TW517062B - Macrocyclic peptides useful in the treatment of thrombin related disorders - Google Patents

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Description

Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（！） 本發明係有關一系列巨環肤類、使用於其製備之中間 物和包含他們之藥學組成物。該等化合物係爲鯀胺酸蛋白 知類，特別是(X —凝血酶之抑制劑且可使用於多種與凝血 酶有關的疾病’例如静脈散桂:形成和動脈企奋形成。 發明的背景 因快速地老化人口，血管系统的疾病受到我們社會的 很丸關心。勤脈金给形成是在心臟發作和中風之死亡的主 要原因•而静脈血备形成與外科之後或延長的不活動期間 發生的肺插塞有關。 凝血酶是多功能絲胺酸蛋白酞類，其在血拴形成和止 i上的角色已被許多來源It明（通常泰見，TappareiH等 人TiPS 1993 , 14 , 366-76 )。凝血酶經由纖維蛋白原的 蛋白質分解以形成纖维蛋白作用爲促凝劑和經由蛋白質c 路徑的活化作用爲抗凝固劑（接著凝周因子HI的不活 化）活性凝血酶的濃度被許多包栝内源因子和蛋白質的回 應機制限制。除蛋白質C外，抗凝血酶in爲另一種調整 蛋白質’其與内源肝素形成複合物。此複合物结合至活性 凝金酶，因此不活化它。 目前的抗凝固劑治療由三類化合物所組成：肝素，香 豆素和低分子量肝素。這些藥物間接作用以限度活性凝企 酶的濃度。肝素和低分子量肝素與抗凝血鷗HI互相作用 及香豆素抑制許多的維生素K決定之凝固因子。雖然這些 藥物被指定用於與静脈血撩形成和動脈的血楱形成有關之 疾病，但他們的使用被限制。他們有许多的副作用，作用 - 3- 本紙張尺舰用fii家縣（⑽）Α〇ϋχ 297公瘦）--- ----------ΦΡ, C請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 丁 、! 517062 A7 B7 五、發明説明（3 ) 雖然這個分子抑制凝血酶（Kiii约1-2 mM)，但是它是 一種難以其夭然來源革取而得之稀罕的天然產物。此外， CtA對於治療凝血酶相關的疾病不是最佳的候選者，當其 對於凝血酶超過睫蛋白之選擇性而不利於凝血酶時。描述 在下列之本發明申請一種新穎巨環肤類，其於奈莫耳含量 抑制凝血酶且呈現凝血酶超越陵蛋白酶的合理選擇性。 本發明保有關新穎之式I化合物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 α p-(CH2)m
其中酿胺基羰基係鍵结至B及α胺基次曱基鍵结至該 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
A 517062 A7 B7 五、發明説明（6 ) g爲0或1 ; 或其藥學上可受鹽。 本發明另一方向係有關一種新顆之式11化合物*其係 爲用以合成式I化合物之中間物 0 m 〇
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
其中醯胺基羰基係鍵结至B及cx胺基次曱基鍵結至該環 羰基， 3爲氫或C 1 - ς烷氧基· 一 8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
11 I n I 517062 A7 B7 五、發明説明（9 ) 或其藥學上可受鹽。 本發明另一方面係有關新穎式III之血检酶抑制劑
(CH2)r .B ΙΠ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ΦΡ.
經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 其中： m爲2至12 ; W爲氮、硫或氧； A爲 其中藤胺基羰基係鍵结至B及α胺基次甲基键结至該 環羰基， R3爲氫、羥基或C ί 一 ς烷氧基， η爲1或2 ; a爲〇或1 ; •11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 〕W062 A7 B7 五、發明説明（12 ) 或其藥學上可受隻。 使用於描迷本發明的該等術語爲該忮藝中普遍使用且 匕知的。然而，該等具有其他意義的術語被定義。"分別 地·’表示當多於一個取代基時，取代基可爲相同或不同。 術語"烧基”係指直鏈烧基，環焼基和支鏈_基，及"烧氧 基”係指0-焼基，其中烧基定義如上。"CBZ"係指苄氧基羰 基。"B0C”係指第三-丁氧羰基，及”Ts"係指曱苯磺醯基。 ’’DCC”係指1,3-二環己基碳化二亞胺，"DMAP"係指 二甲胺基毗啶，及"Η0ΒΤ"係指1-羥基笨并三唑水合物。 "FMoc"係指N -(9-舞基曱氧羰基）。胺秦酸係指其中胺基 和羧基在不同的碳原子上之化合物。術語α—胺基破，係 指接基和胺基都接至相同破原子的化合物。這個礙的立禮 化學藉由術語"D和L"表示，其中D表示用右手對掌性。 發明的綈細説明 本發明的化合物可藉由許多合成性流程製備，其中該 等巨環的環員A，Β，和G指定適當的合成。起始保護之 單和二一肚爲已知的或藉由該技藝已知的標準技術速迅合 成0 参見Bodansky，M.肚合成實務（Practice of Peptide syntheses) ; Springer Verlag，1984。所有的合成包括 一系列肚偶合反應’其中巨環被築構•氧化和去保護。 如所述，流程I可用以製備式其中m爲7之I化合物； A爲 -14- > 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） ---------0f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 經濟部中央榡準局員工消費合作、社印製 517062 A7 ____— _B7 五 '發明説明（13 )
其中R3爲氫及η爲1， Β爲
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) PP. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中爲2-甲基-1-丙基和R ,與^ 一起形成羰基。已知 Ν-保護的α _胺基酸la，係在室溫偶合至已知的〇保護胺 基酸lb，使用於惰性溶劑（例如DMF，CH3 CN或THF)的Η0ΒΤ /DC，經5-24小時。雖然H0BT/DCC爲較佳偶合劑但可使 用其他試劑及包栝：BOP，B0P-C1和PyBrOP。可選擇該等 保護基裨使允终選擇性除去，其中有利的保護基爲用於的 氮的CBZ和用於羧基第三-丁氧羰基。然而，其他該在故藝 爲己知的保護基寸被取代且描迷於格林，Theodora Protecting Groups in Organic Synthesis; 约翰維斯父子 公司，纽约，1981 9如舉例説明之CBZ藉由於約20 psig使 用Pd/(0H) 2爲氫化催化劑之氫化作用除去。然而，亦可 使用其他條件例如使用PdA：和甲酸之催化轉移氫化作用。 所得C-保護之二舦Ic，偶合至N-保護之脂族胺基酸Id ,接 著除去N-保護基以產生胺Ie p如所述，CBZ作爲N-保護基 -15 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517062 A7 B7 五、發明説明（14 ) 和Pd/(0H) 2爲氫化催化劑。然而保護基或反應條件如前 所述可經修正。中間產物Ie係偶合至6-[[亞胺基[4〜甲苯 磺醯基）_胺基]甲基]胺基]-2-(R,S)-[[2-(三曱代甲矽烧 基）乙氧基]曱氧基]-3(SM9-苯基甲氧羰基胺基]己酸 ，（馬里安諸福（Maryanoff)等人，美國化學學會期刊，
1995，117，1225-39)在室溫惰性溶劑中使用HOBT/DCC 經4**24小時和使用Pd(0H) 2去保護以產生精胺酸衍生物if 〇第三-丁氧羰基和SEM保護基係以TFA除去和所產生的中 間產物在室溘以B0P-C1和DMAP於例如CHaCU惰性溶劑 中偶合以產生羥基巨環衍生物Ig。化合物Ig係使用在無水 非質子溶劑中的代斯一馬丁佩立蒂（Dess-Martin period- inane) 氧化 和使用 HF 在 碳陽離子去除劑之存在下去保護以 產生式I的化合物。 此流程可用以形成本發明的化合物，其中m爲2-12 , A爲 ---------·,- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
η爲1或2及1^3爲氫或C 燒氧基*及B爲 〇 ΛJ :N-H 1曾代 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517062 A7 B7 五、發明説明（15 ) - ς烷基、苯基、經取代苯基（其中苯 -ς烷基、羧基C i - ς烷氧羰基、羧醯胺 一 ς烷胺基、羥基、C i ς烷羰胺基、 其中R,爲氫、 基取代基爲C λ 基、胺基、C i C i s烷氧基、氟、溴或氣）、苯基C ^ 代苯基Ci - ς烷基（其中苯基取代基爲 基C i - ς烷氧羰基、羧醯胺基、胺基、C i - ς烷胺基、 羥基、C i ς烷_胺基、C i 烷氧基、氟、溴或氯） 、3-破啶基C ^ ,烷基、4-峨啶基C i ς烷基、萘基、 及經取代萘基或二笨基(：1_ 2烷基，例如爲了製備其中 m爲2-12之化合物，舉例説明的反應物Id * 8-01-苄氧基 羰基）胺基辛酸，以"m"亞申基之類似物例如6-(N-苄氧基 羰基）胺基己酸取代。爲了要製備化合物，其中A爲 ς烷基、經取 -ς烷基、羧 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (CH2)rA』^
、1T 經濟部中央標準局員工消費合.作社印策
R3爲氫•及η爲2，以D-裱啶酸-第三-丁基酯簡單取代 lb，D-Pro-Ο-策二-Bu。爲了製備化合物，其中Β爲 N-H 和R4爲3-毗啶曱基，用N-B0C-D-3-毗啶基-丙胺酸取代la N-B0C-D-亮胺酸。當需要該等活性芳族取代基例如羥基、 -17· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 517062 A7 B7 五、發明説明（16 ) 胺基或羧基時，該等化合物可製備成經保護衍生物•其中 在該技藝爲己知的保護基描迷於格林· Theodora Protecting Groups in Organic Synthesis; 约翰维斯父子公 司，纽约，1981。例如製備其中R 4爲4-羥苄基之化合物 ，使用第三一丁基二曱基矽烷基當敗保護基且在下列流程 的最後步驟以HF除去。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517062 A7 B7 五、發明説明（Π ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
流程圖I i中何
-19- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517062 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（18 ) 合成之另一方法，以流程II舉例說明，可用以製備式 I的化合物，其中ΙΏ爲4 ;
Β爲 丨帝專丨 v/ 丨ή 卜.A j 其中R4爲苄基及Rs和—起形成羰基；及(^爲
¾¾ A f <J 其中E，Rs和Rs —起形成猿基和R 7爲4-氣节基。 已知N-保護的α -胺基酸Ila，係在室溫偶合至已知的 C-保護胺基酸lib，使用惰性溶劑中，例如DMF , CH3 CN或 THF的H0BT/DC，經5-24小時。雖然H0BT/DCC爲較佳偶合 劑但可使角其他試劑及包括：Β0Ρ，BOP-Π和PyBrOP。可 -20 - 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) M規格（21〇'〆297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
517062 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（19 ) »» ^ 選擇該等保護基裨使允許選擇性除去，其中有利的保護基 爲用於氮的CBZ和用於羧基的第三-丁氧羰基。然而，其他 該在技藝爲己知的保護基可被取代且.描迷於格林，Theod-ora Protecting Groups in Organic Synthesis ;约翰维 斯父子公司，纽約，19δ1。如舉例説明之第三-丁氧羰基 使用TFA除去以產生Ν-保護之二-肽lie。此中間產物偶合 至C-保護之二-肚lid，接著除去N-保護基以產生胺lie。 如舉例説明之CBZ作爲N-保護基和Pd/(0H) 2爲氫化作用催 化劑。然而保護基或反應條件如前所迷可經修正。中間產 物lie係偶合至6-[[亞胺基[4-(甲苯磺醯基）胺基]甲基] 胺基]UR, S)-[[2_(三曱代甲矽烷基）乙氧基]甲氧基]-3(S)-[9-(苯基甲氧羰基）-胺基]己酸，（馬里安諾福（此「-yanoff)等人，美國化學學會期刊，1995，117，1225-39) 在室溫惰性溶劑中使用H0BT/DCC經4-24小時和使用Pd( OH) 2去保護以產生精胺酸衍生物nf。第三-丁氧羰基和 SEM保護基係以TFA除去和所產生的中間產物在室溫以BOP-Cl和DMAP於例如CH 2 Cl 2惰性溶劑中偶合以產生羥基巨環 衍生物lie。化合物Ilg係使用在無水非質子溶劑中的代斯 一馬丁佩立蒂氧化和使用HF在碳陽離子去除劑之存在下去 保護以產生式I的化合物。 此流程可用以形成本發明的化合物，其中m爲2-12 , A爲 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 517062 A7 B7 五、發明説明位0 ) 其中R3爲氧或C i - ς烷氧基，B爲 Ο N-Hb代丨R4f丨相丨 u:人！ -ς烷基、苯基、經取代苯基（其中苯 ς烷基、羧基C i -,烷氧羰基、羧醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R4爲氫、 基取代基爲C t 基、胺基、C i - ς烷胺基、羥基、C i ς烷p胺基、 C ! - ς烷氧基、氟、溴或氣）、笨基C i 5烷基、經取 代苯基Ci - ς烷基(其中苯基取代基爲Ci，ς烷基、羧 基(：i ς烷氧羰基、羧醯胺基、胺基、C i - ς烷胺基、 羥基、C 1 7 s烷羰胺基、C ^ 5烷氧基、氟、溴或氣） 、3-被啶基(：i ς烷基、4-被啶基C i - ς烷基或二苯基 C i - 2烷基，及0爲 L·-- (CH2)n-\ ^)ηΛ 其中R 7爲氫、Cl - ς烷基、苯基、經取代笨基（其中苯 基取代基爲C i ς烷基、羧基C i - ς烷氧羰基、羧醯胺 - 22 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 517062 A7 B7 五、發明説明（21 ) 基、胺基、C i ς烷胺基、羥基、C i - ς烷羰基胺基、 (：1-5烷氧基、氟、溴或氣）、苯基(：1-5烷基、經取 代苯基Gi - ς烷基（其中苯基取代基爲Ci - ς烷基、羧 基C i - ς烷氧羰基、羧醯胺胺、胺基、C i - ς烷胺基、 經基、C 1 - ς院羰基胺基、C 1 - ς院氧基、氟、漠或氣） 、3-被啶基C i - ς烷基、4-被啶基C i - ς烷基、萘基或 二苯C i - 2烷基。例如製備m爲2-12之化合物，舉例説 明的反應物lib，5-胺基戌酸-第三-丁酯以”m"亞曱基的 類似物例如7-胺基庚酸第三-丁酯的取代。爲了製備化合 物，其中A爲
(，請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •.fli·
、1T 及B爲
以3-毗啶基丙胺酸j啶酸（O-tBu)取代舉例説明的反應物 lid化合物。一種其中G爲 f 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0 Λη r7 Η
!ψ ^ ^ Τ戈 I'·' *v :·^ -'S\ \ I -23 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517062 A7 B7 五、發明説明如） 和R 7爲丁基之化合物可藉由以.B0C-D-正白胺酸取代1 la 製備。當需要該等芳族取代基、羥基、胺基或羧基時’該 等化合物可製備成經保護衍生物•其中在該技藝爲己知的 保護基描迷於格林 ’ Theodora Protecting Groups in Organic Synthesis ;約翰維斯父子公司’纽约，1981。 例如製備其中R 4或R 7爲4-胺苄基之化合物，使用烯丙氧 基羰基當敗保護基且在下列流程的结束使用肆（三苯基滕） 鈀（0)除去。 (請先閲讀背面之注事¾再填寫本頁) .,ρτ·· -訂- 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 -24 - 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) a4規格（2ΐ〇χ297公釐） 517062 A7 B7 五、發明説明（23 )
流程圖I I
Kr -1! cxr.
