JP2000504728A

JP2000504728A - トロンビン関連疾患の処置において有用な大環状ペプチド

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Publication number: JP2000504728A
Application number: JP9529578A
Authority: JP
Inventors: グレコ，マイケル・エヌ; マリアノフ，ブルース・イー
Original assignee: オーソ―マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド
Priority date: 1996-02-20
Filing date: 1997-02-19
Publication date: 2000-04-18
Also published as: IL120239A0; CA2246811A1; AU2052697A; TW517062B; ZA971419B; NO983800D0; NO983800L; WO1997030080A1; EP0932619A1; NZ331447A; NZ501877A; US5888971A; AU717024B2

Abstract

(57)【要約】トロンビン及びトリプシン関速疾患の処置において有用な式（Ｉ）及び式（ＩＩＩ）の化合物。

Description

【発明の詳細な説明】トロンビン関連疾患の処置において有用な大環状ペプチド本発明は１系列の大環状ペプチド、その製造において用いられる中間体及びそれを含有する製薬学的組成物に関する。該化合物はセリンプロテアーゼ、特にα −トロンビンの阻害剤であり、静脈血栓症及び動脈血栓症などの多様なトロンビン関連疾患において用いることができる。発明の背景人口が急速に老齢化し、血管系の病気は我々の社会にとって大きな関心事である。動脈血栓症は心臓発作及び卒中の形態の死亡の主原因であり、一方静脈血栓症は肺塞栓症を伴い、それは外科手術又は長期間の休止（ｉｎａｃｔｉｖｉｔｙ）の後に起こる。トロンビンは多機能性セリンプロテアーゼであり、血栓症及び止血におけるその役割は複数の筋により実証されている（一般的にはＴａｐｐａｒｅｌｌｉ，ｅｔａｌ．ＴＩＰＳ１９９３，１４，３６６−７６を参照されたい）。トロンビンはフィブリンを生成するフィブリノーゲンのタンパク質分解的開裂を介して前駆凝固物質としてならびにプロテインＣ経路の活性化を介して（凝固因子Ｖ及びＶＩＩＩの不活化が続く）抗凝固物質として作用する。活性トロンビンの濃度は内在性因子及びタンパク質を含む複数のフィードバック機構により制限されている。プロテインＣの他に、抗トロンビンＩＩＩは別の調節タンパク質であり、それは内在性ヘパリンと複合体を形成する。この複合体は活性トロンビンに結合し、かくしてそれを不活化する。現在の抗凝固物質療法は３種類の化合物：ヘパリン、クマリン及び低分子量ヘパリンからなる。これらの薬物は活性トロンビンの濃度を制限するように間接的に作用する。ヘパリン及び低分子量ヘパリンは抗トロンビンＩＩＩと相互作用し、クマリンは複数のビタミンＫ依存性凝固因子を阻害する。これらの薬物は静脈血栓症及び動脈血栓症に伴う疾患の場合に処方されるが、それらの利用は限られている。それらは複数の副作用を有し、作用の開始が遅く、クマリンのみが経口的に活性である（ワルファリン及びジクマロール）。間接的トロンビン阻害剤は直接的トロンビン阻害剤より関連疾患の抑制において効果が低いことが示された。かくして経口的に活性な直接的トロンビン阻害剤の探索が複数の実験室で進行中である。これらの試みは直接的トロンビンを阻害する複数の非環状ペプチジル化合物を生んだ。ＰＰＡＣＫ、アルガトロバン、（Ｄ）−ＮＡＰＡＰ、ヒルログ−１（ｈｉｒｕｌｏｇ−１）及びＤＵＰ７１４はこれらの阻害剤の例である。これらの化合物の多くは有用な経口的活性が欠けており、多くは他のセリンプロテアーゼ対トロンビンの選択性が低い。従って新規な直接的トロンビン阻害剤を求める要求がいまだ存在する。非環状ペプチドと比較すると環状ペプチドは複数の構造的特徴を有し、それは簡単なペプチドの生物学的活性における変化と結び付けられた。極性末端基の不在及び比較的剛性の構造の故に、環状ぺプチドはより膜透過性であり、ペプチダーゼにあまり敏感でないと仮定された。おそらく簡単なペプチドの構造を剛性の非−極性大環状骨格内に導入し、活性で生物利用可能な化合物を作ることができたであろう。シクロテオナミドＡ（ＣｔＡ）はテオネラ種（Ｔｈｅｏｎｅｌｌａｓｐ．）、海綿から単離された環状ペプチドである。それは多様なセリンプロテアーゼ、特にトロンビン及びトリプシンを阻害する。この分子はトロンビンを阻害するが（Ｋｉ＃約１〜２ｎＭ）、それは希少な天然産物であり、その天然源から抽出するのは困難である。さらにＣｔＡはトロンビン−関連疾患の処置のための最適の候補ではなく、それはトロンビン対トリプシンに関するその選択性がトロンビンを優先していないからである。下記の本発明はナノモルの量でトロンビンを阻害し、トロンビン対トリプシンに関して合理的な選択性を示す新規な大環状ペプチドを特許請求している。本発明は式Ｉ［式中：ｍは２〜１２であり；Ａはであり、ここでアミドカルボニルはＢに結合しており、α−アミノメチンは描かれている環のカルボニルに結合しており、Ｒ₃は水素、ヒドロキシ又はＣ_1-5アルコキシであり、ｎは１又は２であり、ａは０又は１であり；Ｂはであり、ここでＢのアミドカルボニルは描かれている環のメチレンに結合しており、メチンはＡに結合しており、Ｒ₄は水素、Ｃ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルキル、フェニル、置換フェニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5 アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、フェニルＣ_1-5アルキル、置換フェニルＣ_1-5アルキル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、３−ピリジルＣ_1-5アルキル、４−ピリジルＣ_1-5アルキル、ジフェニルＣ_1-2アルキル、ナフチル又は置換ナフチル（ここでナフチル置換基はＣ₁ _-5 アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5 アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）から成る群より選ばれ、Ｒ₅及びＲ₆はそれぞれ水素であるかあるいはそれぞれが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、ｂは０又は１であり；Ｇはであり、ここでＧのアミンは環のメチレンに結合しており、メチンは描かれているアミドに結合しており、Ｒ₇は独立して水素、Ｃ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルキル、フェニル、置換フェニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5 アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、フェニルＣ_1-5アルキル、置換フェニルＣ₁ _-5 アルキル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、３−ピリジルＣ_1-5アルキル、４−ピリジルＣ_1-5アルキル、ジフェニルＣ_1-2アルキル及びナフチル、置換ナフチル（ここでナフチル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5 アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）から成る群より選ばれ、Ｅは炭素又はＣ（ＣＨ₂）_qであり、ここでｑは０〜１２であり、但しｑ及びｍの合計は２５を越えることはできず、Ｒ₈及びＲ₉は水素であるか又はＥの炭素と一緒になってカルボニルを形成し、ｇは０又は１である］の新規な化合物及び製薬学的に許容され得るその塩に関する本発明の追加の側面は式Ｉの化合物の合成における中間体である式ＩＩ［式中：Ｒ₁はヒドロキシであり；Ｒ₂は水素であり；ｍは２〜１２であり；Ａはであり、ここでアミドカルボニルはＢに結合しており、α−アミノメチンは描かれている環のカルボニルに結合しており、Ｒ₃は水素又はＣ_1-5アルコキシであり、ｎは１又は２であり、ａは０又は１であり；Ｂはであり、ここでＢのアミドカルボニルは描かれている環のメチレンに結合しており、メチンはＡに結合しており、Ｒ₄は水素、Ｃ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルキル、フェニル、置換フェニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5 アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、フェニルＣ_1-5アルキル、置換フェニルＣ_1-5アルキル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、３−ピリジルＣ_1-5アルキル、４−ピリジルＣ_1-5アルキル、ジフェニルＣ_1-2アルキル、ナフチル又は置換ナフチル（ここでナフチル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）から成る群より選ばれ、Ｒ₅及びＲ₆はそれぞれ水素であるかあるいはそれぞれが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、ｂは０又は１であり；Ｇはであり、ここでＧのアミンは環のメチレンに結合しており、メチンは描かれているアミドに結合しており、Ｒ₇は独立して水素、Ｃ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルキル、フェニル、置換フェニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、フェニルＣ_1-5アルキル、置換フェニルＣ_1-5アルキル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、３−ピリジルＣ₁ _-5 アルキル、４−ピリジルＣ_1-5アルキル、ジフェニルＣ_1-2アルキル、ナフチル又は置換ナフチル（ここでナフチル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5 アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）から成る群より選ばれ、Ｅは炭素又はＣ（ＣＨ₂）_q−であり、ここでｑは０〜１２であり、但しｑ及びｍの合計は２５を越えることはできず、Ｒ₈及びＲ₉はそれぞれ水素であるか又はＥの炭素と一緒になってカルボニルを形成し、ｇは０又は１である］の新規な化合物あるいは製薬学的に許容され得るその塩に関する。本発明のさらに別の側面は式ＩＩＩ［式中、ｍは２〜１２であり；Ｗは窒素、硫黄又は酸素であり；Ａはであり、ここでアミドカルボニルはＢに結合しており、α−アミノメチンは描かれている環のカルボニルに結合しており、Ｒ₃は水素、ヒドロキシ又はＣ_1-5アルコキシであり、ｎは１又は２であり、ａは０又は１であり；Ｂはであり、ここでＢのアミドカルボニルは描かれている環のメチレンに結合しており、メチンはＡに結合しており、Ｒ₄は水素、Ｃ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルキル、フェニル、置換フェニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5 アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、フェニルＣ_1-5アルキル、置換フェニルＣ_1-5アルキル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、３−ピリジルＣ_1-5アルキル、４−ピリジルＣ_1-5アルキル、ジフェニルＣ_1-2アルキル、ナフチル又は置換ナフチル（ここでナフチル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）から成る群より選ばれ、Ｒ₅及びＲ₆はそれぞれ水素であるかあるいはそれらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、ｂは０又は１であり；Ｇはであり、ここでＧのアミンは環のメチレンに結合しており、メチンは描かれているアミドに結合しており、Ｒ₇は独立して水素、Ｃ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルキル、フェニル、置換フェニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、フェニルＣ_1-5アルキル、置換フェニルＣ_1-5アルキル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、３−ピリジルＣ₁ _-5 アルキル、４−ピリジルＣ_1-5アルキル、ジフェニルＣ_1-2アルキル、ナフチル又は置換ナフチル（ここでナフチル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5 アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）から成る群より選ばれ、Ｅは炭素又はＣ（ＣＨ₂）_q−であり、ここでｑは０〜１２であり、但しｑ及びｍの合計は２５を越えることはできず、Ｒ₈及びＲ₉はそれぞれ水素であるか又はＥの炭素と一緒になってカルボニルを形成し、ｇは０又は１である］の新規なトロンビン阻害剤あるいは製薬学的に許容され得るその塩に関する。発明の記載において用いられる用語は通常用いられており、当該技術分野における熟練者に既知である。しかし他の意味を持ち得る用語を定義しておく。「独立して」は、１つより多い置換基がある場合に置換基が同一か又は異なっていることでがきることを意味する。「アルキル」という用語は直鎖状、環状及び分枝鎖状アルキル基を言い、「アルコキシ」はＯ−アルキルを言い、ここでアルキルは上記で定義された通りである。「ＣＢＺ」はベンジルオキシカルボニルを言う。「ＢＯＣ」はｔ−ブトキシカルボニルを言い、「Ｔｓ」はトルエンスルホニルを言う。「ＤＣＣ」は１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドを言い、「ＤＭＡＰ」は４−Ｎ’Ｎ−ジメチルアミノピリジンを言い、「ＨＯＢＴ」は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を言う。「ＦＭｏｃ」はＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）を言う。アミノ酸はアミノ基及びカルボキシ基が異なる炭素原子上にある化合物を言う。α−アミノ酸という用語はカルボキシ及びアミノ基の両方が同じ炭素原子に結合している化合物を言う。この炭素の立体化学は「Ｄ及びＬ」という用語により示され、ここでＤは右型キラリティー（ｒｉｇｈｔ−ｈａｎｄｅｄｃｈｉｒａｌｉｔｙ）を示す。発明の詳細な説明本発明の化合物は、大環状環員（ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｒｉｎｇｍｅｍｂｅｒｓ）Ａ、Ｂ及びＣが適切な合成を必要とする場合には、多数の合成方法により製造することができる。原料の保護されたモノ及びジペプチドは既知であるか又は当該技術分野で知られた標準技術により容易に合成される。Ｂｏｄａｎｓｋｙ，Ｍ，ＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ；ＳｐｒｉｎｇＶｅｒｌａｇ，１９８４参照。すべての合成は一連のペプチドカップリング反応を含み、該カップリング反応において大環が構築され、酸化されそして脱保護される。具体的に説明されるように、スキームＩは、ｍが７であり、Ａがであって、ここで、Ｒ₃は水素でありそしてｎは１であり、Ｂがであって、ここで、Ｒ₄は２−メチル−１−プロピルであり、そしてＲ₅はＲ₆と一緒になってカルボニルを形成する、式Ｉの化合物を製造するのに使用することができる。既知のＮ−保護α−アミノ酸Ｉａを、室温でＤＭＦ、ＣＨ₃ＣＮ又はＴＨＦのような不活性溶媒中でＨＯＢＴ／ＤＣＣを使用して５〜２４時間にわたり既知のＣ−保護アミノ酸Ｉｂにカップリングさせる。ＨＯＢＴ／ＤＣＣは好ましいカップリング剤であるけれども、他のカップリング剤を使用することができ、該他のカップリング剤にはＢＯＰ、ＢＯＰ−Ｃｌ及びＰｙＢｒＯＰが包含される。保護基は選択的除去を可能とするために選ばれ、好ましい保護基は窒素に対してはＣＢＺであり、カルボキシに対してはｔ−ブトキシカルボニルである。しかしながら、他の周知の保護基を代用することができ、これらはＧｒｅｅｎ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ−ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ；ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９８１に記載されている。具体的に説明されるように、ＣＢＺ基は触媒としてＰｄ（ＯＨ）₂／Ｃを使用して約２０ｐｓｉｇで水素化により除去される。しかしながら、Ｐｄ／Ｃ及びギ酸を使用する触媒的移動水素化（ｃａｔａｌｙｔｉｃｔｒａｎｓｆｅｒｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）のような他の条件を使用することができる。得られるＣ−保護ジペプチドＩｃをＮ− 保護脂肪族アミノ酸Ｉｄにカップリングさせ、続いてＮ−保護基を除去してアミンＩｅを得る。具体的に説明されるように、ＣＢＺはＮ−保護基として働きそしてＰｄ／（ＯＨ）₂は水素化触媒である。しかしながら、保護基又は反応条件は前述のように改変することができる。中間体Ｉｅを、ＨＯＢＴ／ＤＣＣを使用して不活性溶媒中で室温で４〜２４時間６−［［イミノ［４−メチルベンゼンスルホニル）アミノ］メチル］アミノ］−２−（Ｒ，Ｓ）−［［（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］−３（Ｓ）−［９−フェニルメトキシカルボニル）−アミノ］ヘキサン酸（Ｍａｒｙａｎｏｆｆｅｔａｌ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ１９９５，１１７，１２２５−３９）にカップリングさせ、そしてＰｄ（ＯＨ）₂で脱保護してアルギニン誘導体Ｉｆを得る。ｔ−ブトキシカルボニル及びＳＥＭ保護基をＴＦＡにより除去し、そして得られる中間体をＣＨ₂Ｃｌ₂のような不活性溶媒中でＢＯＰ−Ｃｌ及びＤＭＡＰを用い室温でカップリングさせてヒドロキシ大環状誘導体Ｉｇを得る。化合物Ｉｇを、無水非プロトン性溶媒中でデス・マーチンペリオディナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）を使用して酸化し、そしてアニソール、チオアニソール、ペンタメチルベンゼン、ジメチルスルフイド又はクレゾールのようなカルボカチオン捕捉剤の存在下にＨＦを使用して脱保護して式Ｉの化合物を得る。