CN104530198A - 一种片段缩合制备醋酸去氨加压素的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种片段缩合制备醋酸去氨加压素的方法,固相制备全保护的第一肽片段序列树脂,在固相中氧化形成二硫键,然后将环化的全保护的第一肽片段序列从树脂上裂解下来;液相中环化的全保护的第一肽片段序列与H-Gly-NH2缩合得到全保护去氨加压素;然后脱去侧链保护基得到去氨加压素粗肽,纯化转盐得到醋酸去氨加压素;其中,所述的第一肽片段序列为醋酸去氨加压素的第1~8位氨基酸。本发明利用固液相结合的方法制备醋酸去氨加压素,提高了产率和纯度,由于采用2-氯-三苯甲基氯树脂和固相环化使得成本降低,利于大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及醋酸去氨加压素的固液相结合合成方法,具体涉及一种片段缩合制备醋酸去氨加压素的方法。
背景技术
醋酸去氨加压素为天然精氨酸加压素的结构类似物,是对天然激素的化学结构进行两处改动而得。结构如下:
醋酸去氨加压素具有良好止血效果且不会产生加压的副作用。主要用来治疗中枢性尿崩症、血友病及治疗性控制出血和手术前预防出血。效果好且副作用小。
在现有的醋酸去氨加压素合成方法中,液相合成产生较多废液,反应时间长,每偶联一个氨基酸都需要进行纯化,后处理繁琐,收率低,不利于产业化生产。
固相合成方法中,中国专利CN101372505、CN103992389采用Sieber Amide Resin或Rink Amide AM Resin逐一偶联得到线性肽树脂,然后固相氧化树脂、裂解纯化得到醋酸去氨加压素。中国专利CN103102395、CN102863513采用Sieber Amide Resin或RinkAM Resin,通过逐一偶联得到线性肽树脂,裂解后液相氧化得到去氨加压素。
但是线性去氨加压素溶解较差,液相氧化需要调试pH值,反应时间较长,氧化比较困难,效率比较低,同时,后续纯化工作非常困难。使用Rink Amide或者Sieber树脂羧基端氨基酸取代值不能太高,合成不经济;并且两种树脂相对于2-氯-三苯甲基氯树脂价格不菲,尤其Sieber Amide Resin供应商少,不易采购,售价高昂。所以本领域技术人员仍然期待以低成本高收率获得具有良好品质的产品。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有制备方法成本高,而且产品纯化困难,不易得到高纯度的醋酸去氨加压素的问题,提供一种利用固液相结合的方法制备醋酸去氨加压素,提高了产率和纯度,由于采用2-氯-三苯甲基氯树脂和固相环化使得成本降低,利于大规模生产。
为解决上述技术问题,本发明采用的技术方案如下:
一种片段缩合制备醋酸去氨加压素的方法,固相制备全保护的第一肽片段序列树脂,在固相中氧化形成二硫键,然后将环化的全保护的第一肽片段序列从树脂上裂解下来;液相中环化的全保护的第一肽片段序列与H-Gly-NH2缩合得到全保护去氨加压素;然后脱去侧链保护基得到去氨加压素粗肽,纯化转盐得到醋酸去氨加压素;
其中,所述的第一肽片段序列为醋酸去氨加压素的第1~8位氨基酸。
上述片段缩合制备醋酸去氨加压素的方法,优选包括以下步骤:
(1)固相制备全保护的第一肽片段序列树脂;
所述的第一肽片段序列为:
Mpa(Trt)-Tyr(tBu)-Phe-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(Trt)-Pro-D-Arg(Pbf)-OH,
(2)使用I2或者H2O2为氧化剂氧化步骤(1)得到的全保护的第一肽片段序列树脂,使得第1位的Mpa和第6位的Cys形成二硫键,得到环化的全保护的第一肽片段序列树脂;
(3)将环化的全保护的第一肽片段序列从固相载体上裂解,去除未反应氧化剂;
(4)将环化的全保护的第一肽片段序列与H-Gly-NH2缩合得到全保护的去氨加压素;
(5)将全保护的去氨加压素裂解脱去侧链保护基得到去氨加压素粗品;
(6)去氨加压素粗品经纯化转盐得到醋酸去氨加压素。
步骤(1)中,全保护的第一肽片段序列树脂由氨基酸依次偶联在固相载体上获得的;其中,所述的固相载体为为酸敏感树脂,优选为2-氯-三苯甲基氯树脂。