^co2h NHCBZ αΧλ N:.理
Ila H ^COz-i-Bu (CH2)4 TTb HN. CBZHN八\ /C〇2H 0 (CH2)4 Uc
H2N 0 C〇2-tBu Πά CIW 飞 乂 ^ NH2 亡^c〇2+Bu lie
(CH2)4 h^nh ~
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C〇2-t-Bu (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
V0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
- 25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 517062 Α7 Β7 五、發明説明（24 ) »* * 仍爲另一方法，以流程ΠΙ舉例説明，係用以製備式 I的化合物，其中m爲3 ; A爲 |
其中R3氫及η爲2 ; B爲 «;.ΐ ΑI 多r:r〔4urwL- ¥ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) km, 其中R 4苄基和R ς和R 6二者爲氫。已知的N-保護之醛IIIa ’在室溫還原胺化成已知的C-保護之胺基酸mb ,使用在 情性溶劑例如OUC12或（CH2 ) 2C12中的NaB(0Ac) 3 , 經2-16小時。選擇該等保護基裨使允許選揮性除去，其中 有利的保護基爲用於氮之的Fmoc和用於羧基之第三一丁氧 羰基。然而，如前所述其他該在技藝爲己知的保護基可被 取代。所得產物IIIc之胺基保護呈CBZ及其他胺之Fihoc基 使用無水鹼例釦六氫毗啶裂解以產生IIId〇中間產物Illd 係偶合至6-[[亞胺基[4-(曱苯磺醯基）胺基]甲基]胺基卜2 -(R,S>-[[2-（三曱代甲矽烷基）乙氧基]曱氧基]-3(S)-[9-(葬基甲氧羰基）-胺基]己酸* (馬里安諾福（Maryanoff)等 -26 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐）
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517062 A7 B7 五、發明説明（25 人，美國化學學會期刊，1995，117，1225-39)在室溫惰 性溶劑中使用H0BT/DCC經4-24小時和使用Pd(0H)2* 保護以產生精胺酸衍生物Ille。Fmoc基使用有機鹼和第三 一丁氧羰基除去和SEM保護之基以TFA除去。所得中間產物 在室溫以B0P-C1和DMAP在例如C1 2惰性溶劑中偶合以 產生羥基巨環衍生物Illf。化合物Illf係使用在無水非質 子溶劑中的代斯一馬丁佩立蒂那氧化和使用HF在碳陽離予 去除劑之存在下去保護以產生式I的化合物。 此流程II可用以形成本發明的化合物，其中m爲2〜12 A爲
其中R3爲氫或C i ς烷氧基及η爲1或2，B爲
% R D n-h ：#代丨R4T (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 其中R 4爲氫、C i 5烷基、苯基、經取代苯基（其中笨 基取代基爲C 1 - ς烧基、接基C 1，ς烧氧鑛基、羧贐胺 基、胺基、C ^ - ς烷胺基、羥基、（：t ^烷羰胺基、 C i ς烷氧基、氟、溴或氣）、3-毗啶基C i - ς烷基、4 -毗啶基Cr -,烷基或二苯基Ci 一 2烷基。例如製備化 - 27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八杉胳（2丨0'〆297公釐） 517062
A7 B7 五、發明説明（26 ) 合物，其中m爲2-12，舉例説明的反應物Ilia，以”m"亞 曱基之煩似物例如5- 基甲氧羰基）胺基戌醛取代。 爲了製備化合物，其中A爲 及B爲 〜 ^ N-H ^ f 以正白胺酸-脯胺酸-(0-第三-Bu)取代舉例説明的反應物 Illb。當需要該等活性芳族取代基例如羥基、胺基或俊基 時，該等化合物可製備成經保護衍生物，其中在該技藝爲 己知的保護基描迷於格林，Theodora Protecting Gpoups in Organic Synthesis ;约翰維斯父子公司，纽约· iggi 。例如製備其中R4爲4-後苄基之化合物，使用甲酷當敗 保護基旦在使用代斯馬丁佩立蒂（Dess Martin per^iogdame) 的氧化作用之前以LiOH水溶液除去〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 517062 A7 B7 五、發明説明（27 )
流程圖III 1¾¾ 丨中利ί
Fmoc、㈣ N CHO
nia H '^7 -
H__(CH2)4 Fmoc^N \ HN o 9〇2-iBu nic 〇
NHFmoc /=〇
C〇2-1-Bu (CH2)4--^ NH 4
-N
JZBZ
x-C〇2t-Bu
Hie
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517062 A7 B7 五、發明説明（28 ) 以洗程IV舉例説明之另一合成方法可用以製備式I的 化合物，其中m爲5 ; A爲
其中R 3爲氫及η爲1 ;和 Γ. Λ R7 Η : ^ 其中Ε ‘ R 8和1? 3 —起形成羰基和R 7爲苯基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 已知的N-保護之醛IVa，在室溫偶合至已知的C-保護 之胺基酸IVb，使用在惰性溶劑例如DMF，CH3 CN或THF的 HOBT/DC，經5-24小時。雖然HOBT/DCC爲較佳偶合劑但 可使用其他試劑灰包括：BOP，B0P-C1和PyBrOP。較保護 基爲用於氮之CBZ和用於俊基的第三-丁氧鑛基。然而，如 前所述其他該在技藝爲己知的保護基可被取代。如舉例説 明之第三一丁氧羰基使用TFA除去以產生N-保護之二-肚 IVc。此中間產物偶合至C-保護之二-肚ivd,接著除去N-保護基以產生胺IVe。如舉例説明之CBZ作爲N-保護基和 Pd/(0H) 2爲氫化催化劑。然而如前所迷保護基或反應條 件可經修正。中間產物IVe係偶合至6-[[亞胺基[4—(曱苯 -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517062 Α7 ____ Β7 五、發明説明（29 ) 磺醯基）胺基]曱基]胺基]-2-(R,S)-[[2-(三曱代甲碎燒基 )乙氧基]曱氧基]-3(S)-[9-(苯基甲氧羰基）胺基]己酸·（ 馬里安諾福（Maryanoff)等人，美國化學學會期刊，1995 ，117, 1225-39)在室溫惰性溶劑中使用H0BT/DCC經4- 24小時和以Pd(OH) 2去保護以產生精胺酸衍生物ivf。第 三-丁氧羰基和SEM保護之基係以TFA除去和所產生的中間 產物在室溫以B0P-C1和DMAP在例如CH2 C1 2惰性溶劑中偶 合以產生羥基巨環衍生物IVg。化合物IVg係使用在無水非 質子溶劑中的假立蒂氧化和使用HF在碳陽離子去除劑之存 在下去保護以產生式I的化合物。 此流程IV可用以形成本發明的化合物，其中m爲2一12 ，八爲 雨—!l±r (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1·— 訂一一* III · G爲 ο
R7 H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R 7爲氫、Ci - ς烷基、苯基、經取代苯基（其中客 基取代基爲C i - ς烷基、羧基C i - ς烷氧羰基、羧_胺 基、胺基、C i - ς烷胺基、羥基、c i - $烷羰基胺基、 Ci-,烷氧基、氟、溴或氣）、苯基Ci-,烷基、經取 代苯基Ci - ς烷基（其中苯基取代基爲Ci - ς烷基、叛 - 31· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517062 A7 B7 五、發明説明（32 合成之另一方法以流程V舉例説明且可用以製備式 I的化合物*其中m爲5 ; A爲 · m 中利；
其中R3爲曱氧基； η爲1 ; Β爲 R
蘇專:«I R5 N-H, R4—^ 其中R 4爲4-氣苄基和Rr和R 6 —起形成羰基；及 G爲
Ni----- Jf . ..............I. 4-1 i ·' * ϋ\>S (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .kf
n n I I n I I I I I
-IT 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中E爲碳，R8和Rs爲氫和R 7爲氫。 已知的Fmoc-保護之胺基醛Va，在室溫還原胺化成已 知的第三-丁氧基-保護之胺基酸Vb，使用在惰性溶劑例如 CH2CU中的NaB(0CCH3)3，經5-24小時。所得產物之 -34 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^/062 Α7 Β7 五 '發明説明（33 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 胺基以CBZ保護及0-第三-丁氧基裂解以產生Vc。此中間產 物係偶合至Ο保護之二酞Vd，使用H0BT/DDC，接著以例 如二乙胺的無水鹼除去Fmoc保護基以產生Ve。中間產物Ve 係偶合至6-[[亞胺基[4-(甲笨磺醯基）按基]甲基]胺基]-2 〜（R,SM[2-(三甲代曱矽烷基）乙氧基]甲氧基]-3(S)-[9-(舞基甲氧羰基）胺基]己酸，（馬里安諾福（Maryan-off)等 人，美國化學學會期刊，1995，117，1225-39)在室溫惰 後溶劑中使用H0BT/DCC經4-24小時和使用二乙胺去保護 以產生非環精胺酸衍生物Vf。第三-丁氧羰基和SEM保護基 係以TFA除去和所產生的中間產物在室溫以B0P-C1和DMAP 在例如CH 2 C1 2惰性溶劑中偶合以產生羥基巨環衍生物Vg 。化合物Vg係使用在無水非質子溶劑中的倮立蒂那（peri_ odinane)氧化和使用HF在碳陽離子去除劑之今在下去保護 以產生式I的化合物。 此流程V可用以形成本發明的化合物，其中⑺爲卜：^ * A爲 -:人： 鰱濟部中夬榛準局員工消費合作、杜印製 B爲
N-H -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517062 A7 B7 五、發明説明（35
之化合物，以3-毗啶基丙胺酸-D-蟓_酸-第三-丁基酯取 代舉例説明的反應物Vd% —種其中G爲
和R7爲氫之化合物可藉由以6-(N-9-舞基甲氧羰基）胺基 丁醛取代Va而製佛。爲了製備其中R7爲除了氫之外的化 合物，使用N-保護a -胺基酸開始*將羧基還原成醛。可 使用任何標準試劑和條件，包栝在0-101C於THF中的1，Γ-羰基二咪唑，接著於-42°C以DIBAL/己烷處理。使用此α -取代醛取代Va，且進行僅稍修正的其餘合成步驟。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517062 A7 B7 五、發明説明（36 ) 流程圖
FmocHN^^fj^ Va〇 Η
CBZ ,¾¾ ^ 1 * *^Tjd1 〇 / Vb
FmocNH(CH2)rN^(CH2)5C〇2H n? Λ 二： Vc :，-
-tBu NH2 Yd CH30
OCH3 (CH2)/^NH 〇 C〇zi-Bu H2/Kcbz
Ve HX~^(CH2)5 〇、\，H NVH〇 HO·
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
N-(CH2)5、^〇 /^/C丨 t-BuO^C NH (••I 〆 och3 HN=<
Vf 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
a 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Μ 7062 Α7 Β7 五、發明説明（37 合成另一方法以流程VI舉例説明。此流程用以準備其 中m爲5和G爲
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ’及R 7爲4-氣节基之化合物。 已知之N-保護的胺基酸via，係在室溫偶合至已知的 C-保護的胺基酸vib，使用在惰性溶劑中，例如J)抓，CH 3 CN或THF的HOBT/DCC，經5-24小時以產生Vlt。難然HOBT /DCC爲較佳偶合劑但可使用其他試劑及包括：bqp , Bop-C1和PyBrOP。該等較佳保護基爲用於氮的CBZ和用於羧基 的第三一丁氧羰基；然而，如前所迷其他該在技藝爲己知 的保護基可被取代。保護基藉由随後使用TFA和Pd/(〇H) 2 /H 2處理除去以產生vie。中簡產物vie係偶合至6-[[亞 胺基[4-(曱苯續醯基）按基]曱基]按基卜2-(R,S)-[[2-U 甲代甲碎烷基）乙氧基]曱氧基]-3(S)-[9-(苯基甲氧羰基) 胺基]已酸，（馬里安諾福（Maryanoff)等人，美國化學學 會期刊，1995，117，1225-39)在室溫惰性溶劑中使用H0BT /DCC經4-24小時以產生VId。CBZ，第三-丁氧羰基和SEM 保護墓随後以TFA和Pd (0H) 2 /H 2除去以產生Vie。此中 間產物在室溫以B0P-C1和DMAP在例如CHa C1 2惰性溶劑中 偶合以產生羥基巨環衍生物Vlf。化合物Vlf係使用在無 水非質予溶劑中的佩立蒂那氧化和使用HF在碳陽離子去除- 39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —訂------ 517062