このスキームは、ｍが２〜１２であり、Ａがであって、ここで、ｎは１又は２であり、そしてＲ₃は水素又はＣ_1-5アルコキシであり、そしてＢがであって、ここで、Ｒ₄は水素、Ｃ_1-5アルキル、フェニル、置換フェニル（ここで、フェニル置換基は、Ｃ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、フェニルＣ_1-5アルキル、置換フェニルＣ_1-5アルキル（ここで、フェニル置換基は、Ｃ_1-5 アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5 アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、３−ピリジルＣ_1-5アルキル、４ −ピリジルＣ_1-5アルキル、ナフチル、置換ナフチル又はジフェニルＣ_1-2アルキルである、本発明の化合物を形成するのに使用することができる。例えば、ｍが２〜１２である化合物を製造するには、例示された反応体Ｉｄ、８−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノオクタン酸を６−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノヘキサン酸のような“ｍ”メチレンの類似体で置き換える。Ａがであって、ここで、Ｒ₃が水素であり、そしてｎが２である、化合物を製造するには、単に、Ｉｂ、D−ＰＲｏ−Ｏ−ｔ−ＢｕをD−ピペコリン酸−ｔ−ブチルエステルで置き換える。Ｂがであり、そしてＲ₄が３−ピリジルメチルである化合物を製造するためには、ＩａＮ−ＢＯＣ−D−ロイシンをＮ−ＢＯＣ−D−３−ピリジル−アラニンで置き換える。ヒドロキシ、アミノ又はカルボキシのような活性な芳香族置換基が望まれる場合には、これらの化合物は保護された誘導体として製造することができ、この場合に該技術分野で公知の保護基は、Ｇｒｅｅｎ，ＴｈｅｏｄｏｒａＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ；ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９８１に記載されている。例えば、Ｒ₄が４−ヒドロキシベンジルである化合物を製造するには、ｔ−ブチルジメチルシリル基が保護基として使用され、そして上記スキームの最後の工程でＨＦにより除去される。スキームＩスキームIIにより具体的に説明される他の合成方法は、ｍが４であり、Ａがであって、ここで、Ｒ₃が水素でありそしてｎが１であり、Ｂがであって、ここで、Ｒ₄がベンジルであり、そしてＲ₅がＲ₆と一緒になってカルボニルを形成し、そしてＧがであって、ここで、Ｅ、Ｒ₈及びＲ₉は一緒になってカルボニルを形成し、そしてＲ₇が４−クロロベンジルである、式Ｉの化合物を形成するために使用することができる。既知のＮ−保護α−アミノ酸II ａを、ＤＭＦ、ＣＨ₃ＣＮ又はＴＨＦのような不活性溶媒中でＨＯＢＴ／ＤＣＣを使用して５〜２４時間にわたり既知のＣ−保護アミノ酸II ｂに室温でカップリングさせる。ＨＯＢＴ／ＤＣＣは好ましいカップリング剤であるけれども、他のカップリング剤を使用することができ、該カップリング剤はＢＯＰ、ＢＯＰ−Ｃｌ及びＰｙＢｒＯＰを包含する。保護基は選択的除去を可能とするために選ばれ、この場合に好ましい保護基は窒素に対してはＣＢＺであり、カルボキシに対してはｔ−ブトキシカルボニルである。しかしながら、当該技術分野で公知の他の保護基を代用することができ、これらはＧｒｅｅｎ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ−ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ；ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９８１に記載されている。具体的に説明されるように、ｔ−ブトキシカルボニル基をＴＦＡにより除去してＮ−保護ジペプチドII ｃを得る。この中間体をＣ−保護ジペプチドII ｄにカップリングさせ、続いてＮ−保護基を除去してアミンII ｅを得る。具体的に説明されるように、ＣＢＺはＮ−保護基として働き、そしてＰｄ／（ＯＨ）₂は水素化触媒である。しかしながら、保護基又は反応条件は前記したように改変することができる。中間体II ｅを、ＨＯＢＴ／ＤＣＣを使用して不活性溶媒中で室温で４〜２４時間６−［［イミノ［４−メチルベンゼンスルホニル）−アミノ］メチル］アミノ］−２−（Ｒ，Ｓ）−［［（２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］−３（Ｓ）−［９−フェニルメトキシカルボニル）−アミノ］ヘキサン酸（Ｍａｒｙａｎｏｆｆｅｔａｌ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ１９９５，１１７，１２２５ −３９）にカップリングさせ、そしてＰｄ（ＯＨ）₂で脱保護してアルギニン誘導体II ｆを得る。ｔ−ブトキシカルボニル及びＳＥＭ保護基をＴＦＡにより除去し、そして得られる中間体をＣＨ₂Ｃｌ₂のような不活性溶媒中でＢＯＰ−Ｃｌ及びＤＭＡＰを用い室温でカップリングさせてヒドロキシ大環状誘導体II ｇを得る。化合物II ｇを、無水非プロトン性溶媒中でデス・マーチンペリオディナンを使用して酸化し、そしてカルボカチオン捕捉剤の存在下にＨＦを使用して脱保護して式Ｉの化合物を得る。このスキームは、ｍが２〜１２であり、Ａがであって、ここで、Ｒ₃は水素又はＣ_1-5アルコキシであり、そしてＢがであって、ここで、Ｒ₄は水素、Ｃ_1-5アルキル、フェニル、置換されたフェニル（ここで、フェニル置換基は、Ｃ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、フェニルＣ_1-5アルキル、置換されたフェニルＣ_1-5アルキル（ここで、フェニル置換基は、Ｃ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、３−ピリジルＣ_1-5アルキル、４−ピリジルＣ_1-5アルキル、又はジフェニルＣ_1-2アルキルであり、そしてＧが、であって、ここで、Ｒ₇は水素、Ｃ_1-5アルキル、フェニル、置換フェニル（ここで、フェニル置換基は、Ｃ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、フェニルＣ_1-5アルキル、置換フェニルＣ_1-5アルキル（ここで、フェニル置換基は、Ｃ_1-5 アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5 アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、３−ピリジルＣ_1-5アルキル、４ −ピリジルＣ_1-5アルキル、ナフチル又はジフェニルＣ_1-2アルキルである、本発明の化合物を形成するのに使用することができる。例えば、ｍが２〜１２である化合物を製造するには、例示された反応体II ｂ、５−アミノペンタン酸−ｔ−ブチルエステルを７−アミノヘプタン酸−ｔ−ブチルエステルのような“ｍ”メチレンの類似体で置き換える。Ａがであり、そしてＢがである化合物を製造するには、例示された反応体II ｄを３−ピリジンアラニンーピペコリン酸（Ｏ−ｔＢｕ）で置き換える。Ｇがであり、そしてＲ₇がブチルである化合物は、II ａをＮ−ＢＯＣ−D−ノルロイシンで置き換えることにより製造することができる。芳香族置換基ヒドロキシ、アミノ又はカルボキシが望まれる場合には、これらの化合物は保護された誘導体として製造されることができ、この場合に当該技術分野で公知の保護基は、Ｇｒｅｅｎ，ＴｈｅｏｄｏｒａＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ；ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９８１に記載されている。例えば、Ｒ₄又はＲ₇が４−アミノベンジルである化合物を製造するには、アリルオキシカルボニル基を保護基として使用しそして上記スキームの最後にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）により除去する。スキームＩＩスキームIIIにより具体的に説明される更に他の方法は、ｍが３であり、Ａがであって、ここで、Ｒ₃は水素であり、そしてｎは２であり、Ｂがであって、ここで、Ｒ₄はベンジルであり、そしてＲ₅とＲ₆の両方とも水素である、式Ｉの化合物を製造するのに使用される。既知のＮ−保護アルデヒドIII ａが、ＣＨ₂Ｃｌ₂又は（ＣＨ₂）₂Ｃｌ₂のような不活性溶媒中でＮａＢ（ＯＡｃ）₃ Ｈを使用して２〜１６時間にわたり既知のＣ−保護アミノ酸III ｂへと室温で還元的にアミノ化される。保護基は選択的除去を可能とするために選ばれ、この場合に好ましい保護基は窒素に対してはＦｍｏｃであり、カルボキシに対してはｔ −ブトキシカルボニルである。しかしながら、前記したように他の保護基を代用することができる。得られる生成物III ｃの遊離アミンはＣＢＺとして保護されそして他のアミンのＦｍｏｃ基はピペリジンのような無水塩基により開裂されてIII ｄが得られる。中間体III ｄを、ＨＯＢＴ／ＤＣＣを使用して不活性溶媒中で室温で４〜２４時間６−［［イミノ［４−メチルベンゼンスルホニル）−アミノ］メチル］アミノ］−２−（Ｒ，Ｓ）−［［（２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］−３（Ｓ）−［９−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノ］ヘキサン酸（Ｍａｒｙａｎｏｆｆｅｔａｌ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ１９９５，１１７，１２２５−３９）にカップリングさせ、そしてＰｄ（ＯＨ）₂で脱保護してアルギニン誘導体III ｅを得る。Ｆｍｏｃ基を有機塩基により除去しそしてｔ−ブトキシカルボニル及びＳＥＭ保護基をＴＦＡで除去する。得られる中間体をＣＨ₂Ｃｌ₂のような不活性溶媒中でＢＯＰ−Ｃｌ及びＤＭＡＰを用い室温でカップリングさせてヒドロキシ大環状誘導体III ｆを得る。化合物III ｆを、無水非プロトン性溶媒中でデス・マーチンペリオディナンを使用して酸化し、そしてカルボカチオン捕捉剤の存在下にＨＦを使用して脱保護して式Ｉの化合物を得る。このスキームIIIは、ｍが２〜１２であり、Ａがであって、ここで、Ｒ₃は水素又はＣ_1-5アルコキシであり、そしてｎが１又は２であり、そしてＢがであって、ここで、Ｒ₄は、水素、Ｃ_1-5アルキル、フェニル、置換フェニル（ここで、フェニル置換基は、Ｃ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、３−ピリジルＣ_1-5アルキル、４−ピリジルＣ_1-5アルキル又はジフェニルＣ_1-2アルキルである、本発明の化合物を形成するのに使用することができる。例えば、ｍが２〜１２である化合物を製造するには、例示された反応体II I ａを、５−（Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノペントアルデヒドのような“ｍ”メチレンの類似体で置き換える。Ａがであり、そしてＢがである化合物を製造するには、例示された反応体III ｂをノルロイシン−プロリン−（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）で置き換える。ヒドロキシ、アミノ又はカルボキシのような活性な芳香族置換基が望まれる場合には、これらの化合物は保護された誘導体として製造されることができ、この場合に当該技術分野で公知の保護基は、Ｇｒｅｅｎ，ＴｈｅｏｄｏｒａＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ；ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９８１に記載されている。例えば、Ｒ₄が４−カルボキシベンジルである化合物を製造するには、メチルエステルが保護基として使用されそしてデス・マーチンペリオディアンによる酸化の前に水性ＬｉＯＨにより除去される。スキームＩＩＩスキームIVにより具体的に説明される他の合成方法は、ｍが５であり、Ａがであって、ここで、Ｒ₃は水素であり、そしてｎは１であり、そしてＧがであって、ここで、Ｅ、Ｒ₈及びＲ₉は一緒になってカルボニルを形成し、そしてＲ₇はフェニルである、式Ｉの化合物を製造するのに使用することができる。既知のＮ−保護アミノ酸IV ａを、ＤＭＦ、ＣＨ₃ＣＮ又はＴＨＦのような不活性溶媒中でＨＯＢＴ／ＤＣＣを使用して５〜２４時間にわたり既知のＣ−保護アミノ酸IV ｂに室温でカップリングさせる。ＨＯＢＴ／ＤＣＣは好ましいカップリング剤であるけれども、他のカップリング剤を使用することができ、これらにはＢＯＰ、ＢＯＰ−Ｃｌ及びＰｙＢｒＯＰが包含される。好ましい保護基は窒素に対してはＣＢＺであり、カルボキシに対してはｔ−ブトキシカルボニルであるが、しかしながら、前記したように他の保護基を代用することができる。具体的に説明されるように、ｔ−ブトキシカルボニル基をＴＦＡにより除去してＮ−保護ジ−ペプチドIV ｃを得る。この中間体をＣ−保護ジペプチドIV ｄにカップリングさせ、続いてＮ−保護基を除去してアミンIVｅを得る。具体的に説明されるように、ＣＢＺはＮ−保護基として働きそしてＰｄ／（ＯＨ）₂は水素化触媒である。しかしながら、保護基又は反応条件は前記したように改変することができる。中間体IV ｅを、ＨＯＢＴ／ＤＣＣを使用して不活性溶媒中で室温で４〜２４時間６−［［イミノ［４−メチルベンゼンスルホニル）−アミノ］メチル］アミノ］−２−（Ｒ，Ｓ）−［［（２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］−３（Ｓ）−［９−フェニルメトキシカルボニル）アミノ］ヘキサン酸（Ｍａｒｙａｎｏｆｆｅｔａｌ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ１９９５，１１７，１２２５−３９）にカップリングさせ、そしてＰｄ（ＯＨ）₂で脱保護してアルギニン誘導体IV ｆを得る。ｔ−ブトキシカルボニル及びＳＥＭ保護基はＴＦＡにより除去しそして得られる中間体をＣＨ₂Ｃｌ₂のような不活性溶媒中でＢＯＰ−Ｃｌ及びＤＭＡＰと室温でカップリングさせてヒドロキシ大環状誘導体IV ｇを得る。化合物IV ｇを、無水非プロトン性溶媒中でペリオディナンを使用して酸化し、そしてカルボカチオン捕捉剤の存在下にＨＦを使用して脱保護して式Ｉの化合物を得る。このスキームIVは、ｍが２〜１２であり、Ａがであり、そしてＧが式中、Ｒ₇は、水素、Ｃ_1-5アルキル、フェニル、置換フェニル（ここで、フェニル置換基は、Ｃ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、フェニルＣ_1-5アルキル、置換フェニルＣ_1-5アルキル（ここで、フェニル置換基は、Ｃ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、３−ピリジルＣ_1-5アルキル、４−ピリジルＣ_1-5アルキル、ナフチル又はジフェニルＣ_1-2アルキルである、本発明の化合物を形成するのに使用することができる。例えば、ｍが２〜１２である化合物を製造するには、例示された反応体IV ａ、６−（Ｎ−ＣＢＺ）アミノヘキサン酸を、７−（Ｎ−ＣＢＺ）アミノヘプタン酸のような“ｍ”メチレンの類似体で置き換える。Ａがである化合物を製造するには、例示された反応体IV ｂをD−ピペコリン酸ｔ−ブチルエステルで置き換える。ＧがでありそしてＲ₇がブチルである化合物は、IV ｄをD−ノルロイシンで置き換えることにより製造することができる。ヒドロキシ、アミノ又はカルボキシのような活性な芳香族置換基が望まれる場合には、これらの化合物は保護された誘導体として製造されることができ、この場合に当該技術分野で公知の保護基は、Ｇｒｅｅｎ，ＴｈｅｏｄｏｒａＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ；ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９８１に記載されている。例えば、Ｒ₇が４−ヒドロキシベンジルである化合物を製造するには、ｔ−ブチルジメチルシリル基を保護基として使用しそしてスキームの最後の工程でＨＦにより除去する。スキームＩＶ他の合成方法がスキームＶにより具体的に説明されており、そしてｍが５であり、Ａがであって、ここで、Ｒ₃はメトキシであり、そしてｎが１であり、Ｂがであって、ここで、Ｒ₄は４−クロロベンジルであり、そしてＲ₅はＲ₆と一緒になってカルボニルを形成し、そしてＧがであって、ここで、Ｅは炭素であり、Ｒ₈及びＲ₉は水素であり、そしてＲ₇は水素である、式Ｉの化合物を製造するのに使用することができる。既知のＦｍｏｃ−保護されたアミノアルデヒドＶａが、ＣＨ₂Ｃｌ₂のような不活性溶媒中でＮａＢ（Ｏ₂ＣＣＨ₃）Ｈを使用して５〜２４時間にわたり既知のｔ −ブトキシ-保護されたアミノ酸Ｖｂへと室温で還元的にアミノ化される。得られる中間体の窒素はＣＢＺで保護されそしてＯ−ｔ−ブトキシ基は開裂されて酸Ｖｃが得られる。この中間体をＨＯＢＴ／ＤＣＣを使用してＣ−保護されたジペプチドＶｄにカップリングさせ、続いてジエチルアミンのような無水塩基によりＦＭｏｃ保護を除去してＶｅを得る。中間体Ｖｅを、ＨＯＢＴ／ＤＣＣを使用して不活性溶媒中で室温で４〜２４時間６−［［イミノ［４−メチルベンゼンスルホニル）−アミノ］メチル］アミノ］−２−（Ｒ，Ｓ）−［［（２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］−３（Ｓ）−［９−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノ］ヘキサン酸（Ｍａｒｙａｎｏｆｆｅｔａｌ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ１９９５，１１７，１２２５ −３９）にカップリングさせ、そしてジエチルアミンにより脱保護して非環式アルギニン誘導体Ｖｆを得る。ｔ−ブトキシカルボニル及びＳＥＭ保護基をＴＦＡにより除去し、そして得られる中間体をＣＨ₂Ｃｌ₂のような不活性溶媒中でＢＯＰ−Ｃｌ及びＤＭＡＰを用い室温でカップリングさせてヒドロキシ大環状誘導体Ｖｇを得る。化合物Ｖｇを、無水非プロトン性溶媒中でペリオディナンを使用して酸化し、そしてカルボカチオン捕捉剤の存在下にＨＦを使用して脱保護して式Ｉの化合物を得る。このスキームＶは、ｍが２〜１２であり、Ａがであり、Ｂが式中、Ｒ₄は、水素、Ｃ_1-5アルキル、フェニル、置換フェニル（ここで、フェニル置換基は、Ｃ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、フェニルＣ_1-5アルキル、置換フェニルＣ_1-5アルキル（ここで、フェニル置換基は、Ｃ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、３−ピリジルＣ_1-5アルキル、４−ピリジルＣ_1-5アルキル、ナフチル又はジフェニルＣ_1-2アルキルであり、そしてＧがであって、ここで、Ｒ₇は、水素、Ｃ_1-5アルキル、フェニル、置換フェニル（ここで、フェニル置換基は、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素又は塩素である）、フェニルＣ_1-5アルキル、置換フェニルＣ_1-5アルキル（ここで、フェニル置換基は、Ｃ_1-5 アルコキシ、フッ素又は塩素である）、３−ピリジルＣ_1-5アルキル、４−ピリジルＣ_1-5アルキル、ナフチル又はジフェニルＣ_1-2アルキルであり、そしてＥがＣ（ＣＨ₂）_q、ここでｑは０〜１２である、である本発明の化合物を形成するのに使用することができる。例えば、ｍが２〜１２である化合物を製造するには、例示された反応体Ｖｂを８−アミノオクタン酸−ｔ−ブチルエステルのような“ｍ”メチレンの類似体で置き換える。Ａがであり、そしてＢがである化合物を製造するには、例示された反応体Ｖｄを３−ピリジルアラニン− Ｄ−ピペコリン酸ｔ−ブチルエステルで置き換える。ＧがでありそしてＲ₇が水素である化合物は、Ｖａを６−（Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノブチルアルデヒドで置き換えることにより製造することができる。