CN101993475A - 一种全液相依替巴肽(Eptifibatide)的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属生物化学技术领域，特别涉及了一种新的依替巴肽(Eptifibatide)的液相合成方法。技术方案是：1.采用Trt-Mpa-OH和H-Lys(Fmoc)-OMe为原料合成二肽，脱去Fmoc保护基后运用金属有机催化方法与Boc-保护的硫脲进行胍基化反应后水解得到的二肽偶联物Trt-Mpa Harg(Boc)2-OH；2.按照Fmoc氮端保护策略液相多肽合成H-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(P1)-NH2片段，其中P1为Trt-及Acm-保护基；3.将Trt-Mpa-Har(Boc)2-OH和H-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(P1)-NH2片段缩合得到全保护肽Trt-Mpa-Har(Boc)2-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(P1)-NH2；4.全保护七肽脱去各侧链保护基团后氧化成环得到依替巴肽(Eptifibatide)粗品；6.依替巴肽(Eptifibatide)粗品经纯化后冻干制得纯品依替巴肽(Eptifibatide)。本发明的方法操作简便，解决了片段胍基化的合成困难问题，提高了收率，改善了二肽偶联物的稳定性；全液相肽合成的应用解决了固相合成成本高的缺陷，大幅度降低了成本。
Description
技术领域该发明名称是‘一种全液相依替巴肽(Eptifibatide)的合成方法’，属于生物化学技术领域，涉及应用金属化合物络合催化得到二肽偶联物后液相合成依替巴肽(Eptifibatide)的反应流程。
背景技术依替巴肽，英文名为Eptifibatide，分子式为C35H49N11O9S2，分子结构式为：
该多肽是具特异针对性的血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂，为美国注册药物INTERGRILIN的主要成份，用于治疗急性冠状动脉粥样硬化以及栓塞等疾病。中国专利02145292.X号公开了液相与固相结合的2+5合成策略合成依替巴肽(Eptifibatide)的方法，其中五肽系列Gly-Asp-Trp-Pro-Cys-NH2在Rink AM树脂上合成，主要用脲盐作为聚合剂；Mpa-hArg片断应用DCC催化的液相胍基化反应来合成；七肽环合在空气氧化的条件下完成。该策略的长处在于避免了使用BOC固相反应策略，特别是HF裂解反应；另外，固相反应在生产上也相对比较省时。上专利并描述了瑞士Bachem公司所采用的3+3+1合成策略，其片断包括：Mpa(Trt)-Har-Gly-OH，从Mpa(Trt)-Lys(Tfa)-Gly-OMe胍基化与皂化后得到；Z-Asp(OtBu)-OH与Trp-Pro-OMe聚合后得到Z-Asp(OtBu)-Trp-Pro-OMe，经催化氢化以及皂化后得到Asp-Trp-Pro-OH；Mpa(Trt)-Har-Gly-OH与Asp-Trp-Pro-OH聚合后得化合物Mpa(Trt)-hArg-Gly-Asp(OtBu)-Trp-Pro-OH，该化合物随之与Cys(Trt)-NH2聚合后得Mpa(Trt)-Har-Gly-Asp(OtBu)-Trp-Pro-Cys-NH2，该化合物经去保护基反应，氧化成环，进一步去保护基后得依替巴肽(Eptifibatide)。上专利并声明Bachem同时还采用了BOC固相合成策略，按次将Boc-Cys(OmeBzl)-OH，Boc-Pro-OH，Boc-Trp-OH，Boc-Asp(OcHx)-OH，BOC-Gly-OH和Boc-Lys-(Fmoc)-OH连到树脂上，接着去Boc保护基，用3，5-二甲基吡唑甲脒胍基化后取得Boc-Har-Gly-Asp(OcHx)-Trp-Pro-Cys(OMeBzL)-树脂，去BOC保护后该六肽树脂与S-BzL(OMe)-Mpa聚合得S-Bzl(OMe)-Mpa-Har-Gly-Asp(OcHx)-Trp-Pro-Cys(OMeBzL)-树脂，该粗产品经去保护基反应后，于树脂上氧化得双硫键成环，用HF裂解纯化后得依替巴肽(Eptifibatide)。美国专利申请号2006/0036071记录了另一依替巴肽(Eptifibatide)的合成方法，其中氨基端保护的高精氨酸与甘氨酸聚合后得P1-hArg-Gly-OH；羧基上保护的天冬氨酸与Trp-Pro二肽片断缩合得三肽P3-Asp(O-P2)-Trp-Pro-OH；以上两个片断然后聚合得五肽P1-Har-Gly-Asp(O-P2)-Trp-Pro-OH；该五肽在与半胱氨酸聚合后得P1-Har-Gly-Asp(O-P2)-Trp-Pro-Cys-NH2；该六肽通过一二硫键与巯基丙酸结合，去P1保护基后高精氨酸的N端与巯基丙酸的羧端偶合后得依替巴肽(Eptifibatide)。
发明内容该发明的目的是公开一种全液相合成依替巴肽(Eptifibatide)的方法，以调整目前依替巴肽(Eptifibatide)制备多依靠固相合成，树酯成本较高的情况；该发明的另一目的是公开一二肽胍基化的方法，以降低依替巴肽(Eptifibatide)合成中氨基酸的成本。
本发明的方法包括以下步骤：
(1).本发明于液相中以过渡金属盐络合催化胍基化制备了Trt-Mpa-Harg(Boc)2-OH；
(2).本发明应用DIC/HOCt，DCC/HOAt以及DCC/HOBt的混合搭配，于液相中，C-＞N方向合成五肽片断Fmoc-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Acm)-NH2，Fmoc-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH2，然后将它们与二肽片断Trt-Mpa-Harg(BOC)2-OH聚合，于液相中得七肽片断Trt-Mpa-Harg(BOC)2-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Acm)-NH2，Trt-Mpa-Harg(BOC)2Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH2；
