JP2000504728A - トロンビン関連疾患の処置において有用な大環状ペプチド - Google Patents

トロンビン関連疾患の処置において有用な大環状ペプチド

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Abstract

(57)【要約】 トロンビン及びトリプシン関速疾患の処置において有用な式(I)及び式(III)の化合物。

Description

【発明の詳細な説明】 トロンビン関連疾患の処置において有用な大環状ペプチド 本発明は1系列の大環状ペプチド、その製造において用いられる中間体及びそ れを含有する製薬学的組成物に関する。該化合物はセリンプロテアーゼ、特にα −トロンビンの阻害剤であり、静脈血栓症及び動脈血栓症などの多様なトロンビ ン関連疾患において用いることができる。 発明の背景 人口が急速に老齢化し、血管系の病気は我々の社会にとって大きな関心事であ る。動脈血栓症は心臓発作及び卒中の形態の死亡の主原因であり、一方静脈血栓 症は肺塞栓症を伴い、それは外科手術又は長期間の休止(inactivity )の後に起こる。 トロンビンは多機能性セリンプロテアーゼであり、血栓症及び止血におけるそ の役割は複数の筋により実証されている(一般的にはTapparelli, t al. TIPS 1993,14,366−76を参照されたい)。トロン ビンはフィブリンを生成するフィブリノーゲンのタンパク質分解的開裂を介して 前駆凝固物質としてならびにプロテインC経路の活性化を介して(凝固因子V及 びVIIIの不活化が続く)抗凝固物質として作用する。活性トロンビンの濃度 は内在性因子及びタンパク質を含む複数のフィードバック機構により制限されて いる。プロテインCの他に、抗トロンビンIIIは別の調節タンパク質であり、 それは内在性ヘパリンと複合体を形成する。この複合体は活性トロンビンに結合 し、かくしてそれを不活化する。 現在の抗凝固物質療法は3種類の化合物:ヘパリン、クマリン及び低分子量ヘ パリンからなる。これらの薬物は活性トロンビンの濃度を制限するように間接的 に作用する。ヘパリン及び低分子量ヘパリンは抗トロンビンIIIと相互作用し 、クマリンは複数のビタミンK依存性凝固因子を阻害する。これらの薬物は静脈 血栓症及び動脈血栓症に伴う疾患の場合に処方されるが、それらの利用は限られ ている。それらは複数の副作用を有し、作用の開始が遅く、クマリンのみが経口 的に活性である(ワルファリン及びジクマロール)。 間接的トロンビン阻害剤は直接的トロンビン阻害剤より関連疾患の抑制におい て効果が低いことが示された。かくして経口的に活性な直接的トロンビン阻害剤 の探索が複数の実験室で進行中である。これらの試みは直接的トロンビンを阻害 する複数の非環状ペプチジル化合物を生んだ。 PPACK、アルガトロバン、()−NAPAP、ヒルログ−1(hirul og−1)及びDUP 714はこれらの阻害剤の例である。これらの化合物の 多くは有用な経口的活性が欠けており、多くは他のセリンプロテアーゼ対トロン ビンの選択性が低い。従って新規な直接的トロンビン阻害剤を求める要求がいま だ存在する。 非環状ペプチドと比較すると環状ペプチドは複数の構造的特徴を有し、それは 簡単なペプチドの生物学的活性における変化と結び付けられた。極性末端基の不 在及び比較的剛性の構造の故に、環状ぺプチドはより膜透過性であり、ペプチダ ーゼにあまり敏感でないと仮定された。おそらく簡単なペプチドの構造を剛性の 非−極性大環状骨格内に導入し、活性で生物利用可能な化合物を作ることができ たであろう。 シクロテオナミドA(CtA)はテオネラ種(Theonella sp.)、海綿から単離された環状ペプチドである。それは多様なセリンプロテ アーゼ、特にトロンビン及びトリプシンを阻害する。 この分子はトロンビンを阻害するが(Ki# 約1〜2nM)、それは希少な 天然産物であり、その天然源から抽出するのは困難である。さらにCtAはトロ ンビン−関連疾患の処置のための最適の候補ではなく、それはトロンビン対トリ プシンに関するその選択性がトロンビンを優先していないからである。下記の本 発明はナノモルの量でトロンビンを阻害し、トロンビン対トリプシンに関して合 理的な選択性を示す新規な大環状ペプチドを特許請求している。 本発明は式I [式中: mは2〜12であり; Aは であり、 ここでアミドカルボニルはBに結合しており、α−アミノメチンは描かれてい る環のカルボニルに結合しており、 R3は水素、ヒドロキシ又はC1-5アルコキシであり、 nは1又は2であり、 aは0又は1であり; Bはであり、 ここでBのアミドカルボニルは描かれている環のメチレンに結合しており、メ チンはAに結合しており、 R4は水素、C1-5アルキル、カルボキシC1-5アルキル、フェニル、置換フェ ニル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カルボキシC1-5アルコキシカル ボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5 アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコ キシ、フッ素、臭素又は塩素である)、フェニルC1-5アルキル、置換フェニル C1-5アルキル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5ア ルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒド ロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は 塩素である)、3−ピリジルC1-5アルキル、4−ピリジルC1-5アルキル、ジフ ェニルC1-2アルキル、ナフチル又は置換ナフチル(ここでナフチル置換基はC1 -5 アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、ア ミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5 アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である)から成る群より選ばれ、R5及び R6はそれぞれ水素であるかあるいはそれぞれが結合している炭素と一緒になっ てカルボニルを形成し、 bは0又は1であり; Gは であり、 ここでGのアミンは環のメチレンに結合しており、メチンは描かれているアミ ドに結合しており、 R7は独立して水素、C1-5アルキル、カルボキシC1-5アルキル、フェニル、置 換フェニル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコ キシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5 アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキ シ、フッ素、臭素又は塩素である)、フェニルC1-5アルキル、置換フェニルC1 -5 アルキル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコ キシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキ シ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素 である)、3−ピリジルC1-5アルキル、4−ピリジルC1-5アルキル、ジフェニ ルC1-2アルキル及びナフチル、置換ナフチル(ここでナフチル置換基はC1-5ア ルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ 、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5 アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である)から成る群より選ばれ、 Eは炭素又はC(CH2qであり、ここでqは0〜12であり、但しq及びmの 合計は25を越えることはできず、 R8及びR9は水素であるか又はEの炭素と一緒になってカルボニルを形成し、 gは0又は1である] の新規な化合物及び製薬学的に許容され得るその塩に関する 本発明の追加の側面は式Iの化合物の合成における中間体である式II[式中: R1はヒドロキシであり; R2は水素であり; mは2〜12であり; Aは であり、 ここでアミドカルボニルはBに結合しており、α−アミノメチンは描かれてい る環のカルボニルに結合しており、 R3は水素又はC1-5アルコキシであり、 nは1又は2であり、 aは0又は1であり; Bは であり、 ここでBのアミドカルボニルは描かれている環のメチレンに結合しており、メ チンはAに結合しており、 R4は水素、C1-5アルキル、カルボキシC1-5アルキル、フェニル、置換フェニ ル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカル ボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5 アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である) 、フェニルC1-5アルキル、置換フェニルC1-5アルキル(ここでフェニル置換基 はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド 、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ 、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である)、3−ピリジルC1-5アルキ ル、4−ピリジルC1-5アルキル、ジフェニルC1-2アルキル、ナフチル又は置換 ナフチル(ここでナフチル置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキ シカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ 、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素で ある)から成る群より選ばれ、 R5及びR6はそれぞれ水素であるかあるいはそれぞれが結合している炭素と一緒 になってカルボニルを形成し、 bは0又は1であり; Gは であり、 ここでGのアミンは環のメチレンに結合しており、メチンは描かれているアミ ドに結合しており、 R7は独立して水素、C1-5アルキル、カルボキシC1-5アルキル、フェニル、置 換フェニル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコ キシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキ シ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素 である)、フェニルC1-5アルキル、置換フェニルC1-5アルキル(ここでフェニ ル置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキ シアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニ ルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である)、3−ピリジルC1 -5 アルキル、4−ピリジルC1-5アルキル、ジフェニルC1-2アルキル、ナフチル 又は置換ナフチル(ここでナフチル置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5 アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒ ドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又 は塩素である)から成る群より選ばれ、 Eは炭素又はC(CH2q−であり、ここでqは0〜12であり、但しq及びm の合計は25を越えることはできず、 R8及びR9はそれぞれ水素であるか又はEの炭素と一緒になってカルボニルを形 成し、 gは0又は1である] の新規な化合物あるいは製薬学的に許容され得るその塩に関する。 本発明のさらに別の側面は式III [式中、 mは2〜12であり; Wは窒素、硫黄又は酸素であり; Aは であり、 ここでアミドカルボニルはBに結合しており、α−アミノメチンは描かれてい る環のカルボニルに結合しており、 R3は水素、ヒドロキシ又はC1-5アルコキシであり、 nは1又は2であり、 aは0又は1であり; Bは であり、 ここでBのアミドカルボニルは描かれている環のメチレンに結合しており、メ チンはAに結合しており、 R4は水素、C1-5アルキル、カルボキシC1-5アルキル、フェニル、置換フェニ ル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカル ボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5 アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である) 、フェニルC1-5アルキル、置換フェニルC1-5アルキル(ここでフェニル置換基 はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド 、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ 、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である)、3−ピリジルC1-5アルキ ル、4−ピリジルC1-5アルキル、ジフェニルC1-2アルキル、ナフチル又は置換 ナフチル(ここでナフチル置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキ シカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ 、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素で ある)から成る群より選ばれ、 R5及びR6はそれぞれ水素であるかあるいはそれらが結合している炭素と一緒 になってカルボニルを形成し、 bは0又は1であり; Gは であり、 ここでGのアミンは環のメチレンに結合しており、メチンは描かれているアミ ドに結合しており、 R7は独立して水素、C1-5アルキル、カルボキシC1-5アルキル、フェニル、置 換フェニル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコ キシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキ シ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素 である)、フェニルC1-5アルキル、置換フェニルC1-5アルキル(ここでフェニ ル置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキ シアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニ ルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である)、3−ピリジルC1 -5 アルキル、4−ピリジルC1-5アルキル、ジフェニルC1-2アルキル、ナフチル 又は置換ナフチル(ここでナフチル置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5 アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒ ドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、 C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である)から成る群より選ばれ、 Eは炭素又はC(CH2q−であり、ここでqは0〜12であり、但しq及びm の合計は25を越えることはできず、 R8及びR9はそれぞれ水素であるか又はEの炭素と一緒になってカルボニルを形 成し、 gは0又は1である] の新規なトロンビン阻害剤あるいは製薬学的に許容され得るその塩に関する。 発明の記載において用いられる用語は通常用いられており、当該技術分野にお ける熟練者に既知である。しかし他の意味を持ち得る用語を定義しておく。「独 立して」は、1つより多い置換基がある場合に置換基が同一か又は異なっている ことでがきることを意味する。「アルキル」という用語は直鎖状、環状及び分枝 鎖状アルキル基を言い、「アルコキシ」はO−アルキルを言い、ここでアルキル は上記で定義された通りである。「CBZ」はベンジルオキシカルボニルを言う 。「BOC」は−ブトキシカルボニルを言い、「Ts」はトルエンスルホニル を言う。「DCC」は1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドを言い、「DM AP」は4−N’N−ジメチルアミノピリジンを言い、「HOBT」は1−ヒド ロキシベンゾトリアゾール水和物を言う。「FMoc」はN−(9−フルオレニ ルメトキシカルボニル)を言う。アミノ酸はアミノ基及びカルボキシ基が異なる 炭素原子上にある化合物を言う。α−アミノ酸という用語はカルボキシ及びアミ ノ基の両方が同じ炭素原子に結合している化合物を言う。この炭素の立体化学は 「D及びL」という用語に より示され、ここでDは右型キラリティー(right−handed chi rality)を示す。 発明の詳細な説明 本発明の化合物は、大環状環員(macrocyclic ring mem bers)A、B及びCが適切な合成を必要とする場合には、多数の合成方法に より製造することができる。原料の保護されたモノ及びジペプチドは既知である か又は当該技術分野で知られた標準技術により容易に合成される。Bodans ky,M, Practice of Peptide Synthesis; Spring Verlag,1984参照。すべての合成は一連のペプチドカ ップリング反応を含み、該カップリング反応において大環が構築され、酸化され そして脱保護される。 具体的に説明されるように、スキームIは、mが7であり、 Aが であって、ここで、R3は水素でありそしてnは1であり、 Bが であって、ここで、R4は2−メチル−1−プロピルであり、そしてR5はR6と 一緒になってカルボニルを形成する、式Iの化合物を製造する のに使用することができる。既知の−保護α−アミノ酸Iaを、室温でDMF 、CH3CN又はTHFのような不活性溶媒中でHOBT/DCCを使用して5 〜24時間にわたり既知の−保護アミノ酸Ibにカップリングさせる。HOB T/DCCは好ましいカップリング剤であるけれども、他のカップリング剤を使 用することができ、該他のカップリング剤にはBOP、BOP−Cl及びPyB rOPが包含される。保護基は選択的除去を可能とするために選ばれ、好ましい 保護基は窒素に対してはCBZであり、カルボキシに対してはt−ブトキシカル ボニルである。しかしながら、他の周知の保護基を代用することができ、これら はGreen,Theodora−Protecting Groups in Organic Synthesis;John Wiley & Sons ,New York,1981に記載されている。具体的に説明されるように、 CBZ基は触媒としてPd(OH)2/Cを使用して約20psigで水素化に より除去される。しかしながら、Pd/C及びギ酸を使用する触媒的移動水素化 (catalytic transfer hydrogenation)のよ うな他の条件を使用することができる。得られる−保護ジペプチドIc− 保護脂肪族アミノ酸Idにカップリングさせ、続いて−保護基を除去してアミ ンIeを得る。具体的に説明されるように、CBZは−保護基として働きそし てPd/(OH)2は水素化触媒である。しかしながら、保護基又は反応条件は 前述のように改変することができる。中間体Ieを、HOBT/DCCを使用し て不活性溶媒中で室温で4〜24時間6−[[イミノ[4−メチルベンゼンスル ホニル)アミノ]メチル]アミノ]−2−(R,S)−[[(トリメチルシリル )エトキシ]メトキシ]−3(S )−[9−フェニルメトキシカルボニル)−アミノ]ヘキサン酸(Maryan off et al.Journal of the American Ch emical Society 1995,117,1225−39)にカップ リングさせ、そしてPd(OH)2で脱保護してアルギニン誘導体Ifを得る。 t−ブトキシカルボニル及びSEM保護基をTFAにより除去し、そして得られ る中間体をCH2Cl2のような不活性溶媒中でBOP−Cl及びDMAPを用い 室温でカップリングさせてヒドロキシ大環状誘導体Igを得る。化合物Igを、 無水非プロトン性溶媒中でデス・マーチン ペリオディナン(Dess−Mar tin periodinane)を使用して酸化し、そしてアニソール、チオ アニソール、ペンタメチルベンゼン、ジメチルスルフイド又はクレゾールのよう なカルボカチオン捕捉剤の存在下にHFを使用して脱保護して式Iの化合物を得 る。 