Ｒ₇が水素以外である化合物を製造するために、Ｎ−保護されたα −アミノ酸で出発し、カルボキシを還元してアルデヒドとする。０〜１０℃におけるＴＨＦ中の１，１’−カルボニルジイミダゾールを包含する標準試薬及び条件のいずれでも使用することができ、続いて−４２℃でＤＩＢＡＬ／ヘキサンにより処理する。このα−置換アルデヒドをＶａの代わりに使用し、そして合成の残りの工程を僅かな改変のみを伴って行う。スキームＶ他の合成方法がスキームVIにより具体的に説明される。このスキームは、ｍが５であり、そしてＧがであり、そしてＲ₇が４−クロロベンジルである化合物を製造するのに使用される。既知のＮ−保護アミノ酸VI ａを、ＤＭＦ、ＣＨ₃ＣＮ又はＴＨＦのような不活性溶媒中でＨＯＢＴ／ＤＣＣを使用して５〜２４時間にわたり既知のＣ−保護アミノ酸VI ｂに室温でカップリングさせる。ＨＯＢＴ／ＤＣＣは好ましいカップリング剤であるけれども、他のカップリング剤が使用され、これらにはＢＯＰ、ＢＯＰ−Ｃｌ及びＰｙＢｒＯＰが包含される。好ましい保護基は窒素に対してはＣＢＺであり、カルボキシに対してはｔ−ブトキシカルボニルである。しかしながら、前記したように他の保護基を代用することができる。保護基を、ＴＦＡ及びＰｄ／（ＯＨ）₂／Ｈ₂による引き続く処理により除去してVI ｃを得る。中間体VI ｃを、ＨＯＢＴ／ＤＣＣを使用して不活性溶媒中で室温で４〜２４時間６−［［イミノ［４−メチルベンゼンスルホニル）−アミノ］メチル］アミノ］−２−（Ｒ，Ｓ）−［［（２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］−３（Ｓ）− ［９−フェニルメトキシカルボニル）アミノ］ヘキサン酸（Ｍａｒｙａｎｏｆｆｅｔａｌ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ１９９５，１１７，１２２５−３９）にカップリングさせてVI ｄを得る。ＣＢＺ、ｔ−ブトキシカルボニル及びＳＥＭ保護基をＴＦＡ及びＰｄ（ＯＨ）₂／Ｈ₂による引き続く処理により除去してVI ｅを得る。この中間体を、ＣＨ₂ Ｃｌ₂のような不活性溶媒中でＢＯＰ−Ｃｌ及びＤＭＡＰと室温でカップリングさせてヒドロキシ大環状誘導体VI ｆを得る。化合物VI ｆを、無水非プロトン性溶媒中でペリオディナンを使用して酸化し、そしてアニソール、チオアニソール、ペンタメチルベンゼン、ジメチルスルフイド又はクレゾールのようなカルボカチオン捕捉剤の存在下にＨＦを使用して脱保護して式Ｉの化合物を得る。このスキームVIは、ｍが２〜１２であり、そしてＧがであって、ここで、Ｒ₇は、水素、Ｃ_1-5アルキル、フェニル、置換フェニル（ここで、フェニル置換基は、Ｃ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、フェニルＣ_1-5アルキル、置換フェニルＣ_1-5アルキル（ここで、フェニル置換基は、Ｃ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1- ₅ アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、３−ピリジルＣ_1-5アルキル、４ −ピリジルＣ_1-5アルキル、ナフチル又はジフェニルＣ_1-2アルキルである、本発明の化合物を形成するのに使用することができる。例えば、ｍが２〜１２である化合物を製造するには、例示された反応体VI ｂを、８ −アミノオクタン酸−ｔ−ブチルエステルのような“ｍ”メチレンの類似体で置き換える。Ｇがであり、そしてＲ₇がブチルである化合物は、VI ｂをＮ−ＢＯＣ−D−ノルロイシンで置き換えることにより製造することができる。スキームＶＩスキームVIIは、ｍが４であり、Ｗが硫黄であり、Ａがであって、ここで、Ｒ₃は水素であり、そしてｎは１であり、Ｂがであって、ここで、Ｒ₄はベンジルであり、そしてＲ₅はＲ₆と一緒になってカルボニルを形成し、そしてＧがであって、ここで、Ｅ、Ｒ₈及びＲ₉は一緒になってカルボニルを形成し、そしてＲ₇はベンジルである、式IIIの化合物を製造するのに使用することができる。Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Ｎ−γートシル−Ｌ−アルギニンをＴＨＦ中で０℃でカルボニルジイミダゾールで処理し、そして約−4４８でＤＩＢＡＬで還元して対応するアルデヒドを得る。このアルデヒドを酢酸エチル中で室温で数日間にわたりＫＣＮ及びＨ₂Ｏで処理することによりシアノヒドリンVII ｂを製造する。VII ｂを、ＭｅＯＨのようなアルコール中で数時間にわたり約−４０〜−１５℃でガス状ＨＣｌによりVII ｂを処理することによってイミデートVII ｃが得られる。ＣＨ₂ Ｃｌ₂のような不活性溶媒中で室温で１〜５時間VII ｄ(システインメチルエステル塩酸塩）によりイミデートを処理すると、Ｆｍｏｃ保護されたアミノアルコールVII ｅが得られるVII ｅのヒドロキシを、０℃でｔブチルジメチルシリルトリフレートのような標準シリル化剤及び２，６−ルチジンのような有機塩基によりトリシリルアルキルエーテルに転換させることができる。室温で２〜５時間にわたりジエチルアミンのような有機塩基で処理することによりＦｍｏｃ基を除去する。遊離アミンを、０℃で１６時間にわたり不活性溶媒中でジ−ｔ−ブチルジカーボネートによる処理によってＮ−Ｂｏｃ誘導体として保護して４，５−ジヒドロチアゾール中間体VII ｆを得る。中間体VII ｆを、室温で数時間にわたりＣＨ₂Ｃｌ₂のような不活性溶媒中でＭｎＯ₂のような酸化剤で処理することによりチアゾールに酸化することができる。単離された５−カルボアルコキシチアゾール中間体をジオキサン／水中のＬｉＯＨで室温でけん化して５−カルボキシチアゾール誘導体VII ｇを得る。誘導体VII ｇを、ＨＯＢＴ／ＤＣＣを使用してＣ−保護トリペプチドVII ｈにカップリングさせる。この場合に該ペプチドは先のスキームで検討した方法のいずれかを使用して製造される。ＴＦＡにより処理によってＢｏｃ基を除去してカップリングされた中間体VII ｉを得る。この中間体を不活性溶媒中でＢＯＰ−Ｃｌ及びＤＭＡＰにより室温で処理し、続いて室温でＢｕ₄ＮＦ／ＴＨＦによりシリル保護基を除去して大環VII ｊを得る。この中間体を無水非プロトン性溶媒中でデス・マーチンペリオディナンを使用して酸化し、そしてカルボカチオン捕捉剤の存在下ＨＦを使用して脱保護して式IIIの化合物を得る。Ｗが窒素又は酸素である化合物を製造するには、VII ｄを、それぞれ、２，３ −ジアミノプロピオン酸メチルエステル又はセリンエチルエステルで置き換える。中間体VII ｃを使用して式IIIの化合物のすべてを製造する。この中間体を、僅かな改変のみを伴ってスキームＩからVIIIにおいて６−［［イミノ［４−メチルベンゼンスルホニル）−アミノ］メチル］アミノ］−２−（Ｒ，Ｓ）−［［（２ −（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］−３（Ｓ）−［９−フェニルメトキシカルボニル）アミノ］ヘキサン酸又は６−［［イミノ［４−メチルベンゼンスルホニル）−アミノ］メチル］アミノ］−２−（Ｒ，Ｓ）−［［（２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］−３（Ｓ）−［９−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノ］ヘキサン酸の代わりに使用して所望の化合物を得ることができる。スキームＶＩＩ本発明の化合物を、トロンビン媒介性の加水分解を阻害するそれらの能力について試験した。２種のインビトロ酵素アッセイを実施して、ミカエリス・メンテン(Michaelis-Menten)の動力学もしくは緩徐な堅く結合する動力学の双方を与えた。加えて、当該化合物を、それらの選択性の指標としてトリプシンを阻害するそれらの能力についてインビトロで試験した。トロンビンに触媒される加水分解速度を、市販のヒトα−トロンビン（アメリカンダイアグノスティカ(American Diagnostica)）、水性緩衝液（10mMトリス、10mMＨｅｐｅｓ、150mM塩化ナトリウム、0.1％ＰＥＧ；ｐＨ7.4）中の発色基質（スペクトザイム［Spectozyme］（商標）ＴＨ（Ｈ−Ｄ−ＨＨＴ−Ala−Arg− ｐＮＡ・２ＡｃＯＨ）、アメリカンダイアグノスティカ(American Diagnostic a)）、およびマイクロプレートリーダー（モレキュラーデバイシーズ(Molecul ar Devices)）を使用して、分光測光法的に測定した。405nmでの吸光度の変化を、酵素の添加に際して、37℃で30分にわたって存在する阻害剤を含むおよび含まないの双方でモニターした（ソフトマックス(Softmax)、モレキュラーデバイシーズ(Molecular Devices)）。阻害定数（Ｋ_i）を、酵素および阻害剤の濃度を固定しかつ基質濃度を変動させることにより測定した（１nMトロンビン、５〜10 0μMスペクトザイム［Spectozyme］（商標）ＴＨ）。ミカエリス・メンテン(Mic haelis-Menten)の動力学を、プログラムＫ・Ｃａｔ（バイオメタリクスインク(Bio Metallics Inc.)）を使用して初期反応の傾きに応用した。トリプシンに触媒される加水分解速度を、トロンビンの手順と同じ方法を使用して測定した。ウシタイプ１トリプシン（シグマ(Sigma)）およびスペクトロザイム［Spectrozyme］（商標）ＴＲＹ（Ｃｂｏ−Gly−Ｄ−Ala −Arg−ｐＮＡ・ＡｃＯＨ、アメリカンダイアグノスティクス(American Diagn ostics)）が、3.2U/mlのトリプシンおよび0.1〜0.3mMのスペクトロザイム(Spect rozyme)の濃度範囲でそれらのトロンビン同等物に取って換わった。本発明の化合物は、トロンビンと緩徐な結合阻害を示し、これは以下のアッセイで立証された。化合物の連続的希釈およびヒトα−トロンビン（0.1nM、アメリカンダイアグノスティカ(American Diagnostica)）を、25℃で４時間インキュベーションした。発光基質を添加し（50μMスペクトザイム［Spectozyme］（商標）ＴＨ（Ｈ−Ｄ−ＨＨＴ−Ala−Arg−ｐＮＡ・２ＡｃＯＨ）、アメリカンダイアグノスティカ(American Diagnostica)）、そして、405nmでの吸光度の増大を、水性緩衝液（10mMトリス、10mMＨｅｐｅｓ、150mM塩化ナトリウム、0.1％ＰＥＧ；ｐＨ7.4）を使用して、25℃でマイクロプレートリーダー（モレキュラーデバイシーズ(Molecular Devices)）で測定した。データを４時間にわたって収集しそしてプロットした（ＭＯＤ対時間）。化合物を、そのプロットがいずれかの濃度のいずれかの化合物について凹状であった場合は、緩徐な結合であると決定した。Ｋ_i-slowを、酵素に触媒される加水分解速度を測定することにより決定した。ヒトα−トロンビン（0.1nM、アメリカンダイアグノスティカ(American Diagn ostica)）、基質（50μMスペクトザイム［Spectozyme］（商標）ＴＨ（Ｈ−Ｄ− ＨＨＴ−Ala−Arg−ｐＮＡ・２ＡｃＯＨ）、アメリカンダイアグノスティカ(A merican Diagnostica)）、化合物および水性緩衝液（10mMトリス、10mMＨｅｐｅｓ、150mM塩化ナトリウム、 0.1％ＰＥＧ；ｐＨ7.4）の混合物を、25℃での405nmの吸光度の変化について４時間にわたってモニターした。ベヒクル混合物を同じ条件下で実施し、そして、阻害定数を、以下の等式、すなわちＰ＝ｖ_st−（１／ｋ’（Ｖ_s−Ｖ_z）（１−ex p^(-k't)）にデータを当てはめることにより決定した。ｋ’対Ｉをプロットすることは、等式ｋ’＝ｋ₆（１＋Ｓ／Ｋｍ）＋ｋ６／Ｋ_i(Ｉ)からＫ_iを与える（参考文献：Tight-Binding Inhibitors-I．チャ(Sungman Cha)、Biochemical Pharm acology 1995、Vol24pp2177-2185）。代表的化合物のＫ_iおよびＫ_i-slow（μM）を表Ａに列挙する。シクロテオナミド(Cyclotheonamide)、Ｎ−メチルＰＰＡＣＫアルデヒド（”GYKI-14766/LY-294468、Anticoagulant Thrombin Inhibitor” 、Drugs Future 1993、18、1159-1160）およびアルガトロバン（”Argatroban/N ovastan/Slonnon、Anticoagulant Thrombin Inhibitor”、Drugs Future 1990、 15、1115-1116）を参照標準として使用し、また、それらの値を下に列挙する。表中の化合物番号は下に記述される実施例に対応する。表Ａにより示されるように、式Ｉの化合物は、既知のヘパリンおよびクマリンに類似の様式で血栓疾患の患者（ヒトおよび他の霊長類）を治療するための製薬学的組成物で使用されてよい。当該化合物はいずれかの非経口経路（静脈内、腹腔内、皮下、皮膚貼付剤）により投与され得、好ましい経路は静脈内注入である。注入用量は、数分から数日までの範囲にわたる期間にわたって製薬学的担体と混合された、約0.1から300μg/kg/分までの阻害剤の範囲にわたり得る。当該製薬学的組成物は、慣習的な製薬学的賦形剤および調剤技術を使用して製造され得る。経口剤形は、エリキシル剤、シロップ剤、カプセル剤、錠剤などであってよい。典型的な固体担体は、乳糖、テンプン、ブドウ糖、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカルシウム、マンニトールなどのような不活性物質であり、また、典型的な液体経口賦形剤は、エタノール、グリセロール、水などを包含する。全ての賦形剤は、必要とされるように、崩壊剤、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤などと、剤形製造の当業者に既知の慣習的技術を使用して混合されてよい。非経口剤形は、水もしくは別の滅菌担体を使用して製造されてよい。典型的に、式Ｉの化合物は、それらの製薬学的に許容できる塩として単離されかつ使用される。こうした塩の例は、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ヒドロエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩および糖酸塩を包含する。血栓疾患の治療に加え、式Ｉの化合物は、貯蔵された血液サンプルの凝固を防止するため、ならびにステントおよび整形外科装置のような医用器具のコーティングとして使用されてよい。一般に、それらは、当該化合物をトロンビンを含有する媒体と接触させることにより凝固を防止しようと務めるいかなる環境において使用されてもよい。抗凝固剤の使用において経験のある者は、本発明のトロンビン阻害剤について多様な他の用途を見出すことができる。これらの用途は本発明の範囲内にあると考えられる。なぜなら、本発明は、抗血栓剤としての式Ｉの化合物の使用を企図するからである。本発明の化合物についてのなお別の使用はトリプシン阻害剤としてである。トリプシン阻害剤は、臨床的に、膵炎のような膵疾患の治療において使用されている。本発明の化合物のＩＣ₅₀値は、好都合なことに、膵剤メシル酸カモスタットおよびナファモスタット（ＩＣ₅₀はそれぞれ１×1０^-8および1.3×10^-8）に匹敵する。式Ｉの化合物は、それらの治療薬と同じ様式で使用されてよい。特許請求される化合物の全てはトロンビンもしくはトリプシン阻害剤として有用であるとは言え、好ましい式Ｉの化合物は、を包含する。式ＩおよびIIの化合物に関して、とりわけ好ましい置換基は以下のようである。とりわけ好ましい「Ａ」は式中、ｎは１であり、Ｒ₃は水素であり、そして＊をつけられた炭素の好ましい立体化学はＳである。とりわけ好ましい「Ｂ」は式中、Ｒ₅およびＲ₆は、それらがそれぞれ結合される炭素とともに利用されて(t aken with)カルボニルを形成し；また、Ｒ₄はナフチルメチル、ジフェニルメチル、フェニルＣ_1-5アルキルもしくは置換されたフェニルＣ_1-5アルキルであり、ここでフェニル置換基は塩素もしくはフッ素である。＊をつけられた炭素の好ましい立体化学はＲである。とりわけ好ましい「Ｇ」は、式中、Ｒ₈およびＲ₉は、それぞれが結合される炭素とともに利用されてカルボニルを形成し；また、Ｒ₇は、ナフチルメチル、ジフェニルメチル、フェニルＣ_1-5 アルキルもしくは置換フェニルＣ_1-5アルキルであり、ここでフェニル置換基は塩素もしくはフッ素である。大環の環の大きさはＡ、Ｂ、Ｇおよびｍにより決定され、15ないし25の環の大きさがとりわけ好ましい。式IIIの化合物に関しては、とりわけ好ましい「Ｗ」はイオウである。全ての他のとりわけ好ましい置換基は、式ＩおよびIIについて記述されるようである。本発明を具体的に説明するため、以下の実施例が挙げられる。これらの実施例は本発明を制限しない。それらは本発明を実施する方法を示唆することを意味されるのみである。当業者は、本発明を実施する他の方法を見出すことができ、それらは彼らにとって明らかである。しかしながら、それらの方法は本発明の範囲内にあると思われる。実施例１５Ｒ，１８Ｓ，２１Ｓ−Ｎ−［３−（４，７，１６，２０−ペンタオキソ−５− フェネチルエイコサヒドロ−３ａ，６，１５，１９−テトラアザシクロペンタシクロノナデセン−１８−イル）プロピル］グアニジン段階１ａアセトニトリル（70mL）中の、ＣＢＺ−Ｄ−ホモフェニルアラニン5.6g（18mm ol）、ProＯ−ｔ−Ｂｕ（3.4g、19.8mmol）およびＨＯＢｔ（3.65g、27mmol）の溶液を20分間攪拌し、アセトニトリル（30mL）中のＤＣＣ（４g、19.8mmol）の溶液で処理し、そして一夜攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮しそしてクロロホルム（400mL）に溶解した。この溶液を２％炭酸ナトリウム（水性）（100mL）および塩水（100mL）の連続する部分で洗浄した。生じる有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、クロロホルム）により精製して、１ａを油状物（8.4g）として与えた。段階１ｂメタノール（100mL）中の１ａ（5.0g）およびＰｄ（ＯＨ）２−Ｃの混合物を2 0psig下で1.5時間振とうした。触媒を濾過し、そして濾液を濃縮して、遊離アミン１ｂを油状物（61.6g）として与えた。段階１ｃアセトニトリル（40mL）中のＤＣＣ（3.8g、18.5mmol）の溶液を、アセトニトリル（300mL）中の１ｂ（6.2g、18.5mmol）、８−カルボベンゾキシアミノオクタン酸（4.94g、16.8mmol）およびＨＯＢｔ（3.4g、25.2mmol ）の攪拌された混合物に添加した。生じる混合物を16時間攪拌し、濾過しそして真空中で濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、５％炭酸ナトリウム（水性）および塩水で連続して洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）そして真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（エーテル−メタノール；100 ％→95：５）により精製して、エステル１ｃを油状物（7.8g、70％）として与えた。ｍ／ｅ＝607（ＭＨ⁺）。段階１ｄ１ｃ（7.8g、12.8mmol）、20％Ｐｄ（ＯＨ）₂／Ｃ（5.0g）および150mLのメタノールの混合物を、20psigの水素下で３時間振とうした。混合物を濾過しそして濃縮して、アミン１ｄを油状物（5.5g、91％）として与えた。ｍ／ｅ＝474（ＭＨ⁺）。