A7 B7 五、發明説明（38 ) 劑例如菌香醚、苯硫基曱烷、五曱基笨、二曱硫或甲酚之 存在下去保護以產生式I的化合物。 此流程VI可用以形成本發明的化合物，其中m爲2-12 ，和G爲 其中R7爲氫、Ci-s烷基、苯基、經取代苯基（其中笨 基取代基爲C i ς烷基、羧基C i ς烷氧羰基、羧醯胺 基、胺基、C i - ς烷胺基、羥基、C^ ς烷羰基胺基、 C 1 - ς燒氧基、氟、溪或氣）、苯基C 1 - 5院基、經取 代笨基Ci - s烷基（其中苯基取代基爲Ci - ς烷基、羧 基c i 5烷氧羰基、羧醯胺胺、胺基、C i ς烷胺基、 羥基、C i _，烷羰基胺基、c i 5烷氧基、氟、溴或氣 )、3-批啶基c i ς烷基、4-破啶基C i S烷基、萘基 或二笨Ci - 2烷基。例如爲了製備其中m爲2-12之化合 物，舉例説明的反應物VIb以"m"亞曱基的類似物例如8-胺基庚酸第三-丁基酯的取代。一種其中G爲 3、、 和R 7爲丁基之化合物可藉由與Ν-BOOD-正白胺酸取代vib 製備。 一 40 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'〆297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517062 A7 B7 五、發明説明（39 )
流程圖VI ㈣ 丨中利丨 斤―ί·\; 〇
OH
H (CH2)s NHz^VN\ ^COz-t-Bu 〇 (CH2)5 Vic VIb
NH 、(CH2)5 h〇 OH Vie (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一 41 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517062 A7 B7 五、發明説明（4())
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 爲硫 A爲 流程VII可用以製備式III的化合物，其中m爲4，W，.：d 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B爲
一 42 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517062 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（42 ) ~" 氧化劑例如MnO 2在惰性溶劑例如Ch2 Cl 2中於室溫處理 幾個小時，中間產物Vllf可氧化成唼唑。在室溫中使用在 一嗯燒/水中的LiOH皂化單離的5-烧氧基鑛鳴哩中間產物 以產生5-羧基嘧唑衍生物vng 〇 使用H0BT/DCC將衍生物vilg偶合至〇保護三肚vHh ，其中肽係由使用上迷流程中纣論的方法製備。使用TFA 處理除去Boc基以產生偶合中間產物yin。此中間產物在 室溫以於惰性溶劑中的B0P-C1和DMAP處理，接著在室溫以 Bu 4 NF/THF除去發燒基保護基以產生給巨環。此中 間產物用在無水非質子溶劑的代斯一馬丁楓立蒂那氧化和 在碳陽離子去除劑之存在下使用HF去保護以產生式Ιπ的 化合物。 爲了製備其中w爲氮或氧的化合物，VIId分別地以2 3-二胺基丙酸甲酯或絲胺酸乙酯取代。 中間產物Vile用以產生所有的式in化合物。此中間 產物可以在洗程I中的6-[[亞胺基[4-曱苯磺醯基）胺基] 甲基]胺基]-2-(R,S)-([2-U甲代甲矽烷基）乙氧基]甲氧 基]-3(S)-[9-(苯甲氧基羰基）胺基]己酸或&[[亞胺基[4一 (曱苯磺_基）胺基]甲基]胺基]-2-(R,S)-[[2(三甲代甲碎 烷基）乙氧基]甲氧基]-3 (S)-[9-(葬基甲氧羰基卜胺基]己 酸經VIII且僅稍修正以產生所需要的化合物。 -44 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） Ί-------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂 517062 A7 B7 五、發明説明（43 )
流程圖VII i: h -4*
Η « Fmoc-N Η 〇^〇Η Η ΟΗ Fmoc-N.
Ts-HN^ 4Η ΝΗ Vila
Ts-HN^ ΝΗ
H3CO Fmoc-HN
NH · HCI OH nh2 HSv^C〇2Me
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C〇2Me (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i#.·.
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Ts-HN- ----訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
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Ts-HN^. Ts-HN^ NHvnf -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
NHYM 517062 A7 B7 五、發明説明（44 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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nh2 -46 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517062 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 __B7五、發明説明（45 ) 本發明的化合物酶測試他們抑制凝企酶仲介之水解的 能力。進行二個在活體外檢驗以產生麥克立斯，孟特（Mic-haelis-Menten)勤力學或慢、緊结合動力學二者，此外， 化合物在活體外測試抑制晚蛋白的能力，作爲其選擇性之 指示。 使用商業人類α -凝血酶（美國診斷（American Diagn-ostica))，產色的受質（Spectrozyme® TH(H-D-HHT-Ala-Arg-pNA· 2AcOH)，美國診斷）在水性緩衝液<10 mM Tris ，10 mM Hepes，150 inM HaCl，0.1% PEG ; pH 7.4)，和 徵板讀汁（分子裝置）中光譜測定凝血酶催化之水解速率。 監視（Softmax，分子裝置）於405奈米吸光度變化，一加 入酶時，有或没有抑制劑，於371C經30分鐘。抑制作用常 數（Ki)藉由固定酶和抑制劑濃度及改變受質濃度（1 mM凝 血酶，5-100 uM Spectozyme⑰TH)決定0利用程式K.Cat (Bio Metallics inc.)將麥克立斯-孟特動力學應用至開 始的反應傾斜。 使用如同凝血酶步驟的方法測量陵蛋白酶催化之水速 率。牛型 1 晚蛋白酶（Sigma)和Spectrozyrae⑫TRT(Cb〇-Gly -D-Ala-Arg-pNA · AcOH，美國診斷)取代3.2 U/毫升晚蛋 白酶和0.1-0.3 mM Spectrozyme的濃度絶園内之其凝i酶 同等物。 在下列各項化驗中誣明本發明的化合物顯示與凝也雖 慢的结合抑制作用。化合物和人類的α-凝血酶（〇·1 mM’ 美國診斷）系列稀釋物於25°C培養4小時。加入產色受質（ -47- --------LP? (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ο丄/呢 Α7
五、發明説明（46 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 50 mM Spectozyme® TH(H-D-HHT-Ala-Arg-pNa 2AcOH), 美國診斷）和使用徵板讀計在25¾測量於405奈米之吸光度 的增加（分子的裝置），利用水性緩衝液（1〇 mM Tris , 1〇 mM Hepes，150 mM NaH，〇·1 % pEG ; ρΗ 7·4)。收集數 據經過4小時和作圖（MOD對時間）。若作爵爲任何化合物 在任何濃度是凹的話化合物決定爲熳结合。 藉由測量酶催化之水解速率決定κ卜慢。人類α -凝血 酶（0·1 ηΜ，美國診斷），受質（50 um Spectozyme ⑬ ΤΗ(Η -D-HHT-AlA-Arg-pNA 2AcOH)，美國診斷），化合物和水性 緩衝液（10 mM Tris，10 mM Hepe$ , 150 mMNaCl，0.1 % PEG ; pH 7·4)的激合物25°C監視於405 nM米吸光度變化經 4小時。媒液泥合物在相同條件下進行，且藉由所提供的 數據根據下式決定抑制作用常數：P=Vst-(l/V(Vs-Vz)(l -exp(-k，t)。k，對 i 敗圖從式 k，：kG (l+S/Kni)+kG /Ki(I ) 產生Ki。（本考文獻：緊結合之抑制劍（Tight-Binding Inhibitors)-I. Sungman Cha，生物化學的藥理學（Biochemical Pharmacology) 1995。 第 24卷 ，第 2177-21851) 。代表性化合物的Ki和K卜慢（uM)列於表A中。Cyclothe-onamide，N-Me PPACK 醛（"GYKI-14766/LY-294468，抗凝 固劑凝企酶抑制劑” *藥物未來（Drugs future) 1993，18 ，1159-1160)和ar&atroban("Argaroban/Novastan/Slon-non，抗凝固劑凝金酶抑制劑*藥物未來（Drugs future) 1990，15，1115-1116)敗爲参考標準使用及其值列於下文 。表中之化合物的編號相當於以下所迷的贲施例。 -48 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
517062 Α7 Β7 五、發明説明（49 ) thopedic)襄置上的塗層的凝固。藉由將化合物與含凝血 酶之介質接觸凝血通常他們可使用在任何找尋抑制凝聚的 環境中。硪等使用抗凝固劑的經驗，可發現各種表發明的 凝血抑制劑的多種其他用途。這些用途被考慮在本發明的 筢園内，對於本發明打算包栝當敗防血栓劑的式I化合物 的用途。 然而本發明的化合物的另一用途係當敗陵蛋白抑制劑 。晚蛋白的抑制劑已經臨床上使用在腠臟疾病的治療，例 如陵臟炎。ICS。值爲本發明化合物用以顺利地與陵臟劑 卡莫塔特Ccamostat)曱續酸逢和拿法莫塔特（nafamostat) 比較（1C栏〇，分別爲1 X 10 一 8和1·3 X 1〇一 8 ) 〇式I 之化合物可使用於與治療劑相同方式。 雖然所有申請的化合物都作爲凝企酶或睫蛋白抑制劑 ，較佳的式I化合物包括 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -•^1i·
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 517062 A7 B7 五、發明説明（50 ) Η
，n、(ch2)2 (CH2)4 >=0 / HN
H2N
N*
、s(CH2)3 (CHz)3 >=0 / UM N
NH2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、-IT
NH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (，〇
0 Ά. v〇 ★-52 -
Lf 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517062 A7 B7 五、發明説明（51 ) 有關式I和II的化合物，該等特佳的取代基如下 特佳"A”爲 (CHz)n 其中η爲1 , R 3爲氫且以星號標示的碳之較佳立體化學爲 S 〇 特佳"B”爲 νΉ\ ---------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R4^ 其中和R 6與其所連接之碳1起形成羰基，及r4爲萘 曱基、二笨基曱基、苯基C： i _ ς烷基或經取代之苯基 Ci -,烷基•其中笨基取代基爲氣或氟。星號（幻標示之 碳的較佳立體化學爲R。 特佳之"G”爲藥1'R、R9'墙气 R7 Η匕」 R8和R 3與其所連接之碳一起形成羰基；及R7爲萘曱基 、一苯基甲基、苯基Ci _ ς燒基或經取代苯基0^、$燒 基，其中笨基取代基爲氣或氟。巨環之環大小由A、B 7 -53- 本紙張尺度適用中國蘇CNS)娜（—q 、11 517062 A7 ---------—— B7 五、發明説明（52 ) ~~—-G和m決定，其中環大小爲财25者爲特佳。λ. ΙΠ化合物，特佳W，·爲硫。所有其特佳取代基如式丨和II所迷。 f 了說明本發明包括下列實施例。該等實施例不限制 本·。其僅意爲建議一種實施本發明之方法。該等諳熟 該技Κ人士可發現其他實施本發明之方法，其對他們是 顯而易知的。然而，該等方法被視爲包含於本發明中。實施例1 5R，18S,21S-N-(3-(4,7,16,17, 20-五酮基-5- 苯乙基二十氫-3a,6,15,19-四氮雜環戌并 環十九基-18-基）丙基]胍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • II n ί·.%—
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 iaCBZ-d-高苯基丙胺酸5·6克（18毫莫耳），Pro〇-第三一811(3.4克，19.8毫莫耳）和昍81'(3.65克，27毫莫耳）在 CH 3 CN (70毫升）的溶液，攪拌20分鐘*以DCC(4克，19.8 毫莫耳）於CH3 CN(30毫升）的溶液處理和攪拌過疚。過遽 此混合物，濃縮濾液且溶解在CHC1 2 (400毫升）中。此溶 液以連續部分之2% Na2CG3 (水溶液）（100毫升）和叟水 (100毫升）洗滌。乾燥（Na a S0 * )所產生之有機層，在真-54 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） m 111、一一"Jnn flm ml ml ml 0 517062 A7 B7 五、發明説明（53 ) 空中濃縮和以急驟管柱色層分析法（矽石，CHC1 3 )純化以 產生呈油狀物的la : (8.4克）。 步驟lb (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
SrNY /V 0 C〇2l-Bu lh la(5.0克）和Pd(0H)2-C於Me0H(100毫升）中的混合 物在20 psig下振盪1.5小時。過濾催化劑，和濃縮濾液以 產生自由胺lb，呈油狀物（61.6克）。 步驟lc η2ν 作.A ''巧
-----1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