このスキームは、mが2〜12であり、Aが であって、ここで、nは1又は2であり、そしてR3は水素又はC1-5アルコキシ であり、そしてBが であって、ここで、R4は水素、C1-5アルキル、フェニル、置換フェニル(ここ で、フェニル置換基は、C1-5アルキル、カルボキシC1-5アルコキシカルボニル 、カルボキサミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキル カルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である)、フェニ ルC1-5アルキル、置換フェニルC1-5アルキル(ここで、フェニル置換基は、C1-5 アルキル、カルボキシC1-5アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ 、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5 アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である)、3−ピリジルC1-5アルキル、4 −ピリジルC1-5アルキル、ナフチル、置換ナフチル又はジフェニルC1-2アルキ ルである、本発明の化合物を形成するのに使用することができる。例えば、mが 2〜12である化合物を製造するには、例示された反応体Id、8−(N−ベン ジルオキシカルボニル)アミノオクタン酸を6−(N−ベンジルオキシカルボニ ル)アミノヘキサン酸のような“m”メチレンの類似体で置き換える。Aがであって、ここで、R3が水素であり、そしてnが2である、化合物を製造する には、単に、Ib、D−PRo−O−t−BuをD−ピペコリン酸−t−ブチルエ ステルで置き換える。Bが であり、そしてR4が3−ピリジルメチルである化合物を製造するためには、 N−BOC−D−ロイシンをN−BOC−D−3−ピリジル−アラニンで置き 換える。ヒドロキシ、アミノ又はカルボキシのような活性な芳香族置換基が望ま れる場合には、これらの化合物は保護された誘導体として製造することができ、 この場合に該技術分野で公知の保護基は、Green,Theodora Pr otecting Groups in Organic Synthesis ; John Wiley & Sons,New York,1981に記載 されている。例えば、R4が4−ヒドロキシベンジルである化合物を製造するに は、t−ブチルジメチルシリル基が保護基として使用され、そして上記スキーム の最後の工程でHFにより除去される。 スキーム I スキームIIにより具体的に説明される他の合成方法は、mが4であり、Aがであって、ここで、R3が水素でありそしてnが1であり、 Bが であって、ここで、R4がベンジルであり、そしてR5がR6と一緒になってカル ボニルを形成し、そしてGが であって、ここで、E、R8及びR9は一緒になってカルボニルを形成し、そして R7が4−クロロベンジルである、式Iの化合物を形成するために使用すること ができる。 既知の−保護α−アミノ酸II を、DMF、CH3CN又はTHFのような 不活性溶媒中でHOBT/DCCを使用して5〜24時間にわたり既知の−保 護アミノ酸II に室温でカップリングさせる。HOBT/DCCは好ましいカッ プリング剤であるけれども、他のカップリング剤を使用することができ、該カッ プリング剤はBOP、BOP−Cl 及びPyBrOPを包含する。保護基は選択的除去を可能とするために選ばれ、 この場合に好ましい保護基は窒素に対してはCBZであり、カルボキシに対して はt−ブトキシカルボニルである。しかしながら、当該技術分野で公知の他の保 護基を代用することができ、これらはGreen,Theodora−Prot ecting Groups in Organic Synthesis;J ohn Wiley &Sons,New York,1981に記載されてい る。具体的に説明されるように、t−ブトキシカルボニル基をTFAにより除去 して−保護ジペプチドII を得る。この中間体を−保護ジペプチドII にカ ップリングさせ、続いて−保護基を除去してアミンII を得る。具体的に説明 されるように、CBZは−保護基として働き、そしてPd/(OH)2は水素 化触媒である。しかしながら、保護基又は反応条件は前記したように改変するこ とができる。中間体II を、HOBT/DCCを使用して不活性溶媒中で室温で 4〜24時間6−[[イミノ[4−メチルベンゼンスルホニル)−アミノ]メチ ル]アミノ]−2−(R,S)−[[(2−(トリメチルシリル)エトキシ]メ トキシ]−3(S)−[9−フェニルメトキシカルボニル)−アミノ]ヘキサン 酸(Maryanoff et al.Journal of the Ame rican Chemical Society 1995,117,1225 −39)にカップリングさせ、そしてPd(OH)2で脱保護してアルギニン誘 導体II を得る。t−ブトキシカルボニル及びSEM保護基をTFAにより除去 し、そして得られる中間体をCH2Cl2のような不活性溶媒中でBOP−Cl及 びDMAPを用い室温でカップリングさせてヒドロキシ大環状誘導体II を得る 。化合物II を、無水非プロ トン性溶媒中でデス・マーチン ペリオディナンを使用して酸化し、そしてカル ボカチオン捕捉剤の存在下にHFを使用して脱保護して式Iの化合物を得る。 このスキームは、mが2〜12であり、Aが であって、ここで、R3は水素又はC1-5アルコキシであり、そしてBがであって、ここで、R4は水素、C1-5アルキル、フェニル、置換されたフェニル (ここで、フェニル置換基は、C1-5アルキル、カルボキシC1-5アルコキシカル ボニル、カルボキサミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5ア ルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である)、 フェニルC1-5アルキル、置換されたフェニルC1-5アルキル(ここで、フェニル 置換基は、C1-5アルキル、カルボキシC1-5アルコキシカルボニル、カルボキサ ミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルア ミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である)、3−ピリジルC1-5ア ルキル、4−ピリジルC1-5アルキル、又はジフェニルC1-2アルキルであり、そ してGが、 であって、ここで、R7は水素、C1-5アルキル、フェニル、置換フェニル(ここ で、フェニル置換基は、C1-5アルキル、カルボキシC1-5アルコキシカルボニル 、カルボキサミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキル カルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である)、フェニ ルC1-5アルキル、置換フェニルC1-5アルキル(ここで、フェニル置換基は、C1-5 アルキル、カルボキシC1-5アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ 、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5 アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である)、3−ピリジルC1-5アルキル、4 −ピリジルC1-5アルキル、ナフチル又はジフェニルC1-2アルキルである、本発 明の化合物を形成するのに使用することができる。例えば、mが2〜12である 化合物を製造するには、例示された反応体II 、5−アミノペンタン酸−t−ブ チルエステルを7−アミノヘプタン酸−t−ブチルエステルのような“m”メチ レンの類似体で置き換える。Aが であり、そしてBが である化合物を製造するには、例示された反応体II を3−ピリジンアラニンー ピペコリン酸(O−tBu)で置き換える。Gが であり、そしてR7がブチルである化合物は、II をN−BOC−D−ノルロイシ ンで置き換えることにより製造することができる。芳香族置換基ヒドロキシ、ア ミノ又はカルボキシが望まれる場合には、これらの化合物は保護された誘導体と して製造されることができ、この場合に当該技術分野で公知の保護基は、Gre en,Theodora Protecting Groups in Org anic Synthes is; John Wiley & Sons,N ew York, 1981に記載されている。例えば、R4又はR7が4−アミ ノベンジルである化合物を製造するには、アリルオキシカルボニル基を保護基と して使用しそして上記スキームの最後にテトラキス(トリフェニルホスフィン) パラジウム(0)により除去する。 スキーム II スキームIIIにより具体的に説明される更に他の方法は、mが3であり、Aがであって、ここで、R3は水素であり、そしてnは2であり、Bが であって、ここで、R4はベンジルであり、そしてR5とR6の両方とも水素であ る、式Iの化合物を製造するのに使用される。既知の−保護アルデヒドIII が、CH2Cl2又は(CH22Cl2のような不活性溶媒中でNaB(OAc)3 Hを使用して2〜16時間にわたり既知の−保護アミノ酸III へと室温で還 元的にアミノ化される。保護基は選択的除去を可能とするために選ばれ、この場 合に好ましい保護基は窒素に対してはFmocであり、カルボキシに対してはt −ブトキシカルボニルである。しかしながら、前記したように他の保護基を代用 することができる。得られる生成物III の遊離アミンはCBZとして保護され そして他のアミンのFmoc基はピペリジンのような無水塩基により開裂されてIII が得られる。中間体III を、HOBT/DCCを使用して不活性溶媒中で 室温で4〜24時間6−[[イミノ[4−メチルベンゼンスルホニル)−アミノ ]メチル]アミノ]−2−(R,S)−[[(2−(ト リメチルシリル)エトキシ]メトキシ]−3(S)−[9−フルオレニルメトキ シカルボニル)アミノ]ヘキサン酸(Maryanoff et al.Jou rnal of the American Chemical Societ y 1995,117,1225−39)にカップリングさせ、そしてPd(O H)2で脱保護してアルギニン誘導体III を得る。Fmoc基を有機塩基により 除去しそしてt−ブトキシカルボニル及びSEM保護基をTFAで除去する。得 られる中間体をCH2Cl2のような不活性溶媒中でBOP−Cl及びDMAPを 用い室温でカップリングさせてヒドロキシ大環状誘導体III を得る。化合物III を、無水非プロトン性溶媒中でデス・マーチン ペリオディナンを使用して酸 化し、そしてカルボカチオン捕捉剤の存在下にHFを使用して脱保護して式Iの 化合物を得る。 このスキームIIIは、mが2〜12であり、Aが であって、ここで、R3は水素又はC1-5アルコキシであり、そしてnが1又は2 であり、そしてBが であって、ここで、R4は、水素、C1-5アルキル、フェニル、置換フェニル(こ こで、フェニル置換基は、C1-5アルキル、カルボキシC1-5ア ルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロ キシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩 素である)、3−ピリジルC1-5アルキル、4−ピリジルC1-5アルキル又はジフ ェニルC1-2アルキルである、本発明の化合物を形成するのに使用することがで きる。例えば、mが2〜12である化合物を製造するには、例示された反応体II I を、5−(−9−フルオレニルメトキシカルボニル)アミノペントアルデ ヒドのような“m”メチレンの類似体で置き換える。Aが であり、そしてBがである化合物を製造するには、例示された反応体III をノルロイシン−プロリ ン−(O−t−Bu)で置き換える。ヒドロキシ、アミノ又はカルボキシのよう な活性な芳香族置換基が望まれる場合には、これらの化合物は保護された誘導体 として製造されることができ、この場合に当該技術分野で公知の保護基は、Gr een,Theodora Protecting Groups in Or ganic Synthes is; John Wiley & Sons, New York,1981に記載されている。例えば、R4が4−カルボキシ ベンジルであ る化合物を製造するには、メチルエステルが保護基として使用されそしてデス・ マーチン ペリオディアンによる酸化の前に水性LiOHにより除去される。 スキーム III スキームIVにより具体的に説明される他の合成方法は、mが5であり、Aが であって、ここで、R3は水素であり、そしてnは1であり、そしてGが であって、ここで、E、R8及びR9は一緒になってカルボニルを形成し、そして R7はフェニルである、式Iの化合物を製造するのに使用することができる。 既知の−保護アミノ酸IV を、DMF、CH3CN又はTHFのような不活 性溶媒中でHOBT/DCCを使用して5〜24時間にわたり既知の−保護ア ミノ酸IV に室温でカップリングさせる。HOBT/DCCは好ましいカップリ ング剤であるけれども、他のカップリング剤を使用することができ、これらには BOP、BOP−Cl及びPyBrOPが包含される。好ましい保護基は窒素に 対してはCBZであり、カルボキシに対してはt−ブトキシカルボニルであるが 、しかしながら、前記したように他の保護基を代用することができる。具体的に 説明されるように、t−ブトキシカルボニル基をTFAにより除去して−保護 ジ−ペプチドIV を得る。この中間体を−保護ジペプチドIV にカッ プリングさせ、続いて−保護基を除去してアミンIVeを得る。具体的に説明さ れるように、CBZは−保護基として働きそしてPd/(OH)2は水素化触 媒である。しかしながら、保護基又は反応条件は前記したように改変することが できる。中間体IV を、HOBT/DCCを使用して不活性溶媒中で室温で4〜 24時間6−[[イミノ[4−メチルベンゼンスルホニル)−アミノ]メチル] アミノ]−2−(R,S)−[[(2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキ シ]−3(S)−[9−フェニルメトキシカルボニル)アミノ]ヘキサン酸(M aryanoff et al.Journal of the Americ an Chemical Society 1995,117,1225−39 )にカップリングさせ、そしてPd(OH)2で脱保護してアルギニン誘導体IV を得る。t−ブトキシカルボニル及びSEM保護基はTFAにより除去しそし て得られる中間体をCH2Cl2のような不活性溶媒中でBOP−Cl及びDMA Pと室温でカップリングさせてヒドロキシ大環状誘導体IV を得る。化合物IV を、無水非プロトン性溶媒中でペリオディナンを使用して酸化し、そしてカルボ カチオン捕捉剤の存在下にHFを使用して脱保護して式Iの化合物を得る。 このスキームIVは、mが2〜12であり、Aが であり、そしてGが 式中、R7は、水素、C1-5アルキル、フェニル、置換フェニル(ここで、フェ ニル置換基は、C1-5アルキル、カルボキシC1-5アルコキシカルボニル、カルボ キサミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニ ルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である)、フェニルC1-5ア ルキル、置換フェニルC1-5アルキル(ここで、フェニル置換基は、C1-5アルキ ル、カルボキシC1-5アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ、C1-5ア ルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ 、フッ素、臭素又は塩素である)、3−ピリジルC1-5アルキル、4−ピリジル C1-5アルキル、ナフチル又はジフェニルC1-2アルキルである、本発明の化合物 を形成するのに使用することができる。例えば、mが2〜12である化合物を製 造するには、例示された反応体IV 、6−(N−CBZ)アミノヘキサン酸を、 7−(N−CBZ)アミノヘプタン酸のような“m”メチレンの類似体で置き換 える。Aがである化合物を製造するには、例示された反応体IV をD−ピペコリン酸t−ブ チルエステルで置き換える。Gが でありそしてR7がブチルである化合物は、IV をD−ノルロイシンで置き換える ことにより製造することができる。ヒドロキシ、アミノ又はカルボキシのような 活性な芳香族置換基が望まれる場合には、これらの化合物は保護された誘導体と して製造されることができ、この場合に当該技術分野で公知の保護基は、Gre en,Theodora Protecting Groups in Org anic Synthes is; John Wiley & Sons,N ew York,1981に記載されている。例えば、R7が4−ヒドロキシベ ンジルである化合物を製造するには、t−ブチルジメチルシリル基を保護基とし て使用しそしてスキームの最後の工程でHFにより除去する。 スキーム IV 他の合成方法がスキームVにより具体的に説明されており、そしてmが5であ り、Aがであって、ここで、R3はメトキシであり、そしてnが1であり、Bが であって、ここで、R4は4−クロロベンジルであり、そしてR5はR6と一緒に なってカルボニルを形成し、そしてGが であって、ここで、Eは炭素であり、R8及びR9は水素であり、そしてR7は水 素である、式Iの化合物を製造するのに使用することができる。 既知のFmoc−保護されたアミノアルデヒドVaが、CH2Cl2のような不 活性溶媒中でNaB(O2CCH3)Hを使用して5〜24時間にわたり既知のt −ブトキシ-保護されたアミノ酸Vbへと室温で還元的にアミノ化される。得ら れる中間体の窒素はCBZで保護されそしてO−t−ブトキシ基は開裂されて酸Vc が得られる。この中間体をHOBT/DCCを使用して−保護されたジペ プチドVdにカップリング させ、続いてジエチルアミンのような無水塩基によりFMoc保護を除去して を得る。中間体Veを、HOBT/DCCを使用して不活性溶媒中で室温で4 〜24時間6−[[イミノ[4−メチルベンゼンスルホニル)−アミノ]メチル ]アミノ]−2−(R,S)−[[(2−(トリメチルシリル)エトキシ]メト キシ]−3(S)−[9−フルオレニルメトキシカルボニル)アミノ]ヘキサン 酸(Maryanoff et al.Journal of the Ame rican Chemical Society 1995,117,1225 −39)にカップリングさせ、そしてジエチルアミンにより脱保護して非環式ア ルギニン誘導体Vfを得る。t−ブトキシカルボニル及びSEM保護基をTFA により除去し、そして得られる中間体をCH2Cl2のような不活性溶媒中でBO P−Cl及びDMAPを用い室温でカップリングさせてヒドロキシ大環状誘導体Vg を得る。化合物Vgを、無水非プロトン性溶媒中でペリオディナンを使用し て酸化し、そしてカルボカチオン捕捉剤の存在下にHFを使用して脱保護して式 Iの化合物を得る。 このスキームVは、mが2〜12であり、Aが であり、 Bが 式中、R4は、水素、C1-5アルキル、フェニル、置換フェニル(ここで、フェ ニル置換基は、C1-5アルキル、カルボキシC1-5アルコキシカルボニル、カルボ キサミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニ ルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である)、フェニルC1-5ア ルキル、置換フェニルC1-5アルキル(ここで、フェニル置換基は、C1-5アルキ ル、カルボキシC1-5アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミノ、C1-5ア ルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ 、フッ素、臭素又は塩素である)、3−ピリジルC1-5アルキル、4−ピリジル C1-5アルキル、ナフチル又はジフェニルC1-2アルキルであり、そしてGが であって、ここで、R7は、水素、C1-5アルキル、フェニル、置換フェニル(こ こで、フェニル置換基は、C1-5アルコキシ、フッ素又は塩素である)、フェニ ルC1-5アルキル、置換フェニルC1-5アルキル(ここで、フェニル置換基は、C1-5 アルコキシ、フッ素又は塩素である)、3−ピリジルC1-5アルキル、4−ピ リジルC1-5アルキル、ナフチル又 はジフェニルC1-2アルキルであり、そしてEがC(CH2q、ここでqは0〜 12である、である本発明の化合物を形成するのに使用することができる。例え ば、mが2〜12である化合物を製造するには、例示された反応体Vbを8−ア ミノオクタン酸−t−ブチルエステルのような“m”メチレンの類似体で置き換 える。Aが であり、そしてBが である化合物を製造するには、例示された反応体Vdを3−ピリジルアラニン− D−ピペコリン酸t−ブチルエステルで置き換える。Gが でありそしてR7が水素である化合物は、Vaを6−(N−9−フルオレニルメ トキシカルボニル)アミノブチルアルデヒドで置き換えることにより製造するこ とができる。R7が水素以外である化合物を製造するために、−保護されたα −アミノ酸で出発し、カルボキシを還元してアルデヒドとする。0〜10℃にお けるTHF中の1,1’−カルボニルジイミダゾールを包含する標準試薬及び条 件のいずれでも使用するこ とができ、続いて−42℃でDIBAL/ヘキサンにより処理する。このα−置 換アルデヒドをVaの代わりに使用し、そして合成の残りの工程を僅かな改変の みを伴って行う。 スキーム V 他の合成方法がスキームVIにより具体的に説明される。このスキームは、mが 5であり、そしてGがであり、そしてR7が4−クロロベンジルである化合物を製造するのに使用され る。 既知の−保護アミノ酸VI を、DMF、CH3CN又はTHFのような不活 性溶媒中でHOBT/DCCを使用して5〜24時間にわたり既知のC−保護ア ミノ酸VI に室温でカップリングさせる。HOBT/DCCは好ましいカップリ ング剤であるけれども、他のカップリング剤が使用され、これらにはBOP、B OP−Cl及びPyBrOPが包含される。好ましい保護基は窒素に対してはC BZであり、カルボキシに対してはt−ブトキシカルボニルである。しかしなが ら、前記したように他の保護基を代用することができる。保護基を、TFA及び Pd/(OH)2/H2による引き続く処理により除去してVI を得る。