(3).裂解试剂三氟乙酸/三异丙基硅烷/茴香硫醚/茴香醚/水95∶2.5∶2.5∶2.5∶2.5去保护基；
(4).用乙醚沉淀出线性七肽Mpa-Harg-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys(Acm)-NH2，Mpa-Harg-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys-NH2；
(5).线性七肽Mpa-Harg-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys(Acm)-NH2，Mpa-Harg-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys-NH2用100mM碘/乙醇溶液环化1小时，得粗品依替巴肽(Eptifibatide)；
(6).依替巴肽(Eptifibatide)粗品经离子交换树脂纯化。
附图说明下面结合附图对本发明进一步说明：
图1液相制备依替巴肽(Eptifibatide)的代表性反应流程图
图2依替巴肽(Eptifibatide)制备反应RP-HPLC检测图谱(Mpa-Harg-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys-NH2环化)
图3依替巴肽(Eptifibatide)制备反应RP-HPLC检测图谱(Mpa-Harg-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys(Acm)-NH2环化)
具体实施方式
1.Trt-Mpa-Lys(Fmoc)-OMe(MW 713.93)的制备。将Trt-Mpa-OH(MW 348.46)，H-Lys((Fmoc)-OMe(MW 383.48)与偶合试剂DIC(MW 126.20)，HOCt(MW 171.15)混溶于DMF之中；反应混合物在0-35℃搅拌48小时，冰乙醚沉淀出反应产物；
反应体系中：
偶合试剂为DIC/HOCt；
偶合试剂摩尔数，H-Lys((Fmoc)-OMe的摩尔数与Trt-Mpa-OH的摩尔数均等同；
反应通式为：
2.Trt-Mpa-Lys-OMe(MW 491.66)的制备。将步骤(1)所得Trt-Mpa-Lys(Fmoc)-OMe(MW713.93)在0-35℃时于六氢吡啶/(DCM或DMF)，或三(2-氨基乙基)胺/DCM中搅拌一个小时去Fmoc保护基。
3.Trt-Mpa-Harg(Boc)2-OH(MW 720.91)的制备。将步骤(2)所得Trt-Mpa-Lys-OMe(MW491.66)与Boc-NH-C(S)-NH-Boc(MW 276.35)，有机碱，金属催化剂混溶或悬浮于DMF中，40℃回流24小时；用冰乙醚沉淀出反应产物；1N NaOH水解。
反应体系中：
Boc-NH-C(S)-NH-Boc摩尔数是Trt-Mpa-Lys-OMe摩尔数的2倍；
过渡金属盐络合剂的摩尔数与Boc-NH-C(S)-NH-Boc的摩尔数等同；
过渡金属盐络合催化剂包括锰盐，铁盐，钴盐，镍盐，铜盐，银盐，汞盐，镉盐，锌盐以及铅盐；
有机碱包括吡啶，三乙胺等叔胺。
反应通式为：
4.Fmoc-Pro-Cys(Acm)-NH2(MW 510.61)的制备。Fmoc-Pro-OH(MW 337.37)，偶合试剂DIC(MW126.20)，HOCt(MW 171.15)先混溶于DMF中，然后于0-35℃与H-Cys(Acm)-NH2(MW 191.25)的DMF溶液混和，搅拌24小时；用冰乙醚沉淀出反应产物；
反应体系中：
偶合试剂为DIC与HOCt；
偶合试剂摩尔数，Fmoc-Pro-OH摩尔数及H-Cys(Acm)-NH2的摩尔数均等同；
反应通式为：
5.H-Pro-Cys(Acm)-NH2(MW 288.36)的制备。将步骤(4)所得Fmoc-Pro-Cys(Acm)-NH2(MW510.61)在0-35℃于六氢吡啶/(DCM或DMF)，或三(2-氨基乙基)胺/DCM中搅拌一个小时去Fmoc保护基。
6.Fmoc-Trp(Boc)-Pro-Cys(Acm)-NH2(MW 796.93)的制备。将步骤(5)所得H-Pro-Cys(Acm)-NH2，(MW 288.36)，Fmoc-Trp(Boc)-OH(MW 526.58)，偶合试剂DCC(MW 206.33)，HOBt(MW135.12)混溶于DMF中，于0-35℃搅拌48小时；用冰乙醚沉淀出反应产物。
反应体系中：
偶合试剂为DCC与HOBt；
偶合试剂摩尔数，Fmoc-Trp(Boc)-OH摩尔数与H-Pro-Cys(Acm)-NH2摩尔数均等同；
反应通式为：
7.H-Trp(Boc)-Pro-Cys(Acm)-NH2(MW 575.60)的制备。将步骤(6)所得Fmoc-Trp(Boc)-Pro-Cys(Acm)-NH2(MW 796.93)在0-35℃于六氢吡啶/(DCM或DMF)，或三(2-氨基乙基)胺/DCM中搅拌一个小时去Fmoc保护基。
8.Fmoc-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Acm)-NH2(MW 969.08)的制备。将步骤(7)所得H-Trp(Boc)-Pro-Cys(Acm)-NH2(MW 575.60)，Fmoc-Asp(OtBu)-OH(MW411.50)，偶合试剂DCC(MW 206.33)，HOAt(MW 136.11)混溶于DMF中，于0-35℃搅拌24小时，用冰乙醚沉淀出反应产物。
反应体系中：
偶合试剂为DCC与HOAt；
偶合试剂摩尔数，Fmoc-Asp(OtBu)-OH摩尔数及H-Trp(Boc)-Pro-Cys(Acm)-NH2摩尔数等同；