步骤(1)中,固相制备全保护的第一肽片段序列树脂的过程中,所使用的氨基脱保护试剂为体积百分含量为20%的哌啶的DMF溶液、或者体积百分含量为1%的DBU的DMF溶液,优选体积百分含量为20%哌啶的DMF溶液。
步骤(1)中,固相制备全保护的第一肽片段序列树脂的过程中,所用的偶联剂为HBTU与HOBt与DIEA按摩尔比1:1:2的组合、或者DIC与HOBt按摩尔比1:1的组合、或者PyBOP与HOBt与DIEA按摩尔比1:1:2的组合。优选HBTU与HOBt与DIEA按摩尔比1:1:2的组合;待偶联的氨基酸与HOBt的摩尔比是1:1。
步骤(2)中,二硫键与氧化剂I2或者H2O2的摩尔比为1:5~10,优选氧化剂为I2,优选二硫键与I2的摩尔比为1:6,溶剂为DMF或者DCM,优选为DMF。
步骤(3)中,将环化的全保护的第一肽片段序列从固相载体上裂解过程中,使用的裂解剂为体积百分含量为0.5~1%的TFA的DCM溶液、或者体积百分含量为20%的TFE的DCM溶液、或者TFE与AcOH与DCM按照体积比1:2:7的混合物;优选体积百分含量为0.5~1%的TFA的DCM溶液。在裂解后,加入20~100mM维生素C水溶液去除未反应的氧化剂,优选加入20mM维生素C水溶液。
步骤(4)中,将环化的全保护的第一肽片段序列与H-Gly-NH2缩合过程中,使用的缩合剂为HBTU与HOBt与DIEA按摩尔比1:1:2的组合、或者HBTU与HOAt与DIEA按摩尔比1:1:2的组合、或者DIC与HOBt按摩尔比1:1的组合、或者EDC与HOBt按摩尔比1:1的组合、或者PyBOP与HOBt与DIEA按摩尔比1:1:2的组合,优选HBTU与HOBt与DIEA按摩尔比1:1:2的组合;待偶联的羧基端与HOBt的摩尔比是1:1。缩合反应的溶剂为DMF、DCM、NMP、THF和DMSO中的任意一种或几种的组合,优选DMF。
步骤(5)中,将全保护的去氨加压素裂解脱去侧链保护基得到去氨加压素粗品过程中,所使用的裂解液为TFA与H2O按体积比95:5的混合溶液、或者TFA与EDT与TIS与PhOH与H2O按体积比80:5:5:5:5的混合溶液、或者TFA与EDT与TIS与H2O按体积比92.5:2.5:2.5:2.5的混合溶液。优选TFA与EDT与TIS与H2O按体积比92.5:2.5:2.5:2.5的混合溶液。
步骤(6)中,纯化转盐为反相高效液相色谱纯化换盐;即色谱柱为C18柱;流动相为0.25%v/v醋酸水溶液和80%v/v乙腈水溶液。
有益效果:本发明相对现有技术具有以下优点:
1、本发明利用高荷载量的树脂为起始原料,先采用标准的固相肽合成(SPPS)技术合成选定结构的高纯度肽片段,再采用液相缩合技术使肽片段缩合,从而获得高纯度、高收率的目标肽;
2、相比较固相合成去氨加压素的工艺,本发明:
a.2-氯-三苯甲基氯树脂重复使用方法简便,相比Sieber Amide树脂价格低廉;每个片段可使用高荷载量(>0.8mmol/g树脂)的固相载体,相比较Rink Amide树脂荷载量限制,物料通量增加;
b.固相环化利用固相载体假稀释作用,使得环化产率提高,减少反应时间。相比较Sieber Amide树脂和Rink Amide树脂固相环化,本发明中环化的肽片段在液相后处理可以更好地将未反应I2去除。
3、采用超酸敏感型树脂合成的较短氨基酸的侧链保护肽片段序列纯度非常高,不必用色谱技术纯化,只需要进行沉淀、研磨即可使用;片段液相偶合,其杂质主要为未偶合的片段,而不是缺少一个或数个氨基酸的缺陷肽,在最终高效液相色谱纯化中容易得多,从而减少制备次数,降低了醋酸去氨加压素的制备成本,有利于实现规模化、产业化生产。
附图说明
图1为本发明制备的醋酸去氨加压素纯肽分析色谱图;
图2为本发明制备的醋酸去氨加压素纯肽质谱图。
具体实施方式
根据下述实施例,可以更好地理解本发明。然而,本领域的技术人员容易理解,实施例所描述的内容仅用于说明本发明,而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
本发明中,合成醋酸去氨加压素所涉及的目的肽及中间体的氨基酸序列见表l。本发明中所使用的物料缩写的含义见表2。