VnVny (CH2)^ ° C〇2i"Bu
I
NHCBZ 12 將0(：(：(3.8克，18.5毫莫耳）在(^30柯（40毫升）的溶液 加至經攪拌之lb(6.2克，18,5毫莫耳）8-羰基苯氧胺基辛 酸（4.94克，16.8毫莫耳）和刖81(3.4克》25.2毫莫耳）在 CH 3 CN(300毫升）的混合物中。將所產生的混合物攪拌16 小時，過濾和在真空中濃縮。殘餘物溶解於CHC1 3，隨後 -55 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517062 A7 B7五、發明説明（54 ) 使用5%Na2 C03 (水溶液）和鹽水洗滌，乾燥（Na2 SCK ) ，和在真空中濃縮。殘餘物以急驟管柱色層分析法（乙醚 -MeOH ; 100 % -> 95 : 5)純化以產生呈油狀板之酯lc : (7.8克，70%);扭/6 =幼7^!1+)。 步驟Id (W _u NH2 id lc (7.8克，12.8毫莫耳），20% Pd(OH) 2 /C(5.0克） 和150毫升MeOH的混合物在20 psig之H2下振盪3小時。過 濾和濃縮混合物以產生呈油狀物的胺Id : (5·5克，91%)，m/e = 474(MH”。 步驟le 、.今 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (CH2)7-1nH rJfjj NH V NHCBz)=0 SEMOJ 7 ^^COzt-Bu HN HN^十s
NH i£ -56 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517062 A7 B7 五、發明説明（55 ) 將DCC (〇·91，4.4毫莫耳）於DMF(15毫升）的溶液加至 6-[[亞胺基[4-(曱苯磺醯基）胺基]甲基]胺基卜2-(R，S)〜[ [2-(三甲代甲矽烷基）乙氧基]甲氧基]—3 (S) -[9-(苯曱氧基 羰基）胺基]己酸，（2·5克，4·0毫莫耳：馬里安諾福等人 ，美國化學學會期刊，1995，117，1225-39)，胺Id (2.0 克，4.4毫莫耳）和肌81[(0.8克）於0»^(150毫升）的溶液中 。此混合物攪拌過夜，和過濾。濾餅以CH 3 CN洗滌•且濾 液在真空中濃縮。殘餘物以急驟管柱色層分析法（梦凝膠， 100%CHC1 3，然後2%MeOH-CHCl ?)純化以產生呈泡末之 酯le : (3.4克 78%) ; m/e = 1078(MH + )。 步驟f
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將le(3.3克）Me0H(50毫升）的溶液以20% Pd(OH) 2 /c (2.0克）處理和在20阼18的^^下振盪3小時。過濾屁合物 和濃缩至呈泡沫的酯If : (2.7克）；m/e = 944(MH+ )。 - 57 - 本紙張尺度適用中""5^標準（CNS ) A4規格（210χϋ ) 517062 A7 B7 五、發明説明（56 ) 步驟g
於0 °C將1Π2·0克）於CH2CI2 (10毫升）的溶液加呈 1 : 1 CH 2 C1 2 :三氟乙酸的溶液（40毫升）中且攪拌2.5小 時。在Ν2流下除去揮發物，且所產生的膠狀物與乙醚一 起研磨三次以產生呈白色固體的酸lg : (2.5克）；m/e = 758 (ΜΗ + ) 〇 步驟h (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
lh 將lg (1.2克，38毫莫耳）於1.4升CH 2 Cl 2的混合物 - 58 - k0, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517062 A7 _B7______五、發明説明（57 ) 以DMAP(0.93克· 7.6毫莫耳）處理，和攪拌20分鐘。加入 B0P-C1(0.1，2.76毫莫耳），且混合物攪拌额外的2小時和 ，在真空中濃縮。殘餘物溶解在CH 2 C1 2 (500毫升）中和以 10%檸檬酸水溶液洗滌兩次（2x250毫升）。有機層以壅水 滌，乾燥（Na2 S<K )，過濾，和在真空中濃縮。残餘物以 急驟管柱色層分析法（CHC1 3 -MeOH ; 100% -> 90% ;矽 凝膠）純化以產生偶合中間產物lh : (600毫克，81%) ; m/e =740 (ΜΗ + )。 步驟i
ϋ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在室溫將代斯-馬丁佩立蒂（499毫克，1.2毫莫耳）加 至lh(580毫克，〇·78毫莫耳）於CH 2 C1 2 (50毫升）的經攪 拌溶液中。此混合物攪拌1.5小時，以過量在NaHCO 3 (飽 和水溶液)的25% NaS2 〇 3 (水溶液）處理及攪拌额外的5 分鐘。水層重複地以CH 2 C1 2萃取反合併之有機革取物以 NaCl (飽和水溶液）洗滌，乾燥（、Nag S〇4 )，過濾和在真空 中濃縮以產生白色固體的二酬li : (495毫克）；m/e = 738-59- 本紙張尺度適用巾g岭標準（CNS) A4規格（21GX297公羡） i. 517062 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（58 ) (MH 十）。 (CH2)rXNxH f-ζ) Η2Ν ΝΗ ΥΛ =〇
ΝΗ I中 七 卜:’ η' 51^,185,21541-[3-(4,7，16,17,20-五嗣基-5-笨乙基二十氫-3a,6,15,19-四氮雜環 戌并環十九-18-基）丙基]胍 化合物1 將li(480毫克，0.65毫莫耳）於茴香醚（3毫升）的懸浮 液冷卻到-78°C和使用標準的HF儀器以無水HF(约10毫升） 處理。這個混合物於〇°C攪拌3.5小時，在真空中濃縮和以 25毫升部分的乙醚研磨兩次〇收集固體，以乙醚洗滌，和 以反相HPLC(MeCN-水-TFA，35 : 65 : 0.2)純化。將所產生 的固體冷凍乾燥以產生呈白色固體的標題化合物：272毫 克；mp 50°C ; FAB-MS m/e 584(MH + ); C3 〇 H4 , NtOs · 2.25 CF3 〇2 · 1.25 H2〇 的分析 计算值： 计算值：C，47·16 ; Η，5·65 ; N，11·00 ; H2 0，2.53。 實測值：C，46·90 ; Η，5.23 ; Ν，11·12 ; Η2 0，L60。 一 60 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) kp 訂 517062 A7 B7 五、發明説明（59 ) 、·， 實施例2
5R, 16S, 19S-N- [3- (5-苄基-4,7,14,15,18-五酮基-十八氫-3a, 6,13,17-(四氮雜環戌并環十七 -16-基）丙基]狐-三氟乙酸 化合物2 化合物2係使用實施例1的一般方法製備。以CBZ-D-PheOH取代步驟la中的CBZ-D-高苯基丙胺酸和5-羰基苄氧 胺基戌酸取代步驟lc中的8-羰基苄氧胺基辛酸以產生皇固 體的標題化合物。FAB-MS m/e 541(MH+); C? 7Η3 3 Ν7〇ς ，2(C2HF3 〇2 ) · 1·5 H2〇 的分析针 算值： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 計算值：C，46·73 ; Η，5·57 ; N，12·31，H2 0，3·39。 實測值：C，46·71 ; Η，5·73 ; Ν，12,78 ; Η 2 0 · 3·52。 - 61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 517062 A7 B7 五、發明説明（60 ) 實施例3
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) kp ---訂 2S，5S, 18R，- [3- (18-苄基）-3,6,7,16,19-五獨 基二十氫）-lA，4,8,17-(四氮雜環戌并十九 -5基-)丙基]胍三氟乙酸水合物 化合物3 化合物3依照實施例1的方法製備而僅稍徵修正。 CBZ-D-PheOH取代步裸中的CBZ-D-高笨基丙胺酸以產生 呈固體的標題化合物〇 FAB-MS π/ζ 570，（MH+ ) C2 3 H4 3 Ν7〇ς 的· 2.5 C2HF3 〇2 · H20之分析汁算 值： 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 計算值：C，46·79 ; Η，5.49 ; N，11·23 ; H2 0，2·06。 實測值·· C · 47.05 ; Η , 5.43 ; Ν，11.29 ; Η 2 0，2·25。 - 62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517062 A7 __B7 五、發明説明（61 ) 實施例4
25,5$,18{^,2151-[3-(5-苄基-2-曱氧基-4,7,16，17， 20-五酮基二十氫）-3a,6,15,19-(四氮雜環戌并 環十九-18基）丙基]胍三氟乙酸水合物 化合物4 化合物4依照實施例1的方法製備而僅稍徵修正。 CBZ-D-PheOH取代步驟la中的CBZ-D-高苯基丙胺酸和顺式 -甲氧基脯胺酸（依照Barlos.K等人Tetrahedron Lett， 1983，39，475製備）取代相同步驟中的ProO-第三-Bu以產 生呈固體的標題化合物：FAB-MS m/z 600(MH+); C3 〇 Η, 5 Ντ〇6 · 2·25 C2 HF3 〇2 · 1·5 Η2 0 的分析 纤算值： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 计算值·· C，46.91 ; Η，5·73 ; Ν，11·10 ; Η2 0，3.05。 實測值：C，46.90 ; Η，6·03 ; Ν，11·44 ; Η2 0 * 3·00。 - 63 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 517062 A7 B7 五、發明説明（62 ) 實施例5
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *—^^1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 61^，195,225-[[3-(6-苄基-5,8,17,18,21-五嗣基 二十二氫）-4a,7,16,20-(四氮雜苯并環十九-、19-基）丙基]胍三氟乙酸水合物 化合物5 化合物5依照實施例1的方法製備而僅稍徵修正。 CBZ-D-PheOH取代步驟la的CBZ-D-高苯基丙胺酸和L-蟓啶 酸取代相同步驟中的ProO-第三-Bu以產生呈固體的標題化 合物·· FAB-MS m/z 584(MH + ) ; C 3 〇 Η 4 ς N 7 0 ς · 2.0 C2 HF3 〇2 · 1.0 0的分析计算值·· 计算值：C，49·21 ; Η，5·95 ; Ν · 11·82 ; Η2 0，2.17。 實測值：C，49·28 ; Η，5·66 ; Ν，11·67，Η2 0，2·56。 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 訂--- i. 517062 Α7 Β7 五、發明説明（63 ) 實施例6
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 5R，2S, 18S-N- [3- (5-萘-2-基甲基-4,17,16,17,20-五 酮基二十氫）-3a,6,15,19-(四氮雜環戌并環十九 -18-基）丙基]胍三氟乙酸水合物 化合物6 化合物6依照實施例1的方法製備而僅稍徵修正。 CBZ-D-2-萘基丙胺酸取代步驟la的CBZ-D-高苯基丙胺酸以 產生呈固體的標題化合物：FAB-MS m/z 620(MH + ) ; C3 3 IK ς Ν7〇ς · 1.5 C2HF3 〇2 · 1·75 H20 的分析计算 值： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 计算值：C，51,80; Η，5.93; 11.59; Η20, 3.19。 實測值：C，51·44 ; Η，5·95 ; Ν，11·44 ; »2 0，3·23。 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210Χ297公釐） 517062 A7 B7 五、發明説明（64 ) 實施例 0
j蔡專: 丨中 :曾代: NH 0 h2n^, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 3S，16R,19S-N-[3-(l,4,5，14,17,20-l_l-16-苯基-2,6,15,18-四氮雜環戌并環十九-3-基） 丙基]胍三氟乙酸水合物 化合物7 化合物7依照實施例1的方法製備而僅稍徵修正。 CBZ-D-苯基甘胺酸取代步驟la的CBZ-D-高笨基丙胺酸以產 生呈固體的標題化合物：FAB-MS m/z 556(MH+); C2 8 Η4 χΝτΟς · 1.75 C2HF3 〇2 · 1.5 H20 的分析 计算值： 纤算值·· C，48·37 ; Η，5·90 ; N，12·53 ; H2 0，3·45。 實測值：C，48.40 ; Η，5·95 ; Ν，12·52 ; Η2 0，3.84。 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 517062 Α7 Β7 五、發明説明（65 ) 實施例8
Ν·
2ν Ν lild代致’ ^ίΐ^_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5R, 17S, 19AS-N- [3- (5-苄基-4,7,15,16,19-五酮 基十八氫）-3a, 6,14,18-(四氮雜環戌并環十 九-17-基）兩基]胍三氟乙酸水合物 化合物8 化合物8係使用實施例1的一般方法製備。以CBZ-D-PheOH取代步驟la中的CBZ-D-高苯基丙胺酸和7-羰基苄氧 胺基庚酸取代步驟lc中的8-羰基苄氧胺基辛酸以產生呈固 體的標題化合物：FAB-MS m/z 556(MH + ); C2 8 H4 ιΝ7〇ς · 1·5 C2 HF3 〇2 · 2·0 Ha 0的分析計 算值： 计算值·· C · 48.82 ; Η，6·15 ; N，12·85，Hz 0，4.72。 實測值：C，48·68 ; Η，6·07 ; Ν · 12.74，Η 2 0，4·83。 一 67 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 5l7〇62 A7 B7 發明説明（66 ) 實施例9