反应通式为：
9.H-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Acm)-NH2(MW 747.85)的制备。将步骤(8)所得Fmoc-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Acm)-NH2(MW 969.08)在0-35℃于六氢吡啶/(DCM或DMF)，或三(2-氨基乙基)胺/DCM中搅拌一个小时后去Fmoc保护基。
10.Fmoc-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Acm)-NH2(MW 1027.14)的制备。将步骤(9)所得H-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Acm)-NH2(MW 747.85)，Fmoc-Gly-OH(MW 297.30)，偶合试剂DCC(MW 206.33)，HOAt(MW 136.11)混溶于DMF中，于0-35℃搅拌24小时，用冰乙醚沉淀出反应产物；
反应体系中：
偶合试剂为DCC与HOAt；
偶合试剂摩尔数，Fmoc-Gly-OH摩尔数与H-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Acm)-NH2摩尔数等同；
反应通式为：
11.H-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Acm)-NH2(MW 805.91)的制备。将步骤(10)所得Fmoc-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Acm)-NH2(1027.14)在0-35℃用六氢吡啶/(DCM或DMF)，或三(2-氨基乙基)胺/DCM中搅拌一个小时去Fmoc保护基。
12.Trt-Mpa-Harg(Boc)2-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Acm)-NH2(MW1508.81)的制备。将步骤(11)所得H-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Acm)-NH2(MW 805.91)，步骤(3)所得Trt-Mpa-Harg(Boc)2-OH(MW 720.91)，偶合试剂DIC(MW 126.20)与HOCt(MW171.15)混溶于DMF中，于0-35℃搅拌24小时，用冰乙醚沉淀出反应产物。
反应体系中：
偶合试剂为DIC与HOCt；
偶合试剂摩尔数，H-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Acm)-NH2摩尔数及Trt-Mpa-Harg(Boc)2-OH摩尔数均等同；
反应通式为：
13.Fmoc-Pro-Cys(Trt)-NH2(MW681.86)的制备。Fmoc-Pro-OH(MW 337.37)，偶合试剂DIC(MW126.20)与HOCt(MW 171.15)先混溶于DMF中，然后与H-Cys(Trt)-NH2(MW362.50)的DMF溶液混和，于0-35℃搅拌24小时，用冰乙醚沉淀出反应产物。
反应体系中：
偶合试剂为DIC与HOCt；
偶合试剂的摩尔数，Fmoc-Pro-OH的摩尔数及H-Cys(Trt)-NH2的摩尔数均等同；
反应通式为：
14.H-Pro-Cys(Trt)-NH2(MW 460.63)的制备。将步骤(13)所得Fmoc-Pro-Cys(Trt)-NH2(MW681.86)在0-35℃于六氢吡啶/(DCM或DMF)，或三(2-氨基乙基)胺/DCM中搅拌一个小时去Fmoc保护基。
15.Fmoc-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH2(MW 969.20)的制备。将步骤(14)所得H-Pro-Cys(Trt)-NH2(MW460.63)，Fmoc-Trp(Boc)-OH(MW526.58)，偶合试剂DCC(MW 206.33)，与HOBt(MW135.12)混溶于DMF中，于0-35℃搅拌48小时，用冰乙醚沉淀出反应产物；
反应体系中：
偶合试剂为DCC与HOBt；
偶合试剂摩尔数，Fmoc-Trp(Boc)-OH摩尔数及H-Pro-Cys(Trt)-NH2摩尔数均等同；
反应通式为：
16.H-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH2(MW 747.96)的制备。将步骤(15)所得Fmoc-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH2(MW 969.20)在0-35℃于六氢吡啶/(DCM或DMF)，或三(2-氨基乙基)胺/DCM中搅拌一个小时后去Fmoc保护基。
17.Fmoc-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH2(MW1141.45)的制备。将步骤(16)所得H-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH2(MW 747.96)，Fmoc-Asp(OtBu)-OH(MW 411.50)，偶合试剂DCC(MW 206.33)，与HOAt(MW 136.11)混溶于DMF中，于0-35℃搅拌24小时，用冰乙醚沉淀出反应产物。
反应体系中：
偶合试剂为DCC与HOAt；
偶合试剂摩尔数，Fmoc-Asp(OtBu)-OH摩尔数及H-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH2摩尔数均等同；
反应通式为：
18.H-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH2(MW 920.22)的制备。将步骤(17)所得Fmoc-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH2(MW1141.45)在0-35℃于六氢吡啶/(DCM或DMF)或三(2-氨基乙基)胺/DCM中搅拌一个小时去Fmoc保护基。