表1:醋酸去氨加压素相应的编码氨基酸序列
编码氨基酸 | 相应的氨基酸序列 | |
醋酸去氨加压素 | 1-9 | H-Mpa-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 |
第一肽片段序列 | 1-8 | H-Mpa-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-D-Arg-OH |
本文中,“取代值”指的是单位量的树脂负载的物质的数量,单位为“mmol/g”。
表2本发明所使用的物料缩写含义
英文缩写 | 全称 |
Fmoc- | 9-芴甲氧羰基 |
Sieber Resin | 9-Fmoc-amino-xanthen-3-yloxy-Merrifield Resin |
2-CTC Resin | 2-氯-三苯甲基氯树脂 |
RP-HPLC | 反相高效液相色谱 |
DMF | N,N-二甲基甲酰胺 |
NMP | N-甲基吡咯烷酮 |
DMSO | 二甲基亚砜 |
DCM | 二氯甲烷 |
THF | 四氢呋喃 |
DIEA | N,N-二异丙基乙胺 |
HOBt | 1-羟基苯并三氮唑 |
HOAt | 1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑 |
PyBOP | 六氟磷酸苯并三氮唑-1-基-氧基三吡咯烷基 |
HATU | 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐 |
HBTU | 苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐 |
DIC | N,N-二异丙基碳二亚胺 |
EDC | 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺 |
TFA | 三氟乙酸 |
EDT | 1,2-乙二硫醇 |
TIS | 三异丙基硅烷 |
Boc- | 叔丁氧羰基 |
-Pbf | 2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-5-磺酰基 |
-tBu | 叔丁基 |
-Trt | 三苯甲基 |
实施例1:
1.树脂制备
制备Fmoc-D-Arg(Pbf)-2-氯-三苯甲基树脂:将2-氯-三苯甲基氯树脂(5g,取代值0.84mmol/g树脂,1eq)加入多肽合成器,用60mL DCM洗涤树脂。抽干溶剂,加入Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(1.3eq)和DIEA(2.5eq)的30mL DCM溶液。氩气保护机械搅拌该混合物1小时。加入色谱甲醇10mL(2ml/g树脂)对树脂上的活性部分进行30分钟封闭。抽干溶剂,用3×50mL DMF、3×50mL DCM、3×50mL MeOH洗涤,真空干燥至恒重,获得6.68g Fmoc-D-Arg(Pbf)-2-氯-三苯甲基树脂。利用紫外分光光度法测量哌啶脱保护液中Fmoc量,树脂的荷载量为0.55mmol/g。
2.片段制备
肽片段AA(1-8)-OH(已环化)的制备:
向肽反应室中加入5g Fmoc-D-Arg(Pbf)-2-氯-三苯甲基树脂。加入60mL DCM搅拌溶胀树脂,抽干。用2×50mL 20%哌啶/DMF溶液分别5,15分钟处理树脂,去除Fmoc。用50mL DMF冼涤所述树脂4次,去除Fmoc副产物(二苯并富烯和其哌啶加合物)和残余哌啶,茚三酮试验测定。
同时活化序列中的后续氨基酸Fmoc-Pro-OH,以在其羧基末端反应。将Fmoc-保护的氨基酸(2eq)、HOBt(2eq)和DIEA(4eq)在室温下溶解于25mL DMF中。氩气保护下把该溶液冰浴冷却至0℃,然后加入HBTU(2eq),搅拌5分钟溶解。将活化的氨基酸溶液加入到抽干的树脂中,用5mL DCM洗涤。机械搅拌所述反应物1小时。用定性茚三酮试验监测缩合完成情况。在判定所述缩合反应完成后,则抽干树脂,用3×50mL DMF洗涤树脂。