段階１ｅＤＭＦ（15mL）中のＤＣＣ（0.91g、4.4mmol）の溶液を、ＤＭＦ（150mL）中の６−［［イミノ［４−メチルベンゼンスルホニルアミノ］メチル］アミノ］− ２−（Ｒ，Ｓ）−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］−３（Ｓ）−［９−フェニルメトキシカルボニルアミノ］ヘキサン酸（2.5g）4.0mmol；マリアノフ(Maryanoff)ら、Journal of the American Chemical Society 1995、 117、1225-39）、アミン１ｄ（2.0g、4.4mmol）およびＨＯＢｔ（0.8g）の溶液に添加した。この混合物を一夜攪拌しそして濾過した。フィルターケーキをアセトニトリルで洗浄し、そして濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、100％クロロホルム、その後２％メタノール −クロロホルム）により精製して、エステル１ｅを泡状物（3.4g、78％）として与えた。ｍ／ｅ＝1078（ＭＨ⁺）。段階１ｆメタノール（50mL）中の１ｅ（3.3g）の溶液を、20％Ｐｄ（ＯＨ）₂／Ｃ（2.0 g）で処理し、そして20psigの水素下で３時間振とうした。混合物を濾過し、そして泡状物（2.7g）としてのエステル１ｆに濃縮した。ｍ／ｅ＝944（ＭＨ⁺）。段階１ｇジクロロメタン（10mL）中の１ｆ（2.6g）の溶液を、０℃で１：１のジクロロメタン：トリフルオロ酢酸溶液（40mL）に添加し、そして2.5時間攪拌した。揮発性物質を窒素流下に除去し、そして生じるガム状物をエーテルで３回摩砕して、酸１ｇを白色固形物（2.5g）として与えた。ｍ／ｅ＝758（ＭＨ⁺）。段階１ｈ 1.4Lのジクロロメタン中の１ｇ（1.2g、1.38mmol）の混合物をＤＭＡＰ（0.93 g、7.6mmol）で処理し、そして20分間攪拌した。ＢＯＰ−Ｃｌ（0.1g、2.76mmol ）を添加し、そしてこの混合物をさらに２時間攪拌し、そして真空下に濃縮した。残渣をジクロロメタン（500mL）に溶解し、そして10％クエン酸（水性）で２回洗浄した（２×250mL）。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過しそして真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール；100％→90％；シリカゲル）により精製して、結合された中間体１ｈ（600mg、81％）を与えた。ｍ／ｅ＝740（ＭＨ⁺）。段階１ｉデス・マーチン(Dess-Martin)のパーイオディネーン(periodinane)（4 99mg、1.2mmol）を、室温でジクロロメタン（50mL）中の１ｈ（580mg、0.78mmol ）の攪拌された溶液に添加した。この混合物を1.5時間攪拌し、過剰の炭酸水素ナトリウム（飽和、水性）中25％チオ硫酸ナトリウム（水性）で処理し、そしてさらに５分間攪拌した。水層を数部分のジクロロメタンで抽出し、そして合わせられた有機抽出物を塩化ナトリウム（飽和、水性）で２回洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過しそして濃縮して、ジケトン１ｉを白色固形物（495mg）として与えた。ｍ／ｅ＝７38（ＭＨ⁺）。５Ｒ，１８Ｓ，２１Ｓ−Ｎ−［３−（４，７，１６，１７，２０−ペンタオキソ −５−フェネチルエイコサヒドロ−３ａ，６，１５，１９−テトラアザシクロペンタシクロノナデセン−１８−イル）プロピル］グアニジン化合物１アニソール（３mL）中の１ｉ（480mg、0.65mmol）の懸濁液を−78℃に冷却し、そして、標準的フッ化水素装置を使用して無水フッ化水素（約10mL）で処理した。この混合物を０℃で3.5時間攪拌し、真空中で濃縮し、そして25mL部分のエーテルで２回摩砕した。固形物を収集し、エーテルで洗浄し、そして逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水−ＴＦＡ、35 ：65：0.2）により精製した。生じる固形物を凍結乾燥して、表題化合物を白色固形物として与えた。272mg；融点50℃：ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ 584（ＭＨ⁺）；Ｃ₃₀Ｈ₄₅Ｎ₇Ｏ₅・2.5ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・1.25Ｈ₂Ｏについての元素分析：計算値：Ｃ、47.16；Ｈ、5.65；Ｎ、11.00；Ｈ₂Ｏ、2.53、実測値：Ｃ、46.90；Ｈ、5.23；Ｎ、11.12；Ｈ₂Ｏ、2.60。実施例２５Ｒ，１６Ｓ，１９Ｓ−Ｎ−［３−（５−ベンジル−４，７，１４，１５，１８ −ペンタオキソオクタデカヒドロ）−３ａ，６，１３，１７−（テトラアザシクロペンタシクロヘプタデセン−１６−イル）プロピル］グアニジンジトリフルオロ酢酸セスキヒドレート。化合物２化合物２を、実施例１の一般的方法を使用して製造した。ＣＢＺ−Ｄ−PheＯＨが段階１ａのＣＢＺ−Ｄ−ホモフェニルアラニンに取って換わり、また、５− カルボベンゾキシアミノペンタン酸が段階１ｃの８−カルボベンゾキシアミノオクタン酸に取って換わって、表題化合物を固形物として与えた。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ 541（ＭＨ⁺）；Ｃ₂₇Ｈ₃₉Ｎ₇Ｏ₅・２（Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂）・1.5Ｈ₂Ｏについての元素分析：計算値：Ｃ、46.73；Ｈ、5.57；Ｎ、12.31；Ｈ₂Ｏ、3.39、実測値：Ｃ、46.71；Ｈ、5.73；Ｎ、12.78；Ｈ₂Ｏ、3.52。実施例３２Ｓ，５Ｓ，１８Ｒ−Ｎ−［３−（１８−ベンジル）−３，６，７，１６，１９ −（ペンタオキソエイコサヒドロ）−１a，４，８，１７−（テトラアザシクロペンタシクロノナデセン−５−イル）プロピル］グアニジントリフルオロ酢酸ヒドレート。化合物３化合物３は、わずかな改変のみを伴う実施例１の方法に従って製造した。ＣＢＺ−Ｄ−PheＯＨが段階１ａのＣＢＺ−Ｄ−ホモフェニルアラニンに取って換わり、表題化合物を固形物として与えた。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ 570（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₉Ｈ₄₃Ｎ₇Ｏ₅・2.5Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂・Ｈ₂Ｏについての元素分析：計算値：Ｃ、46.79；Ｈ、5.49；Ｎ、11.23；Ｈ₂Ｏ、2.06、実測値：Ｃ、47.05；Ｈ、5.43；Ｎ、11.29；Ｈ₂Ｏ、2.25。実施例４２Ｓ，５Ｒ，１８Ｓ，２１Ｓ−［３−（５−ベンジル−２−メトキシ−４，７，１６，１７，２０−ペンタオキソエイコサヒドロ−３ａ，６，１５，１９−テトラアザシクロペンタシクロノナデセン−１８−イル）プロピル］グアニジントリフルオロ酢酸ヒドレート化合物４化合物４は、わずかな改変のみを伴う実施例１の方法に従って製造した。ＣＢＺ−Ｄ−PheＯＨが段階１ａのＣＢＺ−Ｄ−ホモフェニルァラニンに取って換わり、また、cis−メトキシプロリン（バーロス(Barlos,K.)ら、Tetrahedron Lett ．1983、39、475に従って製造された）が同じ段階のProＯ−ｔ−Ｂｕに取って換わって、表題化合物を固形物として与えた。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ 600（ＭＨ⁺ ）; Ｃ₃₀Ｈ₄₅Ｎ₇Ｏ₆・2.25Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂・1.5Ｈ₂Ｏについての元素分析：計算値：Ｃ、46.91；Ｈ、5.73；Ｎ、11.10；Ｈ₂Ｏ、3.05、実測値：Ｃ、46.90；Ｈ、6.03；Ｎ、11.44；Ｈ₂Ｏ、3.00。実施例５６Ｒ，１９Ｓ，２２Ｓ−Ｎ−［３−（６−ベンジル−５，８，１７，１８，２１ −ペンタオキソドコサヒドロ−４a，７，１６，２０−テトラアザベンゾシクロノナデセン−１９−イル）プロピル］グアニジントリフルオロ酢酸ヒドレート化合物５化合物５は、わずかな改変のみを伴う実施例１の方法に従って製造した。ＣＢＺ−Ｄ−PheＯＨが段階１ａのＣＢＺ−Ｄ−ホモフェニルアラニンに取って換わり、また、Ｌ−ピペコリン酸が同じ段階のProＯ−ｔ−Ｂｕに取って換わって、表題化合物を固形物として与えた。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ 584（ＭＨ⁺）；Ｃ₃₀ Ｈ₄₅Ｎ₇Ｏ₅・2.0Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂・1.0Ｈ₂Ｏについての元素分析：計算値：Ｃ、49.21；Ｈ、5.95；Ｎ、11.82；Ｈ₂Ｏ、2.17、実測値：Ｃ、49.28；Ｈ、5.66；Ｎ、11.67；Ｈ₂Ｏ、2.56。実施例６５Ｒ，２Ｓ，１８Ｓ−Ｎ−［３−（５−ナフタレン−２−イルメチル−４，７，１６，１７，２０−ペンタオキソエイコサヒドロ−３ａ，６,１５，１９−テトラアザシクロペンタシクロノナデセン−１８−イル）プロピル］グアニジントリフルオロアセテートヒドレート化合物６化合物６は、わずかな改変のみを伴う実施例１の方法に従って製造した。ＣＢＺ−Ｄ−２−ナフチルアラニンが段階１ａのＣＢＺ−Ｄ−ホモフェニルアラニンに取って換わって、表題化合物を固形物として与えた。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ 620（ＭＨ⁺）；Ｃ₃₃Ｈ₄₅Ｎ₇Ｏ₅・1.5Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂・1.75 Ｈ₂Ｏについての元素分析：計算値：Ｃ、51.80；Ｈ、5.93；Ｎ、11.59；Ｈ₂Ｏ、3.19、実測値：Ｃ、51.44；Ｈ、5.95；Ｎ、11.44；Ｈ₂Ｏ、3.23。実施例７３Ｓ，１６Ｒ，１９Ｓ−Ｎ−［３−（１，４，５，１４，１７−ペンタオキソ− １６−フェニル−２，６，１５，１８−テトラアザシクロペンタシクロノナデカン−３−イル）プロピル］グアニジントリフルオロ酢酸ヒドレート化合物７化合物７は、わずかな改変のみを伴う実施例１の方法に従って製造した。ＣＢＺ−Ｄ−フェニルグリシンが段階１ａのＣＢＺ−Ｄ−ホモフェニルアラニンに取って換わって、表題化合物を固形物として与えた。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ 556 （ＭＨ⁺）；Ｃ₂₈Ｈ₄₁Ｎ₇Ｏ₅・1.75Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂・1.5Ｈ₂Ｏについての元素分析：計算値：Ｃ、48.37；Ｈ、5.90；Ｎ、12.53；Ｈ₂Ｏ、3.45、実測値：Ｃ、48.40；Ｈ、5.95；Ｎ、12.52；Ｈ₂Ｏ、3.64。実施例８５Ｒ，１７Ｓ，１９ａＳ−Ｎ−［３−（５−ベンジル−４，７，１５，１６，１９−ペンタオキソオクタデカヒドロ−３ａ，６，１４，１８−テトラアザシクロペンタシクロオクタデセン−１７−イル）プロピル］グアニジントリフルオロ酢酸ヒドレート化合物８化合物８は、実施例１の一般的方法を使用して製造した。ＣＢＺ−Ｄ−PheＯＨが段階１ａのＣＢＺ−Ｄ−ホモフェニルアラニンに取って換わり、また、７− カルボベンジルオキシアミノヘプタン酸が段階１ｃの８−カルボベンゾキシアミノオクタン酸に取って換わって、表題化合物を固形物として与えた。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ 556（ＭＨ⁺）；Ｃ₂₈Ｈ₄₁Ｎ₇Ｏ₅・1.5Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂・2.0Ｈ₂Ｏについての元素分析：計算値：Ｃ、48.82；Ｈ、6.15；Ｎ、12.85；Ｈ₂Ｏ、4.72、実測値：Ｃ、48.68；Ｈ、6.07；Ｎ、12.74；Ｈ₂Ｏ、4.83。実施例９５Ｒ，２０Ｓ，２３Ｓ−［３−（５−ベンジル−４，７，１８，１９，２２−ペンタオキソシクロエイコサヒドロ−３ａ，６，１７，２１−テトラアザシクロペンタシクロヘンエイコセン−２０−イル）プロピル］グアニジントリフルオロ酢酸ヒドレート化合物９９−シアノペラルゴン酸（8.6g、48mmol）、触媒量の５％Ｒｈ／酸化アルミニウム、および200mLの2.0Nアンモニア−エタノールのスラリーを、50psigの水素圧下で６時間振とうし、その後ディカライト(dicalite)を通して濾過した。濾過パッドを100mLの熱１：１メタノール−水で洗浄し、そして合わせられた濾液を濃縮して、6.1gの１０−アミノデカン酸を与えた。粗生成物（5.7g）を15.5mLの２N水酸化ナトリウムに溶解し、そして、０℃で0.5時間にわたり激しく攪拌しながら、23mLの２N水酸化ナトリウムおよび5.8gのカルボベンゾキシクロリドで同時に処理した。水および２N水酸化ナトリウムを、攪拌および10と14との間のｐＨを維持するのに必要とされるように添加した。2.5時間攪拌した後、反応を400 mLの水で希釈し、そしてディカライトを通して濾過した。濾液を硫酸で酸性化（ｐＨ２）し、その後エーテルで抽出した。合わせられたエーテル抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過しそして濃縮した。残渣をアセトニトリルに溶解し、濾過し、そして濾液を濃縮して、5.3gの１０−（Ｎ−カルボベンゾキシ）アミノデカン酸を与え、これをさらなる精製なしに使用した。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ 322（ＭＨ⁺）。化合物９を、実施例１の一般的方法を使用して製造した。ＣＢＺ−Ｄ−PheＯＨが段階１ａのＣＢＺ−Ｄ−ホモフェニルアラニンに取って換わり、また、１０ −（Ｎ−カルボベンゾキシ）アミノデカン酸が段階１ｃの８−カルボベンゾキシアミノオクタン酸に取って換わって、表題化合物を固形物として与えた。ＦＡＢ −ＭＳｍ／ｚ 598（ＭＨ⁺）；Ｃ₃₁Ｈ₄₇Ｎ₇Ｏ₅・1.75Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂・1.75Ｈ₂Ｏについての元素分析：計算値：Ｃ、50.00；Ｈ、6.35；Ｎ、11.83；Ｈ₂Ｏ、3.80、実測値：Ｃ、49.62；Ｈ、6.23；Ｎ、11.93；Ｈ₂Ｏ、3.46。実施例１０２１Ｓ，２４Ｓ，２７Ｒ−Ｎ−［３−（５−ベンジル−４，７，１９，２０，２３−ペンタオキソテトラコサヒドロ−３ａ，６，１８，２２−テトラアザシクロペンタシクロドコセン−２１−イル）プロピル］グアニジン化合物１０化合物１０を、実施例１の一般的方法を使用して製造した。ＣＢＺ−Ｄ−Phe ＯＨが段階１ａのＣＢＺ−Ｄ−ホモフェニルアラニンに取って換わり、また、１１−カルボベンゾキシアミノウンデカン酸が段階１ｃの８−カルボベンゾキシアミノオクタン酸に取って換わって、表題化合物を固形物として与えた。ＦＡＢ− ＭＳｍ／ｚ 612（ＭＨ⁺）；Ｃ₃₂Ｈ₄₉Ｎ₇Ｏ₅・1.75Ｈ₂Ｏ・1.5Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂についての元素分析：計算値：Ｃ、51.62；Ｈ、6.68；Ｎ、12.05；Ｈ₂Ｏ、3.93、実測値：Ｃ、51.83；Ｈ、6.12；Ｎ、11.98；Ｈ₂Ｏ、3.93。実施例１１化合物１１の製造段階１１ａカルボベンゾキシクロリド（271mL、1.9mol）および４N水酸化ナトリウム（47 5mL）を、同時に、４N水酸化ナトリウム（水性）（190mL）中の６−アミノペンタン酸（100g、0.76mol）の溶液に、10℃以下の温度を維持するような速度で添加した。反応を、ｐＨを10と12との間に維持しながらさらに２時間０〜５℃で攪拌した。混合物をその後水（250mL）で希釈し、そして４部分のエーテル（250mL ）で抽出した。水性抽出物を３N硫酸で酸性化し（ｐＨ＝３）、そしてジクロロメタンで反復して抽出した。有機抽出物を合わせ、そして塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過しそして真空中で濃縮して、196gの６−カルボベンジルオキシアミノペンタン酸を油状物として生じ、これは固定(standing)に際して固化した。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ 266（ＭＨ⁺）。ジクロロメタン（500mL）中の６−カルボベンジルオキシアミノペンタン酸（5 0g）の溶液を2.2mLの硫酸（濃）で処理し、イソブチレンで飽和しそして４時間攪拌した。生じる混合物を５％水酸化カリウム（水性）（200mL）で処理し、そして層を分離した。有機層を塩水で２回洗浄し（２×100mL）、乾燥し（硫酸ナトリウム）そして真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−エーテル）により精製して、38gの６−カルボベンジルオキシアミノペンタン酸ｔ−ブチルエステルを与えた。ＭＳｍ／ｚ 322 （ＭＨ⁺）。６−カルボベンジルオキシアミノヘキサン酸ｔ−ブチルエステル（９g、??mmo l）、Ｐｄ（ＯＨ）₂／Ｃ（4.5g）および50mLのエタノールの混合物を15psig下で２時間振とうし、濾過し、そして真空中で濃縮して、アミン１１ａを油状物として与えた。ＭＳｍ／ｚ 188（ＭＨ⁺）。この物質をさらなる精製なしに使用した。段階１１ｂＤＭＦ(３5mL）中のＨＯＢｔ（4.0g、30.2mmol）、ＤＣＣ（4.6g、22.3mmol）の溶液を、ＤＭＦ（35mL）中のアミン１１ａ(4.2g、22.2mmol）およびＣＢＺ− Ｄ−Phe（6.0g、20.0mmol）の溶液に添加した。この混合物を一夜攪拌し、濾過しそして真空中で濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、10％炭酸水素ナトリウム（水性）および塩水で連続して洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）そして真空中で濃縮した。粗残渣の2.0g部分をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム）により精製して、1.8gの結合されたエステル１１ｂを与えた。ＭＳｍ／ｚ 469（ＭＨ⁺）。段階１１ｃジクロロメタン（５mL）中の１１ｂ（2.2g、4.7mmol）の溶液を、０℃で、１：１のＴＦＡ−ジクロロメタン溶液（25mL）に添加した。この溶液を室温まで徐々に温め、そしてさらに1.5時間攪拌した。揮発性物質を窒素流下に除去し、そして残渣をエーテルで摩砕して、酸１１ｃを白色固形物（1.8g ）として与えた。ＭＳｍ／ｚ 413（ＭＨ⁺）。段階１１ｄアセトニトリル（５mL）中のＤＣＣ（1.1g、5.5mmol）の溶液を、アセトニトリル（35mL）中の１１ｃ（2.0g、5.0mmol）、Ｄ−Phe−ProＯ−ｔ−Ｂｕ（1.8g 、5.5mmol）およびＨＯＢｔ（1.07g，7.5mmol）の攪拌された溶液に添加した。この混合物を16時間攪拌し、濾過しそして真空中で濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、10％炭酸水素ナトリウムおよび塩水で連続して洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）そして真空中で濃縮した。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム→クロロホルムーメタノール）により精製して、結合された生成物を泡状物として与えた。ＭＳｍ／ｚ 542（Ｍ−Pro Ｏ−ｔ−Ｂｕ）⁺。この物質を、メタノール（50mL）およびＰｄ（ＯＨ）₂（1.2g ）と組み合わせそして水素下（20psig）で2.5時間振とうした。反応をディカライトを通して濾過し、そして濾過パッドをメタノールで十分に洗浄した。