19.Fmoc-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH2(MW1199.50)的制备。将步骤(18)所得H-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH2(MW920.22)，Fmoc-Gly-OH(MW 297.30)，偶合试剂混溶于DMF中，于0-35℃搅拌24小时；用冰乙醚沉淀出反应产物。
反应体系中：
偶合试剂为DCC与HOAt；
偶合试剂摩尔数，Fmoc-Gly-OH摩尔数及H-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH2摩尔数均等同；
反应通式为：
20.H-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH2(MW 978.27)的制备。将步骤(19)所得Fmoc-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH2(MW1199.50)在0-35℃于六氢吡啶/(DCM或DMF)，或三(2-氨基乙基)胺/DCM中搅拌一个小时去Fmoc保护基。
21.Trt-Mpa-Harg(Boc)2-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH2(MW1681.17)的制备。将步骤(20)得H-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH2(MW978.27)，Trt-Mpa-Harg(Boc)2-OH(MW720.91)，偶合试剂DIC(MW126.20)，与HOCt(MW 171.15)混溶于DMF中，于0-35℃搅拌24小时，用冰乙醚沉淀出反应产物；
反应体系中：
偶合试剂为DIC与HOCt；
偶合试剂的摩尔数，Trt-Mpa-Harg(Boc)2-OH摩尔数与H-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH2摩尔数均等同；
反应通式为：
22.依替巴肽(Eptifibatide)的制备(MW 831.96).将步骤(21)所得Trt-Mpa-Harg(Boc)2-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH2(MW 1681.17)用试剂三氟乙酸/三异丙基硅烷/茴香硫醚/茴香醚/水(95∶2.5∶2.5∶2.5∶2.5)去保护基，用乙醚沉淀出Mpa-Harg-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys-NH2或将步骤(12)所得Trt-Mpa-Harg(Boc)2-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Acm)-NH2(MW1508.81)用试剂三氟乙酸/三异丙基硅烷/茴香硫醚/茴香醚/水(95∶2.5∶2.5∶2.5∶2.5)去保护基，用乙醚沉淀出Mpa-Harg-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys(Acm)-NH2，二者用80-100mMI2的乙醇溶液氧化环化后均得依替巴肽(Eptifibatide)粗品，阴离子交换树酯纯化。
反应体系中：
去保护基试剂为三氟乙酸/三异丙基硅烷/茴香硫醚/茴香醚/水95∶2.5∶2.5∶2.5∶2.5；
I2的摩尔数是Mpa-Harg-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(P1)-NH2的摩尔数的5~10倍，其中P为ACM-，Trt-保护基。
反应通式为
实施例与前述过程中所采用的原料列表如下
| No | 品名 | 生产厂家 |
| 1 | H-Lys(Fmoc)-OH | 上海吉尔生化公司 |
| 2 | Trt-Mpa-OH | 上海吉尔生化公司 |
| 3 | Boc-NH-C(S)-NH-Boc | 自制 |
| 4 | Fmoc-Cys(Acm)-OH | Sigma-Aldrich |
| 5 | Fmoc-Cys(Trt)-OH | Sigma-Adrich |
| 6 | Fmoc-Pro-OH | Sigma-Aldrich |
| 7 | Fmoc-Trp(Boc)-OH | Sigma-Aldrich |
| 8 | Fmoc-Asp(tBu)-OH | Sigma-Adrich |
| 9 | Fmoc-Gly-OH | Sigma-Aldrich |
| 10 | PIP(哌啶) | 四川成都三高生化股份公司 |
| 11 | TFA(三氟乙酸) | 四川成都三高生化股份公司 |
| 12 | TIS(三异丙基硅烷) | 四川成都三高生化股份公司 |
| 13 | 苯甲醚 | 四川成都三高生化股份公司 |
| 14 | 茴香硫醚 | 四川成都三高生化股份公司 |
| 15 | DIC(二异丙基碳二酰亚胺) | Sigma-Aldrich |
| 16 | HOCt | Sigma-Aldrich |
| 17 | DMF(二甲基甲酰胺) | Sigma-Aldrich |
实施例1.Trt-Mpa-Lys(Fmoc)-OMe的制备
操作将Trt-Mpa-OH(MW348.46，5.740mmol)2.0g，H-lys(Fmoc)-OMe(MW 383.48，5.740mmol)2.20g，偶合试剂DIC(MW126.20，5.740mmol)0.72g与HOCt(MW 171.15，5.740mmol)0.98g混溶于二甲基甲酰胺(DMF)10mL中，于冰浴中搅拌48小时，冰乙醚沉淀得Trt-Mpa-Lys(Fmoc)-OMe。
实施例2.Trt-Mpa-Harg(Boc)2-OH的制备