依次用Fmoc-保护的氨基酸Cys(Trt)、Asn(Trt)、Gln(Trt)、Phe、Tyr(tBu)、Mpa(Trt)各2eq,对所述肽片段后续单体重复该操作过程。在最后一个偶合反应后,加入6当量的I2/DMF,反应2小时,抽干,反复使用DMF洗涤,抽干树脂床,用3×50mL DMF、3×50mL DCM、3×50mL MeOH洗涤,真空干燥至恒重,获得9.42g树脂结合肽。
用100mL l%TFA/DCM处理约1小时,然后用2×50mL 0.5%TFA/DCM各洗涤5分钟,从树脂裂解所述肽。将裂解部分收集到吡啶(与TFA体积比1:1)上。合并裂解洗涤液,真空下浓缩至约10mL体积,然后用10mL DMSO重构,同时继续浓缩以去除残余DCM至终体积约10mL。加入100mL水沉淀产物。室温下搅拌该淤浆30分钟。真空过滤收集所述固体,用约100mL水洗涤。再加入20mM维生素C水溶液去除未反应I2。真空干燥所述产物,获得4.44g纯度97%AA(1-8)-OH(已环化),产率94%。
上述制备的片段AA(1-8)-OH(已环化)的结构如下:
分子式:C91H120N12O15S3,分子量:1716.82
3.片段缩合过程
通过液相缩合片段制备AA(1-9)-NH2(已环化)
圆底烧瓶中加入1.03g AA(1-8)-OH(已环化)(0.6mmol)、330mgH-Gly-NH2·HCl(3mmol)和81mg HOBt(0.6mmol)。将所述固体溶解于20mL DMF,加入695μL DIEA(4.2mmol),然后在氩气保护下冷却至0℃。向冷却的溶液中加入227mgHBTU(0.6mmol)。在0℃搅拌反应混合物1小时,然后升至室温,再搅拌1小时。加入60mL水从所述溶液中沉淀肽。真空过滤收集固体,用2×50mL水洗涤,干燥获得1.12g粗品AA(1-9)-NH2(已环化)。在室温下用100mL MTBE研磨所述固体3小时,真空过滤收集,干燥获得1.05g AA(1-9)-NH2(已环化),收率99%。
反应过程TLC控制,TLC条件:氯仿/甲醇/TFE=80:6:6;UV,碘检测;
AA(1-8)-OH(已环化),Rf:0.40;
AA(1-9)-NH2(已环化),Rf:0.31。
制备的AA(1-9)-NH2(已环化)的结构如下:
分子式:C93H124N14O15S3,分子量:1772.85。
4.去氨加压素的裂解及纯化
4.1通过去除侧链保护AA(1-9)-NH2(已环化)制备去氨加压素粗肽
圆底烧瓶中加入三氟乙酸/水/三异丙基硅烷/1,2-乙二硫醇(92.5:2.5:2.5:2.5)溶液50mL,并冷却至0℃。向该冷却溶液中加入1.05g AA(1-9)-NH2(已环化)。在0℃搅拌所述淤浆直到所述固体溶解(约5分钟),然后升至室温,搅拌3小时。将该溶液加入0℃乙醚70mL沉淀所述肽。以3000rpm离心旋转淤浆5分钟,从所述固体倾析乙醚。将所述固体再悬浮于50mL乙醚中,以3000rpm离心旋转5分钟,倾析乙醚。重复该过程一次,然后将固体溶解于含有1%乙酸的1:1水/乙腈30mL中,在室温下保存24小时。将该溶液冷冻,然后冷冻干燥获得622mg去氨加压素粗肽,产率98%。
4.2HPLC纯化去氨加压素粗肽
45mg去氨加压素粗肽经制备型HPLC纯化产生全长去氨去氨加压素纯品21.6mg,产率48%。
HPLC纯化条件:色谱柱:Waters C18 250×19,5u,130A;流速:8mL/min;检测:UV,220nm;流动相:A.80%乙腈/水;B.0.25%醋酸/水;方法:20%-40%A,10min;40-60%A,40min。
醋酸去氨加压素纯肽色谱图见图1,纯肽质谱图见图2。
醋酸去氨加压素的结构如下:
分子式:C46H64N14O12S2,分子量:1068.43。
Claims (10)
1.一种片段缩合制备醋酸去氨加压素的方法,其特征在于,固相制备全保护的第一肽片段序列树脂,在固相中氧化形成二硫键,然后将环化的全保护的第一肽片段序列从树脂上裂解下来;液相中环化的全保护的第一肽片段序列与H-Gly-NH2缩合得到全保护去氨加压素;然后脱去侧链保护基得到去氨加压素粗肽,纯化转盐得到醋酸去氨加压素;
其中,所述的第一肽片段序列为醋酸去氨加压素的第1~8位氨基酸。