經清部中束擦準扃貝工消費合作社印装 5R,20S,23s-[3- (5-苄基-4,7,18,19,22-玉酮基環 二十氫）-3A,6,17,21-(四氮雜環戌并環二十 —20-基）丙基]胍三氟乙酸水合物 化合物9 9-氰基壬酸（8.6克，48毫莫耳），催化量之5 %Rh/ Al3 〇3，和200 毫升的 2.0 N NH3 -EtOH 的漿液在 50 psig 的[^2壓力下振盪6小時，然後經由代卡利特（(1丨(；31^6)過 濾。濾墊以100毫升1 : 1 MeOH-H 2 〇洗滌，和將合併的遽 浪濃縮以產生6.1克10-胺基癸酸。粗產物（5·7克）溶解在 15.5毫升的2N NaQH中且同時以23毫升的2N NaOH和5·8先 氟化苄氧醯基處理於〇°C並激烈攪拌經〇·5小時。加入水和 2Η NaQH ,如需要的話，維持攪拌和在10-14之間的ρΗ。在 攪抨2.5小時之後，反應以4〇〇毫升的Ηζ〇稀釋和經由代 肀利特過濾。濾液使用Η 2 S0 4酸化（pH 2),然後以乙_ 革取。合併的乙滕革取物乾故（Na 2 S0 4 )，過遽和濃缩 -68- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂 la·, 家標準(CNS)A^ ( 2H)X撕公瘦） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 517062 A7 __ B7 五、發明説明（67 ) 殘餘物溶解在CH3 CN中•過濾，和滾縮濾液以產生5.3克10 一（N-羰基苄氧）-胺基癸酸，其没有進一步的純化而被使用 :FAB-MS m/z 322(MH + )。 化合物9使用實施例1的一般方法製備。CBZ-D-PheOH 取代驟la中的CBZ-D-高苯基丙胺酸和10- (N-羰基苄氧-胺 基癸酸取代步驟lc中8-羰基苄氧胺基辛酸以產生呈固體的 標題化合物：FAB-峡 m/z 598(MH+) ; C3 iiK 7N7OB • 1.75 HF3 〇2 · 1.75 H2 0的分析汁算值； 汁算值：C，50.00 ; Η，6.35 ; N，11·83 ; Η 2 0，3.80。 實測值：C，49.62 ; Η，6·23 ; Ν，11·93 ; Η2 〇，3.48。 實施例10
21S, 24S, 27R-1M3- (5-节基-4,7，19，20,23-五酮基 二十四氫）-33,6,18,22-<四氮雜環戌并環二十二 -21-基）丙基]胍三氟乙酸水合物 化合物10 化合物10係使用實施例1的一般方法製備。以CBZ-D-PheOH取代步騍ia中的CBZ-D-高苯基丙胺酸和11-羰基苄氧 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
517062 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（68 ) 胺基十一酸取代步驟lc中的8-羰基苄氧胺基辛酸以產生呈固 體的標題化合物：FAB—MS m/z 612(朗+ ); ,C3 2H4 · 1.75 C2HF3 〇2 · l 5 Hs〇的分析计 算值： I十算值：c，51.62 ; Η，6·68 ; N · 12.05 ; H 2 〇 , 3 93。 實測值：C，51.83 ; Η，6·12 ; N，11·98 ; 〇 , 3 93。 實施例11 ^ 化合物11的製備 步燦11a _ _、/C02«u (CH2)4 t、 以致使維持溫度S10°C之速率将氣化节氧鑛基（271毫 升，1.9莫耳）和4N NaOH(475毫升）同時加到6_胺基戌酸（ 100克· 0.76莫耳）於4N NaOH(水溶液）的溶液（19〇毫升）。 反應於0 5 C攙拌额外的2小時同時p{{維時在iq和η之間 〇混合物然後以[U 0 (250毫升）稀釋和四部分的乙醚（25〇 毫升）萃取。水性萃取物以洲Ha S04 (PHt： 3)酸化，且以 CH 2 C1 2重複地萃取〇合併之有機萃取物以叟水洗滌t乾 燥（Has S〇4 )，過濾，和在真空中濃縮以產生196克呈油 狀物（其一静置就固化)之6-羰基苄氧胺基戌酸·· FAB一把 ια/ζ 266 (MH ♦)。 將6-羰基节氧胺戌酸（50克）於CH2 Cl 2 (5〇〇毫升）的 溶液以2·2毫升的h2S04 (濃）處理，以異丁烯飽和且攪拌 一 70 - — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T ί. 本紙張尺歧财關家) Αϋ (210X297公釐） 517062 A7 B7 五、發明説明（70 ) 步骤llc g
η co2h 於0它將1113(2.2克，4,7毫莫耳）於〇12(：12(5毫升) 的溶液加至1 : 1 TFA-CH 2 Cl 2 (25毫升）的溶液中。此溶 液逐漸地溫熱至RT和攪拌额外的1.5小時。在N 2流下除去 揮發物，且殘餘物與乙_一起研磨以產生呈白色的固體之 酸 11c : (1·8克）；MS m/z 413(MH + )。 步驟lid
Ο(5H2)rJL HN
H
N ---------I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) nh2 •C〇2-t>Bu 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ild 將DCCU.1克，5.5毫莫耳）於CH 3 CN(5毫升）的溶液加 至llc(2.0克，5.0毫莫耳），D—Phe-Pro-Ο-第三-Bu(1.8克 ，5.5毫莫耳）和11(^(1.07克，7.5毫莫耳）於(^3(^(35毫 升）的經攪拌溶液中。此混合物攪拌16小時，遇濾和在真 空中濃縮0殘餘物溶解在CHC1 3中，随後以1〇% NaHCO 3 和壅水洗滌，乾燥（Na 2 SO 4 )和在真空中浪縮。此殘餘物 以急驟管柱色層分#法（矽凝膠，CHC1 3 ◊ CHC1 3 _Me0H) - 72 - 籲· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2川><297公釐） 517062 A7 B7 五、發明説明（71 ) 純化以產生呈泡沫的偶合產物：MS m/z 542 (M-Pro-O-第 三-Bu)+。此物質與Me0H(50毫升）和Pd(0H)2(1.2克）合 併及H2 (20 psig)下振盪2.5小時。經由代卡利特（dic-alite)過濾反應及以MeOH徹底洗條濾墊。濃縮濾液以產生 呈泡沫的中間產物lid: (1.8克）；MS 579 (MH+)。
HN·^ts NH lie (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 lld(1.0克，1.8毫莫耳）之6-[[亞胺基[4-(甲苯磺醯基 )胺基]曱基]胺基]-2-(1?，$)-[[2-(三曱代曱矽烷基）乙氧 基]曱氧基]-3(S)-[9-(苯曱氧基羰基）胺基]己酸（1.0克， 1.6毫莫耳）和肋&1'(0.3克，2.2毫莫耳）在(：1]30^1(35毫升） 的溶液以DCC(0.4克，1.8毫莫耳）於CH 3 CN (5毫升)的溶液 處理且攪拌過夜。過濾混合物，且在真空下濃縮。殘餘物 溶解在CHC1 3中，連續以10% NaHC〇3和H2 0洗滌，乾燥 (Na 2 S0 4 )和在真空中濃縮。此殘餘物以急裸管柱色層分 析法（矽凝膠，CHC1 3 -> CHC1 3 -MeOH)純化以產生呈固禮 的精胺酸衍生物lie: <1.5克）；MS m/z 1184(MH+)。 一 73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
P 517062 A7 B7 五、發明説明（72 )
NH2
步驟Ilf 一 (CH2)5 N〆 >=〇 HN
in lle(1.5克，1.26毫莫耳），Pd(OH) 2 (0.8克）和MeOH ( 50毫升）的混合物在Η 2下於20 psig振盪2.5小時。過濾混 合物，且在真空濃縮濾液以產生1.2克呈灰白色固體的去 保護之中間產物11: MSm/zl049(MIT)〇r
nh2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 0Φ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m 於ου將1 : 1 TFA-CH2 Cl 2的溶液（15毫升）加至llh ( 1.24克，1.2毫莫耳）於CH 2 Cl 2 (5毫升）的溶液中。此混 合物在室溫攪拌2.5小時，及在N 2流下除去揮發物。殘餘 物與乙醚一起研磨和收集以產生1.1克呈白色固體的llg : -74 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517062 A7 B7 五、發明説明（73 ) MS 863(MH + )。 蔡 1 步驟llh
llg(l.l克，1.1毫莫耳）在CH2 Cl 2 (1·1升）的混合物 以DMAP(0.7克，5.7毫莫耳）處理，接著以B0P-C1(0·6克， 2.3毫莫耳）處理。此混合物攪拌24小時，然後在真空中濃 縮。殘餘物溶解在CH 2 C1 2，以10%檸檬酸（水溶液）洗滌 ，乾燥（Na 2 S0 4 )和在真空中濃縮。此殘餘物以急驟管柱 色層分析法純化（矽凝膠，CtU Cl 2 ->95%CH 2 Cl 2 -MeOH 以產生 llh，（0·3克）：MS 845(MH + )。 步驟lli 中利丨 ‘曾代丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
in 一 75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517062 m !t 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（74 ) 將中間產物llh(0.3克’ 0.3毫莫耳）加至代斯〜 立蒂那（2.0克，0.5毫莫耳）於CH2Cl2 (1〇毫升）的丁入佩 中。混合物攪拌1.5小時，及以過量在NaHC〇3中飽和0 = 液）之10% Na 2 S 2 0 3 (水溶液）處理。分開該等展 ‘ 層以CHC1 3萃取三次。合併之有機萃取物〇洗滌且水 燥（Na 2 S〇4)’和在真玄中濃缩以產生呈白色固趙的1 · 0.3克），其没有純化而被使用。 ll(
51151^195,21&541-[3-(5，15-二苄基-4,7,14,17, 18,21-六酮基二十氫-3a, 6,16,20-五氮雜環戌 并環二十基-19-基）丙基]胍三氟乙酸塩 化合物11 於-781C中間產物lli (0.3克）和茴香醚（6毫升）的混合物 以HF(约1〇毫升）處理，且溫熱到〇它。此混合物攪拌4.5小 時，且在真空中除去HF。殘餘物與乙醚一起研磨，且所產 生的固體以反相HPLC (1 : 1 : 0.2 CH 3 CN-H2 0-TFA)純化 以產生呈白色粉末的標題化合物（0.1克）：MS 620(MH+ ) -76 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
517062 A7 B7 五、發明説明（75 ) ;C2 3 IK SN7〇5 · 1·75 C2HF3 〇2 · 1·5 H2〇之 分析计算值： 計算值：C，51·14 ; Η，5·63 ; N，11,93 ; H2 0，2·40。 實測值·· C，51.19 ; Η，5.70 ; N，12.08 ; H2 0，2.59。
實施例12 HN
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 蔡專 中利
γΛ- I
H 一 (ch2)4 pH >=0 ;Γ，'./、ΐ 5^151?，195,213^-[3-(5,15-二苄基-4,7,14,17， 18,21-六酮基二十二氫-3a,6,13,16,20-五氮雜 環戌并環二十基_19-基）丙基]胍三氟乙酸塩 化合物12 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物12依照實施例11的方法製備。使用N-a-CBZ-L -Phe取代步驟lib中的N-a-CBZ-D-Phe，且所有其他步驟 僅稍修正而進行：C3 GH4 8N8〇g -1.35(：2肝3〇2 • 2.0 H2 0之分析计算值·· 计算值：C，52.89 ; Η，6.12 ; Μ，12·75 ; H2 0，4.10。 實測值：C，53·02 ; Η * 5·92 ; H，12·82 ; H2 0，3·97。 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 517062 A7 B7 五