操作1).Trt-Mpa-Lys(Fmoc)-OMe去Fmoc保护：将实施例1制得Trt-Mpa-Lys(Fmoc)-OMe(MW 713.93，2.801mmol)2.0g于25％哌啶/DCM 5mL中，室温搅拌1小时，旋转蒸发溶剂，甲醇/二氯甲烷系统快速梯度层析分离得Trt-Mpa-Lys-OMe。2).Trt-Mpa-Lys-OMe侧链胍基化：将步骤1所得Trt-Mpa-Lys-OMe(MW491.66，2.034mmol)1.0g，HgCl2(MW271.50，4.068mmol)1.10g与Boc-NH-C(S)-NH-coB(MW276.35，4.068mmol)1.12g，混溶于二甲基甲酰胺(DMF)10mL中，三乙胺调节pH至碱性，40℃回流24小时，冰乙醚沉淀得Trt-Mpa-Harg(Boc)2-OMe。3).Trt-Mpa-Harg(Boc)2-OMe去甲酯：将步骤2所得Trt-Mpa-Harg(Boc)2-OMe(MW734.94，1.361mmol)1.0g加入到5mL 1N NaOH中，室温下搅拌1小时，DCM/EtOAc提取纯化后得Trt-Mpa-Harg(Boc)2-OH。
实施例3.五肽片段H-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Acm)-NH2的制备
操作1).Fmoc-Cys(Acm)-OH酰胺化：将Fmoc-Cys(Acm)-OH(MW414.47，2.413mmol)1.0g溶于氨水中并回流1小时，蒸干溶剂后得Fmoc-Cys(Acm)-NH2。2).五肽片段的合成：按液相合成的方法，室温下，依次于5mL DMF中，于步骤1所得H-Cys(Acm)-NH2(MW 191.25，2.614mmol)0.50g上联接Fmoc-Pro-OH(MW337.37，2.614mmol)0.88g，偶合试剂为DIC(MW126.20，2.614mmol)0.33g与HOCt(MW171.15，2.614mmol)0.45g；再联接Fmoc-Trp(Boc)-OH(MW526.58，2.614mmol)1.38g，缩合剂为DCC(MW206.33，2.614mmol)0.54g与HOBt(MW135.12，2.614mmol)0.35g；再依次联接Fmoc-Asp(OtBu)-OH(MW411.50，2.614mmol)1.08g与Fmoc-Gly-OH(MW297.30，2.614mmol)0.78g，缩合剂均为DCC(MW206.33，2.614mmol)0.54g及HOAt(MW136.11，2.614mmol)0.36g，乙醚沉淀得到产品Fmoc-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Acm)-NH2，25％六氢吡啶/DCM去保护得五肽片段H-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Acm)-NH2；3).其间利用5mL 25％哌啶/DCM逐个脱去Fmoc保护基。
实施例4.七肽片段Trt-Mpa-Harg(Boc)2-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Acm)-NH2的制备操作取实施例3所得五肽片段H-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Acm)-NH2(MW 805.91，0.620mmol)0.5g，实施例2所得Trt-Mpa-Harg(Boc)2-OH(MW720.91，0.620mmol)0.45g，偶合试剂DIC(MW 126.20，0.620mmol)0.08g与HOCt(MW171.15，0.620mmol)0.11g混溶于二甲基甲酰胺(DMF)中，室温下搅拌24小时，乙醚沉淀，得产物Trt-Mpa-Harg(Boc)2-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Acm)-NH2。
实施例5.五肽片段H-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH2的制备
操作1).Fmoc-Cy(Trt)-OH酰胺化：将Fmoc-Cys(Trt)-OH(MW585.71，1.707mmol)1.0g溶于氨水中并回流1小时，蒸干溶剂后得Fmoc-Cys(Trt)-NH2。2).五肽片段的合成：按液相合成的方法，室温下，依次于5mL DMF中，于步骤1所得H-Cys(Trt)-NH2(MW362.50，1.379mmol)0.50g上联接Fmoc-Pro-OH(MW337.37，1.379mmol)0.47g，偶合试剂为DIC(MW126.20，1.379mmol)0.17g与HOCt(MW171.15，1.379mmol)0.24g；再联结Fmoc-Trp(Boc)-OH(MW526.58，1.379mmol)0.73g，偶合试剂为DCC(MW206.33，1.379mmol)0.28g与HOBt(MW135.12，1.379mmol)0.19g；再依次联结Fmoc-Asp(OtBu)-OH(MW411.50，1.379mmol)0.57g与Fmoc-Gly-OH(MW297.30，1.379mmol)0.41g，偶合试剂均为DCC(MW206.33，1.379mmol)0.28g与HOAt(MW136.11，1.379mmol)0.19g，乙醚沉淀得到产品Fmoc-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH2，25％六氢吡啶/DCM去保护基后得五肽片段H-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH2；3).其间利用5mL 25％哌啶/DCM逐个脱去Fmoc保护基。