中間体VI を、HOBT/DCCを使用して不活性溶媒中で室温で4〜24時間6−[[ イミノ[4−メチルベンゼンスルホニル)−アミノ]メチル]アミノ]−2−( R,S)−[[(2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ]−3(S)− [9−フェニルメトキシカルボニル)アミノ]ヘキサン酸(Maryanoff et al.Journal of the American Chemi cal Society 1995,117,1225−39)にカップリング させてVI を得る。CBZ、t−ブトキシカルボニル及びSEM保護基をTFA 及びPd(O H)2/H2による引き続く処理により除去してVI を得る。この中間体を、CH2 Cl2のような不活性溶媒中でBOP−Cl及びDMAPと室温でカップリング させてヒドロキシ大環状誘導体VI を得る。化合物VI を、無水非プロトン性溶 媒中でペリオディナンを使用して酸化し、そしてアニソール、チオアニソール、 ペンタメチルベンゼン、ジメチルスルフイド又はクレゾールのようなカルボカチ オン捕捉剤の存在下にHFを使用して脱保護して式Iの化合物を得る。 このスキームVIは、mが2〜12であり、そしてGが であって、ここで、R7は、水素、C1-5アルキル、フェニル、置換フェニル(こ こで、フェニル置換基は、C1-5アルキル、カルボキシC1-5アルコキシカルボニ ル、カルボキサミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキ ルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である)、フェ ニルC1-5アルキル、置換フェニルC1-5アルキル(ここで、フェニル置換基は、 C1-5アルキル、カルボキシC1-5アルコキシカルボニル、カルボキサミド、アミ ノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1- 5 アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である)、3−ピリジルC1-5アルキル、4 −ピリジルC1-5アルキル、ナフチル又はジフェニルC1-2アルキルである、本発 明の化合物を形成するのに使用することができる。例えば、mが2〜12である 化合物を製造するには、例示された反応体VI を、8 −アミノオクタン酸−t−ブチルエステルのような“m”メチレンの類似体で置 き換える。Gが であり、そしてR7がブチルである化合物は、VI をN−BOC−D−ノルロイシ ンで置き換えることにより製造することができる。 スキーム VI スキームVIIは、mが4であり、Wが硫黄であり、Aがであって、ここで、R3は水素であり、そしてnは1であり、 Bが であって、ここで、R4はベンジルであり、そしてR5はR6と一緒になっ てカルボニルを形成し、そしてGが であって、ここで、E、R8及びR9は一緒になってカルボニルを形成し、そして R7はベンジルである、式IIIの化合物を製造するのに使用することができる。 N−α−Fmoc−N−γートシル−L−アルギニンをTHF中で0℃でカル ボニルジイミダゾールで処理し、そして約−448でDIBALで還元して対応 するアルデヒドを得る。このアルデヒドを酢酸エチル中で室温で数日間にわたり KCN及びH2Oで処理することによりシアノヒドリンVII を製造する。VII を、MeOHのようなアルコール中で数時間にわたり約−40〜−15℃でガス 状HClによりVII を処理することによってイミデートVII が得られる。CH2 Cl2のような不活性溶媒中で室温で1〜5時間VII (システインメチルエステ ル塩酸塩)によりイミデートを処理すると、Fmoc保護されたアミノアルコー ルVII が得られるVII のヒドロキシを、0℃でtブチルジメチルシリルトリフ レートのような標準シリル化剤及び2,6−ルチジンのような有機塩基によりト リシリルアルキルエーテルに転換させることができる。室温で2〜5時間にわた りジエチルアミンのような有機塩基で処理することによりFmoc基を除去する 。遊離アミンを、0℃で16時間にわたり不活性溶媒中でジ−t−ブチルジカー ボネートによる処理によってN−Boc誘導体として保護して4,5−ジヒドロ チアゾール中間体VII を得る。中間体VII を、室温で数時間にわたりCH2Cl2のような不活性溶媒 中でMnO2のような酸化剤で処理することによりチアゾールに酸化することが できる。単離された5−カルボアルコキシチアゾール中間体をジオキサン/水中 のLiOHで室温でけん化して5−カルボキシチアゾール誘導体VII を得る。 誘導体VII を、HOBT/DCCを使用してC−保護トリペプチドVII にカ ップリングさせる。この場合に該ペプチドは先のスキームで検討した方法のいず れかを使用して製造される。TFAにより処理によってBoc基を除去してカッ プリングされた中間体VII を得る。この中間体を不活性溶媒中でBOP−Cl 及びDMAPにより室温で処理し、続いて室温でBu4NF/THFによりシリ ル保護基を除去して大環VII を得る。この中間体を無水非プロトン性溶媒中で デス・マーチンペリオディナンを使用して酸化し、そしてカルボカチオン捕捉剤 の存在下HFを使用して脱保護して式IIIの化合物を得る。 Wが窒素又は酸素である化合物を製造するには、VII を、それぞれ、2,3 −ジアミノプロピオン酸メチルエステル又はセリンエチルエステルで置き換える 。 中間体VII を使用して式IIIの化合物のすべてを製造する。この中間体を、僅 かな改変のみを伴ってスキームIからVIIIにおいて6−[[イミノ[4−メチル ベンゼンスルホニル)−アミノ]メチル]アミノ]−2−(R,S)−[[(2 −(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ]−3(S)−[9−フェニルメト キシカルボニル)アミノ]ヘキサン酸又は6−[[イミノ[4−メチルベンゼン スルホニル)−アミノ]メチル]アミノ]−2−(R,S)−[[(2−(トリ メチルシリル)エトキシ] メトキシ]−3(S)−[9−フルオレニルメトキシカルボニル)アミノ]ヘキ サン酸の代わりに使用して所望の化合物を得ることができる。 スキーム VII 本発明の化合物を、トロンビン媒介性の加水分解を阻害するそれらの能力につ いて試験した。2種のインビトロ酵素アッセイを実施して、ミカエリス・メンテ ン(Michaelis-Menten)の動力学もしくは緩徐な堅く結合する動力学の双方を与え た。加えて、当該化合物を、それらの選択性の指標としてトリプシンを阻害する それらの能力についてインビトロで試験した。 トロンビンに触媒される加水分解速度を、市販のヒトα−トロンビン(アメリ カン ダイアグノスティカ(American Diagnostica))、水性緩衝液(10mMトリス 、10mMHepes、150mM塩化ナトリウム、0.1%PEG;pH7.4)中の発色基 質(スペクトザイム[Spectozyme](商標)TH(H−D−HHT−Ala−Arg− pNA・2AcOH)、アメリカン ダイアグノスティカ(American Diagnostic a))、およびマイクロプレートリーダー(モレキュラー デバイシーズ(Molecul ar Devices))を使用して、分光測光法的に測定した。405nmでの吸光度の変化を 、酵素の添加に際して、37℃で30分にわたって存在する阻害剤を含むおよび含ま ないの双方でモニターした(ソフトマックス(Softmax)、モレキュラー デバイ シーズ(Molecular Devices))。阻害定数(Ki)を、酵素および阻害剤の濃度を 固定しかつ基質濃度を変動させることにより測定した(1nMトロンビン、5〜10 0μMスペクトザイム[Spectozyme](商標)TH)。ミカエリス・メンテン(Mic haelis-Menten)の動力学を、プログラムK・Cat(バイオ メタリクス イン ク(Bio Metallics Inc.))を使用して初期反応の傾きに応用した。 トリプシンに触媒される加水分解速度を、トロンビンの手順と同じ方法を使用 して測定した。ウシタイプ1トリプシン(シグマ(Sigma))お よびスペクトロザイム[Spectrozyme](商標)TRY(Cbo−Gly−D−Ala −Arg−pNA・AcOH、アメリカン ダイアグノスティクス(American Diagn ostics))が、3.2U/mlのトリプシンおよび0.1〜0.3mMのスペクトロザイム(Spect rozyme)の濃度範囲でそれらのトロンビン同等物に取って換わった。 本発明の化合物は、トロンビンと緩徐な結合阻害を示し、これは以下のアッセ イで立証された。化合物の連続的希釈およびヒトα−トロンビン(0.1nM、アメ リカン ダイアグノスティカ(American Diagnostica))を、25℃で4時間インキ ュベーションした。発光基質を添加し(50μMスペクトザイム[Spectozyme]( 商標)TH(H−D−HHT−Ala−Arg−pNA・2AcOH)、アメリカン ダイアグノスティカ(American Diagnostica))、そして、405nmでの吸光度の増 大を、水性緩衝液(10mMトリス、10mMHepes、150mM塩化ナトリウム、0.1% PEG;pH7.4)を使用して、25℃でマイクロプレートリーダー(モレキュラ ー デバイシーズ(Molecular Devices))で測定した。データを4時間にわたっ て収集しそしてプロットした(MOD対時間)。化合物を、そのプロットがいず れかの濃度のいずれかの化合物について凹状であった場合は、緩徐な結合である と決定した。 Ki-slowを、酵素に触媒される加水分解速度を測定することにより決定した。 ヒトα−トロンビン(0.1nM、アメリカン ダイアグノスティカ(American Diagn ostica))、基質(50μMスペクトザイム[Spectozyme](商標)TH(H−D− HHT−Ala−Arg−pNA・2AcOH)、アメリカン ダイアグノスティカ(A merican Diagnostica))、化合物および水性緩衝液(10mMトリス、10mMHepe s、150mM塩化ナトリウム、 0.1%PEG;pH7.4)の混合物を、25℃での405nmの吸光度の変化について4 時間にわたってモニターした。ベヒクル混合物を同じ条件下で実施し、そして、 阻害定数を、以下の等式、すなわちP=vst−(1/k’(Vs−Vz)(1−ex p(-k't))にデータを当てはめることにより決定した。k’対Iをプロットする ことは、等式k’=k6(1+S/Km)+k6/Ki(I)からKiを与える(参 考文献:Tight-Binding Inhibitors-I.チャ(Sungman Cha)、Biochemical Pharm acology 1995、Vol24pp2177-2185)。代表的化合物のKiおよびKi-slow(μM) を表Aに列挙する。シクロテオナミド(Cyclotheonamide)、N−メチルPPAC Kアルデヒド(”GYKI-14766/LY-294468、Anticoagulant Thrombin Inhibitor” 、Drugs Future 1993、18、1159-1160)およびアルガトロバン(”Argatroban/N ovastan/Slonnon、Anticoagulant Thrombin Inhibitor”、Drugs Future 1990、 15、1115-1116)を参照標準として使用し、また、それらの値を下に列挙する。 表中の化合物番号は下に記述される実施例に対応する。 表Aにより示されるように、式Iの化合物は、既知のヘパリンおよびクマリン に類似の様式で血栓疾患の患者(ヒトおよび他の霊長類)を治療するための製薬 学的組成物で使用されてよい。当該化合物はいずれかの非経口経路(静脈内、腹 腔内、皮下、皮膚貼付剤)により投与され得、好ましい経路は静脈内注入である 。注入用量は、数分から数日までの範 囲にわたる期間にわたって製薬学的担体と混合された、約0.1から300μg/kg/分 までの阻害剤の範囲にわたり得る。 当該製薬学的組成物は、慣習的な製薬学的賦形剤および調剤技術を使用して製 造され得る。経口剤形は、エリキシル剤、シロップ剤、カプセル剤、錠剤などで あってよい。典型的な固体担体は、乳糖、テンプン、ブドウ糖、メチルセルロー ス、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカルシウム、マンニトールなどのよう な不活性物質であり、また、典型的な液体経口賦形剤は、エタノール、グリセロ ール、水などを包含する。全ての賦形剤は、必要とされるように、崩壊剤、希釈 剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤などと、剤形製造の当業者に既知の慣習的技術を 使用して混合されてよい。非経口剤形は、水もしくは別の滅菌担体を使用して製 造されてよい。 典型的に、式Iの化合物は、それらの製薬学的に許容できる塩として単離され かつ使用される。こうした塩の例は、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩酸塩、 過塩素酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエ ン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ヒドロエタンスルホ ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、2−ナフタレンスル ホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩および 糖酸塩を包含する。 血栓疾患の治療に加え、式Iの化合物は、貯蔵された血液サンプルの凝固を防 止するため、ならびにステントおよび整形外科装置のような医用器具のコーティ ングとして使用されてよい。一般に、それらは、当該化合物をトロンビンを含有 する媒体と接触させることにより凝固を防止しようと務めるいかなる環境におい て使用されてもよい。抗凝固剤の使 用において経験のある者は、本発明のトロンビン阻害剤について多様な他の用途 を見出すことができる。これらの用途は本発明の範囲内にあると考えられる。な ぜなら、本発明は、抗血栓剤としての式Iの化合物の使用を企図するからである 。 本発明の化合物についてのなお別の使用はトリプシン阻害剤としてである。ト リプシン阻害剤は、臨床的に、膵炎のような膵疾患の治療において使用されてい る。本発明の化合物のIC50値は、好都合なことに、膵剤メシル酸カモスタット およびナファモスタット(IC50はそれぞれ1×10-8および1.3×10-8)に匹敵 する。式Iの化合物は、それらの治療薬と同じ様式で使用されてよい。 特許請求される化合物の全てはトロンビンもしくはトリプシン阻害剤として有 用であるとは言え、好ましい式Iの化合物は、 を包含する。 式IおよびIIの化合物に関して、とりわけ好ましい置換基は以下のようである 。とりわけ好ましい「A」は式中、nは1であり、R3は水素であり、そして*をつけられた炭素の好ましい 立体化学はSである。 とりわけ好ましい「B」は 式中、R5およびR6は、それらがそれぞれ結合される炭素とともに利用されて(t aken with)カルボニルを形成し;また、R4はナフチルメチル、ジフェニルメチ ル、フェニルC1-5アルキルもしくは置換されたフェニルC1-5アルキルであり、 ここでフェニル置換基は塩素もしくはフッ素である。*をつけられた炭素の好ま しい立体化学はRである。 とりわけ好ましい「G」は、 式中、R8およびR9は、それぞれが結合される炭素とともに利用されてカルボニ ルを形成し;また、R7は、ナフチルメチル、ジフェニルメチル、フェニルC1-5 アルキルもしくは置換フェニルC1-5アルキルであり、 ここでフェニル置換基は塩素もしくはフッ素である。大環の環の大きさはA、B 、Gおよびmにより決定され、15ないし25の環の大きさがとりわけ好ましい。 式IIIの化合物に関しては、とりわけ好ましい「W」はイオウである。全ての 他のとりわけ好ましい置換基は、式IおよびIIについて記述されるようである。 本発明を具体的に説明するため、以下の実施例が挙げられる。これらの実施例 は本発明を制限しない。それらは本発明を実施する方法を示唆することを意味さ れるのみである。当業者は、本発明を実施する他の方法を見出すことができ、そ れらは彼らにとって明らかである。しかしながら、それらの方法は本発明の範囲 内にあると思われる。 実施例1 5R,18S,21S−N−[3−(4,7,16,20−ペンタオキソ−5− フェネチルエイコサヒドロ−3a,6,15,19−テトラアザシクロペンタシ クロノナデセン−18−イル)プロピル]グアニジン 段階1a アセトニトリル(70mL)中の、CBZ−D−ホモフェニルアラニン5.6g(18mm ol)、ProO−t−Bu(3.4g、19.8mmol)およびHOBt(3.65g、27mmol)の 溶液を20分間攪拌し、アセトニトリル(30mL)中のD CC(4g、19.8mmol)の溶液で処理し、そして一夜攪拌した。この混合物を濾 過し、濾液を濃縮しそしてクロロホルム(400mL)に溶解した。この溶液を2% 炭酸ナトリウム(水性)(100mL)および塩水(100mL)の連続する部分で洗浄し た。生じる有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮し、そしてフラッ シュカラムクロマトグラフィー(シリカ、クロロホルム)により精製して、1a を油状物(8.4g)として与えた。 段階1b メタノール(100mL)中の1a(5.0g)およびPd(OH)2−Cの混合物を2 0psig下で1.5時間振とうした。触媒を濾過し、そして濾液を濃縮して、遊離アミ ン1bを油状物(61.6g)として与えた。 段階1c アセトニトリル(40mL)中のDCC(3.8g、18.5mmol)の溶液を、アセトニト リル(300mL)中の1b(6.2g、18.5mmol)、8−カルボベン ゾキシアミノオクタン酸(4.94g、16.8mmol)およびHOBt(3.4g、25.2mmol )の攪拌された混合物に添加した。生じる混合物を16時間攪拌し、濾過しそして 真空中で濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、5%炭酸ナトリウム(水性) および塩水で連続して洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)そして真空中で濃縮し た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(エーテル−メタノール;100 %→95:5)により精製して、エステル1cを油状物(7.8g、70%)として与え た。m/e=607(MH+)。 段階1d 1c(7.8g、12.8mmol)、20%Pd(OH)2/C(5.0g)および150mLのメタ ノールの混合物を、20psigの水素下で3時間振とうした。混合物を濾過しそして 濃縮して、アミン1dを油状物(5.5g、91%)として与えた。m/e=474(M H+)。 段階1e DMF(15mL)中のDCC(0.91g、4.4mmol)の溶液を、DMF(150mL)中 の6−[[イミノ[4−メチルベンゼンスルホニルアミノ]メチル]アミノ]− 2−(R,S)−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ]−3(S )−[9−フェニルメトキシカルボニルアミノ]ヘキサン酸(2.5g)4.0mmol; マリアノフ(Maryanoff)ら、Journal of the American Chemical Society 1995、 117、1225-39)、アミン1d(2.0g、4.4mmol)およびHOBt(0.8g)の溶液 に添加した。この混合物を一夜攪拌しそして濾過した。フィルターケーキをアセ トニトリルで洗浄し、そして濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラム クロマトグラフィー(シリカゲル、100%クロロホルム、その後2%メタノール −クロロホルム)により精製して、エステル1eを泡状物(3.4g、78%)として 与えた。m/e=1078(MH+)。 段階1f メタノール(50mL)中の1e(3.3g)の溶液を、20%Pd(OH)2/C(2.0 g)で処理し、そして20psigの水素下で3時間振とうした。混合物を濾過し、そ して泡状物(2.7g)としてのエステル1fに濃縮した。m/e=944(MH+)。 段階1g ジクロロメタン(10mL)中の1f(2.6g)の溶液を、0℃で1:1のジクロロ メタン:トリフルオロ酢酸溶液(40mL)に添加し、そして2.5時間攪拌した。揮 発性物質を窒素流下に除去し、そして生じるガム状物をエーテルで3回摩砕して 、酸1gを白色固形物(2.5g)として与えた。m/e=758(MH+)。 段階1h 1.4Lのジクロロメタン中の1g(1.2g、1.38mmol)の混合物をDMAP(0.93 g、7.6mmol)で処理し、そして20分間攪拌した。BOP−Cl(0.1g、2.76mmol )を添加し、そしてこの混合物をさらに2時間攪拌し、そして真空下に濃縮した 。残渣をジクロロメタン(500mL)に溶解し、そして10%クエン酸(水性)で2 回洗浄した(2×250mL)。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム) 、濾過しそして真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (クロロホルム−メタノール;100%→90%;シリカゲル)により精製して、結 合された中間体1h(600mg、81%)を与えた。m/e=740(MH+)。 段階1i デス・マーチン(Dess-Martin)のパーイオディネーン(periodinane)(4 99mg、1.2mmol)を、室温でジクロロメタン(50mL)中の1h(580mg、0.78mmol )の攪拌された溶液に添加した。