2.根据权利要求1所述的片段缩合制备醋酸去氨加压素的方法,其特征在于,它包括以下步骤:
(1)固相制备全保护的第一肽片段序列树脂;
所述的第一肽片段序列为:
Mpa(Trt)-Tyr(tBu)-Phe-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(Trt)-Pro-D-Arg(Pbf)-OH,
(2)使用I2或者H2O2为氧化剂氧化步骤(1)得到的全保护的第一肽片段序列树脂,使得第1位的Mpa和第6位的Cys形成二硫键,得到环化的全保护的第一肽片段序列树脂;
(3)将环化的全保护的第一肽片段序列从固相载体上裂解,去除未反应氧化剂;
(4)将环化的全保护的第一肽片段序列与H-Gly-NH2缩合得到全保护的去氨加压素;
(5)将全保护的去氨加压素裂解脱去侧链保护基得到去氨加压素粗品;
(6)去氨加压素粗品经纯化转盐得到醋酸去氨加压素。
3.根据权利要求2所述的片段缩合制备醋酸去氨加压素的方法,其特征在于,步骤(1)中,全保护的第一肽片段序列树脂由氨基酸依次偶联在固相载体上获得的;其中,所述的固相载体为酸敏感树脂。
4.根据权利要求2所述的片段缩合制备醋酸去氨加压素的方法,其特征在于,步骤(1)中,固相制备全保护的第一肽片段序列树脂的过程中,所使用的氨基脱保护试剂为体积百分含量为20%的哌啶的DMF溶液、或者体积百分含量为1%的DBU的DMF溶液。
5.根据权利要求2所述的片段缩合制备醋酸去氨加压素的方法,其特征在于,步骤(1)中,固相制备全保护的第一肽片段序列树脂的过程中,所用的偶联剂为HBTU与HOBt与DIEA的组合、或者DIC与HOBt的组合、或者PyBOP与HOBt与DIEA的组合。
6.根据权利要求2所述的片段缩合制备醋酸去氨加压素的方法,其特征在于,步骤(2)中,二硫键与氧化剂I2或者H2O2的摩尔比为1:5~10,溶剂为DMF或者DCM。
7.根据权利要求2所述的片段缩合制备醋酸去氨加压素的方法,其特征在于,步骤(3)中,将环化的全保护的第一肽片段序列从固相载体上裂解过程中,使用的裂解剂为体积百分含量为0.5~1%的TFA的DCM溶液、或者体积百分含量为20%的TFE的DCM溶液、或者TFE与AcOH与DCM按照体积比1:2:7的混合物;在裂解后,加入20~100mM维生素C水溶液去除未反应的氧化剂。
8.根据权利要求2所述的片段缩合制备醋酸去氨加压素的方法,其特征在于,步骤(4)中,将环化的全保护的第一肽片段序列与H-Gly-NH2缩合过程中,使用的缩合剂为HBTU与HOBt与DIEA的组合、或者HBTU与HOAt与DIEA的组合、或者DIC与HOBt的组合、或者EDC与HOBt的组合、或者PyBOP与HOBt与DIEA的组合;缩合反应使用的反应溶剂为DMF、DCM、NMP、THF和DMSO中的任意一种或几种的组合。
9.根据权利要求2所述的片段缩合制备醋酸去氨加压素的方法,其特征在于,步骤(5)中,将全保护的去氨加压素裂解脱去侧链保护基得到去氨加压素粗品过程中,所使用的裂解液为TFA与H2O按体积比95:5的混合溶液、或者TFA与EDT与TIS与PhOH与H2O按体积比80:5:5:5:5的混合溶液、或者TFA与EDT与TIS与H2O按体积比92.5:2.5:2.5:2.5的混合溶液。
10.根据权利要求2所述的片段缩合制备醋酸去氨加压素的方法,其特征在于,步骤(6)中,纯化转盐为反相高效液相色谱纯化换盐;流动相为醋酸水溶液和乙腈水溶液。
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---|---|
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106749541A (zh) * | 2017-01-03 | 2017-05-31 | 上海上药第生化药业有限公司 | 一种加压素[5‑Asp]的制备方法 |
CN112062813A (zh) * | 2019-06-10 | 2020-12-11 | 翰宇药业(武汉)有限公司 | 一种去氨加压素的合成方法 |