、發明説明（76 ) 實施例135反，185,2〇3,5-^1-[3-(5-苄基-4,16,17,2〇-四0同基二 十氫-3a，6,15,19-四氮雜，環戌并環十九基_18-基）丙基]胍三氟乙酸 ㈣ 13a B FMocJS^7 ’ N CHO 纠 Η 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 於〇。(：氣化葬基曱氧基羰基（4.87克，〇.〇2莫导）加到 胺基辛酸（3.0克，0.02莫耳）於200毫升之10% Na 2 CO 3 (水溶液）和二噁烷（150¾升）的混合物，混合物於〇t：攪拌 2·5小時，以乙酸酸化至pH 5的和以CHC1 3萃取三次0合 併之有機萃取物以Η 2 0洗滌，乾燥（Na 2 S0 4 )和在真空中 濃縮。殘餘物以急驟色層分析法（矽凝膠，CHC1 3 -> 95 : 5 CHC1 3 -MeOH)純化以库生呈固體的8-葬基曱氧羰基胺基 辛酸（6·4克）：MS 382(MH + )。產物溶解在CH2 C1 2 (40毫 升），冷卻到0 °C，和以曱氧曱基胺塩酸塩（2.05克，21.1 毫莫耳），三乙胺（8.1毫升）和Β0Ρ試劑（8.0克）處理。此混 合物於0°C攪拌12小時，随後以3N HC1 ，HaHC03 (飽和水 溶液）和壅水洗滌。乾燥（Na 2 S0 4 )有機相和在真空中濃 縮。殘餘物以急驟管柱色層分析法（矽凝膠；CHC1 3 -> :2 CHCl3-MeOH)純化以產生8-苐基曱氧基羰基-胺基辛 酸Ν,Ν-甲氧甲基醯胺（7·1克）：MS iii/z 425(MH+) 〇產物 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 517062 A7 B7 五、發明説明（77 ) (6.8克）於THF(80毫升）的溶液冷卻到-401C和以1.0 μ DIBAL/THF(48.5毫升）遂滴處理。混合物攪拌額外的15分 鐘，以3N HC1 (50毫升）淬媳和溫熱至室溫。所產生的水廣 重複地以CHC1 3萃取，且合併之有機萃取物以鹽水洗條· 乾燥（Na2 S 〇4 )和在真空中濃縮。殘餘物以色層分析法（ 矽凝膠；CH2 C1 2 -> 2 % MeOH-CHa C1 2 )純化以產生呈 固體之醛133:5.28;»^11|/2 366(仙+)。 步驟13b 网 丨士予 Η FMocrN- -(CH2)8 J： r八 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ο 13b 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 133(4.2克，11,6毫莫耳）和1)一？116-?「〇-0-第三411(4,1 克，12·7毫莫耳）於CH2 Cl 2 (100毫升）的溶液以三乙醯氧 基爛氫化钠（3·7克》17.4毫莫耳）處理，接著以冰醋酸（0.7 克）處理。此混合物攪拌3.5小時，與過量NaHCO 3 (飽和） 處理和所產生的水層重複地以CH2 C1 2萃取。合併之有機 層以鹽水洗務，乾煤（如2 SG 4 )，和在真空濃縮以產生呈 半固體的偶合產物13b : 7.8克；MS m/z 668(MH十）。 -79 - 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） t. 517062 A7 B7 五、發明説明（78 ) 步驟13c _
將 13b(7.8克，在 1 : 1 CH2 CU -H2 0(30毫升）的混 合物冷卻到0 °C和以NaHC03 (1.1克，12.7毫莫耳）處理， 接著藉由逐滴加入苄基氣曱酸（1.8毫升，12.7毫莫耳） 。此混合物於0 °C攪拌2小時，和水相重複地以CH2 C1 2 萃取。合併之有機層随後以H2O和鹽水洗滌，乾燥（Na2 SO 4 )和在真空中濃縮。残餘物藉聿急騾色層分析法（矽凝 膠，CHCl3)純化以產生呈半固體的13c:7.3克；MSm/z 802 (MH + )。 _ 步驟13d 丨中d (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) η2ν· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ;ταίτ - i .(CHz)8
以六氲被啶（4毫升）處理13c (2·4克）在DMF(20毫升）的 一 80 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517062 A7 B7 五、發明説明（79 ) 溶液且攪拌25分鐘。此混合物在真空中濃縮，及殘餘物與 己烷一起研磨以產生呈油狀物的13d : 1.5克；MS m/z 580 • (ΜΗ 十）〇 步驟13e
(CH2)8—m-CBZ
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將6-[[亞胺基[4-(甲苯磺酿基）胺基]甲基]胺基]-2-( 1^,5)-[[2-(三曱代曱矽烷基）乙氧基]曱氧基]_3(5)-[9-(穽 甲氧基羰基）胺基]己酸（1.6克，2.3毫莫耳），13d (1.4克 ，2.5毫莫耳）和Η0ΒΤ(0·46克，3.4毫莫耳）在CH3 CN(35毫 升）的溶液以00：(0.51克，2.5毫莫耳）於0130柯(5毫升）的 溶液處理。此混合物攪拌12小時，過濾，且濾液在真空下 濃縮。此殘餘物以急驟管柱色層分析法（矽凝膠，CHC1 3 - > 5%CHC1 3 -MeOH)純化以產生呈半固體的13e : 1.8克； MS tn/z 1273 (ΜΗ + ) 〇 一 81 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ί. 517062 A7 B7 五、發明説明（δ〇 ) 步驟13f
(CH2)8. / NH
十s
-Μ •CBZ
m 17¾ t代 ；r| m ;八i μ.、， 特六氫被啶（4毫升）加至13e(1.7克）在DMF(20毫升）的 溶液且攪拌30分鐘。此混合物在真空中濃縮*及瑰餘物以 己烷洗滌以產生呈油狀物的13f : 1.4克；MS m/z 1050 (ΜΗ 十）〇 步驟13g
(CH2)8· / NH
-M •CBZ
I中利 '加； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於0°C將TFA(15毫升）和CH2 Cl 2 (10毫升）的溶液加至 13f (1.4克）於CH 2 Cl 2 (5毫升）的溶液中。此流合物在室 溫攪拌2小時，及在N 2流下除去揮發物。殘餘物與乙醚一 起研磨以產生1.1克呈固體的13g ·· MS 864 (MH+)。 -82 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） 517062 A7 _ B7 五、發明説明（81 ) 步驟13h
121ι 將B0P-CU0.5克，2.0毫莫耳）加至13g(l.l克，1.0毫 莫耳）和DMAP(0.63克，5.2毫莫耳)在CH2Cl2的溶液。此 混合粉攪拌6小時及在真空中濃縮。此殘餘物以急驟管柱 色層分析法（矽凝膠，CH2 C1 2-> 5% Me0H-CH2 C1 2 )純 化以產生呈白色泡沫的13h(0.3克）：MS 846 (MH+ )。
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - HI u m、1τ... i 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 51^，18$,2〇3-?州-[3-(5-苄基-4,16,17,20-四酮基土 十氫-3a,6,15,19-四氮雜環戌并環十九基 -18-基）丙基]胍三氟己酸塩 化合物13 -83 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517062 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
A7 B7 五、發明説明（82 ) 13e(0.2克，〇,4毫莫耳）於H2 C1 2 (1〇毫升）的懸浮液 以代斯一馬丁楓立蒂（0.3克，0.6毫莫耳）處理且攪拌2小 時。潞合物以過量在NaHCO 3 (飽和水溶液）的25%NaS 2 0 3 的溶液處理和水雇重複地以CH 2 Cl 2萃取。合併之有機萃 取物以水洗滌，乾燥（Na 2 S0 4 )和在真空中濃縮以產生酮 一醯胺產物（〇·3克），其在没有純化下使用於下一個步驟 :MS m/z 844(ΜΗ+)。酮基一醯胺和茴香醚（3毫升）的經 攪拌混合物以HF處理（純15毫升）於-781C。於01C此混合物 攪拌额外的3·5小時，且於Ot：在真空除去HF。殘餘物以乙 醚一起研磨，且殘餘物以反相HPLC(30 : 70 : 0.2 CH 3 CN-H2〇-TFA)純化〇將需要的部份冷凍乾燥以產生呈白色固 體的標題化合物：〇·1克；MS m/z 556·5(ΜΗ + ); C2 9 Η, ς N 7 〇4 · 2,75 C2 HF3 〇2 · 1.25 H2 0的分析 計算值： 計算值：C，46.46 ; Η，5·68 ; N * 10·99 ; H2 0，2·47。 實測值：C，46·53 ; Η，5·72 ; Ν，11.15 ; Η2 0，2·77。 實施例14 21^，5$，91^叫[3-(9-苄基-3,6,7，10,19-五酮基二 十氫）-la，4,8,11-(四氮雜環戌并環十九 基-5-基）丙基]-狐三氣乙故堪 步榦14a ~84~ pt:、! 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） .(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
517062 A7 B7 五、發明説明（83 ) 將訃〇(吒82-胺基辛酸（2.5克，8.5毫莫耳），？「〇-0-第三咄11(1.6克，9.4毫莫耳）和肋&丁（1.7克，12.8毫莫耳） 於CH3 CN(80毫升）的溶液加至DCC (1.4克，9.4毫莫耳）於 CH 3 CN (15毫升）的溶液中。反應攪拌過良·過濾和在真空 中濃縮所產生的濾液。殘餘物以急驟管柱色層分析法（CH 2 Cl2◊2%Me0H-αUCl2)純化以產生14a:3.8克；MS m/z 447(MH + )。 步驟14b
H2N (0.,¾ C〇2-i-Bu ! 14b 14a (3.8克Pd(OH) 2 (1.8克）在 Me0H(75 毫升）的混 合物在H2 (20 psig)下振盪2.5小時。過滹此混合物，且 濾液在真空中濃縮以產生自由胺14b(2.5克），其没有進一 步的純化而被使用。 步驟14c 宁私 :「，丨.人丨 ' v C〇2~i-Bu 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 14£ N-〇(-CBZ-D-Phe(2.2克，7,3莫耳），14c(2.5克，8·1 毫莫耳）和H0BT(1.4克，11.0毫莫耳）於CH3 CN(10毫升） -85- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517062 A7 B7 五、發明説明（84 ) 的溶液以在CH3 CN (10毫升）的DCC(1.7克，8.1毫莫耳）處 理。混合物攪拌過夜，過濾和在真空中濃缩濾液。殘餘物 溶解在CHC1 3中，以NaHC〇3 (飽和水溶液）洗滌，乾燥（ Na2S〇4)和在真空中濃縮。此殘餘物以急驟管柱色層分 析法（矽凝膠，97 : 3 CHC1 3 -MeOH)純化以產生14c : 3.7 克；MS ιη/ζ 594(MH + )。 ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 14c (3.7克），MeOH(75毫升）和Pd(OH) 2 (1.4克）的混 合物在Η 2 (20 psig)下振盪2.5小時且過濾。在真空中濃 縮濾液以產生14d(2.5克），其没有純化而使用於下一個步 驟0 步驟 14e Ο- 〇
ΝΗ \CH2)7h〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 8ΕΜ〇/γΝ'〇ΒΖ ^Vc〇2-t-Bu
HN HN 4
Ts
NH 14e -86-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） 517062 A7 B7 五、發明説明邮 將6-[[亞胺基[4-(甲苯磺醯基）胺基]甲基]胺基]-2-（ R，S)-[[2-(三甲代甲矽烷基）乙氧基]甲氧基]-3(S)-[9-苯 曱氧基羰基）胺基]己酸（1·〇克，1·6毫莫耳），14d(0.81克 *1.8毫莫耳）和[1(^(0.32克，2.4毫莫耳）在(：[130科（60毫 升）的溶液以於CH3 CN(60毫升）的DCC(0.36克，1.8毫莫耳 )處理。此混合物攪拌過良，過濾，且所產生的濾液在真 空下濃縮。殘餘物溶解在CHC1 3中，以10%Na2 C〇3水溶 液洗滌•乾燥（Na 2 S(K )和在真空中濃縮。此殘餘物以急 驟管柱色層分析法（矽凝膠，CHC1 3 -> 98%CHC1 3 -MeOH) 純化以產生呈白色固體的14e (1·42克）：MS m/z 1064 <MH + ) 〇 一 '中β 步驟14f
•t-Bu (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T i··, 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 14έ(1·42克），Pd(OH) 2 (〇·8克）和Me0H(50毫升）的混 合物在Η 2 (20 psig)下2.5小時。過濾此氍合物，和在真 空中濃縮濾液以產生胺14f (1.18克）·· MS m/z 930(MH 。 - 87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517062 A7 B7 五、發明説明（86
步驟14g (CH2)7h〇 ^ V-COzH
Ha #1 _ .,¾ ! 1 .d 於0°C將14g(1.18克）於CIUC12 (5毫升）的溶液加至 1 : 1 TFA-CH2 Cl 2的溶液（20毫升）中。此混合物在室溫 攪拌2小時，及在N 2流下除去溶劑。殘餘物與乙醚一起研 磨以產生14g(1.02克），其没有额外的純化而被使用。 步驟14h (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂
Ts 14h HM1.01克，1.18毫莫耳）在CH2 Cl 2的混合物以DMAP (0,73克，6.0毫莫耳）處理，接著以B0P-C1(0.60克，2·35 一 88 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517062 A7 _ B7 五、發明説明（87 ) 毫莫耳）處理。此混合物攪拌24小時及在真空中減少總體 積至100毫升。此溶液以10%檸橡酸（水溶液）洗滌，乾燥（ Na2S〇4)和在真空中濃蝽。此殘餘物以急驟管柱色層分 析法（矽凝膠，CH2 Cl 2 -> 10%Me0H-CH2 C1 2 )純化以產 生 14h(0.30克）。 步驟14i