この混合物を1.5時間攪拌し、過剰の炭酸水素 ナトリウム(飽和、水性)中25%チオ硫酸ナトリウム(水性)で処理し、そして さらに5分間攪拌した。水層を数部分のジクロロメタンで抽出し、そして合わせ られた有機抽出物を塩化ナトリウム(飽和、水性)で2回洗浄し、乾燥し(硫酸 ナトリウム)、濾過しそして濃縮して、ジケトン1iを白色固形物(495mg)と して与えた。m/e=738(MH+)。 5R,18S,21S−N−[3−(4,7,16,17,20−ペンタオキソ −5−フェネチルエイコサヒドロ−3a,6,15,19−テトラアザシクロペ ンタシクロノナデセン−18−イル)プロピル]グアニジン 化合物1 アニソール(3mL)中の1i(480mg、0.65mmol)の懸濁液を−78℃に冷却し 、そして、標準的フッ化水素装置を使用して無水フッ化水素(約10mL)で処理し た。この混合物を0℃で3.5時間攪拌し、真空中で濃縮し、そして25mL部分のエ ーテルで2回摩砕した。固形物を収集し、エーテルで洗浄し、そして逆相HPL C(アセトニトリル−水−TFA、35 :65:0.2)により精製した。生じる固形物を凍結乾燥して、表題化合物を白色 固形物として与えた。272mg;融点50℃:FAB−MS m/e 584(MH+) ; C304575・2.5CF3CO2H・1.25H2Oについての元素分析: 計算値:C、47.16;H、5.65;N、11.00;H2O、2.53、 実測値:C、46.90;H、5.23;N、11.12;H2O、2.60。 実施例25R,16S,19S−N−[3−(5−ベンジル−4,7,14,15,18 −ペンタオキソオクタデカヒドロ)−3a,6,13,17−(テトラアザシク ロペンタシクロヘプタデセン−16−イル)プロピル]グアニジンジトリフルオ ロ酢酸セスキヒドレート。 化合物2 化合物2を、実施例1の一般的方法を使用して製造した。CBZ−D−PheO Hが段階1aのCBZ−D−ホモフェニルアラニンに取って換わり、また、5− カルボベンゾキシアミノペンタン酸が段階1cの8−カルボベンゾキシアミノオ クタン酸に取って換わって、表題化合物を固形物として与えた。FAB−MS m/e 541(MH+);C273975・2(C2HF32)・1.5H2Oについ ての元素分析: 計算値:C、46.73;H、5.57;N、12.31;H2O、3.39、 実測値:C、46.71;H、5.73;N、12.78;H2O、3.52。 実施例3 2S,5S,18R−N−[3−(18−ベンジル)−3,6,7,16,19 −(ペンタオキソエイコサヒドロ)−1a,4,8,17−(テトラアザシクロ ペンタシクロノナデセン−5−イル)プロピル]グアニジントリフルオロ酢酸ヒ ドレート。 化合物3 化合物3は、わずかな改変のみを伴う実施例1の方法に従って製造した。CB Z−D−PheOHが段階1aのCBZ−D−ホモフェニルアラニンに取って換わ り、表題化合物を固形物として与えた。FAB−MS m/z 570(MH+)。 C294375・2.5C2HF32・H2Oについての元素分析: 計算値:C、46.79;H、5.49;N、11.23;H2O、2.06、 実測値:C、47.05;H、5.43;N、11.29;H2O、2.25。 実施例4 2S,5R,18S,21S−[3−(5−ベンジル−2−メトキシ−4,7, 16,17,20−ペンタオキソエイコサヒドロ−3a,6,15,19−テト ラアザシクロペンタシクロノナデセン−18−イル)プロピル]グアニジントリ フルオロ酢酸ヒドレート 化合物4 化合物4は、わずかな改変のみを伴う実施例1の方法に従って製造した。CB Z−D−PheOHが段階1aのCBZ−D−ホモフェニルァラニンに取って換わ り、また、cis−メトキシプロリン(バーロス(Barlos,K.)ら、Tetrahedron Lett .1983、39、475に従って製造された)が同じ段階のProO−t−Buに取って換 わって、表題化合物を固形物として与えた。FAB−MS m/z 600(MH+ ); C304576・2.25C2HF32・1.5H2Oについての元素分析: 計算値:C、46.91;H、5.73;N、11.10;H2O、3.05、 実測値:C、46.90;H、6.03;N、11.44;H2O、3.00。 実施例5 6R,19S,22S−N−[3−(6−ベンジル−5,8,17,18,21 −ペンタオキソドコサヒドロ−4a,7,16,20−テトラアザベンゾシクロ ノナデセン−19−イル)プロピル]グアニジントリフルオロ酢酸ヒドレート 化合物5 化合物5は、わずかな改変のみを伴う実施例1の方法に従って製造した。CB Z−D−PheOHが段階1aのCBZ−D−ホモフェニルアラニンに取って換わ り、また、L−ピペコリン酸が同じ段階のProO−t−Buに取って換わって、 表題化合物を固形物として与えた。FAB−MS m/z 584(MH+);C304575・2.0C2HF32・1.0H2Oについての元素分析: 計算値:C、49.21;H、5.95;N、11.82;H2O、2.17、 実測値:C、49.28;H、5.66;N、11.67;H2O、2.56。 実施例65R,2S,18S−N−[3−(5−ナフタレン−2−イルメチル−4,7, 16,17,20−ペンタオキソエイコサヒドロ−3a,6,15,19−テト ラアザシクロペンタシクロノナデセン−18−イル)プロピル]グアニジントリ フルオロアセテートヒドレート 化合物6 化合物6は、わずかな改変のみを伴う実施例1の方法に従って製造した。CB Z−D−2−ナフチルアラニンが段階1aのCBZ−D−ホモフェニルアラニン に取って換わって、表題化合物を固形物として与えた。 FAB−MS m/z 620(MH+);C334575・1.5C2HF32・1.75 H2Oについての元素分析: 計算値:C、51.80;H、5.93;N、11.59;H2O、3.19、 実測値:C、51.44;H、5.95;N、11.44;H2O、3.23。 実施例7 3S,16R,19S−N−[3−(1,4,5,14,17−ペンタオキソ− 16−フェニル−2,6,15,18−テトラアザシクロペンタシクロノナデカ ン−3−イル)プロピル]グアニジントリフルオロ酢酸ヒドレート 化合物7 化合物7は、わずかな改変のみを伴う実施例1の方法に従って製造した。CB Z−D−フェニルグリシンが段階1aのCBZ−D−ホモフェニルアラニンに取 って換わって、表題化合物を固形物として与えた。FAB−MS m/z 556 (MH+);C284175・1.75C2HF32・1.5H2Oについての元素分析: 計算値:C、48.37;H、5.90;N、12.53;H2O、3.45、 実測値:C、48.40;H、5.95;N、12.52;H2O、3.64。 実施例8 5R,17S,19aS−N−[3−(5−ベンジル−4,7,15,16,1 9−ペンタオキソオクタデカヒドロ−3a,6,14,18−テトラアザシクロ ペンタシクロオクタデセン−17−イル)プロピル] グアニジントリフルオロ酢酸ヒドレート 化合物8 化合物8は、実施例1の一般的方法を使用して製造した。CBZ−D−PheO Hが段階1aのCBZ−D−ホモフェニルアラニンに取って換わり、また、7− カルボベンジルオキシアミノヘプタン酸が段階1cの8−カルボベンゾキシアミ ノオクタン酸に取って換わって、表題化合物を固形物として与えた。FAB−M S m/z 556(MH+);C284175・1.5C2HF32・2.0H2Oについ ての元素分析: 計算値:C、48.82;H、6.15;N、12.85;H2O、4.72、 実測値:C、48.68;H、6.07;N、12.74;H2O、4.83。 実施例9 5R,20S,23S−[3−(5−ベンジル−4,7,18,19,22−ペ ンタオキソシクロエイコサヒドロ−3a,6,17,21−テトラアザシクロペ ンタシクロヘンエイコセン−20−イル)プロピル]グアニジントリフルオロ酢 酸ヒドレート 化合物9 9−シアノペラルゴン酸(8.6g、48mmol)、触媒量の5%Rh/酸化アルミニ ウム、および200mLの2.0Nアンモニア−エタノールのスラリーを、50psigの水素 圧下で6時間振とうし、その後ディカライト(dicalite)を通して濾過した。濾過 パッドを100mLの熱1:1メタノール−水で洗浄し、そして合わせられた濾液を 濃縮して、6.1gの10−アミノデカン酸を与えた。粗生成物(5.7g)を15.5mLの 2N水酸化ナトリウムに溶解し、そして、0℃で0.5時間にわたり激しく攪拌しな がら、23mLの2N水酸化ナトリウムおよび5.8gのカルボベンゾキシクロリドで同 時に処理した。水および2N水酸化ナトリウムを、攪拌および10と14との間のp Hを維持するのに必要とされるように添加した。2.5時間攪拌した後、反応を400 mLの水で希釈し、そしてディカライトを通して濾過した。濾液を硫酸で酸性化( pH2)し、その後エーテルで抽出した。合わせられたエーテル抽出物を乾燥し (硫酸ナトリウム)、濾過しそして濃縮した。残渣をアセトニトリルに溶解し、 濾過し、そして濾液を濃縮して、5.3gの10−(N−カルボベンゾキシ)アミノ デカン酸を与え、これをさらなる精製なしに使用した。FAB−MS m/z 322(MH+)。 化合物9を、実施例1の一般的方法を使用して製造した。CBZ−D−PheO Hが段階1aのCBZ−D−ホモフェニルアラニンに取って換わり、また、10 −(N−カルボベンゾキシ)アミノデカン酸が段階1cの8−カルボベンゾキシ アミノオクタン酸に取って換わって、表題化合物を固形物として与えた。FAB −MS m/z 598(MH+);C314775・1.75C2HF32・1.75H2O についての元素分析: 計算値:C、50.00;H、6.35;N、11.83;H2O、3.80、 実測値:C、49.62;H、6.23;N、11.93;H2O、3.46。 実施例10 21S,24S,27R−N−[3−(5−ベンジル−4,7,19,20,2 3−ペンタオキソテトラコサヒドロ−3a,6,18,22−テトラアザシクロ ペンタシクロドコセン−21−イル)プロピル]グアニジン 化合物10 化合物10を、実施例1の一般的方法を使用して製造した。CBZ−D−Phe OHが段階1aのCBZ−D−ホモフェニルアラニンに取って換わり、また、1 1−カルボベンゾキシアミノウンデカン酸が段階1cの8−カルボベンゾキシア ミノオクタン酸に取って換わって、表題化合物を固形物として与えた。FAB− MS m/z 612(MH+);C324975・1.75H2O・1.5C2HF32に ついての元素分析: 計算値:C、51.62;H、6.68;N、12.05;H2O、3.93、 実測値:C、51.83;H、6.12;N、11.98;H2O、3.93。 実施例11 化合物11の製造 段階11a カルボベンゾキシクロリド(271mL、1.9mol)および4N水酸化ナトリウム(47 5mL)を、同時に、4N水酸化ナトリウム(水性)(190mL)中の6−アミノペン タン酸(100g、0.76mol)の溶液に、10℃以下の温度を維持するような速度で添 加した。反応を、pHを10と12との間に維持しながらさらに2時間0〜5℃で攪 拌した。混合物をその後水(250mL)で希釈し、そして4部分のエーテル(250mL )で抽出した。水性抽出物を3N硫酸で酸性化し(pH=3)、そしてジクロロ メタンで反復して抽出した。有機抽出物を合わせ、そして塩水で洗浄し、乾燥し (硫酸ナトリウム)、濾過しそして真空中で濃縮して、196gの6−カルボベンジ ルオキシアミノペンタン酸を油状物として生じ、これは固定(standing)に際して 固化した。FAB−MS m/z 266(MH+)。 ジクロロメタン(500mL)中の6−カルボベンジルオキシアミノペンタン酸(5 0g)の溶液を2.2mLの硫酸(濃)で処理し、イソブチレンで飽和しそして4時間 攪拌した。生じる混合物を5%水酸化カリウム(水性)(200mL)で処理し、そ して層を分離した。有機層を塩水で2回洗浄し(2×100mL)、乾燥し(硫酸ナ トリウム)そして真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ ー(シリカゲル、ヘキサン−エーテル)により精製して、38gの6−カルボベン ジルオキシアミノペンタン酸t−ブチルエステルを与えた。MS m/z 322 (MH+)。 6−カルボベンジルオキシアミノヘキサン酸t−ブチルエステル(9g、??mmo l)、Pd(OH)2/C(4.5g)および50mLのエタノールの混 合物を15psig下で2時間振とうし、濾過し、そして真空中で濃縮して、アミン1 1aを油状物として与えた。MS m/z 188(MH+)。この物質をさらなる 精製なしに使用した。 段階11b DMF(35mL)中のHOBt(4.0g、30.2mmol)、DCC(4.6g、22.3mmol) の溶液を、DMF(35mL)中のアミン11a(4.2g、22.2mmol)およびCBZ− D−Phe(6.0g、20.0mmol)の溶液に添加した。この混合物を一夜攪拌し、濾過 しそして真空中で濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、10%炭酸水素ナトリ ウム(水性)および塩水で連続して洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)そして真 空中で濃縮した。粗残渣の2.0g部分をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シ リカゲル、クロロホルム)により精製して、1.8gの結合されたエステル11bを 与えた。 MS m/z 469(MH+)。 段階11c ジクロロメタン(5mL)中の11b(2.2g、4.7mmol)の溶液を、0℃で、1 :1のTFA−ジクロロメタン溶液(25mL)に添加した。この 溶液を室温まで徐々に温め、そしてさらに1.5時間攪拌した。揮発性物質を窒素 流下に除去し、そして残渣をエーテルで摩砕して、酸11cを白色固形物(1.8g )として与えた。MS m/z 413(MH+)。 段階11d アセトニトリル(5mL)中のDCC(1.1g、5.5mmol)の溶液を、アセトニト リル(35mL)中の11c(2.0g、5.0mmol)、D−Phe−ProO−t−Bu(1.8g 、5.5mmol)およびHOBt(1.07g,7.5mmol)の攪拌された溶液に添加した。 この混合物を16時間攪拌し、濾過しそして真空中で濃縮した。残渣をクロロホル ムに溶解し、10%炭酸水素ナトリウムおよび塩水で連続して洗浄し、乾燥し(硫 酸ナトリウム)そして真空中で濃縮した。この残渣をフラッシュカラムクロマト グラフィー(シリカゲル、クロロホルム→クロロホルムーメタノール)により精 製して、結合された生成物を泡状物として与えた。MS m/z 542(M−Pro O−t−Bu)+。この物質を、メタノール(50mL)およびPd(OH)2(1.2g )と組み合わせそして水素下(20psig)で2.5時間振とうした。反応をディカラ イトを通して濾過し、そして濾過パッドをメタノールで十分に洗浄した。濾液を 濃縮して、中間体11dを泡状物(1.8g)として与えた。MS 579(MH+)。 段階11e アセトニトリル(35mL)中の、6−[[イミノ[4−メチルベンゼンスルホニ ルアミノ]メチル]アミノ]−2−(R,S)−[[2−(トリメチルシリル) エトキシ]メトキシ]−3(S)−[9−フェニルメトキシカルボニルアミノ] ヘキサン酸(1.0g、1.6mmol)、11d(1.0g、1.8mmol)およびHOBt(0.3g 、2.2mmol)の溶液を、アセトニトリル(5mL)中のDCC(0.4g、1.8mmol)の 溶液で処理し、そして一夜攪拌した。混合物を濾過し、そして濾液を真空中で濃 縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、10%炭酸ナトリウムおよび水で連続して 洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)そして真空中で濃縮した。この残渣をフラッ シュクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム→クロロホルム−メタノー ル)により精製して、アルギニン誘導体11eを固形物(1.5g)として与えた。 MS m/z 1184(MH+)。 段階11f 11e(1.5g、1.26mmol)、Pd(OH)2(0.8g)およびメタノール(50mL )の混合物を、20psigの水素下で2.5時間振とうした。混合物を濾過し、そして 濾液を真空中で濃縮して、脱保護された中間体11f1.2gを灰白色固形物として 与えた。MS m/z 1049(MH+)。 段階11g 1:1のTFA−ジクロロメタンの溶液(15mL)に、ジクロロメタン(5mL) 中の11h(1.24g、1.2mmol)の溶液を0℃で添加した。この混合物を室温で2. 5時間攪拌し、そして揮発性物質を窒素流下に除去した。残渣をエーテルで摩砕 しそして収集して、1.1gの11gを白色固形物として与えた。MS 863(MH+ )。 段階11h ジクロロメタン(1.1L)中の11g(1.1g、1.1mmol)の混合物を、DMAP (0.7g、5.7mmol)次いでBOP−Cl(0.6g、2.3mmol)で処理した。この混合 物を24時間攪拌し、その後真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、 10%クエン酸(水性)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)そして真空中で濃縮 した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタ ン→95%ジクロロメタン−メタノール)により精製して、11h(0.3g)を固形 物として生じた。 MS 845(MH+)。 段階11i 中間体11h(0.3g、0.3mmol)を、ジクロロメタン(10mL)中のデスーマー チンのパーイオディネーン(periodinane)(2.0g、0.5mmol)の混合物に添加し た。この混合物を1.5時間攪拌し、そして、過剰の炭酸水素ナトリウム(飽和、 水性)中10%チオ硫酸ナトリウム(水性)で処理した。層を分離し、そして水層 をクロロホルムで3回抽出した。合わせられた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し (硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮して11i(0.3g)を白色固形物とし て与え、これを精製なしに使用した。 5R,15R,19S,21aS−N−[3−(5,15−ジベンジル−4,7 ,14,17,18,21−ヘキサオキソエイコサヒドロ−3a,6,13,1 6,20−ぺンタアザシクロペンタシクロエイコセン−19−イル)プロピル] グアニジントリフルオロアセテート 化合物11 中間体11i(0.3g)およびアニソール(6mL)の混合物を−78℃でフッ化水 素(約10mL)で処理し、そして0℃に温めた。この混合物を4.5時間攪拌し、そし てフッ化水素を真空中で除去した。残渣をエーテルで摩砕し、そして生じる固形 物を逆相HPLC(1:1:0.2のアセトニトリル-水−TFA)により精製して 、表題化合物(0.1g)を白色粉末として与えた。MS 620(MH+);C2345 75・1.75C2HF32・1.5H2Oについての元素分析: 計算値:C、51.14;H、5.63;N、11.93;H2O、2.40、 実測値:C、51.19;H、5.70;N、12.08;H2O、2.59。 実施例12 5R,15S,19S,21aS−N−[3−(5,15−ジベンジル−4,7 ,14,17,18,21−ヘキサオキソドコサヒドロ−3a,6,13,16 ,20−ペンタアザシクロペンタシクロエイコセン−19−イル)プロピル]グ アニジントリフルオロアセテート 化合物12 化合物12を、実施例11の方法に従って製造した。N−α−CBZ−L−Ph eを段階11bのN−α−CBZ−D−Pheの代わりに使用し、また、全ての他の 段階は小改変のみを伴い実施した。C364886・1.35C2HF32・2.0H2 Oについての元素分析: 計算値:C、52.89;H、6.12;N、12.75;H2O、4.10、 実測値:C、53.02;H、5.92;N、12.82;H2O、3.97。 実施例13 5R,18S,20aS−N−[3−(5−ベンジル−4,16,17,20− テトラオキソエイコサヒドロ−3a,6,15,19−テトラアザシクロペンタ シクロノナデセン−18−イル)プロピル]グアニジントリフルオロアセテート 段階13a フルオレニルメトキシカルボニルクロリド(4.87g、0.02mol)を、20 0mLの10%炭酸ナトリウム(水性)中のアミノオクタン酸(3.0g、0.02mol)およ びジオキサン(150mL)の混合物に0℃で添加した。この混合物を0℃で2.5時間 攪拌し、酢酸でpH5に酸性化し、そしてクロロホルムで3回抽出した。合わせ られた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)そして真空中で濃縮 した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム→95: 5のクロロホルム−メタノール)により精製して、8−フルオレニルメトキシカ ルボニルアミノオクタン酸(6.4g)を固形物として与えた。MS 382(MH+) 。この生成物をジクロロメタン(40mL)に溶解し、0℃に冷却し、そしてメトキ シメチルアミンヒドロクロリド(2.05g、21.1mmol)、トリエチルアミン(8.1mL )およびBOP試薬(8.0g)で処理した。この混合物を0℃で12時間攪拌し、3 N塩酸、炭酸水素ナトリウム(飽和、水性)および塩水で連続して洗浄した。有 機相を乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮した。残渣をフラッシュ カラムクロマトグラフィー(シリカゲル;クロロホルム→98:2のクロロホルム −メタノール)により精製して、8−フルオレニルメトキシカルボニルアミノオ クタン酸N,N−メトキシメチルアミド(7.1g)を与えた。MS m/z 425 (MH+)。