濾液を濃縮して、中間体１１ｄを泡状物（1.8g）として与えた。ＭＳ 579（ＭＨ⁺）。段階１１ｅアセトニトリル（35mL）中の、６−［［イミノ［４−メチルベンゼンスルホニルアミノ］メチル］アミノ］−２−（Ｒ，Ｓ）−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］−３（Ｓ）−［９−フェニルメトキシカルボニルアミノ］ヘキサン酸（1.0g、1.6mmol）、１１ｄ（1.0g、1.8mmol）およびＨＯＢｔ（0.3g 、2.2mmol）の溶液を、アセトニトリル（５mL）中のＤＣＣ（0.4g、1.8mmol）の溶液で処理し、そして一夜攪拌した。混合物を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、10％炭酸ナトリウムおよび水で連続して洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）そして真空中で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム→クロロホルム−メタノール）により精製して、アルギニン誘導体１１ｅを固形物（1.5g）として与えた。ＭＳｍ／ｚ 1184（ＭＨ⁺）。段階１１ｆ１１ｅ（1.5g、1.26mmol）、Ｐｄ（ＯＨ）₂（0.8g）およびメタノール（50mL ）の混合物を、20psigの水素下で2.5時間振とうした。混合物を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、脱保護された中間体１１ｆ1.2gを灰白色固形物として与えた。ＭＳｍ／ｚ 1049（ＭＨ⁺）。段階１１ｇ１：１のＴＦＡ−ジクロロメタンの溶液（15mL）に、ジクロロメタン（５mL）中の１１ｈ（1.24g、1.2mmol）の溶液を０℃で添加した。この混合物を室温で2. 5時間攪拌し、そして揮発性物質を窒素流下に除去した。残渣をエーテルで摩砕しそして収集して、1.1gの１１ｇを白色固形物として与えた。ＭＳ 863（ＭＨ⁺ ）。段階１１ｈジクロロメタン（1.1L）中の１１ｇ（1.1g、1.1mmol）の混合物を、ＤＭＡＰ（0.7g、5.7mmol）次いでＢＯＰ−Ｃｌ（0.6g、2.3mmol）で処理した。この混合物を24時間攪拌し、その後真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、 10％クエン酸（水性）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）そして真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン→95％ジクロロメタン−メタノール）により精製して、１１ｈ（0.3g）を固形物として生じた。ＭＳ 845（ＭＨ⁺）。段階１１ｉ中間体１１ｈ（0.3g、0.3mmol）を、ジクロロメタン（10mL）中のデスーマーチンのパーイオディネーン（periodinane）（2.0g、0.5mmol）の混合物に添加した。この混合物を1.5時間攪拌し、そして、過剰の炭酸水素ナトリウム（飽和、水性）中10％チオ硫酸ナトリウム（水性）で処理した。層を分離し、そして水層をクロロホルムで３回抽出した。合わせられた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮して１１ｉ（0.3g）を白色固形物として与え、これを精製なしに使用した。５Ｒ，１５Ｒ，１９Ｓ，２１ａＳ−Ｎ−［３−（５，１５−ジベンジル−４，７，１４，１７，１８，２１−ヘキサオキソエイコサヒドロ−３ａ，６，１３，１６，２０−ぺンタアザシクロペンタシクロエイコセン−１９−イル）プロピル］グアニジントリフルオロアセテート化合物１１中間体１１ｉ（0.3g）およびアニソール（６mL）の混合物を−78℃でフッ化水素（約10mL）で処理し、そして0℃に温めた。この混合物を4.5時間攪拌し、そしてフッ化水素を真空中で除去した。残渣をエーテルで摩砕し、そして生じる固形物を逆相ＨＰＬＣ（１：１：0.2のアセトニトリル-水−ＴＦＡ）により精製して、表題化合物（0.1g）を白色粉末として与えた。ＭＳ 620（ＭＨ⁺）；Ｃ₂₃Ｈ₄₅ Ｎ₇Ｏ₅・1.75Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂・1.5Ｈ₂Ｏについての元素分析：計算値：Ｃ、51.14；Ｈ、5.63；Ｎ、11.93；Ｈ₂Ｏ、2.40、実測値：Ｃ、51.19；Ｈ、5.70；Ｎ、12.08；Ｈ₂Ｏ、2.59。実施例１２５Ｒ，１５Ｓ，１９Ｓ，２１ａＳ−Ｎ−［３−（５，１５−ジベンジル−４，７，１４，１７，１８，２１−ヘキサオキソドコサヒドロ−３ａ，６，１３，１６，２０−ペンタアザシクロペンタシクロエイコセン−１９−イル）プロピル］グアニジントリフルオロアセテート化合物１２化合物１２を、実施例１１の方法に従って製造した。Ｎ−α−ＣＢＺ−Ｌ−Ph eを段階１１ｂのＮ−α−ＣＢＺ−Ｄ−Pheの代わりに使用し、また、全ての他の段階は小改変のみを伴い実施した。Ｃ₃₆Ｈ₄₈Ｎ₈Ｏ₆・1.35Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂・2.0Ｈ₂ Ｏについての元素分析：計算値：Ｃ、52.89；Ｈ、6.12；Ｎ、12.75；Ｈ₂Ｏ、4.10、実測値：Ｃ、53.02；Ｈ、5.92；Ｎ、12.82；Ｈ₂Ｏ、3.97。実施例１３５Ｒ，１８Ｓ，２０ａＳ−Ｎ−［３−（５−ベンジル−４，１６，１７，２０− テトラオキソエイコサヒドロ−３ａ，６，１５，１９−テトラアザシクロペンタシクロノナデセン−１8−イル）プロピル］グアニジントリフルオロアセテート段階１３ａフルオレニルメトキシカルボニルクロリド（4.87g、0.02mol）を、20 0mLの10％炭酸ナトリウム（水性）中のアミノオクタン酸（3.0g、0.02mol）およびジオキサン（150mL）の混合物に０℃で添加した。この混合物を０℃で2.5時間攪拌し、酢酸でｐＨ５に酸性化し、そしてクロロホルムで３回抽出した。合わせられた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）そして真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム→95：５のクロロホルム−メタノール）により精製して、８−フルオレニルメトキシカルボニルアミノオクタン酸（6.4g）を固形物として与えた。ＭＳ 382（ＭＨ⁺）。この生成物をジクロロメタン（40mL）に溶解し、０℃に冷却し、そしてメトキシメチルアミンヒドロクロリド（2.05g、21.1mmol）、トリエチルアミン（8.1mL ）およびＢＯＰ試薬（8.0g）で処理した。この混合物を０℃で12時間攪拌し、３ N塩酸、炭酸水素ナトリウム（飽和、水性）および塩水で連続して洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム→98：２のクロロホルム −メタノール）により精製して、８−フルオレニルメトキシカルボニルアミノオクタン酸Ｎ，Ｎ−メトキシメチルアミド（7.1g）を与えた。ＭＳｍ／ｚ 425 （ＭＨ⁺）。ＴＨＦ（80mL）中の生成物（6.8g）の溶液を−40℃に冷却し、そして1.0MＤＩＢＡＬ／ＴＨＦ（48.5mL）で滴下処理した。混合物をさらに15分間攪拌し、３N塩酸（50mL）で停止し（quenched）、そして室温に温めた。生じる水層をクロロホルムで反復して抽出し、そして合わせられた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）そして真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン→２％メタノール−ジクロロメタン）により精製して、アルデヒド１３ａを固形物として与えた。5.2g；ＭＳｍ／ｚ 366（ＭＦ⁺）。段階１３ｂジクロロメタン（100mL）中の１３a（4.2g、11.6mmol）およびＤ−Phe−ProＯ −ｔ−Ｂｕ（4.1g、12.7mmol）の溶液を、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（3.7g、17.4mmol）次いで氷酢酸（0.7g）で処理した。この混合物を3.5時間攪拌し、過剰の炭酸水素ナトリウム（飽和）で処理し、そして生じる水層をジクロロメタンで反復して抽出した。合わせられた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮して、結合された生成物１３ｂを半固形物として与えた。 7.8g；ＭＳｍ／ｚ 668（ＭＨ⁺）。段階１３ｃ１：１のジクロロメタン−水（30mL）中の１３b（7.8g）の混合物を０℃に冷却し、そして炭酸水素ナトリウム（1.1g、12.7mmol）で処理し、次いでクロロギ酸ベンジル（1.8mL、12.7mmol）の滴下が続いた。この混合物を０℃で２時間攪拌し、そして水相をジクロロメタンで反復して抽出した。合わせられた有機相を水および塩水で連続して洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）そして真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム）により精製して、１３ｃを半固形物として与えた。7.3g；ＭＳｍ／ｚ 802（ＭＨ⁺）。段階１３ｄＤＭＦ（20mL）中の１３ｃ（2.4g）の溶液をピペリジン４mLで処理し、そして 25分間攪拌した。生じる混合物を真空中で濃縮し、そしてヘキサンで摩砕して、１３ｄを油状物として与えた。1.5g；ＭＳｍ／ｚ 580（ＭＨ⁺）。段階１３ｅアセトニトリル（35mL）中の、６−［［イミノ［４−メチルベンゼンスルホニルアミノ］メチル］アミノ］−２−（Ｒ，Ｓ）−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］−３（Ｓ）−［９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ］ヘキサン酸（1.6g、2.3mmol）、１３ｄ（1.4g、2.5mmol）およびＨＯＢｔ（0.46g、3.4mmol）の溶液を、アセトニトリル（５mL）中のＤＣＣ（0.51g、2.5mmol）の溶液で処理した。この混合物を12時間攪拌し、濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム→５％メタノール−クロロホルム）により精製して、１３ｅを半固形物として与えた。1.8g；ＭＳｍ／ｚ 1273（ＭＨ⁺）。段階１３ｆビペリジン（４mL）を、ＤＭＦ（20mL）中の１３ｅ（1.7g）の溶液に添加し、そして30分間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をヘキサンで洗浄して、１３ｆを油状物として生じた。1.4g；ＭＳｍ／ｚ 1050（ＭＨ⁺）。段階１３ｇＴＦＡ（15mL）およびジクロロメタン（10mL）の溶液を、ジクロロメタン（5m L）中の１３ｆ（1.4g）の溶液に０℃で添加した。この混合物を室温に温め、そして２時間攪拌した。揮発性物質を窒素流下で除去し、そして残渣をエーテルで摩砕して、１３ｇを固形物として与えた。1.1g；ＭＳｍ／ｚ 864（ＭＨ⁺）。段階１３ｈＢＯＰ−Ｃｌ（0.5g、2.0mmol）を、ジクロロメタン（1.0L）中の１３ｇ（1.1 g、1.0mmol）およびＤＭＡＰ（0.63g、5.2mmol）の溶液に添加した。この混合物を６時間攪拌しそして真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；５％メタノール−ジクロロメタン）により精製して、１３ｈを白色泡状物として与えた。0.31g；ＭＳｍ／ｚ 846（ＭＨ⁺）。５Ｒ，１８Ｓ，２０ａＳ−Ｎ−［３−（５−ベンジル−４，１６，１７，２０− テトラオキソエイコサヒドロ−３ａ，６，１５，１９−テトラアザシクロペンタシクロノナデセン−１８−イル）プロピル］グアニジントリフルオロアセテート化合物１３ジクロロメタン（10mL）中の１３ｅ（0.2g、O.4mmol）の懸濁液を、0.3g、0.6 mmolのデス−マーチンのパーイオディネーン(periodinane)で処理し、そして２時間攪拌した。この混合物を過剰の炭酸水素ナトリウム（飽和、水性）中25％チオ硫酸ナトリウム溶液で処理し、そして水層をジクロロメタンで反復して抽出した。合わせられた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）そして真空中で濃縮して、ケトアミド生成物（0.3g）を生じ、これを精製なしに次の段階で使用した。ＭＳｍ／ｚ 844（ＭＨ⁺）。ケトアミドおよびアニソール（３mL）の攪拌された混合物を、−78℃でフッ化水素（約15mL）で処理した。この混合物を０℃でさらに3.5時間攪拌し、そしてフッ化水素を真空中０℃で除去した。残渣をエーテルで摩砕し、そして残渣を逆相ＨＰＬＣ（30：70：0.2のアセトニトリル−水−ＴＦＡ）により精製した。所望のフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を白色固形物として与えた。0.1g；ＭＳｍ／ｚ 556.5（ＭＨ⁺）；Ｃ₂₉Ｈ₄₅Ｎ₇Ｏ₄・2.75Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂・1.25Ｈ₂Ｏについての元素分析：計算値：Ｃ、46.46；Ｈ、5.68；Ｎ、10.99；Ｈ₂Ｏ、2.47、実測値：Ｃ、46.53；Ｈ、5.72；Ｎ、11.15；Ｈ₂Ｏ、2.77。実施例１４２Ｓ，５Ｓ，９Ｒ−Ｎ−［３−（９−ベンジル−３，６，７，１０，１９−（ペンタオキソエイコサヒドロ）−１ａ，４，８，１１−（テトラアザシクロペンタシクロノナデセン−５−イル）プロピル］グアニジントリフルオロ酢酸段階１４ａアセトニトリル（80mL）中のＮ−α−Ｃｂｚ−アミノオクタン酸（2.5g、8.5m mol）、ProO−ｔ−Ｂｕ（1.6g、9.4mmol）およびＨＯＢｔ（1.7g、12.8mmol）の溶液を、アセトニトリル（15mL）中のＤＣＣ（1.4g、9.4mmol)の溶液に添加した。反応を一夜攪拌し、濾過し、そして生じる濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン→２％メタノール−ジクロロメタン）により精製して、１４ａを与えた。3.8g；ＭＳｍ／ｚ 447（ＭＨ⁺ ）。段階１４ｂメタノール（75mL）中の１４ａ（3.6g）、Ｐｄ（ＯＨ）₂（1.8g）の混合物を、水素下（20psig）で2.5時間振とうした。この混合物を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、遊離アミン１４ｂ（2.5g）を与え、これをさらなる精製なしに使用した。段階１４ｃアセトニトリル（10mL）中のＮ−α−Ｃｂｚ−Ｄ−Phe（2.2g）7.3mmol）、１４ｃ（2.5g、8.1mmol）およびＨＯＢｔ（1.4g、11.0mmol）の溶液を、アセトニトリル（10mL）中のＤＣＣ（1.7g、8.1mmol）で処理した。この混合物を一夜攪拌し、濾過しそして濾液を真空中で濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水性）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）そして真空中で濃縮した。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、97：３のクロロホルム−メタノール）により精製して、１４ｃを与えた。3.7g ；ＭＳｍ／ｚ 594（ＭＨ⁺）。段階１４ｄ１４ｃ（3.7g）、メタノール（75mL）およびＰｄ（ＯＨ）₂（1.4g）の混合物を、水素下（20psig）で2.5時間振とうしそして濾過した。濾液を真空中で濃縮して１４ｄ（2.5g）を与え、これを精製なしに次の段階で使用した。段階１４ｅアセトニトリル（60mL）中の、６−［［イミノ［４−メチルベンゼンスルホニルアミノ］メチル］アミノ］−２−（Ｒ，Ｓ）−［［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］−３（Ｓ）−［９−フェニルメトキシカルボニルアミノ］ヘキサン酸（1.0g、1.6mmol）、１４ｄ（0.81g、1.8mmol）およびＨＯＢｔ（0.3 2g、2.4mmol）の混合物を、アセトニトリル（60mL）中のＤＣＣ（0.36g、1.8mmo l）で処理した。この混合物を一夜攪拌し、濾過し、そして生じる濾液を真空中で濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、10％水性炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）そして真空中で濃縮した。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム→98％クロロホルム−メタノール）により精製して、１４ｅ（1.42g）を白色固形物として与えた。ＭＳｍ／ｚ 1064（ＭＨ⁺）。段階１４ｆ１４ｅ（1.42g）、Ｐｄ（ＯＨ）₂（0.8g）およびメタノール（50mL）の混合物を水素（20psig）下に2.5時間振とうした。この混合物を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、アミン１４ｆ（1.18g）を生じた。ＭＳｍ／ｚ 930（ＭＨ⁺ ）。段階１４ｇジクロロメタン（５mL）中の１４ｇ（1.18g）の溶液を、１：１のＴＦＡ−ジクロロメタン溶液（20mL）に０℃で添加した。この混合物を室温で２時間攪拌し、そして溶媒を窒素流下で除去した。残渣をエーテルで摩砕して１４ｇ（1.02g ）を生じ、これを追加の精製なしに使用した。段階１４ｈジクロロメタン中の１４ｈ（1.01g、1.18mmol）の溶液を、ＤＭＡＰ（0.73g、 6.0mmol）次いでＢＯＰ−Ｃｌ（0.60g、2.35mmol）で処理した。この混合物を24 時間攪拌し、そして、総体積を真空中で100mLに減少させた。この溶液を10％水性クエン酸で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）そして真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン→10％メタノール−ジクロロメタン）により精製して１４ｈ（0.30g）を生じた。段階１４ｉジクロロメタン（10mL）中の１４ｉ（0.30g、0.42mmol、の溶液を、ジクロロメタン（10mL）中のデス−マーチンのパーイオディネーン（periodinane）（0.2 6g、0.62mmol）の懸濁液に添加した。2.5時間後、この混合物を過剰の炭酸水素ナトリウム（飽和、水性）中25％チオ硫酸ナトリウム（水性）で処理し、そして５分間攪拌した。水層をジクロロメタンで抽出し、そして合わせられた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）そして真空中下で濃縮して、１４ｉ（0.30g）を生じ、これを精製なしに次の段階で使用した。ＭＳｍ／ｚ 724（ＭＨ⁺）。２Ｓ，５Ｓ，９Ｒ−Ｎ−［３−（９−ベンジル−３，６，７，１０，１９−ペンタオキソエイコサヒドロ）−１ａ，４，８，１１−（テトラアザシクロペンタシクロノナデセン−５−イル）プロピル］グアニジントリフルオロ酢酸化合物１４アニソール（2mL）中の１４ｉ（0.30g）の懸濁液を−78℃に冷却し、そして無水フッ化水素（約10mL）で標準的フッ化水素装置を使用して処理した。この混合物を０℃で４時間攪拌し、そして、フッ化水素を真空中０℃で除去した。この残渣をエーテルで２回摩砕し（２×25mL）、そして生じる固形物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水−ＴＦＡ）40：60：0.2）により精製した。