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將14i (0.30克，0·42毫莫耳）於CH2 Cl 2 (10毫升）的 溶液加至代斯-馬丁佩立蒂那（0.26克，0.62毫莫耳）於CH2 Cl 2 (10毫升）的懸浮液中。在2.5小時之後，混合物以過 量在NaHC03 (飽和水溶液）中<25% Na2S2〇4 (水溶液) 處理且攪拌5分鐘。水層以CH 2 C1 2萃取，且合併之有機 萃取物以Η 2 0洗滌，乾燥（Na 2 S0 4 )和在真空下濃縮以產 生14i (0.30克），其没有純化而使用於下一個步驟：MS m/z 724(MH + ) 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 517062 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（88 ) Α7 Β7
21?,55,91^[3-(9-苄基勹,6,7,1〇，19-五嗣基二 十氫卜13,4,8，1卜（四氮雜環戌并環十九 基-5,基）丙基卜胍三氟乙酸 化合物14 14i(0.30克）在茴脊醚（2亳升）的懸浮液冷卻到-78 1C和使用標準的HF儀器以無水HF(約1〇毫升）處理。此混合 物於0°C攪拌4小時，且於0 1〇在真空中除去HF。此痠餘物 與乙醚（2X25毫升）研磨兩次，且所產生的固體以反相HPLC (MeCN-水-TFA，40 : 60 : 0.2)純化。冷凍乾燥析出物以產 生呈白色固體之標題化合物（0.44克）：FAB-MS m/z 570 (ΜΗ + ) 〇 C2 3Η4 3Ν7Ο5 *1· 25 C 2 HF 3〇2 ·2.0Η2〇 之分析 計算值： I十算值：C，50·5& ; Η，6·50 ; Ν，13· 10 ; Η 2 0，4.82。 實測值：Ο 50.31 ; Η，6.25 ; Ν，12,70 ; Η2 0 ; 4.33。 -90- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i— I訂--- 517062 A7 B7 五、發明説明（89 實施例15 I中d :uv，：-
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 浊，16S，19S-N- [3- (12-苄基-4,11，14,15,18-五酮基十八氫）-3a，10,13,17“（四氮雜環戌并環十 七基-16-基）丙基]-胍三氟乙酸塩 化合物15 化合物15的製備類似實施例14。14d的己醢基類似物 ，即l(S)-[6-(2(R)_胺基-3-苯基丙醯胺基）己醯基]批咯 症幾酸-第三* 丁酿，係藉由CBZ-〇f-D-Phe與8*·胺基己 酸-第三-丁酯偶合而製備，皂化該酯和偶合所產之酸與Pro 第三-Bu。進行實施例14其餘的步驟以產生呈固體之標 題化合物：FAB-MS m/z 542(MH + ) ; C2 7H3 3 N7〇s · 1.75 CF3 C〇2 Η · 1.5 H2 0之分析計算值： 计算值·· C，47.6&; Η，5·74 ; N，12·76 ; H2 0，3·53。 實測值；C，4^81 ; Η，5·74 ; N，13·04 ; H2 0，3.57。 -91 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517062 A7 B7 五、發明説明（90 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
12R，16R，19SK16- (3-胍基丙基）-4,11,14,15,18-五酮基十八氫-3,10,13,17-四氮雜環戌并環十七 基-1,2-基）丙酸三氟乙酸墙 化合物16 化合物16的製備類似施實例14。14d的己醯基類似物 ，即1 (S) - [6-(2 (R)-胺基-3-羰基甲基）丙醯胺基）己醯基] 姑洛淀-2-羧酸-第三-丁酿，係藉由L-N-a_Frooc-Glu(OBzl )-0H與6-胺基己酸-第三-丁酯偶合而製備，皂化該酯和偶 合所產之酸與Pro-Ο-第三-Bu。進行實施例14其餘的步驟 以產生呈固體之標題化合物：FAB-MS m/z 523(MH + ); C2 3 H3 7N7O7 · 2.0 CF3 C〇2H· 1.5 H2〇 之分析计 算值： 計算值：C，41.65 ; Η，5.44 ; N，12·59 ; H2 0 · 3.47。 實測值：C，41·83 ; Η，5·30 ; Ν，12·64 ; Η2 0，3·57。 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） ，1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517062 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（91 ) 實施例17 5尺，18$，2154-[3-(4,7，16,17,20-五酮基-5-苯乙 基二十氫-3a * 6,15,19-(四氮雜苯環戌 并環十九-18-基）丙基]胍三氟乙酸塩 步驟17a 1¾¾ Η Η对1 Fm〇cTN、^N^^C〇2iBu U 代I • I ]z Vi η N a> 17a 丨El八丨 將三乙醯氧基硼氫化钠（6.1克，29毫莫耳）和乙酸（1 毫升）加至Ν-α-(葬基曱氧羰基）甘胺酸醛（5.4克，19毫莫 耳：以何等人有機化學期刊1983，58，2313^16的製備方 法製備）和5-胺基戌酸第三-丁基酯（3.6克，20毫莫耳） CH 2 C1 2 (30毫升）的溶液中。此混合物攪拌過夜和在真空 中濃縮以產生17a，其没有純化而使用。 步驟17b Fmoc' N * CBZ Uh 於0 3C 11克的中間產物3和5.6毫升三乙胺在150毫升 CH2 C1 2中的溶液，氣化苄氧羰基（3.1毫升)加至經攪拌 之14a (11克）和三乙胺（5.0毫升）於CH 2 C1 2 (150毫升）的 溶液中。在2小時之後，反應以Η 2 0泮熄，且所產生之有 機層以CH 2 C1 2萃取兩次。乾燥（Na 2 S0 4 )合併之有機層 及濃縮。殘餘物以急驟色層分析法（矽凝膠：3:1己烷- 一 93 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •1i
、1T j/p ，(:〇2lBul中門,
LmF. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、
C〇2tBu 發明説明（92 乙_〜> 3 : 2己烷-乙醚）純化以產生2·6克呈白色固體的 l7b : MS ra/z 573 (ΜΗ+ ) 〇 • 步驟 17c rr rm;
h理I I I 朽i.八I 在0 °C將中間產物17b(2.42克）於CH2 CI2 (5毫升）的 落咴加至TFA-CH2 Cl 2 (20毫升）的1 ·· 1溶液中。反應在室 温攪拌1小時，然後在^|2流下在室溫中除去揮發物。殘餘 物以急驟管柱色層分析法（梦凝膠；9 : 1 CHC1 3 -MeOH)以 產生1.8克17(：:1^111/2517^11+)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Η Ν·
Fmoc 步騍17d 中利丨
•Ν、 CBZ 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 lid 17c (1·72克 *3.33毫莫弄）和 D-Phe-Pro-0-第三-Bu (1.58克，4.99毫莫耳）和肋81'(0.67克，4.99毫莫弄）的溶 液以DCC(1.03克，5.00毫莫耳）於CH3 CN(3升）的溶液處理 並攪拌。過濾和濃縮混合物，和殘餘物以急辕色廣分棒法 (矽凝膠，100%CHC1 3 ◊ 98% CHC1 3 -MeOH)純化以產生 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公羞） 517062
A7 B7 五、發明説明（93 ) 2.28克中間產物 17d : MS m/z 817(MH + ) 0 步驟17e
rQ
H2N 170(2.24克）於邙3〇“25毫升）的溶液以二乙胺（6毫 升）處理，且混合物攪拌2.5小時。在真空中濃缩溶液，且 殘餘物以急驟色層分析法（矽凝膠，100% CHC1 3 -> 90% CHCls-MeOH)純化以產生1·27克中間產物17e: MSm/z 595(MH + )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟17f 丨千利丨
NH Hi -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517062 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 Μ Β7 五、發明説明（94 將DCC(0.44克，2.13毫莫耳）加至[[亞胺基[4-甲笨續 _基）胺基]甲基]胺基]-2-(1?,5)-[[2-(三曱代曱矽烷基） 乙氧基]曱氧基]-3(S)-[9-葬甲氧基羰基）胺基]己酸，（2.5 克，4·0毫莫耳：馬里安諾福等人，美國化學學會期刊， 1995，117，1225-39製備相似於CBZ衍生物）和中間產物nf (1.27克，2·13毫莫耳）和ΗΟΒΤ (0·39克，2·91毫莫耳）於 CH 3 CN(45毫升）的攪拌溶液中及將此混合物攪拌過夜。過 濾反應，濃縮濾液及殘餘物以急驟管柱色層分析法（矽凝 膠，100% CHC1 3 -> CHC1 3 -MeOH)純化以產生 1.96 克中闓產物 17f: MSm/zl287(MH+)。 步驟17g
NH IZfl 中間產物17g (1.93克)於CH 3 CN(20毫升）的溶液以二 乙胺（5毫升）處理和攪拌2小時。濃縮溶液，且殘餘物與 乙醚重複地研磨以產生1·31克中間產物17g : MS m/z 1065 (ΜΗ 十）0 - 96 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'乂297公釐） 517062 A7 B7 五、發明説明（95 步驟17h
NH 17h 於01C將加中間產物17g(1.31克，1.23毫莫耳）在CH2 C1 2 (5毫升）的溶液加至到1 : 1 TFA-CH2 C1 2 (20毫升）的 溶液中。在室溫攪拌1小時之後，溶液在N2流下濃缩， 且殘餘物與乙醚一起研磨以產生呈1.1克白色固體的中間 產物 17h : MS m/z 879(MH + )。 步驟17i I中一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
中間產物17h(l.l克，1.Q毫莫耳）和DMAP(0.63克， 5.1毫莫耳）於CH2 Cl 2 (1升）的混合物以B〇P-Cl(0.51克， 2.0毫莫耳）處理和攪拌4小時。混合物減少至約75%，以 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517062 A7 B7 五、發明説明（96 ) 861 (ΜΗ + )。 1〇%檸檬酸水溶液洗務兩次，乾燥（Na 2 SO 4 )和濃縮。殘 餘物以急驟管柱色層分析法（矽凝膠，CH2Cl2_>：l()% MeOH-CHa Cl 2 )純化以產生〇·53克中間產物17i : MS m/z nh2^
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
51?,185,215-»1-[3-(4,7,16,17,20-五酮基-5-客乙基 二十氫-3a*6,15,19-四氧雜瓖戌并環十九基一18 -基）丙基]胍三氟己酸化合物 化合物17 將中間產物17i (0.51克）於CHaCl2 (10毫升）的溶液 加到代斯-馬丁佩立蒂那（0.39克，0.89毫莫耳）於CH 2 C1 2 (10毫升）的混合物中。在攪拌1小時之後，反應以過量在 NaHC03 (飽和水溶液）的25% Na2S2〇3 {溶液）處理及分 開該等層。水層以CilCl 3萃取三次，且合併之有機層以水 洗滌，乾燥（Ha2 S〇4 ),和在真空中濃縮以產生0·46克相 當的嗣基一醯胺：MS m/έ 859(ΜΗ+)。嗣基一醯胺（0.44 克）於茴香醚（3毫升)的混合物以约1〇毫升HF處理於〜78。〇 -98 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517062 A7 B7 五、發明説明（97 ) «·. * 及於0它攪拌3.5小時。於〇1〇在真空中除去過量肝，和殘 餘物與乙醚一起研磨兩次。殘餘物以反相HPLC (80:20: 0.2 H2〇-CH3 CN-TFA)純化以產生0.052克呈白色固體的 榛顏化合物：MS m/z 571.5(MH+) ; mp 102-106 °C ; C2 8 H4 2 N8 〇ς -2.5 C2 HF3 〇2 · 3·5 H2 0之分析计 算值： I十算值：C，43.14 ; Η，5·65 ; N，12·20 ; H2 0，6·86。 實測值：C，42.91 ; Η，5.38 ; Ν，12.42 ; Ha 0，6.44。 實施例18 Ν- [3- (3-f 基-2,5,6,9-四酮基-1，4,8-三氮雜環 十四-7-基）丙基]胍三氟乙酸_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟18a
C〇2-t-Bu CBZNH 依照實施例的步驟11a和lib藉由使用6-胺基己酸取代 步驟11a中的胺基戌酸製備中間產物18a。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517062 A7 B7 五、發明説明（98 ) 步驟18b
NH 、(CH2)5 片〇 0-i.Bu 中€ 曾η 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 18a (0·72克，2.15毫莫耳），6-[[亞胺基[4-(甲笨磺 醯基）胺基]曱基]胺基]-2-(R,S)-[[2-(三甲代曱矽烷基）乙 氧基]曱氧基]-3(S)-[9-(苯曱氧基羰基）胺基]己酸（1.47克 ，2·36毫莫耳）和Η0ΒΤ(0·44克* 3.22毫莫耳）溶解在CH3 CN (30毫升）的混合物以0(：(：(0.49克，2.36毫莫耳）於(：1120付（ 30毫升）的溶液處理且攪拌過夜。過濾混合物，在真空下 濃縮和殘餘物溶解在毫升乙酸乙酯（50毫升）和以飽和NaHCO 水溶液（5毫升）洗滌。乾燥（Na 2 SO 4 )有機萃取物和濃縮 。殘餘物經由急驟管柱色層分析法（9 ·· 1 CH2 CU -MeOH) 純化以產生1.72克中間產物18b。 步驛18 c NH Γ \ch2)5 °τ .NH f=〇 OH SEM〇A γΝΗΟΒΖ ㈣丨 ην" a 唧人Η Ts 13Ω _二Ή、 .·τ ·.. ί ； Μ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517062 A7 __B7__ 五、發明説明（99 ) f 在0°C將中間產物18b(1.71克，1.82毫莫耳）於CH 2 CU (5毫升）的溶液加至1 : 1 TFA-CH2C1 2 (28毫升）溶液中 。混合物在室溫攪拌1小時和在N 2流下濃縮。殘餘物與乙 醚一起研磨以產生1.6克呈白色固體的中間產物18c。 步驟18d