THF(80mL)中の生成物(6.8g)の溶液を−40℃に冷却し、そし て1.0MDIBAL/THF(48.5mL)で滴下処理した。混合物をさらに15分間攪 拌し、3N塩酸(50mL)で停止し(quenched)、そして室温に温めた。生じる水 層をクロロホルムで反復して抽出し、そして合わせられた有機抽出物を塩水で洗 浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)そして真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラ フィー(シリカゲル;ジクロロメタン→2%メタノール−ジクロロメタン)によ り精製して、アルデヒド13a を固形物として与えた。5.2g;MS m/z 366(MF+)。 段階13b ジクロロメタン(100mL)中の13a(4.2g、11.6mmol)およびD−Phe−ProO −t−Bu(4.1g、12.7mmol)の溶液を、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム (3.7g、17.4mmol)次いで氷酢酸(0.7g)で処理した。この混合物を3.5時間攪 拌し、過剰の炭酸水素ナトリウム(飽和)で処理し、そして生じる水層をジクロ ロメタンで反復して抽出した。合わせられた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(硫 酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮して、結合された生成物13bを半固形物 として与えた。 7.8g;MS m/z 668(MH+)。 段階13c 1:1のジクロロメタン−水(30mL)中の13b(7.8g)の混合物を0℃に冷 却し、そして炭酸水素ナトリウム(1.1g、12.7mmol)で処理し、次いでクロロギ 酸ベンジル(1.8mL、12.7mmol)の滴下が続いた。この 混合物を0℃で2時間攪拌し、そして水相をジクロロメタンで反復して抽出した 。合わせられた有機相を水および塩水で連続して洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウ ム)そして真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲ ル、クロロホルム)により精製して、13cを半固形物として与えた。7.3g;M S m/z 802(MH+)。 段階13d DMF(20mL)中の13c(2.4g)の溶液をピペリジン4mLで処理し、そして 25分間攪拌した。生じる混合物を真空中で濃縮し、そしてヘキサンで摩砕して、 13dを油状物として与えた。1.5g;MS m/z 580(MH+)。 段階13e アセトニトリル(35mL)中の、6−[[イミノ[4−メチルベンゼンスルホニ ルアミノ]メチル]アミノ]−2−(R,S)−[[2−(ト リメチルシリル)エトキシ]メトキシ]−3(S)−[9−フルオレニルメトキ シカルボニルアミノ]ヘキサン酸(1.6g、2.3mmol)、13d(1.4g、2.5mmol) およびHOBt(0.46g、3.4mmol)の溶液を、アセトニトリル(5mL)中のDC C(0.51g、2.5mmol)の溶液で処理した。この混合物を12時間攪拌し、濾過し、 そして濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー( シリカゲル、クロロホルム→5%メタノール−クロロホルム)により精製して、 13eを半固形物として与えた。1.8g;MS m/z 1273(MH+)。 段階13f ビペリジン(4mL)を、DMF(20mL)中の13e(1.7g)の溶液に添加し、 そして30分間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をヘキサンで 洗浄して、13fを油状物として生じた。1.4g;MS m/z 1050(MH+) 。 段階13g TFA(15mL)およびジクロロメタン(10mL)の溶液を、ジクロロメタン(5m L)中の13f(1.4g)の溶液に0℃で添加した。この混合物を室温に温め、そ して2時間攪拌した。揮発性物質を窒素流下で除去し、そして残渣をエーテルで 摩砕して、13gを固形物として与えた。1.1g;MS m/z 864(MH+)。 段階13h BOP−Cl(0.5g、2.0mmol)を、ジクロロメタン(1.0L)中の13g(1.1 g、1.0mmol)およびDMAP(0.63g、5.2mmol)の溶液に添加した。この混合物 を6時間攪拌しそして真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラ フィー(シリカゲル;5%メタノール−ジ クロロメタン)により精製して、13hを白色泡状物として与えた。0.31g;M S m/z 846(MH+)。 5R,18S,20aS−N−[3−(5−ベンジル−4,16,17,20− テトラオキソエイコサヒドロ−3a,6,15,19−テトラアザシクロペンタ シクロノナデセン−18−イル)プロピル]グアニジントリフルオロアセテート 化合物13 ジクロロメタン(10mL)中の13e(0.2g、O.4mmol)の懸濁液を、0.3g、0.6 mmolのデス−マーチンのパーイオディネーン(periodinane)で処理し、そして2 時間攪拌した。この混合物を過剰の炭酸水素ナトリウム(飽和、水性)中25%チ オ硫酸ナトリウム溶液で処理し、そして水層をジクロロメタンで反復して抽出し た。合わせられた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)そして真 空中で濃縮して、ケトアミド生成物(0.3g)を生じ、これを精製なしに次の段階 で使用した。MSm/z 844(MH+)。ケトアミドおよびアニソール(3mL) の攪拌された混合物を、−78℃でフッ化水素(約15mL)で処理した。この混合物 を0℃でさらに3.5時間攪拌し、そしてフッ化水素を真空中0℃で除去 した。残渣をエーテルで摩砕し、そして残渣を逆相HPLC(30:70:0.2のア セトニトリル−水−TFA)により精製した。所望のフラクションを凍結乾燥し て、表題化合物を白色固形物として与えた。0.1g;MSm/z 556.5(MH+) ;C294574・2.75C2HF32・1.25H2Oについての元素分析: 計算値: C、46.46;H、5.68;N、10.99;H2O、2.47、 実測値: C、46.53;H、5.72;N、11.15;H2O、2.77。 実施例14 2S,5S,9R−N−[3−(9−ベンジル−3,6,7,10,19−(ペ ンタオキソエイコサヒドロ)−1a,4,8,11−(テトラアザシクロペンタ シクロノナデセン−5−イル)プロピル]グアニジントリフルオロ酢酸 段階14a アセトニトリル(80mL)中のN−α−Cbz−アミノオクタン酸(2.5g、8.5m mol)、ProO−t−Bu(1.6g、9.4mmol)およびHOBt(1.7g、12.8mmol)の 溶液を、アセトニトリル(15mL)中のDCC(1.4g、9.4mmol)の溶液に添加した 。反応を一夜攪拌し、濾過し、そして生じる濾液を真空中で濃縮した。残渣をフ ラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン→2%メタノール−ジクロ ロメタン)により精製して、14aを与えた。3.8g;MS m/z 447(MH+ )。 段階14b メタノール(75mL)中の14a(3.6g)、Pd(OH)2(1.8g)の混合物を 、水素下(20psig)で2.5時間振とうした。この混合物を濾過し、そして濾液を 真空中で濃縮して、遊離アミン14b(2.5g)を与え、これをさらなる精製なし に使用した。 段階14c アセトニトリル(10mL)中のN−α−Cbz−D−Phe(2.2g)7.3mmol)、1 4c(2.5g、8.1mmol)およびHOBt(1.4g、11.0mmol)の溶液を、アセトニ トリル(10mL)中のDCC(1.7g、8.1mmol)で処理した。この混合物を一夜攪 拌し、濾過しそして濾液を真空中で濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、炭 酸水素ナトリウム(飽和、水性)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)そして真 空中で濃縮した。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 、97:3のクロロホルム−メタノール)により精製して、14cを与えた。3.7g ;MS m/z 594(MH+)。 段階14d 14c(3.7g)、メタノール(75mL)およびPd(OH)2(1.4g)の混合物 を、水素下(20psig)で2.5時間振とうしそして濾過した。濾液を真空中で濃縮 して14d(2.5g)を与え、これを精製なしに次の段階で使用した。 段階14e アセトニトリル(60mL)中の、6−[[イミノ[4−メチルベンゼンスルホニ ルアミノ]メチル]アミノ]−2−(R,S)−[[2−(トリメチルシリル) エトキシ]メトキシ]−3(S)−[9−フェニルメトキシカルボニルアミノ] ヘキサン酸(1.0g、1.6mmol)、14d(0.81g、1.8mmol)およびHOBt(0.3 2g、2.4mmol)の混合物を、アセトニトリル(60mL)中のDCC(0.36g、1.8mmo l)で処理した。この混合 物を一夜攪拌し、濾過し、そして生じる濾液を真空中で濃縮した。残渣をクロロ ホルムに溶解し、10%水性炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム) そして真空中で濃縮した。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シ リカゲル、クロロホルム→98%クロロホルム−メタノール)により精製して、1 4e(1.42g)を白色固形物として与えた。MS m/z 1064(MH+)。 段階14f 14e(1.42g)、Pd(OH)2(0.8g)およびメタノール(50mL)の混合物 を水素(20psig)下に2.5時間振とうした。この混合物を濾過し、そして濾液を 真空中で濃縮して、アミン14f(1.18g)を生じた。MS m/z 930(MH+ )。 段階14g ジクロロメタン(5mL)中の14g(1.18g)の溶液を、1:1のTFA−ジ クロロメタン溶液(20mL)に0℃で添加した。この混合物を室温で2時間攪拌し 、そして溶媒を窒素流下で除去した。残渣をエーテルで摩砕して14g(1.02g )を生じ、これを追加の精製なしに使用した。 段階14h ジクロロメタン中の14h(1.01g、1.18mmol)の溶液を、DMAP(0.73g、 6.0mmol)次いでBOP−Cl(0.60g、2.35mmol)で処理した。この混合物を24 時間攪拌し、そして、総体積を真空中で100mLに減少させた。この溶液を10%水 性クエン酸で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリ ウム)そして真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー( シリカゲル、ジクロロメタン→10%メタノール−ジクロロメタン)により精製し て14h(0.30g)を生じた。 段階14i ジクロロメタン(10mL)中の14i(0.30g、0.42mmol、の溶液を、ジクロロ メタン(10mL)中のデス−マーチンのパーイオディネーン(periodinane)(0.2 6g、0.62mmol)の懸濁液に添加した。2.5時間後、この混合物を過剰の炭酸水素 ナトリウム(飽和、水性)中25%チオ硫酸ナトリウム(水性)で処理し、そして 5分間攪拌した。水層をジクロロメタンで抽出し、そして合わせられた有機抽出 物を水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)そして真空中下で濃縮して、14i (0.30g)を生じ、これを精製なしに次の段階で使用した。MS m/z 724( MH+)。 2S,5S,9R−N−[3−(9−ベンジル−3,6,7,10,19−ペン タオキソエイコサヒドロ)−1a,4,8,11−(テトラアザシクロペンタシ クロノナデセン−5−イル)プロピル]グアニジントリフルオロ酢酸 化合物14 アニソール(2mL)中の14i(0.30g)の懸濁液を−78℃に冷却し、そして無 水フッ化水素(約10mL)で標準的フッ化水素装置を使用して処理した。この混合 物を0℃で4時間攪拌し、そして、フッ化水素を真空中0℃で除去した。この残 渣をエーテルで2回摩砕し(2×25mL)、そして生じる固形物を逆相HPLC( アセトニトリル−水−TFA)40:60:0.2)により精製した。溶出液の凍結乾 燥は表題化合物(0.44g)を白色固形物として提供した。FAB−MS m/z 570(MH+)。 C294375・1.25C2HF32・2.0H2Oについての元素分析: 計算値: C、50.56;H、6.50;N、13.10;H2O、4.82、 実測値: C、50.31;H、6.25;N、12.70;H2O、4.33。 実施例1512R,16S,19S−N−[3−(12−ベンジル−4,11,1 4,15,18−ペンタオキソオクタデカヒドロ)−3a,10,13,17− (テトラアザシクロペンタシクロヘプタデセン−16−イル)プロビル]グアニジ ントリフルオロ酢酸 化合物15 化合物15の製造法は実施例14に類似である。14dのヘキサノイル類似物 、すなわち1(S)−[6−(2(R)−アミノ−3−フェニルプロピオニルア ミノ)ヘキサノイル]ピロリジン−2−カルボン酸t−ブチルエステルを、CB Z−D−Pheを6−アミノヘキサン酸t−ブチルエステルと結合し、エステルを 鹸化しそして生じる酸をProO−t−Buと結合することにより製造した。実施例 14の残りの段階を実施して、表題化合物を固形物として与えた。FAB−MS m/z 542(MH+);C273975・1.75CF3CO2H・1.5H2Oについ ての元素分析: 計算値: C、47.69;H、5.74;N、12.76;H2O、3.53、 実測値: C、47.81;H、5.74;N、13.04;H2O、3.57。 実施例1612S,16S,19S−3−[16−(3−グアニジノプロピル)−4,11 ,14,15,18−ペンタオキソオクタデカヒドロ−3,1 0,13,17−テトラアザシクロペンタシクロヘプタデセン−1,2−イル] プロピオン酸トリフルオロアセテート 化合物16 化合物16の製造法は実施例14に類似である。14dのヘキサノイル類似物 、すなわち1(S)−[6−(2(R)−アミノ−3−(カルボキシメチル)プ ロピオニルアミノ)ヘキサノイル]ピロリジン−2−カルボン酸t−ブチルエス テルを、L−N−α−Fmoc−Glu(OBzl)−0Hを6−アミノヘキサン 酸t−ブチルエステルと結合し、エステルを鹸化しそして生じる酸をProO−t− Buと結合することにより製造した。実施例14の残りの段階を実施して、表題 化合物を固形物として与えた。FAB−MS m/z 523(MH+);C23 3777・2.0CF3CO2H・1.5H2Oについての元素分析: 計算値: C、41.65;H、5.44;N、12.59:H2O、3.47、 実測値: C、41.83;H、5.30;N、12.64;H2O、3.57。 実施例17 5R,18S,21S−N−[3−(4,7,16,17,20−ペンタオキソ −5−フェネチルエイコサヒドロ−3a,6,15,19−テトラアザシクロペ ンタシクロノナデセン−18−イル)プロピル]グアニジントリフルオロ酢酸 段階17a トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(6.1g、29mmol)および酢酸(1 mL)を、ジクロロメタン(30mL)中のN−α−(フルオレニルメチルオキシカル ボニル)グリシナル(5.4g)19mmol;ホー(Ho)ら、Journal of Organic Chemist ry 1983、58、2313-16の方法により製造される)および5−アミノペンタン酸t −ブチルエステル(3.6g、20mmol)の溶液に添加した。この混合物を一夜攪拌し 、そして真空中で濃縮して17aを与え、これを精製なしに使用した。 段階17b 0℃で、カルボベンゾキシクロリド(3.1mL)を、ジクロロメタン(150mL)中 の14a(11g)およびトリエチルアミン(5.6mL)の攪拌された溶液に添加した 。2時間後、反応を水で停止し、そして生じる有機層をジクロロメタンで2回抽 出した。合わせられた有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)そして濃縮した。残渣 をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;3:1のヘキサン−エーテル→ 3:2のヘキサン−エーテル)により精製して、2.6gの17bを白色固形物とし て与えた。MS m/z 573(MH+)。 段階17c ジクロロメタン(5mL)中の中間体17b(2.42g)の溶液を、0℃で、TF A−ジクロロメタンの1:1溶液(20mL)に添加した。反応を 室温で1時間攪拌し、その後、揮発性物質を室温で窒素流下に除去した。残渣を クロマトグラフィー(フラッシュカラム、シリカゲル;9:1のクロロホルム− メタノール)により精製して1.8gの17cを与えた。MS m/z 517(MH+ )。 段階17d 17c(1.72g、3.33mmol)およびD−Phe−ProO−t−Bu(1.58g、4.99mmo l)およびHOBt(0.67g、4.99mmol)の溶液を、アセトニトリル(3mL)中の DCC(1.03g、5.00mmol)の溶液で処理し、そして一夜攪拌した。この混合物 を濾過しそして濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲ ル、100%クロロホルム→98%クロロホルム−メタノール)により精製して、2.2 8gの中間体17dを与えた。MS m/z 817(MH+)。 段階17e 17e アセトニトリル(25mL)中の17d(2.24g)の溶液をジエチルアミン(6mL )で処理し、そしてこの混合物を2.5時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、そ して残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、100%クロロホルム→9 0%クロロホルム−メタノール)により精製して、1.27gの中間体17eを与えた 。MS m/z 595(MH+)。 段階17f アセトニトリル(45mL)中の[[イミノ[4−メチルベンゼンスルホニルアミ ノ]メチル]アミノ]−2−(R,S)−[[2−(トリメチルシリル)エトキ シ]メトキシ]−3(S)−[9−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ]ヘ キサン酸(2.5g)4.0mmol:マリアノフ(Maryanoff)ら、Journal of the America n Chemical Society 1995、117、1225-39におけるCBZ誘導体に類似に製造さ れる)および中間体17f(1.27g、2.13mmol)およびHOBt(0.39g、2.91mm ol)の攪拌された溶液にDCC(0.44g、2.13mmol)を添加し、そしてこの混合 物を一夜攪拌した。反応を濾過し、濾液を濃縮し、そして残渣をフラッシュクロ マトグラフィー(シリカゲル、100%クロロホルム→95%クロロホルム−メタノ ール)により精製して、1.96gの中間体17fを生じた。MS m/z 1287(MH+)。 段階17g アセトニトリル(20mL)中の中間体17g(1.93g)の溶液をジエチルアミン( 5mL)で処理しそして2時間攪拌した。この溶液を濃縮し、そして残渣をエーテ ルで反復して摩砕して,1.31gの中間体17gを与えた。MS m/z 1065( MH+)。 段階17h 1:1のTFA−ジクロロメタン溶液(20mL)に、0℃で、ジクロロメタン( 5mL)中の中間体17g(1.31g、1.23mmol)の溶液を添加した。室温で1時間攪 拌した後、溶液を窒素流下に濃縮し、そして残渣をエーテルで摩砕して、1.1gの 中間休17hを白色固形物として与えた。MS m/z 879(MH+)。 段階17i ジクロロメタン(1L)中の中間体17h(1.1g、1.0mmol)およびDMAP( 0.63g、5.1mmol)の混合物を、BOP−C1(0.51g、2.0mmol)で処理し、そし て4時間攪拌した。この混合物を約75%減量し(reduced)、10%水性クエン酸で 2回洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)そして濃縮した。残渣をフラッシュカラ ムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン→10%メタノール−ジクロ ロメタン)により精製して、0.53gの中間休17iを与えた。MS m/z 861 (MH+)。 5R,18S,21S−N−[3−(4,7,16,17,20−ペンタオキソ −5−フェネチルエイコサヒドロ−3a,6,15,19−テトラアザシクロペ ンタシクロノナデセン−18−イル)プロピル]グアニジントリフルオロ酢酸 化合物17 ジクロロメタン(10mL)中のデスーマ−チンのパーイオディネーン(periodin ane)(0.39g、0.89mmol)の混合物に、ジクロロメタン(10mL)中の中間体17 i(0.51g)の溶液を添加した。1時間攪拌した後、反応を過剰の炭酸水素ナト リウム(飽和、水性)中25%チオ硫酸ナトリウム(水性)で処理し、そして層を 分離した。水層をクロロホルムで3回抽出し、そして合わせられた有機層を水で 洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして真空中で濃縮して、0.46gの対応す るケトアミドを与えた。MS m/z 859(MH+)。