溶出液の凍結乾燥は表題化合物（0.44g）を白色固形物として提供した。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ 570（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₉Ｈ₄₃Ｎ₇Ｏ₅・1.25Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂・2.0Ｈ₂Ｏについての元素分析：計算値：Ｃ、50.56；Ｈ、6.50；Ｎ、13.10；Ｈ₂Ｏ、4.82、実測値：Ｃ、50.31；Ｈ、6.25；Ｎ、12.70；Ｈ₂Ｏ、4.33。実施例１５１２Ｒ，１６Ｓ，１９Ｓ−Ｎ−［３−（１２−ベンジル−４，１１，１４，１５，１８−ペンタオキソオクタデカヒドロ）−３ａ，１０，１３，１７− （テトラアザシクロペンタシクロヘプタデセン−16−イル）プロビル］グアニジントリフルオロ酢酸化合物１５化合物１５の製造法は実施例１４に類似である。１４ｄのヘキサノイル類似物、すなわち１（Ｓ）−［６−（２（Ｒ）−アミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）ヘキサノイル］ピロリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを、ＣＢＺ−Ｄ−Pheを６−アミノヘキサン酸ｔ−ブチルエステルと結合し、エステルを鹸化しそして生じる酸をProO−ｔ−Ｂｕと結合することにより製造した。実施例１４の残りの段階を実施して、表題化合物を固形物として与えた。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ 542（ＭＨ⁺）；Ｃ₂₇Ｈ₃₉Ｎ₇Ｏ₅・1.75ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・1.5Ｈ₂Ｏについての元素分析：計算値：Ｃ、47.69；Ｈ、5.74；Ｎ、12.76；Ｈ₂Ｏ、3.53、実測値：Ｃ、47.81；Ｈ、5.74；Ｎ、13.04；Ｈ₂Ｏ、3.57。実施例１６１２Ｓ，１６Ｓ，１９Ｓ−３−［１６−（３−グアニジノプロピル）−４，１１，１４，１５，１８−ペンタオキソオクタデカヒドロ−３，１０，１３，１７−テトラアザシクロペンタシクロヘプタデセン−１，２−イル］プロピオン酸トリフルオロアセテート化合物１６化合物１６の製造法は実施例１４に類似である。１４ｄのヘキサノイル類似物、すなわち１（Ｓ）−［６−（２（Ｒ）−アミノ−３−（カルボキシメチル）プロピオニルアミノ）ヘキサノイル］ピロリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを、Ｌ−Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Glu（ＯＢｚｌ）−０Ｈを６−アミノヘキサン酸ｔ−ブチルエステルと結合し、エステルを鹸化しそして生じる酸をProO−ｔ− Ｂｕと結合することにより製造した。実施例１４の残りの段階を実施して、表題化合物を固形物として与えた。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ５２３（ＭＨ⁺）；Ｃ₂₃ Ｈ₃₇Ｎ₇Ｏ₇・2.0ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・1.5Ｈ₂Ｏについての元素分析：計算値：Ｃ、41.65；Ｈ、5.44；Ｎ、12.59：Ｈ₂Ｏ、3.47、実測値：Ｃ、41.83；Ｈ、5.30；Ｎ、12.64；Ｈ₂Ｏ、3.57。実施例１７５Ｒ，１８Ｓ，２１Ｓ−Ｎ−［３−（４，７，１６，１７，２０−ペンタオキソ −５−フェネチルエイコサヒドロ−３ａ，６，１５，１９−テトラアザシクロペンタシクロノナデセン−１８−イル）プロピル］グアニジントリフルオロ酢酸段階１７ａトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（6.1g、29mmol）および酢酸（１ mL）を、ジクロロメタン（30mL）中のＮ−α−（フルオレニルメチルオキシカルボニル）グリシナル（5.4g）19mmol；ホー(Ho)ら、Journal of Organic Chemist ry 1983、58、2313-16の方法により製造される）および５−アミノペンタン酸ｔ −ブチルエステル（3.6g、20mmol）の溶液に添加した。この混合物を一夜攪拌し、そして真空中で濃縮して１７ａを与え、これを精製なしに使用した。段階１７ｂ０℃で、カルボベンゾキシクロリド（3.1mL）を、ジクロロメタン（150mL）中の１４ａ（11g）およびトリエチルアミン（5.6mL）の攪拌された溶液に添加した。２時間後、反応を水で停止し、そして生じる有機層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせられた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；３：１のヘキサン−エーテル→ ３：２のヘキサン−エーテル）により精製して、2.6gの１７ｂを白色固形物として与えた。ＭＳｍ／ｚ 573（ＭＨ⁺）。段階１７ｃジクロロメタン（５mL）中の中間体１７ｂ（2.42g）の溶液を、０℃で、ＴＦＡ−ジクロロメタンの１：１溶液（20mL）に添加した。反応を室温で１時間攪拌し、その後、揮発性物質を室温で窒素流下に除去した。残渣をクロマトグラフィー（フラッシュカラム、シリカゲル；９：１のクロロホルム− メタノール）により精製して1.8gの１７ｃを与えた。ＭＳｍ／ｚ 517（ＭＨ⁺ ）。段階１７ｄ１７ｃ（1.72g、3.33mmol）およびＤ−Phe−ProO−ｔ−Ｂｕ（1.58g、4.99mmo l）およびＨＯＢｔ（0.67g、4.99mmol）の溶液を、アセトニトリル（3mL）中のＤＣＣ（1.03g、5.00mmol）の溶液で処理し、そして一夜攪拌した。この混合物を濾過しそして濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、100％クロロホルム→98％クロロホルム−メタノール）により精製して、2.2 8gの中間体１７ｄを与えた。ＭＳｍ／ｚ 817（ＭＨ⁺）。段階１７ｅ１７ｅアセトニトリル（25mL）中の１７ｄ（2.24g）の溶液をジエチルアミン（６mL ）で処理し、そしてこの混合物を2.5時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、100％クロロホルム→9 0％クロロホルム−メタノール）により精製して、1.27gの中間体１７ｅを与えた。ＭＳｍ／ｚ 595（ＭＨ⁺）。段階１７ｆアセトニトリル（45mL）中の［［イミノ［４−メチルベンゼンスルホニルアミノ］メチル］アミノ］−２−（Ｒ，Ｓ）−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］−３（Ｓ）−［９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ］ヘキサン酸（2.5g）4.0mmol：マリアノフ(Maryanoff)ら、Journal of the America n Chemical Society 1995、117、1225-39におけるＣＢＺ誘導体に類似に製造される）および中間体１７ｆ（1.27g、2.13mmol）およびＨＯＢｔ（0.39g、2.91mm ol）の攪拌された溶液にＤＣＣ（0.44g、2.13mmol）を添加し、そしてこの混合物を一夜攪拌した。反応を濾過し、濾液を濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、100％クロロホルム→95％クロロホルム−メタノール）により精製して、1.96gの中間体１７ｆを生じた。ＭＳｍ／ｚ 1287（ＭＨ⁺）。段階１７ｇアセトニトリル（20mL）中の中間体１７g（1.93g）の溶液をジエチルアミン（ 5mL）で処理しそして２時間攪拌した。この溶液を濃縮し、そして残渣をエーテルで反復して摩砕して，1.31gの中間体１７ｇを与えた。ＭＳｍ／ｚ 1065（ＭＨ⁺)。段階１７ｈ１：１のＴＦＡ−ジクロロメタン溶液（20mL）に、０℃で、ジクロロメタン（ 5mL）中の中間体１７ｇ（1.31g、1.23mmol）の溶液を添加した。室温で１時間攪拌した後、溶液を窒素流下に濃縮し、そして残渣をエーテルで摩砕して、1.1gの中間休１７ｈを白色固形物として与えた。ＭＳｍ／ｚ 879（ＭＨ⁺）。段階１７ｉジクロロメタン（１L）中の中間体１７ｈ（1.1g、1.0mmol）およびＤＭＡＰ（ 0.63g、5.1mmol）の混合物を、ＢＯＰ−Ｃ１（0.51g、2.0mmol）で処理し、そして４時間攪拌した。この混合物を約75％減量し(reduced)、10％水性クエン酸で２回洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）そして濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン→10％メタノール−ジクロロメタン）により精製して、0.53gの中間休１７ｉを与えた。ＭＳｍ／ｚ 861 （ＭＨ⁺）。５Ｒ，１８Ｓ，２１Ｓ−Ｎ−［３−（４，７，１６，１７，２０−ペンタオキソ −５−フェネチルエイコサヒドロ−３ａ，６，１５，１９−テトラアザシクロペンタシクロノナデセン−１８−イル）プロピル］グアニジントリフルオロ酢酸化合物１７ジクロロメタン（10mL）中のデスーマ−チンのパーイオディネーン（periodin ane）（0.39g、0.89mmol）の混合物に、ジクロロメタン（10mL）中の中間体１７ｉ（0.51g）の溶液を添加した。１時間攪拌した後、反応を過剰の炭酸水素ナトリウム（飽和、水性）中25％チオ硫酸ナトリウム（水性）で処理し、そして層を分離した。水層をクロロホルムで３回抽出し、そして合わせられた有機層を水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮して、0.46gの対応するケトアミドを与えた。ＭＳｍ／ｚ 859（ＭＨ⁺）。アニソール（３mL）中のケトアミド（0.44g）の混合物を、−78℃で約10mLのフッ化水素で処理し、そして０℃で3.5時間攪拌した。過剰のフッ化水素を０℃で真空中下除去し、そして残渣をエーテルで２回摩砕した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（80：20：0.2の水−アセトニトリル−ＴＦＡ）により精製して、0.052gの表題化合物を白色固形物として与えた。ＭＳｍ／ｚ 571.5（ＭＨ⁺）；融点102〜106℃；Ｃ₂₈Ｈ₄₂Ｎ₈Ｏ₅・2. 5Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂・3.5Ｈ₂Ｏについての元素分析：計算値：Ｃ、43.14；Ｈ、5.65；Ｎ、12.20；Ｈ₂Ｏ、6.86、実測値：Ｃ、42.91；Ｈ、5.38；Ｎ、12.42；Ｈ₂Ｏ、6.44。実施例１８Ｎ−［３−（３−ベンジル−２，５，６，９−テトラオキソ−１，４，８−トリアザシクロテトラデク−７−イル）プロピル］グアニジントリフルオロ酢酸段階１８ａ中間体１８ａを、段階１１ａのアミノペンタン酸の代わりに６−アミノヘキサン酸を使用することにより、実施例の段階１１ａおよび１１ｂに従って製造した。段階１８ｂアセトニトリル（30mL）中に溶解された、１８ａ（0.72g、2.15mmol）、６− ［［イミノ［４−メチルベンゼンスルホニルアミノ］メチル］アミノ］−２−（Ｒ，Ｓ）−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ］−３（Ｓ）−［９−フェニルメトキシカルボニルアミノ］ヘキサン酸（1.47g、2.36mmol）、およびＨＯＢｔ（0.44g、3.22mmol）の混合物を、アセトニトリル（30mL）中のＤＣＣ（0.49g、2.36mmol）の溶液で処理し、そして一夜攪拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル（50mL）に溶解し、そして飽和水性炭酸水素ナトリウム（５mL）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）そして濃縮した。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９：１のジクロロメタン−メタノール）を介して精製して、1.72gの中間体１８ｂを生じた。段階１８ｃジクロロメタン（５mL）中の中間体１８ｂ（1.71g、1.82mmol）の溶液を、１：１のＴＦＡ−ジクロロメタン（28mL）溶液に０℃で添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、そして窒素流下に濃縮した。残渣をエーテルで摩砕して、1. 6gの中間体１８ｃを白色固形物として与えた。段階１８ｄ中間体１８ｃ（500mg、0.5mmol）、Ｐｄ（ＯＨ）₂（600mg）およびメタノール（30mL）の混合物を、21psigの水素下に５時間振とうした。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、390mgの中間休１８ｄを白色固形物として与えた。ｍ／ｚ 619（ＭＨ⁺）。段階１８ｅ 450mLのジクロロメタン中の中間体５（340mg、0.464mmol）およびＤＭＡＰ（2 83mg、2.32mmol）の溶液を、ＢＯＰ−Ｃ１（236mg、0.928mmol）で処理し、そして５時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、95：５のジクロロメタン−メタノール→90：10のジクロロメタン−メタノール）を介して精製して、78mgの中間体１８ｅを生じた。ｍ／ｚ 601（ＭＨ⁺）。段階１８ｆジクロロメタン（15mL）中の中間体１８ｅ（78mg、0.13mmol）の溶液を、82mg 、0.19mmo1のデス−マーチンのパーイオディネーン(periodinane)で処理した。この混合物を3.5時間攪拌し、水性の４：１炭酸水素ナトリウム−チオ硫酸ナトリウム（20mL）で処理した。この混合物を25mL部分のジクロロメタンで４回抽出した。合わせられたジクロロメタン抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮して49mgの中間体１８ｆを提供し、これをさらなる精製なしに続く段階で使用した。ｍ／ｚ 599（ＭＨ⁺）。Ｎ−［３−（３−ベンジル−２，５，６，９−テトラオキソ−１，４,８−トリアザシクロテトラデク−７−イル）プロピル］グアニジントリフルオロ酢酸化合物１８アニソール（１mL）中の中間体１８ｆ（49mg）の懸濁液を、約５mLの無水フッ化水素で−78℃で処理した。混合物を０℃で3.5時間攪拌し、そして過剰のフッ化水素を真空下に除去した。残渣をエーテルで摩砕し、そして、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水−ＴＦＡ、30：70：0.2）により精製して、10.4mgの表題化合物を白色固形物として与えた。ｍ／ｚ 445（ＭＨ⁺）；Ｃ₂₂Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏ₄・1.75 Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂・1.18Ｈ₂Ｏについての元素分析：計算値：Ｃ、46.03；Ｈ、5.47；Ｎ、12.63：Ｈ₂Ｏ、3.19、実測値：Ｃ、46.03；Ｈ、4.95；Ｎ、12.99；Ｈ₂Ｏ、3.49。実施例19 ５Ｒ，１５Ｒ，１９Ｓ，２１ａＳ−Ｎ−［３−（１５−ベンズヒドリル−５−ベンジル−４，７，１４，１７，１８，２１−ヘキサオキソドコサヒドロ−３ａ，６，１３，１６，２０−ペンタアザシクロペンタシクロエイコセン−１９−イル）プロピル］グアニジントリフルオロ酢酸化合物１９化合物１９は、以下の改変を伴う実施例１１の方法を使用して製造した。６− アミノヘキサン酸を、段階１１ａの５−アミノヘプタン酸の代わりに使用し、また、ＣＢＺ−Ｄ−Pheを、段階１１ｂでＣＢＺ−Ｄ−ジPhe（米国特許第5,198,54 8号の方法を介して製造される）で置き換えて、表題化合物を固形物として与える。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ 766（ＭＨ⁺）；Ｃ₄₂Ｈ₅₂Ｎ₈Ｏ₆・1.75Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂ ・2.25Ｈ₂Ｏについての元素分析：計算値：Ｃ、54.38；Ｈ、5.84；Ｎ、11.15；Ｈ₂Ｏ、4.03、実測値：Ｃ、54.57；Ｈ、5.71；Ｎ、11.29；Ｈ₂Ｏ、4.09。実施例２０５Ｒ，１５Ｓ，１９Ｓ，２１ａＳ−Ｎ−［３−（５，１５−ジベンジル−４，７，１４，１７，１８，２１−ヘキサオキソドコサヒドロ−３ａ，６，１３，１６，２０−ペンタアザシクロペンタシクロエイコセン−１９−イル）プロピル］グアニジントリフルオロ酢酸化合物２０化合物２０は、以下の改変を伴う実施例１１の方法を使用して製造した。６− アミノヘキサン酸を、段階１１ａの５−アミノヘプタン酸の代わりに使用し、また、ＣＢＺ−Ｄ−ジPhe−ProO−ｔ−Ｂｕを、段階１１ｄでＤ−Phe−ProO−ｔ− Ｂｕで置き換えて、表題化合物を固形物として与える。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ 766（ＭＨ⁺）；Ｃ₄₂Ｈ₅₂Ｎ₈Ｏ₆・2.0Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂・2.75Ｈ₂Ｏについての元素分析：計算値：Ｃ、53.00；Ｈ、5.75；Ｎ、10.75；Ｈ₂Ｏ、4.75、実測値：Ｃ、53.30；Ｈ、5.51；Ｎ、10.70；Ｈ₂Ｏ、4.96。実施例２１５Ｒ，１４Ｒ，１８Ｓ，２０ａＳ−Ｎ−［３−（５−ベンジル−１４−メチル− ４，７，１３，１６，１７，２０−ヘキサオキソエイコサヒドロ−３ａ，６，１２，１５，１９−ペンタアザシクロペンタシクロノナデセン−１８−イル）プロピル］グアニジントリフルオロ酢酸化合物２１化合物２１は、以下の改変を伴う実施例１１の方法を使用して製造した。６− アミノヘキサン酸を、段階１１ａの５−アミノヘプタン酸の代わりに使用し、また、ＣＢＺ−Ｄ−Pheを、段階１１ｂでＣＢＺ−Ｄ−Alaで置き換えて、表題化合物を固形物として与える。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ 600（ＭＨ⁺）；Ｃ₂₉Ｈ₄₂Ｎ₈ Ｏ₆・2.15Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂・2.50Ｈ₂Ｏについての元素分析：計算値：Ｃ、45.00；Ｈ、5.57；Ｎ、12.16；Ｈ₂Ｏ、5.07、実測値：Ｃ、45.01；Ｈ、5.46；Ｎ、12.82；Ｈ₂Ｏ、5.31。実施例２２［２０ａＲ−（２０ａＲ，５Ｒ，１８Ｓ）］−Ｎ−［３−（５−フェニルエチル −１７−ヒドロキシ−４，７，１６，２０−テトラオキソエイコサヒドロ−３ａ，６，１５，１９−テトラアザシクロノナデカン−１８−イル）プロピル］グアニジン化合物２２アニソール（２mL）中の中間体１ｈ（0.245g、0.372mmol）の懸濁液を−78℃ に冷却し、そして、標準的フッ化水素装置を使用して無水フッ化水素（約10mL）で処理した。４時間攪拌した後、フッ化水素を０℃で減圧下に除去し、そして残渣を25mL部分のエーテルで２回摩砕した。固形物を収集し、エーテルで洗浄し、その後、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水−ＴＦＡ、30：70：0.2）により精製した。溶出液の凍結乾燥が表題化合物を白色固形物として提供した。