实施例6.七肽片段Trt-Mpa-Harg(Boc)2-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH2的制备操作取实施例5所得五肽片段H-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH2(MW 978.27，0.511mmol)0.50g，实施例2所得Trt-Mpa-Harg(Boc)2-OH(MW720.91，0.511mmol)0.37g，偶合试剂DIC(MW 126.20，0.511mmol)0.06g与HOCt(MW171.15，0.511mmol)0.09g混溶于5mL二甲基甲酰胺(DMF)中，室温下搅拌24小时，乙醚沉淀，得产物Trt-Mpa-Harg(Boc)2-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH2。
实施例7.依替巴肽(Eptifibatide)的制备
操作1).七肽片段脱侧链保护：将实施例4及实施例6所得七肽片段Trt-Mpa-Harg(Boc)2-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(P1)-NH2(其中P1为ACM-及TRT-)0.10g，加入到脱侧链保护试剂5mL中，于室温下搅拌1小时，乙醚与乙酸乙酯重结晶洗涤.得线性七肽产物。(脱侧链保护试剂为三氟乙酸∶茴香硫醚∶苯甲醚∶三异丙基硅烷∶水(95∶2.5∶2.5∶2.5∶2.5)2).将步骤(1)所得线性肽产物0.05g用2mL酸性100mM碘/乙醇溶液于室温下搅拌1小时进行环化。Sephadex G-25柱滤过。
实施例8.依替巴肽(Eptifibatide)的纯化
操作1).将粗品依替巴肽(Eptifibatide)用阴离子交换树脂纯化。其过程为将实施例7所得粗品依替巴肽Eptifibatide溶液用乙酸调节pH为4，阴离子交换树脂(安徽三星D201)用5M NaCl溶液再生，纯水洗涤后上样，收集全部上样洗脱液2)旋转蒸发溶液，冷冻干燥，得白色粉末状产品。
Claims (7)
1.一种液相合成依替巴肽(Eptifibatide)的方法，包括以下五个主要阶段：
(1).本发明采用过渡金属盐络合催化胍基化液相制备Trt-Mpa-Harg(Boc)2-OH；
(2).为防止消旋，本发明应用DIC/HOCt，DCC/HOAt或HOBt的混合搭配，于液相中，C-＞N方向合成Fmoc-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Acm)-NH2，
Fmoc-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH2，
然后将它们与Trt-Mpa-Harg(BOC)2-OH聚合，于液相中得七肽片断Trt-Mpa-Harg(BOC)2-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Acm)-NH2Trt-Mpa-Harg(BOC)2-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH2；
(3).试剂 三氟乙酸/三异丙基硅烷/苯甲醚/茴香硫醚/水95∶2.5∶2.5∶2.5∶2.5去保护基；
(4).用乙醚沉淀出线性七肽Mpa-Harg-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys(Acm)-NH2，Mpa-Harg-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys-NH2；
(5).线性七肽Mpa-Harg-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys(Acm)-NH2，Mpa-Harg-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys-NH2用80-100mM酸性碘/乙醇溶液氧化成环得依替巴肽(Eptifibatide)。
2.根据权利要求1所概括的阶段，其特征在于本发明包括以下二十二个具体步骤：
(1).Trt-Mpa-Lys(Fmoc)-OMe的制备。由Trt-Mpa-OH与H-Lys((Fmoc)-OMe偶合得来；
反应体系中：
偶合试剂为DIC/HOCt；溶剂为DMF；反应温度为0-35℃；
H-Lys((Fmoc)-OMe，Trt-Mpa-OH，偶合试剂的摩尔数均等同；
冰乙醚沉淀出反应产物。
(2).Trt-Mpa-Lys-OMe的制备。由Trt-Mpa-Lys(Fmoc)-OMe去Fmoc保护基而得；反应体系中：去Fmoc试剂为25％六氢吡啶/DCM；反应持续一个小时。
(3).Trt-Mpa-Harg(Boc)2-OMe的制备。由Trt-Mpa-Lys-OMe与Boc-NH-C(S)-NH-Boc在有机碱存在条件下，金属盐络合 剂催化回流反应而得；
反应体系中：
反应溶剂为DMF；回流反应温度为40℃；
Boc-NH-C(S)-NH-Boc的摩尔数是Trt-Mpa-Lys-OMe的摩尔数的2倍；
过渡金属盐络合剂 的摩尔数与Boc-NH-C(S)-NH-Boc的摩尔数等同；
过渡金属盐络合剂包括锰盐，铁盐，钴盐，镍盐，铜盐，银盐，汞盐，镉盐，锌盐以及铅盐；
有机碱包括吡啶，三乙胺等叔胺；
冰乙醚沉淀出反应产物。
(4).Fmoc-Pro-Cys(Acm)-NH2的制备。由Fmoc-Pro-OH与H-Cys(Acm)-NH2聚合而得；
反应体系中：
偶合试剂为DIC与HOCt；反应溶剂为DMF；反应温度0-35℃；
Fmoc-Pro-OH，H-Cys(Acm)-NH2，偶合试剂的摩尔数均等同；
冰乙醚沉淀出反应产物。
(5).H-Pro-Cys(Acm)-NH2的制备。由Fmoc-Pro-Cys(Acm)-NH2去Fmoc保护基而得；
反应体系中：
去Fmoc保护基试剂为25％六氢吡啶/DCM；反应持续一个小时。
(6).Fmoc-Trp(Boc)-Pro-Cys(Acm)-NH2的制备。由H-Pro-Cys(Acm)-NH2与Fmoc-Trp(Boc)-OH偶合而得；
反应体系中：