CN112574285A (zh) * | 2019-09-29 | 2021-03-30 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种含一对二硫键的多肽药物的固液相合成方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1174845A (zh) * | 1996-07-30 | 1998-03-04 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 合成甲状旁腺素类似物和甲状旁腺素相关肽的方法 |
CN103694336A (zh) * | 2013-10-30 | 2014-04-02 | 江苏施美康药业股份有限公司 | 一种固液相片段缩合制备胸腺肽α1的方法 |
CN103764672A (zh) * | 2011-03-01 | 2014-04-30 | 辛纳吉制药公司 | 制备鸟苷酸环化酶c激动剂的方法 |
CN104004064A (zh) * | 2014-06-17 | 2014-08-27 | 上海昂博生物技术有限公司 | 一种布舍瑞林的制备方法 |
CN104177490A (zh) * | 2014-08-25 | 2014-12-03 | 兰州大学 | 片段缩合制备醋酸鲑鱼降钙素的方法 |
-
2014
- 2014-12-09 CN CN201410748612.9A patent/CN104530198B/zh active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1174845A (zh) * | 1996-07-30 | 1998-03-04 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 合成甲状旁腺素类似物和甲状旁腺素相关肽的方法 |
CN103764672A (zh) * | 2011-03-01 | 2014-04-30 | 辛纳吉制药公司 | 制备鸟苷酸环化酶c激动剂的方法 |
CN103694336A (zh) * | 2013-10-30 | 2014-04-02 | 江苏施美康药业股份有限公司 | 一种固液相片段缩合制备胸腺肽α1的方法 |
CN104004064A (zh) * | 2014-06-17 | 2014-08-27 | 上海昂博生物技术有限公司 | 一种布舍瑞林的制备方法 |
CN104177490A (zh) * | 2014-08-25 | 2014-12-03 | 兰州大学 | 片段缩合制备醋酸鲑鱼降钙素的方法 |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106749541A (zh) * | 2017-01-03 | 2017-05-31 | 上海上药第生化药业有限公司 | 一种加压素[5‑Asp]的制备方法 |
CN106749541B (zh) * | 2017-01-03 | 2020-02-18 | 上海上药第一生化药业有限公司 | 一种加压素[5-Asp]的制备方法 |
CN112062813A (zh) * | 2019-06-10 | 2020-12-11 | 翰宇药业(武汉)有限公司 | 一种去氨加压素的合成方法 |
CN112062813B (zh) * | 2019-06-10 | 2022-05-03 | 翰宇药业(武汉)有限公司 | 一种去氨加压素的合成方法 |
CN112574285A (zh) * | 2019-09-29 | 2021-03-30 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种含一对二硫键的多肽药物的固液相合成方法 |
CN112574285B (zh) * | 2019-09-29 | 2023-05-16 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种含一对二硫键的多肽药物的固液相合成方法 |
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