ＦＡＢ− ＭＳｍ／ｚ 586（ＭＨ⁺）；Ｃ₃₀Ｈ₄₇Ｎ₇Ｏ₅・２Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂・0.75Ｈ₂Ｏについての元素分析：計算値：Ｃ、49.36；Ｈ、6.15；Ｎ、11.85；Ｈ₂Ｏ、1.63、実測値：Ｃ、49.10；Ｈ、6.07；Ｎ、12.15；Ｈ₂Ｏ、1.42。実施例２３段階ａ１，１−カルボニルジイミダゾール（1.8g）11.0mmol）を、０℃でアルゴン下に、無水ＴＨＦ（30mL）中のＮ−α−Ｆｍｏｃ−Ｎ^G−トシル−Ｌ−アルギニン（6.0g、10.0mmol）の溶液に添加し、そして０℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を−48℃に冷却し、そして１MＤＩＢＡＬ（28mL、28mmol）を20分にわたって滴下した。生じる混合物をさらに1.5時間攪拌し、そして1.2N塩酸（67mL）を攪拌しながら添加した。この混合物を室温まで温まらせ、そして0.6N塩酸（65mL）とクロロホルムとの間で分配した。生じる水層を数部分のクロロホルムで洗浄した。合わせられた有機抽出物を、水および塩水の連続する部分で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）そして真空中で濃縮して、アルデヒド２３ａを白色薄片状固形物として与えた。段階ｂシアン化カリウム（1.44g、22mmol）および水（125mL）の溶液を、酢酸エチル（250mL）中のアルデヒド２３ａ（5.9g、11.0mmol)の溶液に添加し、そして生じる混合物をアルゴン下室温で40時間攪拌した。有機層を分離し、そして水層を３部分の酢酸エチルで洗浄した。合わせられた酢酸エチル抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮し、そしてアルゴン下冷蔵庫に保存した。残渣を酢酸エチル（100mL）と飽和水性炭酸水素ナトリウム（200mL）との間で分配し、そして、ｐＨを、固形の炭酸水素ナトリウムの添加により7.0に維持した。固形の炭酸水素ナトリウムを濾過により除去し、そして生じる水層を数部分の酢酸エチルで洗浄した。合わせられた有機層を塩水で２回洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）そして真空中で濃縮して、シアノヒドリン２３ｂを白色固形物として与えた。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ 562（ＭＨ⁺）。段階ｃ塩酸（21g）を、アルゴン下、−40℃未満の温度で、20分にわたり、ニトリル２３ｂ（3.0g、5.34mmol）およびメタノール（53mL）の溶液中で泡立たせた。反応容器を窒素下に閉じ、そして−15℃の冷凍庫に46時間置き、そして真空中室温で濃縮した。残渣を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（250mL）と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を２部分の塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）そして真空中で濃縮して、イミダート２３ｃを固形物として与えた。段階ｄシステインメチルエステルヒドロクロリド（2.7g、15.9mmol）を、イミダート２３ｃ（5.0g、7.9mmol）およびジクロロメタン（100mL）の溶液に添加し、そして生じる混合物をアルゴン下室温で２日間攪拌した。混合物を塩水および水で連続して洗浄し、その後乾燥し（硫酸ナトリウム）そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、95：５のジクロロメタン−メタノール）により精製して、3.8gの２３ｄを白色泡状物として与えた。ＭＳｍ／ｚ 680 （ＭＨ⁺）。段階ｅｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（3.3g、12.6mmol）を、23 ｄ（1.9g、2.8mmol）および２，６−ルチジンの溶液に滴下し、そして０℃に冷却した。この混合物を０℃で１時間攪拌し、その後氷で停止した。ジクロロメタン層を水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）そして濃縮して、対応するシリルエーテルを与え、これを精製なしで使用した。ｍ／ｚ 794（ＭＨ⁺）。このシリルエーテルを50mLの20％ジエチルアミン−アセトニトリルに溶解し、そして2.5 時間攪拌した。この溶液を濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン→10％メタノール−ジクロロメタン）を介して精製して、１g(1.85mmol)の対応するα−アミノ誘導体を油状物として生じた。この物質（1.0g、1.85mmol）をジクロロメタン（25mL）に溶解し、そして０℃で二炭酸ジ−ｔ−ブチル（0.49g、2.25mmol）で処理した。室温で一夜攪拌した後、反応を水で洗浄し、そしてジクロロメタン層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、95：５のジクロロメタン−メタノール）により精製して、1.1gの２３ｅを半固形物として与えた。ｍ／ｚ 558（ＭＨ⁺）。段階ｆ活性化二酸化マンガン（3.5g）を、ジクロロメタン（100mL）中の２３ｅ（1.1 g、1.7mmol）の溶液に添加した。この混合物を6.5時間攪拌し、そしてディカライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；95：５のジクロロメタン−メタノール）により精製して、800mg（1.3mmol）の対応するチアゾール誘導体を白色泡状物として与えた。この物質を、水酸化リチウム（94mg、3.9mmol）および９：１のジオキサン−水溶液（12mL）と組み合わせた。この混合物を４時間攪拌し、水で希釈し、そして酢酸でｐＨ５に酸性化した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）そして濃縮して、２３ｆを白色半固形物として与えた。ｍ／ｚ 656（ＭＨ⁺）。段階ｇ中間体２３ｇを、Ｄ−Phe、ProO−ｔ−Ｂｕおよび４−（Ｎ−カルボベンゾキシ）アミノブタン酸から、実施例１の段階ａ〜ｄを使用して製造した。段階ｈアセトニトリル（10mL）中の、中間体２３ｆ（0.4g、0.60mmol）、中間体２３ｇ（0.26g、0.63mmol）およびＨＯＢｔ（121mg、0.90mmol）の溶液を、アセトニトリル（２mL）中のＤＣＣ（130mg）0.63mmol）で処理した。この混合物を一夜攪拌し、濾過しそして濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで連続して洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）そして濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、95：５のジクロロメタン−メタノール）を介して精製して、350mgの結合された生成物を白色泡状物として与えた。ｍ／ｚ 1055（ＭＨ⁺）。この物質をジクロロメタン（10mL）に溶解し、そして０℃で１：１のＴＦＡ−ジクロロメタン溶液（10mL）で処理した。この混合物を室温で１時間攪拌し、そして室温で窒素流下に濃縮した。残渣をエーテルで摩砕して、413mgの中間体２３ｈを白色固形物として与えた。ＭＳｍ／ｚ 899（ＭＨ⁺）。段階ｉジクロロメタン（900mL）中の中間体２３ｈ（1.0g、0.90mmol）の溶液を、ＤＭＡＰ（560mg、4.6mmol）次いでＢＯＰ−Ｃｌ（450mg)1.8mmol）で処理した。この混合物を２時間攪拌し、そして真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、95：５のジクロロメタン−メタノール）を介して精製して、500mgの灰白色固形物を与えた。ｍ／ｚ 882（ＭＨ⁺）。この固形物を１Mテトラブチルアンモニウムフロリド／ＴＨＦ中で１時間攪拌し、そして減圧下に濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、そして水で反復して洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）そして減圧下に濃縮して、275mgの対応するァルコール２３ｉを生じ、これをさらなる精製なしに続く段階で使用した。ｍ／ｚ 767（ＭＨ⁺）。３Ｓ，６Ｓ，１２Ｒ−Ｎ−［３−（１２−ベンジル−２，５，１１，１４，２０−ペンタオキソ−２３−チア−４，１０，１３，１９，２４−ペンタアザトリシクロ［１９．２．１．３］−６，１０−テトラコサ−１（２Ｈ），２１ −ジエン−３−イル）プロピル］グアニジン化合物２３アルコール（275mg）を30mLのジクロロメタン中に懸濁し、そして１mLのジクロロメタン中のデス−マーチンのパーイオディネーン(periodinane)（228mg、0. 54mmol）の懸濁液に添加した。この混合物を３時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水性）中25％チオ硫酸ナトリウム（水性）で停止し、そして0.5時間攪拌した。層を分離し、そしてジクロロメタン層を水で２回洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）そして減圧下に濃縮して、273mgの対応するケトアミド誘導体を泡状物として生じた。ｍ／ｚ 611（ＭＨ⁺）。270mgのケトアミド誘導体の混合物を２mLのアニソールに懸濁し、そして−78℃で過剰（約10mL）の無水フッ化水素で処理した。この混合物を０℃で4.5時間攪拌し、その後フッ化水素を減圧下０ ℃で除去した。残渣をエーテルで摩砕し、そして逆相ＨＰＬＣ（70：30：0.2の水−アセトニトリル−ＴＦＡ）により精製した。溶出液の凍結乾燥は120mgの表題化合物を白色固形物として提供した。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ 556（ＭＨ⁺）；Ｃ₂₉Ｈ₃₈Ｎ₈Ｏ₅Ｓ・1.75Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂・1.5Ｈ₂Ｏについての元素分析：計算値：Ｃ、46.62；Ｈ、5.15；Ｎ、13.38；Ｈ₂Ｏ、3.23、実測値：Ｃ、46.40；Ｈ、5.03；Ｎ、13.57；Ｈ₂Ｏ、3.33。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ［式中：ｍは２〜１２であり；Ａはであり、ここでアミドカルボニルはＢに結合しており、α−アミノメチンは描かれている環のカルボニルに結合しており、Ｒ₃は水素、ヒドロキシ又はＣ_1-5アルコキシであり、ｎは１又は２であり、ａは０又は１であり；Ｂはであり、ここでＢのアミドカルボニルは描かれている環のメチレンに結合しており、メチンはＡに結合しており、Ｒ₄は水素、Ｃ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルキル、フェニル、置換フェニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5 アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、フェニルＣ_1-5アルキル、置換フェニルＣ_1-5アルキル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、３−ピリジルＣ_1-5アルキル、４−ピリジルＣ_1-5アルキル、ジフェニルＣ_1-2アルキル及びナフチル、置換ナフチル（ここでナフチル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）から成る群より選ばれ、Ｒ₅及びＲ₆は水素であるかあるいは結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、ｂは０又は１であり；Ｇはであり、ここでＧのアミンは環のメチレンに結合しており、メチンは描かれているアミドに結合しており、Ｒ₇は独立して水素、Ｃ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルキル、フェニル、置換フェニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、フェニルＣ_1-5アルキル、置換フェニルＣ_1-5アルキル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、３−ピリジルＣ_1-5アルキル、４−ピリジルＣ_1-5アルキル、ジフェニルＣ_1-2アルキル及びナフチル、置換ナフチル（ここでナフチル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）から成る群より選ばれ、Ｅは炭素又はＣ（ＣＨ₂）_q−であり、ここでｑは０〜１２であり、但しｑ及びｍの合計は２５を越えることはできず、Ｒ₈及びＲ₉は水素であるか又はＥの炭素と一緒になってカルボニルを形成し、ｇは０又は１である］の化合物あるいは製薬学的に許容され得るその塩。２．ａが１であり、ｂが０であり、ｇが０である請求の範囲第１項の化合物。３．ｎが１である請求の範囲第２項の化合物。４．ａが０であり、ｂが１であり、ｇが０である請求の範囲第１項の化合物。５．Ｒ₅及びＲ₆がそれぞれが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、Ｒ₄がフェニル、置換フェニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、フェニルＣ_1-5アルキル、置換フェニルＣ_1-5アルキル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ₁ _-5 アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、ジフェニルＣ_1-2アルキル、ナフチル及び置換ナフチル（ここでアリール置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）から成る群より選ばれる請求の範囲第４項の化合物。６．ａが０であり、ｂが０であり、ｇが１である請求の範囲第１項の化合物。７．Ｅが炭素であり、Ｒ₈及びＲ₉が結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、Ｒ₇がフェニル、置換フェニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、フェニルＣ_1-5アルキル、置換フェニルＣ_1-5アルキル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ₁ _-5 アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、ジフェニルＣ_1-2アルキル、ナフチル及び置換ナフチル（ここでアリール置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）から成る群より選ばれる請求の範囲第６項の化合物。８．Ｒ₈及びＲ₉が水素であり、ＥがＣ（ＣＨ₂）_qであり、ｑが０〜６である請求の範囲第６項の化合物。９．ａが１であり、ｂが１であり、ｇが０である請求の範囲第１項の化合物。１０．ｎが１であり、Ｒ₅及びＲ₆が結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、Ｒ₄がフェニル、置換フェニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、フェニルＣ_1-5アルキル、置換フェニルＣ_1-5アルキル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ₁ _-5 アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、ジフェニルＣ_1-2アルキル、ナフチル及び置換ナフチル（ここでアリール置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）から成る群より選ばれる請求の範囲第９項の化合物。１１．ａが１であり、ｂが１であり、ｇが１である請求の範囲第１項の化合物。１２．ｎが１であり、Ｒ₅及びＲ₆が結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、Ｒ₄がフェニル、置換フェニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、フェニルＣ_1-5アルキル、置換フェニルＣ_1-5アルキル（ここでフェニル置換基はＣ₁ _-5 アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5 アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、ジフェニルＣ_1-2アルキル、ナフチル及び置換ナフチル（ここでアリール置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）から成る群より選ばれ、Ｅが炭素であり、Ｒ₈及びＲ₉が結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、Ｒ₇がフェニル、置換フェニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、フェニルＣ_1-5アルキル、置換フェニルＣ_1-5アルキル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ₁ _-5 アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、ジフェニルＣ_1-2アルキル、ナフチル及び置換ナフチル（ここでアリール置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）から成る群より選ばれる請求の範囲第１１項の化合物。１３．ｎが１であり、Ｒ₅及びＲ₆が結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、Ｒ₄がフェニル、置換フェニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、フェニルＣ_1-5アルキル、置換フェニルＣ_1-5アルキル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ₁ _-5 アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、ジフェニルＣ_1-2アルキル、ナフチル及び置換ナフチル（ここでアリール置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）から成る群より選ばれ、Ｒ₈及びＲ₉が水素であり、ＥがＣ（ＣＨ₂）_qであり、ｑが０〜６である請求の範囲第１１項の化合物。１４．ａが１であり、ｂが０であり、ｇが１である請求の範囲第１項の化合物。１５．ｎが１であり、Ｅが炭素であり、Ｒ₈及びＲ₉が結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、Ｒ₇がフェニル、置換フェニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ₁ _-5 アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、フェニルＣ_1-5アルキル、置換フェニルＣ_1-5アルキル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、ジフェニルＣ_1-2アルキル、ナフチル及び置換ナフチル（ここでアリール置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）から成る群より選ばれる請求の範囲第１４項の化合物。