偶合试剂为DCC与HOBt；反应溶剂为DMF；反应温度为0-35℃；
Fmoc-Trp(Boc)-OH，H-Pro-Cys(Acm)-NH2，偶合试剂的摩尔数均等同；
冰乙醚沉淀出反应产物。
(7).H-Trp(Boc)-Pro-Cys(Acm)-NH2的制备。由Fmoc-Trp(Boc)-Pro-Cys(Acm)-NH2去Fmoc保护基而得；
反应体系中：
去Fmoc保护基试剂为25％六氢吡啶/DCM；反应持续一个小时。
(8).Fmoc-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Acm)-NH2的制备。
由H-Trp(Boc)-Pro-Cys(Acm)-NH2与Fmoc-Asp(OtBu)-OH偶合而得；
反应体系中：
偶合试剂为DCC与HOAt；反应溶剂为DMF；反应温度为0-35℃；
Fmoc-Asp(OtBu)-OH，H-Trp(Boc)-Pro-Cys(Acm)-NH2，偶合试剂的摩尔数均等同；
冰乙醚沉淀出反应产物。
(9).H-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Acm)-NH2的制备。
由Fmoc-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Acm)-NH2去Fmoc保护基而得；
反应体系中：
去Fmoc保护基试剂为25％六氢吡啶/DCM；反应持续一个小时。
(10).Fmoc-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Acm)-NH2的制备。
由H-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Acm)-NH2与Fmoc-Gly-OH聚合而来；
反应体系中：
偶合试剂为DCC与HOAt；反应溶剂为DMF；反应温度为0-35℃；
Fmoc-Gly-OH，H-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Acm)-NH2，偶合试剂的摩尔数均等同；
冰乙醚沉淀出反应产物。
(11).H-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Acm)-NH2的制备。
由Fmoc-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Acm)-NH2去Fmoc保护基而得；
反应体系中：
去Fmoc保护基试剂为25％六氢吡啶/DCM；反应持续一个小时。
(12).Trt-Mpa-Harg(Boc)-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Acm)-NH2的制备。由H-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Acm)-NH2与Trt-Mpa-Harg(Boc)2-OH聚合而来；
反应体系中：
偶合试剂为DIC与HOCt；反应溶剂为DMF；反应温度为0-35℃；
Trt-Mpa-Harg(Boc)2-OH，H-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Acm)-NH2，偶合试剂的摩尔数均等同；
冰乙醚沉淀出反应产物。
(13).Fmoc-Pro-Cys(Trt)-NH2的制备。由Fmoc-Pro-OH与H-Cys(Trt)-NH2聚合而得；
反应体系中：
偶合试剂为DIC与HOCt；反应溶剂为DMF；反应温度为0-35℃；
Fmoc-Pro-OH的摩尔数，H-Cys(Trt)-NH2的摩尔数，偶合试剂的摩尔数均等同；
冰乙醚沉淀出反应产物。
(14).H-Pro-Cys(Trt)-NH2的制备。由Fmoc-Pro-Cys(Trt)-NH2去Fmoc保护基而得；
反应体系中：去Fmoc保护基试剂为25％六氢吡啶/DCM；反应持续一个小时。
(15).Fmoc-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH2的制备。由H-Pro-Cys(Trt)-NH2与Fmoc-Trp(Boc)-OH偶合而得；
反应体系中：
偶合试剂为DCC与HOBt；反应溶剂为DMF；反应温度为0-35℃；
Fmoc-Trp(Boc)-OH的摩尔数，H-Pro-Cys(Trt)-NH2的摩尔数，偶合试剂的摩尔数均等同；
冰乙醚沉淀出产物。
(16).H-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH2的制备。
由Fmoc-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH2去Fmoc保护基而得；
反应体系中：
去Fmoc保护基试剂为25％六氢吡啶/DCM；反应持续一个小时。
(17).Fmoc-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH2的制备。
由H-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH2与Fmoc-Asp(OtBu)-OH聚合而得；
反应体系中：
偶合试剂为DCC与HOAt；溶剂为DMF；反应温度为0-35℃；
Fmoc-Asp(OtBu)-OH，H-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH2，偶合试剂的摩尔数均等同；
冰乙醚沉淀出反应产物。
(18).H-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH2的制备。
由Fmoc-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH2去Fmoc保护基而得；
反应体系中：
去Fmoc保护基试剂为25％六氢吡啶/DCM；反应持续一个小时。
(19).Fmoc-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH2的制备。
