cys](NH2)(环-[1-7](OtBu)-NH2)的制备
在50毫升的圆底烧瓶中加入20mlDMF，预冷至10℃后加入少量TOTU，溶解后加入DCM稀释，将反应容器置于冰水浴中冷却至恒温，加入少量NEM。
另取50ml的分离反应器，加入20ml的DMF，之后装入H-Asp(OtBu)-Trp-Pro-Cys(NH2)-Mpr-Har-Gly-OH(1.440g)，冰水浴冷却至恒温后，加入少量HOSU(0.575g)，后加入DCM稀释。两小时后将溶液缓慢加入TOTU溶液中反应，保持反应于冰域中，反应液pH值维持在7.0-7.3。反应两小时后完成。
反应结束后，加压蒸馏至粘稠状，用乙酸乙酯反复洗涤5次，30℃下减压蒸馏得到固体3.73g。HPLC纯度：大于92％，收率为84％；质谱检测[M+1]＝888.2。
HPLC测定[Mpr-Asp(OtBu)-Trp-Pro-Cys](NH2)的纯度：大于92％，目的物含量为3.73g，收率为：84％，质谱检测MS＝888.2(M+)
实施例10：[Mpr-Har-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys](NH2)(环-[1-7]-NH2)的制备
配制TFA、茴香硫醚的混合物，冷却至10℃，缓慢加入[1-7](OtBu)-NH2(4.441g)，保持反应温度在15～20℃，反应1小时后结束。
将反应液缓慢加入预冷的乙醚中充分搅拌，离心使得固液分层，再取预冷的乙醚如此反复洗涤共4次。将固体产物至于30℃以下干燥。
HPLC测定[Mpr-Har-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys](NH2)的纯度：大于93％，目的物含量为3.994g，收率为：96％，质谱检测MS＝832.3(M+)
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种埃替非巴肽的制备方法，包括：
①、将P1-Mpr-OH与X3-Har-Gly-P3合成为P1-Mpr-Har-Gly-P3，然后将P1-Mpr-Har-Gly-P3制成Mpr(A)-Har-Gly-OH，所述Mpr(A)为巯基活化的巯基丙酰基；
X1-Asp（O-X2）-X4与X5-Trp-Pro-X6合成为X1-Asp（O-X2）-Trp-Pro-OH，然后与X7-Cys（P2）-NH2合成为X1-Asp（O-X2）-Trp-Pro-Cys（P2）-NH2，接着制成X1-Asp(O-X2)-Trp-Pro-Cys(A)-NH2，所述Cys(A)为巯基活化的半胱酰基，X1是氨基保护基团，X2是羧基保护基团，X3是H或氨基保护基团，X4是OH或羧基活化脂，X5是H或氨基保护基团，X6是OH或羧基保护基团，X7是H或氨基保护基团；P1是巯基保护基团，P2是巯基保护基团，P3是羧基保护基团；
②、将Mpr(A)-Har-Gly-OH与X1-Asp(O-X2)-Trp-Pro-Cys(A)-NH2经二硫键合成形成式I的化合物，
Figure FDA00002938219700011
③、从式I的化合物中除去X1，形成式II的化合物；
Figure FDA00002938219700012
其中，Mpr是巯基丙酰基；Har是高精氨酰基；Gly是甘氨酸；Asp是天门冬氨酰基；Trp是色氨酰基；Pro是脯氨酰基；Cys是半胱氨酰基；
④、将式II化合物中Gly和Asp残基结合形成式III的化合物：
Figure FDA00002938219700013
⑤、将式III的化合物中Asp残基上除去X2，形成埃替非巴肽。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在适于除去X1的条件下，X2是稳定的。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在除去P2的条件下X1和X2是稳定的；在除去P3的条件下P1是稳定的。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述X1是Fmoc、Z或Boc；所述X2是OtBu或Obzl；所述X3是Fmoc、Z或Boc；所述X4是OH、Ome或OtBu；所述X5是H、Boc或Fmoc；所述X6是OH、OtBu或Obzl；所述X7是H、Fmoc或Boc；所述P1是Trt，Acm；所述P2是Trt，Acm或Npys；所述P3是Ome或OtBu。
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