１６．ｎが１であり、Ｒ₈及びＲ₉が水素であり、ＥがＣ（ＣＨ₂）_qであり、ｑが０〜６である請求の範囲第１４項の化合物。１７．ａが０であり、ｂが１であり、ｇが１である請求の範囲第１項の化合物。１８．Ｒ₅及びＲ₆が結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、Ｒ₄がフェニル、置換フェニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、フェニルＣ_1-5アルキル、置換フェニルＣ_1-5アルキル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、ジフェニルＣ_1-2アルキル、ナフチル及び置換ナフチル（ここでアリール置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）から成る群より選ばれ；Ｅが炭素であり、Ｒ₈及びＲ₉が結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、Ｒ₇がフェニル、置換フェニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、フェニルＣ_1-5アルキル、置換フェニルＣ_1-5アルキル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ₁ _-5 アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、ジフェニルＣ_1-2アルキル、ナフチル及び置換ナフチル（ここでアリール置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）から成る群より選ばれる請求の範囲第１７項の化合物。１９．Ｒ₅及びＲ₆が結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、Ｒ₄がフェニル、置換フェニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、フェニルＣ_1-5アルキル、置換フェニルＣ_1-5アルキル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ₁ _-5 アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、ジフェニルＣ_1-2アルキル、ナフチル及び置換ナフチル（ここでアリール置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）から成る群より選ばれ、Ｒ₈及びＲ₉が水素であり、ＥがＣ（ＣＨ₂）_qであり、ｑが０〜６である請求の範囲第１１項の化合物。２０．から成る群より選ばれる請求の範囲第１項の化合物。２１．から成る群より選ばれる請求の範囲第１項の化合物。２２．から成る群より選ばれる請求の範囲第１項の化合物。２３．から成る群より選ばれる請求の範囲第１項の化合物。２４．から成る群より選ばれる請求の範囲第１項の化合物。２５．式ＩＩ［式中：Ｒ₁はヒドロキシであり；Ｒ₂は水素であり；ｍは２〜１２であり；Ａはであり、ここでアミドカルボニルはＢに結合しており、α−アミノメチンは描かれている環のカルボニルに結合しており、Ｒ₃は水素又はＣ_1-5アルコキシであり、ｎは１又は２であり、ａは０又は１であり；Ｂはであり、ここでＢのアミドカルボニルは描かれている環のメチレンに結合しており、メチンはＡに結合しており、Ｒ₄は独立して水素、Ｃ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルキル、フェニル、置換フェニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、フェニルＣ_1-5アルキル、置換フェニルＣ_1-5アルキル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、３−ピリジルＣ_1-5アルキル、４−ピリジルＣ_1-5アルキル、ジフェニルＣ_1-2アルキル及びナフチル、置換ナフチル（ここでナフチル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）から成る群より選ばれ、Ｒ₅及びＲ₆は水素であるかあるいは結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、ｂは０又は１であり；Ｇはであり、ここでＧのアミンは環のメチレンに結合しており、メチンは描かれているアミドに結合しており、Ｒ₇は独立して水素、Ｃ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルキル、フェニル、置換フェニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5 アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、フェニルＣ_1-5アルキル、置換フェニルＣ_1-5アルキル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5 アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、３−ピリジルＣ_1-5アルキル、４−ピリジルＣ_1-5アルキル、ジフェニルＣ_1-2アルキル及びナフチル、置換ナフチル（ここでナフチル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）から成る群より選ばれ、Ｅは炭素又はＣ（ＣＨ₂）_q−であり、ここでｑは０〜１２であり、但しｑ及びｍの合計は２５を越えることはできず、Ｒ₈及びＲ₉は水素であるか又はＥの炭素と一緒になってカルボニルを形成し、ｇは０又は１である］の化合物及び製薬学的に許容され得るその塩。２６．式ＩＩＩ［式中、ｍは２〜１２であり；Ｗは窒素、硫黄又は酸素であり；Ａはであり、ここでアミドカルボニルはＢに結合しており、α−アミノメチンは描かれている環のカルボニルに結合しており、Ｒ₃は水素、ヒドロキシ又はＣ_1-5アルコキシであり、ｎは１又は２であり、ａは０又は１であり；Ｂはであり、ここでＢのアミドカルボニルは描かれている環のメチレンに結合しており、メチンはＡに結合しており、Ｒ₄は独立して水素、Ｃ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルキル、フェニル、置換フェニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、フェニルＣ_1-5アルキル、置換フェニルＣ_1-5アルキル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5 アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、３−ピリジルＣ_1-5アルキル、４−ピリジルＣ_1-5アルキル、ジフェニルＣ_1-2 アルキル及びナフチル、置換ナフチル（ここでナフチル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5 アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）から成る群より選ばれ；Ｒ₅及びＲ₆は水素であるかあるいは結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、ｂは０又は１であり；Ｇはであり、ここでＧのアミンは環のメチレンに結合しており、メチンは描かれているアミドに結合しており、Ｒ₇は独立して水素、Ｃ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルキル、フェニル、置換フェニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、フェニルＣ_1-5アルキル、置換フェニルＣ_1-5アルキル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、３−ピリジルＣ_1-5アルキル、４−ピリジルＣ_1-5アルキル、ジフェニルＣ_1-2アルキル及びナフチル、置換ナフチル（ここでナフチル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）から成る群より選ばれ、Ｅは炭素又はＣ（ＣＨ₂）_qであり、ここでｑは０〜１２であり、但しｑ及びｍの合計は２５を越えることはできず、Ｒ₈及びＲ₉は水素であるか又はＥの炭素と一緒になってカルボニルを形成し、ｇは０又は１である］の化合物及び製薬学的に許容され得るその塩。２７．ａが１であり、ｂが０であり、ｇが０である請求の範囲第２６項の化合物。２８．ｎが１である請求の範囲第２７項の化合物。２９．ａが０であり、ｂが１であり、ｇが０である請求の範囲第２６項の化合物。３０．Ｒ₅及びＲ₆が結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、Ｒ₄がフェニル、置換フェニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、フェニルＣ_1-5アルキル、置換フェニルＣ_1-5アルキル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ₁ _-5 アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、ジフェニルＣ_1-2アルキル、ナフチル及び置換ナフチル（ここでアリール置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）から成る群より選ばれる請求の範囲第２９項の化合物。３１．ａが０であり、ｂが０であり、ｇが１である請求の範囲第２６項の化合物。３２．Ｅが炭素であり、Ｒ₈及びＲ₉が結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、Ｒ₇がフェニル、置換フェニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5 アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、フェニルＣ_1-5アルキル、置換フェニルＣ_1-5アルキル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、ジフェニルＣ_1-2アルキル、ナフチル及び置換ナフチル（ここでアリール置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）から成る群より選ばれる請求の範囲第３１項の化合物。３３．Ｒ₈及びＲ₉が水素であり、ＥがＣ（ＣＨ₂）_qであり、ｑが０〜６である請求の範囲第３１項の化合物。３４．ａが１であり、ｂが１であり、ｇが０である請求の範囲第２６項の化合物。３５．ｎが１であり、Ｒ₅及びＲ₆が結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、Ｒ₄がフェニル、置換フェニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、フェニルＣ_1-5アルキル、置換フェニルＣ_1-5アルキル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、ジフェニルＣ_1-2アルキル、ナフチル及び置換ナフチル（ここでアリール置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）から成る群より選ばれる請求の範囲第３４項の化合物。３６．ａが１であり、ｂが１であり、ｇが１である請求の範囲第２６項の化合物。３７．ｎが１であり、Ｒ₅及びＲ₆が結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、Ｒ₄がフェニル、置換フェニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、フェニルＣ_1-5アルキル、置換フェニルＣ_1-5アルキル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ₁ _-5 アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、ジフェニルＣ_1-2アルキル、ナフチル及び置換ナフチル（ここでアリール置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）から成る群より選ばれ、Ｅが炭素であり、Ｒ₈及びＲ₉が結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、Ｒ₇がフェニル、置換フェニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、フェニルＣ_1-5アルキル、置換フェニルＣ_1-5アルキル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ₁ _-5 アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、ジフェニルＣ_1-2アルキル、ナフチル及び置換ナフチル（ここでアリール置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）から成る群より選ばれる請求の範囲第３６項の化合物。３８．ｎが１であり、Ｒ₅及びＲ₆が結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し；Ｒ₄がフェニル、置換フェニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、フェニルＣ_1-5アルキル、置換フェニルＣ_1-5アルキル（ここでフェニル置換基はＣ₁ _-5 アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5 アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、ジフェニルＣ_1-2アルキル、ナフチル及び置換ナフチル（ここでアリール置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）から成る群より選ばれ、Ｒ₈及びＲ₉が水素であり、ＥがＣ（ＣＨ₂）_qであり、ｑが０〜６である請求の範囲第３６項の化合物。３９．ａが１であり、ｂが０であり、ｇが１である請求の範囲第２６項の化合物。４０．ｎが１であり、Ｅが炭素であり、Ｒ₈及びＲ₉が結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、Ｒ₇がフェニル、置換フェニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、フェニルＣ_1-5アルキル、置換フェニルＣ_1-5アルキル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ₁ _-5 アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、ジフェニルＣ_1-2アルキル、ナフチル及び置換ナフチル（ここでアリール置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）から成る群より選ばれる請求の範囲第３９項の化合物。４１．ｎが１であり、Ｒ₈及びＲ₉が水素であり、ＥがＣ（ＣＨ₂）_qであり、ｑが０〜６である請求の範囲第３９項の化合物。４２．ａが０であり、ｂが１であり、ｇが１である請求の範囲第２６項の化合物。４３．Ｒ₅及びＲ₆が結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、Ｒ₄がフェニル、置換フェニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、フェニルＣ_1-5アルキル、置換フェニルＣ_1-5アルキル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ₁ _-5 アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、ジフェニルＣ_1-2アルキル、ナフチル及び置換ナフチル（ここでアリール置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）から成る群より選ばれ；Ｅが炭素であり、Ｒ₈及びＲ₉が結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、Ｒ₇がフェニル、置換フェニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、フェニルＣ_1-5アルキル、置換フェニルＣ_1-5アルキル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ₁ _-5 アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、ジフェニルＣ_1-2アルキル、ナフチル及び置換ナフチル（ここでアリール置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）から成る群より選ばれる請求の範囲第４２項の化合物。４４．Ｒ₅及びＲ₆が結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、Ｒ₄がフェニル、置換フェニル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、フェニルＣ₁ _-5 アルキル、置換フェニルＣ_1-5アルキル（ここでフェニル置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ₁ _-5 アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）、ジフェニルＣ_1-2アルキル、ナフチル及び置換ナフチル（ここでアリール置換基はＣ_1-5アルキル、カルボキシＣ_1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である）から成る群より選ばれ；Ｒ₈及びＲ₉が水素であり、ＥがＣ（ＣＨ₂）_qであり、ｑが０〜６である請求の範囲第４２項の化合物。４５．から成る群より選ばれる請求の範囲第２６項の化合物。４６．製薬学的に許容され得る担体及び有効量の請求の範囲第１項又は請求の範囲第２６項の化合物を含む、哺乳類におけるトロンビン媒介の疾患を処置するための製薬学的組成物。４７．請求の範囲第１項又は請求の範囲第２６項の化合物をトロンビンを含有する媒体と接触させることを含むトロンビンを阻害するための方法。４８．化合物を整形外科的又は外科的器具を介して媒体と接触させる請求の範囲第４７項の方法。４９．媒体が哺乳類の血液である請求の範囲第４７項の方法。５０．哺乳類がヒトである請求の範囲第４９項の方法。５１．有効量の請求の範囲第１項又は請求の範囲第２６項の化合物を投与することを含む、哺乳類におけるトロンビン媒介の疾患を処置する方法。５２．請求の範囲第１項又は請求の範囲第２６項の化合物をトリプシンを含有する媒体と接触させることを含むトリプシンを阻害するための方法。５３．有効量の請求の範囲第１項又は請求の範囲第２６項の化合物を投与することを含む、哺乳類におけるトリプシン関連疾患を処置する方法。