由H-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH2与Fmoc-Gly-OH偶合而得；
反应体系中；
偶合试剂为DCC与HOAt；反应溶剂为DMF；反应温度为0-35℃；
Fmoc-Gly-OH，H-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH2，偶合试剂的摩尔数均等同；
冰乙醚沉淀出反应产物。
(20).H-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH2的制备。
由Fmoc-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH2去Fmoc保护基而得；
去Fmoc保护基试剂为25％六氢吡啶/DCM；反应持续一个小时。
(21).Trt-Mpa-Harg(Boc)2-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH2的制备。
由H-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH2与Trt-Mpa-Harg(Boc)2-OH偶合而得；
反应体系中：
偶合试剂为DIC与HOCt；反应溶剂为DMF；反应温度为0-35℃；
Trt-Mpa-Harg(Boc)2-OH，H-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH2，偶合试剂摩尔数等同；
冰乙醚沉淀出反应产物。
(22).依替巴肽(Eptifibatide)的制备与纯化。
Trt-Mpa-Harg(Boc)2-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Trt)-NH2，用试剂三氟醋酸/苯甲醚/茴香硫醚/三异丙基硅烷/水(95∶2.5∶2.5∶2.5∶2.5)去保护基后用乙醚沉淀出Mpa-Harg-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys-NH2；
Trt-Mpa-Harg(Boc)2-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(Acm)-NH2用试剂三氟醋酸/苯甲醚/茴香硫醚/三异丙基硅烷/水(95∶2.5∶2.5∶2.5∶2.5)去保护基后用乙醚沉淀出Mpa-Harg-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys(Acm)-NH2；将以上所得二线性七肽用80-100mM I2的乙醇溶液氧化环化后均得依替巴肽(Eptifibatide)。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于在步骤(3)中，金属催化剂指钴盐，镍盐，锰盐，铁盐，铜盐，铅盐，汞盐，镉盐，锌盐，银盐。有机碱为叔胺类化合物。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于在步骤(3)中，回流温度为40℃。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于在其步骤中，缩合试剂用的是N，N-二异丙基碳二亚胺(DIC)/1-羟基-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(HOCT)，二环己基碳二亚胺(DCC)/1-羟基苯并三唑搭配(HOBt)，以及二环己基碳二亚胺(DCC)/N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAt)的混合交替使用。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于在步骤(22)中，去保护基试剂为三氟醋酸∶苯甲醚∶茴香硫醚∶三异丙基硅烷∶水(90∶2.5∶2.5∶2.5∶2.5)。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于在步骤(22)中，线性七肽用酸性80-100mM碘乙醇溶液环化。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SINOPEP JIANGSU INC. Free format text: FORMER OWNER: HANGZHOU SINOPEP PHARMACEUTICAL INC. Effective date: 20120509 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 310018 HANGZHOU, ZHEJIANG PROVINCE TO: 222002 LIANYUNGANG, JIANGSU PROVINCE |
|
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20120509 Address after: 222002, No. 28, Pu Pu Road, Lianyungang economic and Technological Development Zone, Jiangsu Applicant after: Jiangsu Sinopep Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Address before: 310018 3B01-03, No. 452, six street, Xiasha, Zhejiang, Hangzhou Applicant before: Hangzhou Sinopep Pharmaceutical Inc. |
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110330 |