アニソール(3mL)中の ケトアミド(0.44g)の混合物を、−78℃で約10mLのフッ化水素で処理し、そし て0℃で3.5時間攪拌した。過剰のフッ化水素を0℃で真空中下除去し、そして 残渣をエーテルで2回摩砕した。残渣を逆相HPLC(80:20:0.2の水−アセ トニトリル−TFA)により精製して、0.052gの表題化合物を白色固形物として 与えた。MS m/z 571.5(MH+);融点102〜106℃;C284285・2. 5C2HF32・3.5H2Oについての元素分析: 計算値: C、43.14;H、5.65;N、12.20;H2O、6.86、 実測値: C、42.91;H、5.38;N、12.42;H2O、6.44。 実施例18 N−[3−(3−ベンジル−2,5,6,9−テトラオキソ−1,4,8−トリ アザシクロテトラデク−7−イル)プロピル]グアニジントリフルオロ酢酸 段階18a 中間体18aを、段階11aのアミノペンタン酸の代わりに6−アミノヘキサ ン酸を使用することにより、実施例の段階11aおよび11bに従って製造した 。 段階18b アセトニトリル(30mL)中に溶解された、18a(0.72g、2.15mmol)、6− [[イミノ[4−メチルベンゼンスルホニルアミノ]メチル]アミノ]−2−( R,S)−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ]−3(S)−[ 9−フェニルメトキシカルボニルアミノ]ヘキサン酸(1.47g、2.36mmol)、お よびHOBt(0.44g、3.22mmol)の混合物を、アセトニトリル(30mL)中のD CC(0.49g、2.36mmol)の溶液で処理し、そして一夜攪拌した。混合物を濾過 し、真空中で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、そして飽和水 性炭酸水素ナトリウム(5mL)で洗浄した。有機抽出物を乾燥し(硫酸ナトリウ ム) そして濃縮した。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(9:1のジ クロロメタン−メタノール)を介して精製して、1.72gの中間体18bを生じた 。 段階18c ジクロロメタン(5mL)中の中間体18b(1.71g、1.82mmol)の溶液を、1 :1のTFA−ジクロロメタン(28mL)溶液に0℃で添加した。この混合物を室 温で1時間攪拌し、そして窒素流下に濃縮した。残渣をエーテルで摩砕して、1. 6gの中間体18cを白色固形物として与えた。 段階18d 中間体18c(500mg、0.5mmol)、Pd(OH)2(600mg)およびメ タノール(30mL)の混合物を、21psigの水素下に5時間振とうした。混合物を濾 過し、そして濾液を濃縮して、390mgの中間休18dを白色固形物として与えた 。m/z 619(MH+)。 段階18e 450mLのジクロロメタン中の中間体5(340mg、0.464mmol)およびDMAP(2 83mg、2.32mmol)の溶液を、BOP−C1(236mg、0.928mmol)で処理し、そし て5時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、そして残渣をフラッシュカラムクロ マトグラフィー(シリカゲル、95:5のジクロロメタン−メタノール→90:10の ジクロロメタン−メタノール)を介して精製して、78mgの中間体18eを生じた 。m/z 601(MH+)。 段階18f ジクロロメタン(15mL)中の中間体18e(78mg、0.13mmol)の溶液を、82mg 、0.19mmo1のデス−マーチンのパーイオディネーン(periodinane)で処理した。 この混合物を3.5時間攪拌し、水性の4:1炭酸水素ナトリウム−チオ硫酸ナト リウム(20mL)で処理した。この混合物を25mL部分のジクロロメタンで4回抽出 した。合わせられたジクロロメタン抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリ ウム)、そして濃縮して49mgの中間体18fを提供し、これをさらなる精製なし に続く段階で使用した。m/z 599(MH+)。 N−[3−(3−ベンジル−2,5,6,9−テトラオキソ−1,4,8−トリ アザシクロテトラデク−7−イル)プロピル]グアニジントリフルオロ酢酸 化合物18 アニソール(1mL)中の中間体18f(49mg)の懸濁液を、約5mLの無水フッ 化水素で−78℃で処理した。混合物を0℃で3.5時間攪拌し、そして過剰のフッ 化水素を真空下に除去した。残渣をエーテルで摩砕し、そして、逆相HPLC( アセトニトリル−水−TFA、30:70:0.2)により精製して、10.4mgの表題化 合物を白色固形物として与えた。m/z 445(MH+);C223264・1.75 C2HF32・1.18H2Oにつ いての元素分析: 計算値: C、46.03;H、5.47;N、12.63:H2O、3.19、 実測値: C、46.03;H、4.95;N、12.99;H2O、3.49。 実施例19 5R,15R,19S,21aS−N−[3−(15−ベンズヒドリル−5−ベ ンジル−4,7,14,17,18,21−ヘキサオキソドコサヒドロ−3a, 6,13,16,20−ペンタアザシクロペンタシクロエイコセン−19−イル )プロピル]グアニジントリフルオロ酢酸 化合物19 化合物19は、以下の改変を伴う実施例11の方法を使用して製造した。6− アミノヘキサン酸を、段階11aの5−アミノヘプタン酸の代わりに使用し、ま た、CBZ−D−Pheを、段階11bでCBZ−D−ジPhe(米国特許第5,198,54 8号の方法を介して製造される)で置き換えて、表題化合物を固形物として与え る。FAB−MS m/z 766(MH+);C425286・1.75C2HF32 ・2.25H2Oについての元素分析: 計算値: C、54.38;H、5.84;N、11.15;H2O、4.03、 実測値: C、54.57;H、5.71;N、11.29;H2O、4.09。 実施例20 5R,15S,19S,21aS−N−[3−(5,15−ジベンジル−4,7 ,14,17,18,21−ヘキサオキソドコサヒドロ−3a,6,13,16 ,20−ペンタアザシクロペンタシクロエイコセン−19−イル)プロピル]グ アニジントリフルオロ酢酸 化合物20 化合物20は、以下の改変を伴う実施例11の方法を使用して製造した。6− アミノヘキサン酸を、段階11aの5−アミノヘプタン酸の代わりに使用し、ま た、CBZ−D−ジPhe−ProO−t−Buを、段階11dでD−Phe−ProO−t− Buで置き換えて、表題化合物を固形物として与える。FAB−MS m/z 766(MH+);C425286・2.0C2HF32・2.75H2Oについての元素分 析: 計算値: C、53.00;H、5.75;N、10.75;H2O、4.75、 実測値: C、53.30;H、5.51;N、10.70;H2O、4.96。 実施例21 5R,14R,18S,20aS−N−[3−(5−ベンジル−14−メチル− 4,7,13,16,17,20−ヘキサオキソエイコサヒドロ−3a,6,1 2,15,19−ペンタアザシクロペンタシクロノナデセン−18−イル)プロ ピル]グアニジントリフルオロ酢酸 化合物21 化合物21は、以下の改変を伴う実施例11の方法を使用して製造した。6− アミノヘキサン酸を、段階11aの5−アミノヘプタン酸の代わりに使用し、ま た、CBZ−D−Pheを、段階11bでCBZ−D−Alaで置き換えて、表題化合 物を固形物として与える。FAB−MS m/z 600(MH+);C29428 6・2.15C2HF32・2.50H2Oについての元素分析: 計算値: C、45.00;H、5.57;N、12.16;H2O、5.07、 実測値: C、45.01;H、5.46;N、12.82;H2O、5.31。 実施例22[20aR−(20aR,5R,18S)]−N−[3−(5−フェニルエチル −17−ヒドロキシ−4,7,16,20−テトラオキソエイコサヒドロ−3a ,6,15,19−テトラアザシクロノナデカン−18−イル)プロピル]グア ニジン 化合物22 アニソール(2mL)中の中間体1h(0.245g、0.372mmol)の懸濁液を−78℃ に冷却し、そして、標準的フッ化水素装置を使用して無水フッ化水素(約10mL) で処理した。4時間攪拌した後、フッ化水素を0℃で減圧下に除去し、そして残 渣を25mL部分のエーテルで2回摩砕した。固形物を収集し、エーテルで洗浄し、 その後、逆相HPLC(アセトニトリル−水−TFA、30:70:0.2)により精 製した。溶出液の凍結乾燥が表題化合物を白色固形物として提供した。FAB− MS m/z 586(MH+);C304775・2C2HF32・0.75H2Oにつ いての元素分析: 計算値: C、49.36;H、6.15;N、11.85;H2O、1.63、 実測値: C、49.10;H、6.07;N、12.15;H2O、1.42。 実施例23 段階a 1,1−カルボニルジイミダゾール(1.8g)11.0mmol)を、0℃でアルゴン下 に、無水THF(30mL)中のN−α−Fmoc−NG−トシル−L−アルギニン (6.0g、10.0mmol)の溶液に添加し、そして0℃で1.5時間攪拌した。反応混合 物を−48℃に冷却し、そして1MDIBAL(28mL、28mmol)を20分にわたって 滴下した。生じる混合物をさらに1.5時間攪拌し、そして1.2N塩酸(67mL)を攪 拌しながら添加した。この混合物を室温まで温まらせ、そして0.6N塩酸(65mL) とクロロホルムとの間で分配した。生じる水層を数部分のクロロホルムで洗浄し た。合わせられた有機抽出物を、水および塩水の連続する部分で洗浄し、乾燥し (硫酸ナトリウム)そして真空中で濃縮して、アルデヒド23aを白色薄片状固 形物として与えた。 段階b シアン化カリウム(1.44g、22mmol)および水(125mL)の溶液を、酢酸エチル (250mL)中のアルデヒド23a(5.9g、11.0mmol)の溶液に添加し、そして生じ る混合物をアルゴン下室温で40時間攪拌した。有機層を分離し、そして水層を3 部分の酢酸エチルで洗浄した。合わせられた酢酸エチル抽出物を塩水で洗浄し、 乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮し、そしてアルゴン下冷蔵庫に保存し た。残渣を酢酸エチル(100mL)と飽和水性炭酸水素ナトリウム(200mL)との間 で分配し、そして、pHを、固形の炭酸水素ナトリウムの添加により7.0に維持 した。固形の炭酸水素ナトリウムを濾過により除去し、そして生じる水層を数部 分の酢酸エチルで洗浄した。合わせられた有機層を塩水で2回洗浄し、乾燥し( 硫酸マグネシウム)そして真空中で濃縮して、シアノヒドリン23bを白色固形 物として与えた。FAB−MS m/z 562(MH+)。 段階c 塩酸(21g)を、アルゴン下、−40℃未満の温度で、20分にわたり、ニトリル 23b(3.0g、5.34mmol)およびメタノール(53mL)の溶液中で泡立たせた。反 応容器を窒素下に閉じ、そして−15℃の冷凍庫に46時間置き、そして真空中室温 で濃縮した。残渣を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液(250mL)と酢酸エチルと の間で分配した。有機層を2部分の 塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)そして真空中で濃縮して、イミダー ト23cを固形物として与えた。 段階d システインメチルエステルヒドロクロリド(2.7g、15.9mmol)を、イミダート 23c(5.0g、7.9mmol)およびジクロロメタン(100mL)の溶液に添加し、そし て生じる混合物をアルゴン下室温で2日間攪拌した。混合物を塩水および水で連 続して洗浄し、その後乾燥し(硫酸ナトリウム)そして濃縮した。残渣をフラッ シュクロマトグラフィー(シリカゲル、95:5のジクロロメタン−メタノール) により精製して、3.8gの23dを白色泡状物として与えた。MS m/z 680 (MH+)。 段階e t−ブチルジメチルシリルトリフラート(3.3g、12.6mmol)を、23 d(1.9g、2.8mmol)および2,6−ルチジンの溶液に滴下し、そして0℃に冷 却した。この混合物を0℃で1時間攪拌し、その後氷で停止した。ジクロロメタ ン層を水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)そして濃縮して、対応するシリル エーテルを与え、これを精製なしで使用した。m/z 794(MH+)。このシリ ルエーテルを50mLの20%ジエチルアミン−アセトニトリルに溶解し、そして2.5 時間攪拌した。この溶液を濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、ジクロロメタン→10%メタノール−ジクロロメタン)を介して精 製して、1g(1.85mmol)の対応するα−アミノ誘導体を油状物として生じた。こ の物質(1.0g、1.85mmol)をジクロロメタン(25mL)に溶解し、そして0℃で二 炭酸ジ−t−ブチル(0.49g、2.25mmol)で処理した。室温で一夜攪拌した後、 反応を水で洗浄し、そしてジクロロメタン層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、そし て濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、95:5のジク ロロメタン−メタノール)により精製して、1.1gの23eを半固形物として与え た。m/z 558(MH+)。 段階f 活性化二酸化マンガン(3.5g)を、ジクロロメタン(100mL)中の23e(1.1 g、1.7mmol)の溶液に添加した。この混合物を6.5時間攪拌し、 そしてディカライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、そして残渣をフラッシュ カラムクロマトグラフィー(シリカゲル;95:5のジクロロメタン−メタノール )により精製して、800mg(1.3mmol)の対応するチアゾール誘導体を白色泡状物 として与えた。この物質を、水酸化リチウム (94mg、3.9mmol)および9:1 のジオキサン−水溶液(12mL)と組み合わせた。この混合物を4時間攪拌し、水 で希釈し、そして酢酸でpH5に酸性化した。混合物を酢酸エチルで3回抽出し 、乾燥し(硫酸ナトリウム)そして濃縮して、23fを白色半固形物として与え た。m/z 656(MH+)。 段階g 中間体23gを、D−Phe、ProO−t−Buおよび4−(N−カルボベンゾキ シ)アミノブタン酸から、実施例1の段階a〜dを使用して製造した。 段階h アセトニトリル(10mL)中の、中間体23f(0.4g、0.60mmol)、中間体23 g(0.26g、0.63mmol)およびHOBt(121mg、0.90mmol)の溶液を、アセトニ トリル(2mL)中のDCC(130mg)0.63mmol)で処理した。この混合物を一夜 攪拌し、濾過しそして濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和水性炭酸 水素ナトリウムで連続して洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)そして濃縮した。 残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、95:5のジクロロメ タン−メタノール)を介して精製して、350mgの結合された生成物を白色泡状物 として与えた。m/z 1055(MH+)。この物質をジクロロメタン(10mL)に 溶解し、そして0℃で1:1のTFA−ジクロロメタン溶液(10mL)で処理した 。この混合物を室温で1時間攪拌し、そして室温で窒素流下に濃縮した。残渣を エーテルで摩砕して、413mgの中間体23hを白色固形物として与えた。MS m/z 899(MH+)。 段階i ジクロロメタン(900mL)中の中間体23h(1.0g、0.90mmol)の溶液を、D MAP(560mg、4.6mmol)次いでBOP−Cl(450mg)1.8mmol)で処理した。 この混合物を2時間攪拌し、そして真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラム クロマトグラフィー(シリカゲル、95:5のジクロロメタン−メタノール)を介 して精製して、500mgの灰白色固形物を与えた。m/z 882(MH+)。この固 形物を1Mテトラブチルアンモニウムフロリド/THF中で1時間攪拌し、そし て減圧下に濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、そして水で反復して洗浄 した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)そして減圧下に濃縮して、275mgの対 応するァルコール23iを生じ、これをさらなる精製なしに続く段階で使用した 。m/z 767(MH+)。 3S,6S,12R−N−[3−(12−ベンジル−2,5,11,1 4,20−ペンタオキソ−23−チア−4,10,13,19,24−ペンタア ザトリシクロ[19.2.1.3]−6,10−テトラコサ−1(2H),21 −ジエン−3−イル)プロピル]グアニジン 化合物23 アルコール(275mg)を30mLのジクロロメタン中に懸濁し、そして1mLのジク ロロメタン中のデス−マーチンのパーイオディネーン(periodinane)(228mg、0. 54mmol)の懸濁液に添加した。この混合物を3時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム (飽和、水性)中25%チオ硫酸ナトリウム(水性)で停止し、そして0.5時間攪 拌した。層を分離し、そしてジクロロメタン層を水で2回洗浄し、乾燥し(硫酸 ナトリウム)そして減圧下に濃縮して、273mgの対応するケトアミド誘導体を泡 状物として生じた。m/z 611(MH+)。270mgのケトアミド誘導体の混合物 を2mLのアニソールに懸濁し、そして−78℃で過剰(約10mL)の無水フッ化水素 で処理した。この混合物を0℃で4.5時間攪拌し、その後フッ化水素を減圧下0 ℃で除去した。残渣をエーテルで摩砕し、そして逆相HPLC(70:30:0.2の 水−アセトニトリル−TFA)により精製した。溶出液の凍結乾燥は120mgの表 題化合物を白色固形物として提供した。FAB−MS m/z 556(MH+); C293885S・1.75C2HF32・1.5H2Oについての元素分析: 計算値: C、46.62;H、5.15;N、13.38;H2O、3.23、 実測値: C、46.40;H、5.03;N、13.57;H2O、3.33。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE, DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF ,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE, SN,TD,TG),AP(KE,LS,MW,SD,S Z,UG),UA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD ,RU,TJ,TM),AL,AM,AT,AU,AZ ,BA,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN, CU,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,GB,G E,HU,IL,IS,JP,KE,KG,KP,KR ,KZ,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV, MD,MG,MK,MN,MW,MX,NO,NZ,P L,PT,RO,RU,SD,SE,SG,SI,SK ,TJ,TM,TR,TT,UA,UG,UZ,VN

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1.式I [式中: mは2〜12であり; Aは であり、 ここでアミドカルボニルはBに結合しており、α−アミノメチンは描かれてい る環のカルボニルに結合しており、 R3は水素、ヒドロキシ又はC1-5アルコキシであり、 nは1又は2であり、 aは0又は1であり; Bは であり、 ここでBのアミドカルボニルは描かれている環のメチレンに結合しており、メ チンはAに結合しており、 R4は水素、C1-5アルキル、カルボキシC1-5アルキル、フェニル、置換フェ ニル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カルボキシC1-5アルコキシカル ボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5 アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である) 、フェニルC1-5アルキル、置換フェニルC1-5アルキル(ここでフェニル置換基 はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド 、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ 、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である)、3−ピリジルC1-5アルキ ル、4−ピリジルC1-5アルキル、ジフェニルC1-2アルキル及びナフチル、置換 ナフチル(ここでナフチル置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキ シカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ 、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素で ある)から成る群より選ばれ、 R5及びR6は水素であるかあるいは結合している炭素と一緒になってカルボニ ルを形成し、 bは0又は1であり; Gは であり、 ここでGのアミンは環のメチレンに結合しており、メチンは描かれているアミ ドに結合しており、 R7は独立して水素、C1-5アルキル、カルボキシC1-5アルキル、フェニル、 置換フェニル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アル コキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロ キシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩 素である)、フェニルC1-5アルキル、置換フェニルC1-5アルキル(ここでフェ ニル置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボ キシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボ ニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である)、3−ピリジル C1-5アルキル、4−ピリジルC1-5アルキル、ジフェニルC1-2アルキル及びナ フチル、置換ナフチル(ここでナフチル置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ 、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭 素又は塩素である)から成る群より選ばれ、 Eは炭素又はC(CH2q−であり、ここでqは0〜12であり、但しq及び mの合計は25を越えることはできず、 R8及びR9は水素であるか又はEの炭素と一緒になってカルボニルを形成し、 gは0又は1である] の化合物あるいは製薬学的に許容され得るその塩。 2.aが1であり、bが0であり、gが0である請求の範囲第1項の化合物。 3.nが1である請求の範囲第2項の化合物。 4.aが0であり、bが1であり、gが0である請求の範囲第1項の化合物。 5.R5及びR6がそれぞれが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成 し、 R4がフェニル、置換フェニル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カル ボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキ ルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フ ッ素、臭素又は塩素である)、フェニルC1-5アルキル、置換フェニルC1-5アル キル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカ ルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1 -5 アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である )、ジフェニルC1-2アルキル、ナフチル及び置換ナフチル(ここでアリール置 換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシア ミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルア ミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である)から成る群より選ばれ る 請求の範囲第4項の化合物。 6.aが0であり、bが0であり、gが1である請求の範囲第1項の化合物。 7.Eが炭素であり、R8及びR9が結合している炭素と一緒になってカルボニル を形成し、 R7がフェニル、置換フェニル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カル ボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキ ルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フ ッ素、臭素又は塩素である)、フェニルC1-5アルキル、置換フェニルC1-5アル キル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカ ルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1 -5 アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である )、ジフェニルC1-2アルキル、ナフチル及び置換ナフチル(ここでアリール置 換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシア ミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルア ミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である)から成る群より選ばれ る 請求の範囲第6項の化合物。 8.R8及びR9が水素であり、EがC(CH2qであり、qが0〜6である請求 の範囲第6項の化合物。 9.aが1であり、bが1であり、gが0である請求の範囲第1項の化合物。 10.nが1であり、R5及びR6が結合している炭素と一緒になってカ ルボニルを形成し、 R4がフェニル、置換フェニル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カル ボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキ ルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フ ッ素、臭素又は塩素である)、フェニルC1-5アルキル、置換フェニルC1-5アル キル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカ ルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1 -5 アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である )、ジフェニルC1-2アルキル、ナフチル及び置換ナフチル(ここでアリール置 換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシア ミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルア ミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である)から成る群より選ばれ る 請求の範囲第9項の化合物。 11.aが1であり、bが1であり、gが1である請求の範囲第1項の化合物。 12.nが1であり、R5及びR6が結合している炭素と一緒になってカルボニル を形成し、 R4がフェニル、置換フェニル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カル ボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキ ルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フ ッ素、臭素又は塩素である)、フェニルC1-5アルキル、置換フェニルC1-5アル キル(ここでフェニル置換基はC1 -5 アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、ア ミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5 アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である)、ジフェニルC1-2アルキル、ナ フチル及び置換ナフチル(ここでアリール置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミ ノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、 臭素又は塩素である)から成る群より選ばれ、 Eが炭素であり、 R8及びR9が結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、 R7がフェニル、置換フェニル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カル ボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキ ルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フ ッ素、臭素又は塩素である)、フェニルC1-5アルキル、置換フェニルC1-5アル キル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカ ルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1 -5 アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である )、ジフェニルC1-2アルキル、ナフチル及び置換ナフチル(ここでアリール置 換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシア ミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルア ミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である)から成る群より選ばれ る 請求の範囲第11項の化合物。 13.nが1であり、R5及びR6が結合している炭素と一緒になってカルボニル を形成し、 R4がフェニル、置換フェニル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カル ボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキ ルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フ ッ素、臭素又は塩素である)、フェニルC1-5アルキル、置換フェニルC1-5アル キル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカ ルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1 -5 アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である )、ジフェニルC1-2アルキル、ナフチル及び置換ナフチル(ここでアリール置 換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシア ミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルア ミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である)から成る群より選ばれ 、 R8及びR9が水素であり、 EがC(CH2qであり、 qが0〜6である 請求の範囲第11項の化合物。 14.aが1であり、bが0であり、gが1である請求の範囲第1項の化合物。 15.nが1であり、Eが炭素であり、R8及びR9が結合している炭素と一緒に なってカルボニルを形成し、 R7がフェニル、置換フェニル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキ ル、カルボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1 -5 アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコ キシ、フッ素、臭素又は塩素である)、フェニルC1-5アルキル、置換フェニル C1-5アルキル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5ア ルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒド ロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は 塩素である)、ジフェニルC1-2アルキル、ナフチル及び置換ナフチル(ここで アリール置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カ ルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカ ルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である)から成る群 より選ばれる 請求の範囲第14項の化合物。 16.nが1であり、 R8及びR9が水素であり、EがC(CH2qであり、qが0〜6である 請求の範囲第14項の化合物。 17.aが0であり、bが1であり、gが1である請求の範囲第1項の化合物。 18.R5及びR6が結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、 R4がフェニル、置換フェニル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カル ボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキ ルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルア ミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である)、フェニルC1-5アルキ ル、置換フェニルC1-5アルキル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カル ボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキ ルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フ ッ素、臭素又は塩素である)、ジフェニルC1-2アルキル、ナフチル及び置換ナ フチル(ここでアリール置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシ カルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、 C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素であ る)から成る群より選ばれ; Eが炭素であり、 R8及びR9が結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、 R7がフェニル、置換フェニル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カル ボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキ ルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フ ッ素、臭素又は塩素である)、フェニルC1-5アルキル、置換フェニルC1-5アル キル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカ ルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1 -5 アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である )、ジフェニルC1-2アルキル、ナフチル及び置換ナフチル(ここでアリール置 換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシア ミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルア ミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素で ある)から成る群より選ばれる 請求の範囲第17項の化合物。 19.R5及びR6が結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、 R4がフェニル、置換フェニル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カル ボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキ ルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フ ッ素、臭素又は塩素である)、フェニルC1-5アルキル、置換フェニルC1-5アル キル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカ ルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1 -5 アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である )、ジフェニルC1-2アルキル、ナフチル及び置換ナフチル(ここでアリール置 換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシア ミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルア ミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である)から成る群より選ばれ 、 R8及びR9が水素であり、 EがC(CH2qであり、 qが0〜6である 請求の範囲第11項の化合物。 20.から成る群より選ばれる請求の範囲第1項の化合物。 21. から成る群より選ばれる請求の範囲第1項の化合物。 22. から成る群より選ばれる請求の範囲第1項の化合物。 23. から成る群より選ばれる請求の範囲第1項の化合物。 24. から成る群より選ばれる請求の範囲第1項の化合物。 25.式II [式中: R1はヒドロキシであり; R2は水素であり; mは2〜12であり; Aはであり、 ここでアミドカルボニルはBに結合しており、α−アミノメチンは描かれてい る環のカルボニルに結合しており、 R3は水素又はC1-5アルコキシであり、 nは1又は2であり、 aは0又は1であり; Bは であり、 ここでBのアミドカルボニルは描かれている環のメチレンに結合しており、メ チンはAに結合しており、 R4は独立して水素、C1-5アルキル、カルボキシC1-5アルキル、フェニル、 置換フェニル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アル コキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロ キシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩 素である)、フェニルC1-5アルキル、置換フェニルC1-5アルキル(ここでフェ ニル置換基はC1-5アルキル、 カルボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5ア ルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ 、フッ素、臭素又は塩素である)、3−ピリジルC1-5アルキル、4−ピリジル C1-5アルキル、ジフェニルC1-2アルキル及びナフチル、置換ナフチル(ここで ナフチル置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カ ルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカ ルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である)から成る群 より選ばれ、 R5及びR6は水素であるかあるいは結合している炭素と一緒になってカルボニ ルを形成し、 bは0又は1であり; Gは であり、 ここでGのアミンは環のメチレンに結合しており、メチンは描かれているアミ ドに結合しており、 R7は独立して水素、C1-5アルキル、カルボキシC1-5アルキル、フェニル、 置換フェニル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アル コキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロ キシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5 アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である)、フェニルC1-5アルキル、置換フ ェニルC1-5アルキル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5 アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、 ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素 又は塩素である)、3−ピリジルC1-5アルキル、4−ピリジルC1-5アルキル、 ジフェニルC1-2アルキル及びナフチル、置換ナフチル(ここでナフチル置換基 はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド 、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ 、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である)から成る群より選ばれ、 Eは炭素又はC(CH2q−であり、ここでqは0〜12であり、但しq及び mの合計は25を越えることはできず、 R8及びR9は水素であるか又はEの炭素と一緒になってカルボニルを形成し、 gは0又は1である] の化合物及び製薬学的に許容され得るその塩。 26.式III [式中、 mは2〜12であり; Wは窒素、硫黄又は酸素であり; Aは であり、 ここでアミドカルボニルはBに結合しており、α−アミノメチンは描かれてい る環のカルボニルに結合しており、 R3は水素、ヒドロキシ又はC1-5アルコキシであり、 nは1又は2であり、 aは0又は1であり; Bは であり、 ここでBのアミドカルボニルは描かれている環のメチレンに結合しており、メ チンはAに結合しており、 R4は独立して水素、C1-5アルキル、カルボキシC1-5アルキル、フェニル、 置換フェニル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カルボ キシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキル アミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ 素、臭素又は塩素である)、フェニルC1-5アルキル、置換フェニルC1-5アルキ ル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカル ボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5 アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である) 、3−ピリジルC1-5アルキル、4−ピリジルC1-5アルキル、ジフェニルC1-2 アルキル及びナフチル、置換ナフチル(ここでナフチル置換基はC1-5アルキル 、カルボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5 アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキ シ、フッ素、臭素又は塩素である)から成る群より選ばれ; R5及びR6は水素であるかあるいは結合している炭素と一緒になってカルボニ ルを形成し、 bは0又は1であり; Gはであり、 ここでGのアミンは環のメチレンに結合しており、メチンは描かれているアミ ドに結合しており、 R7は独立して水素、C1-5アルキル、カルボキシC1-5アルキル、フェニル、 置換フェニル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アル コキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロ キシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩 素である)、フェニルC1-5アルキル、置換フェニルC1-5アルキル(ここでフェ ニル置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボ キシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボ ニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である)、3−ピリジル C1-5アルキル、4−ピリジルC1-5アルキル、ジフェニルC1-2アルキル及びナ フチル、置換ナフチル(ここでナフチル置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ 、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭 素又は塩素である)から成る群より選ばれ、 Eは炭素又はC(CH2qであり、ここでqは0〜12であり、但しq及びm の合計は25を越えることはできず、 R8及びR9は水素であるか又はEの炭素と一緒になってカルボニルを形成し、 gは0又は1である] の化合物及び製薬学的に許容され得るその塩。 27.aが1であり、bが0であり、gが0である請求の範囲第26項の化合物 。 28.nが1である請求の範囲第27項の化合物。 29.aが0であり、bが1であり、gが0である請求の範囲第26項の化合物 。 30.R5及びR6が結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、 R4がフェニル、置換フェニル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カル ボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキ ルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フ ッ素、臭素又は塩素である)、フェニルC1-5アルキル、置換フェニルC1-5アル キル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカ ルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1 -5 アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である )、ジフェニルC1-2アルキル、ナフチル及び置換ナフチル(ここでアリール置 換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシア ミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルア ミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である)から成る群より選ばれ る 請求の範囲第29項の化合物。 31.aが0であり、bが0であり、gが1である請求の範囲第26項の化合物 。 32.Eが炭素であり、R8及びR9が結合している炭素と一緒になってカルボニ ルを形成し、 R7がフェニル、置換フェニル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カル ボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、ア ミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5 アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である)、フェニルC1-5アルキル、置換 フェニルC1-5アルキル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ 、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭 素又は塩素である)、ジフェニルC1-2アルキル、ナフチル及び置換ナフチル( ここでアリール置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカルボニ ル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アル キルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である)から 成る群より選ばれる 請求の範囲第31項の化合物。 33.R8及びR9が水素であり、EがC(CH2qであり、qが0〜6である請 求の範囲第31項の化合物。 34.aが1であり、bが1であり、gが0である請求の範囲第26項の化合物 。 35.nが1であり、R5及びR6が結合している炭素と一緒になってカルボニル を形成し、 R4がフェニル、置換フェニル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カル ボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキ ルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フ ッ素、臭素又は塩素である)、フェニルC1-5アルキル、置換フェニルC1-5アル キル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカ ルボニル、カルボキシア ミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルア ミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である)、ジフェニルC1-2アル キル、ナフチル及び置換ナフチル(ここでアリール置換基はC1-5アルキル、カ ルボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アル キルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、 フッ素、臭素又は塩素である)から成る群より選ばれる 請求の範囲第34項の化合物。 36.aが1であり、bが1であり、gが1である請求の範囲第26項の化合物 。 37.nが1であり、R5及びR6が結合している炭素と一緒になってカルボニル を形成し、 R4がフェニル、置換フェニル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カル ボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキ ルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フ ッ素、臭素又は塩素である)、フェニルC1-5アルキル、置換フェニルC1-5アル キル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカ ルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1 -5 アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である )、ジフェニルC1-2アルキル、ナフチル及び置換ナフチル(ここでアリール置 換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシア ミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルア ミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素で ある)から成る群より選ばれ、 Eが炭素であり、 R8及びR9が結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、 R7がフェニル、置換フェニル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カル ボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキ ルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フ ッ素、臭素又は塩素である)、フェニルC1-5アルキル、置換フェニルC1-5アル キル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカ ルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1 -5 アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である )、ジフェニルC1-2アルキル、ナフチル及び置換ナフチル(ここでアリール置 換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシア ミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルア ミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である)から成る群より選ばれ る 請求の範囲第36項の化合物。 38.nが1であり、R5及びR6が結合している炭素と一緒になってカルボニル を形成し; R4がフェニル、置換フェニル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カル ボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキ ルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フ ッ素、臭素又は塩素である)、フェニルC1-5アルキル、置換フェニルC1-5アル キル(ここでフェニル置換基はC1 -5 アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、ア ミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5 アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である)、ジフェニルC1-2アルキル、ナ フチル及び置換ナフチル(ここでアリール置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミ ノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、 臭素又は塩素である)から成る群より選ばれ、 R8及びR9が水素であり、 EがC(CH2qであり、 qが0〜6である 請求の範囲第36項の化合物。 39.aが1であり、bが0であり、gが1である請求の範囲第26項の化合物 。 40.nが1であり、Eが炭素であり、R8及びR9が結合している炭素と一緒に なってカルボニルを形成し、 R7がフェニル、置換フェニル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カル ボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキ ルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フ ッ素、臭素又は塩素である)、フェニルC1-5アルキル、置換フェニルC1-5アル キル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカ ルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1 -5 アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である )、ジ フェニルC1-2アルキル、ナフチル及び置換ナフチル(ここでアリール置換基は C1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、 アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、 C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である)から成る群より選ばれる 請求の範囲第39項の化合物。 41.nが1であり、R8及びR9が水素であり、EがC(CH2qであり、qが 0〜6である 請求の範囲第39項の化合物。 42.aが0であり、bが1であり、gが1である請求の範囲第26項の化合物 。 43.R5及びR6が結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、 R4がフェニル、置換フェニル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カル ボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキ ルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フ ッ素、臭素又は塩素である)、フェニルC1-5アルキル、置換フェニルC1-5アル キル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカ ルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1 -5 アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である )、ジフェニルC1-2アルキル、ナフチル及び置換ナフチル(ここでアリール置 換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシア ミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5ア ルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である)か ら成る群より選ばれ; Eが炭素であり、 R8及びR9が結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、 R7がフェニル、置換フェニル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カル ボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキ ルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フ ッ素、臭素又は塩素である)、フェニルC1-5アルキル、置換フェニルC1-5アル キル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカ ルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1 -5 アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である )、ジフェニルC1-2アルキル、ナフチル及び置換ナフチル(ここでアリール置 換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシア ミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルア ミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は塩素である)から成る群より選ばれ る 請求の範囲第42項の化合物。 44.R5及びR6が結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、 R4がフェニル、置換フェニル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキル、カル ボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキ ルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フ ッ素、臭素又は塩素である)、フェニルC1 -5 アルキル、置換フェニルC1-5アルキル(ここでフェニル置換基はC1-5アルキ ル、カルボキシ C1-5アルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1 -5 アルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコ キシ、フッ素、臭素又は塩素である)、ジフェニルC1-2アルキル、ナフチル及 び置換ナフチル(ここでアリール置換基はC1-5アルキル、カルボキシ C1-5ア ルコキシカルボニル、カルボキシアミド、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ヒド ロキシ、C1-5アルキルカルボニルアミノ、C1-5アルコキシ、フッ素、臭素又は 塩素である)から成る群より選ばれ; R8及びR9が水素であり、EがC(CH2qであり、qが0〜6である 請求の範囲第42項の化合物。 45. から成る群より選ばれる請求の範囲第26項の化合物。 46.製薬学的に許容され得る担体及び有効量の請求の範囲第1項又は請求の範 囲第26項の化合物を含む、哺乳類におけるトロンビン媒介の疾患を処置するた めの製薬学的組成物。 47.請求の範囲第1項又は請求の範囲第26項の化合物をトロンビンを含有す る媒体と接触させることを含むトロンビンを阻害するための方法。 48.化合物を整形外科的又は外科的器具を介して媒体と接触させる請求の範囲 第47項の方法。 49.媒体が哺乳類の血液である請求の範囲第47項の方法。 50.哺乳類がヒトである請求の範囲第49項の方法。 51.有効量の請求の範囲第1項又は請求の範囲第26項の化合物を投与するこ とを含む、哺乳類におけるトロンビン媒介の疾患を処置する方法。 52.請求の範囲第1項又は請求の範囲第26項の化合物をトリプシンを含有す る媒体と接触させることを含むトリプシンを阻害するための方 法。 53.有効量の請求の範囲第1項又は請求の範囲第26項の化合物を投与するこ とを含む、哺乳類におけるトリプシン関連疾患を処置する方法。
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