NH 、(CH2)5 h〇 OH
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 中間產物18c (500毫克，0.5毫莫耳），Pd(OH) 2 (600 毫克）和甲醇（30毫升）的混合物於21 psig在H2下振盪5小 時。過濾混合物，且濃縮濾液以產生390毫克皇白色囷體 的中間產物 18d : m/z 619(MH + )。 -101- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210'〆297公釐） «#·, 517062 A7 B7 五、發明説明（100 ) 步驟18e
中間產物5 (340毫克，0.464毫莫耳）和DMAP(283毫克 ，2.32毫莫耳）於450毫升(^2(：12的溶液以叨？-(：1(236毫 克，0.928毫莫耳）處理和攪拌5小時。在減壓下除去溶劑 ，且殘餘物經由急鞭管柱色層分析法（珍凝膠，95: 5 CH 2 C1 2 -MeOH -> 90 ·· 10 CH2 Cl 2 -MeOH)純化以產生78毫克 中間產物 18e ·· m/z 601(MH + )。 步騾18f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
l· Ν·
Ts 1- 02 蓮丨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517062 A7 B7 五 '發明説明（101 ) 、,ί 中間產物18e(78毫克，0·13毫莫耳）於CH2CI2 (15毫 升）的溶液以代斯-馬丁佩立蒂那（82毫克，0.19毫莫耳）處 理。混合物攪拌3.5小時，以4 : 1 NaHC03 -Nas S2 03水 溶液（20毫升）處理。此混合物使用25毫升部分的CH 2 C1 2 革取四次。合併的CH2 C1 2萃取物以壅水洗滌，乾燥（Na2 S〇4 )，和濃縮以產生49毫克中間產物18f，其没有進一步 純化而使用於下一步驟·· m/z 599(MH + )。
N-[3-(3-苄基-2,5,6,9-四酮基-1,4,8-三氮雜環 十四-7-基）丙基]觚三氟乙酸 化合物18 中間產物18f (49毫克）於茴香醚（1毫升）的懸浮液以约 5毫升無水HF處理於-78°C。混合物於OC攪拌3·5小時， 且過量HF在真空下除去。殘餘物與乙酿一起研摩和以反相 抓1(：〇^0[水1「/\,3〇:70:0.2)純化以產生1〇.4毫克呈 白色固趙的標題化合物：m/之445(MH + ) ; C 2 2 Η 3 2 Ν & (Κ ·1·75(：2ΗΡ3〇2 ·1·18Η20之分析计算值·· 計算值·· C * 46.03 ; Η，5·47 ; Ν，12·63，Η 2 0，3·19 ° -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )人4^格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 517062 A7 B7 五、發明説明（102 ) f 實測值：C，46·03 ; Η，4.95 ; N，12·99 ; H2 0，3·49。 實施例19
5R, 15R, 19S, 21aS-N - [3- (15-二苯曱-5 苄基-4,7, 14,17,18,21-六酮基二十二氫-3a,6,13,16, 20-五氮雜環戌并環十九-18-基）丙 基]胍三氟乙酸 化合物19 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用實施例11的方法和下列各項修正製備化合物19。 使用6-胺基己酸取代步驟11a中的5-胺基庚酸和D-Phe-diPre(經由美國專利第5,198,548號的方法製備）取代步骤 lib中的CBZ-D_Phe以產生呈固體的標題化合物：FAB-MS m/z 766(MH + ) ;C42H"NS(K· 1.75 C2 HF 3 〇2 · 2.25 H2 0之分_计算值： 计算值：C，54.3δ ; Η，5.84 ; N，11.15 ; H2 0，4.03。 實測值：C，54.57 ; Η，5.71 ; Ν，1L29 ; Η2 0，4·09。 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 517062 A7 B7 五、發明説明（103) 實施例20
ΓΕ:..-1:1ΓΙΓ71 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5^15$,195,2185-1(3-(5,5-二苄基-4,7,14,17, 18，21-六嗣基二十二氫-3a,6,13,16,20-五氮 雜環戌并環二十-19-基）丙基]胍三氟乙酸 化合物20 使用實施例11的方法和下列各項修正製備化合物20。 使用6-胺基己酸取代步驟11a中的5-胺基庚酸和CBZ-D-二 Phe-〇-第三-Bu取代步骤lib中的D_Phe-Pr〇-〇-第三-Bu以 產生呈固體的標題化合物：FAB-MS m/z 766(MH + ) ; C4 2 Ης 2N8〇6 · 2.0 C2 HF3 〇2 · 2.75 H2 0之分析计算值 计算值：C，53·00 ; Η，5·75 ; N，10·75 ; H2 0 , 4·75。 實測值：C，53.30 ; Η，5·51 ; Ν，10·70 ; Ha Q，4·90。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4*格（21 ΟΧ297公釐） 517062 A7 B7 實施例21
五、發明説明（104 ) ㈣ 丨呼杓丨 | t:. ;、| N 〇£| ! * y 5尺，141^,185,2〇35^-[3-(5-苄基-14-甲基-4,7,13,16 ,17,20-六酮基二十氫-3a,6,12,15,19-五氮雜環 戌并環二十-19-基）丙基]胍三氟乙酸 化合物21 使用實施例11的方法和下列各項修正製備化合物21。 使用6-胺基己酸取代步驟11a中的5-胺基庚酸和ΐΒΖ-D-Ala 取代步驟11b中的CBZ-D-Phe以產生呈固體的標題化合物 ：FAB-MS m/z 600(MH + ) ； C 2 s Η 4 2 Ν 8 0 6 · 2.15 C2 HF3 〇2 · 2.50 H2 0之分析计算值： 计算值：C，45·00; H，5,57; Ν，12·16; H2O, 5·07。 實測值：C，45.01 ; Η，5·46 ; Ν，12.82 ; Ha 0，5·31。 實施例22 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 η2ν
-106 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 517062 A7 B7 五、發明説明（105) [20aR- (20aR，5R, 18S) ；HK3 -（5-苯乙基-17-羥 基-4,7,16,20-四酮基二十氫-3a，6,15,19-四氮雜環十九-18-基）丙基]肱 化合物22 中間產物lh(0.245克* 0.372毫莫耳）於茴香醚（2毫升 )的懸浮液被冷卻到-781C和使用標準的HF儀器以無水HF ( 純10毫升）處理。在攪拌4小時之後，於01C在減壓下除去 HF，且殘餘物以25毫升部分的乙醚研磨兩次。收集固體， 以乙醚洗滌，然後以反相HPLC(MeCN-水-TFA，30 : 70 : 0.2 )純化。冷凍乾燥析出液以產生呈白色固體的標題化合物： FAB-MS m/z 586(MH + )；C3 0H4 τΝτΟς · 2 C 2 HF a 0 2 • 0.75 H2 0之分析计算值： 计算值：C，49·36 ; Η，6·15 ; N * 11.85 ; H2 0 · 1·63。 實測值·· C，49·10，Η · 6·07 ; N，12·15 ; Q * 1·42。 實施例 23 步驟a (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
Ts-HN -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517062
A7 B7 五、發明説明（106) 於0 °C將1，1_鑛基二咪唑（1·8克，1ΐ·〇毫莫耳）加至n -α-Fmoc-N-G-甲笨續醯基-L-精胺酸（6.0克，lo o毫莫耳 )於無水THF(30毫升）中的溶液中及於於〇°c氬下授拌1.5小 時。反應泥合物冷卻到-48°C，且逐滴加入DIBAL(28毫 升，28毫莫耳）經20分鐘。將所產生的混合物攪拌另外的 1.5小時，且加入1.2 N HC1 (67毫升）並攪拌。混合物允許 溫熱到室溫和分佈在0.6N HC1(65毫升）和氣仿之間。所產 生的水層以幾部分氣仿洗滌。合併之有機萃取物以連續部 分之水和鹽水洗滌，乾燥（Na 2 S0 4 )和真空乾赛缩以產生 呈白色绒狀固體之醛23。
步驟b OH 將KCN(1.44克，22毫莫耳）和H2〇(125毫升）的溶液 加至醛23a(5.9克，11.0毫莫耳）在乙酸乙酯（250毫升）的 溶液中和所產生的混合物在氬下在室溫攪拌4〇小時。分開 有機層，且水層以三部分的乙酸乙酯洗滌。合併的乙酸乙 酯萃取物以襃水洗滌，乾燥（Na2S〇4 )，在真空中濃縮和 在氬下儲存於冰箱中。殘餘物分佈在乙酸乙酯（1〇〇毫升） 和飽和NaHCOs水溶液（200毫升）之間，且藉由加入固趙 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 517062 A7 B7 五、發明説明（107 ) 如此03将9[1維持護在7.0。過濾除去固體NaHC〇3，且所 產生的水層以幾部分的乙酸乙酯洗滌0合併之有機層以籃 水洗滌兩次，乾燥（MgSO 4 )和在真宏中濃縮以產生呈白色 固體的氰醇23b ; FAB-MS m/z 562(MH) +。 步驟c (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在氬氣下低於-40°C之溫度將HC1 (21克）吹入溶液赌23d 和曱醇（53毫升）之溶液内經20分鐘。反應器封閉在氮下且 在冰库放置46小時和在室溫真空中濃縮。殘餘物分佈在飽 和NaHCO 3水溶液（250毫升）和乙酸乙酯之間。有機層以二 部分的鹽水洗滌，乾燥（MgSO 4 )和在真空中濃縮以產生固 體的中間產物23c。 步驟d 尸N U Fmoc-HN， d
Ts-HN〆
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NH 23d -109- \ψ·η ：Ϊ-Τ Vj .韋.ΐ h3co
Fmoc-HN
Ts-HN<
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 517062 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（108 ) 將半胱胺酸甲酯壤酸塩（2.7克，15·9毫莫耳）加至中 間產物23c(5.0克，7.9毫莫耳）和CH a CU (100毫升）的溶 液中及所產生的泥合物在氬氣下室溫中攪拌2小時。混合 物以壅水和水連續洗滌，然後乾燥（Na2 s〇4 )和濃缩。殘 餘物以急驟色層分析法（矽凝膠，95 : 5 CFU C1 2 -MeOH) 純化以產生3.8克呈白色泡沫的23(1:>^18/「680测+)〇
第三-丁基二申基矽烷tr if late (3.3克，12.6毫莫耳） 逐滴加到23d (1.9克，2.8毫莫耳）和2,6-二甲基毗啶的溶 液中和冷卻到〇 °C。混合物於0¾攪拌1小時，然後以冰淬 熄。以水洗滌CIU C1 2層，乾燥（Na2 S(K )和濃縮以產生 相當的矽烷基醚，其没有純化而使用：m/z 794 (MH + )。 矽烷基醚溶解在5〇毫升的20%二乙胺-CH 3 CN中且攪拌2.5 小時。濃縮溶液，且瑰餘物經由急驟色層分析法（矽凝膠， CH2 C1 2 ◊ 1〇 % Me0H-CH2 C1 2 )純化以產生1克呈油 狀物之相當的α-胺基衍生物（U5毫莫耳）。此物質（I·0 克，1.85毫莫耳）溶解在CH 2 C1 2 (25毫升）且以二-第三 -丁基碳酸氫塩（0.49克，2.25毫莫耳）處理於〇 °C。在室 -no- 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A*規格（21〇X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
517062
步驟 Boc-HN Ts-HN
OSi(Me)2t-Bu 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（109) 溫攪拌過良之後反應以水洗丨條’且乾燥（Na 2 % 4 )和濃縮 CH 2 Cl 2層。殘餘物以急驟色廣分析法（碎凝膠’ 95 ·· 5 CH 2 Ci 2 -MeOH)以產生I·1克呈半固體的23e : m/z 558 (ΜΗ + )。
^y-COzH ,s 丨中利 .'·>々 丁·^ 將活化如〇2(3.5克）加至236(1.1克，1.7毫莫耳）於 CH 2 Cl 2 (100毫升）的溶液中。捋混合物攪拌6.5小時且經 代卡利特過濾。濃縮濾液，且羝餘物以急驟管柱色層分析 法（珍凝膠；95 : 5 CH 2 Cl 2 -MeOH)純化以產生8〇〇毫克（ 1.3毫莫耳）呈白色泡沫之相當的嘧唑衍生物。該物質與 1^(^(94毫克，3.9毫莫弄）和9:1二噁烷-水溶液（12毫升） 組合。混合物攪拌4小時，以水稀釋和以乙酸酸化至pH 5 〇混合物以用乙酸乙酯革取三次，乾燥（Na2 SO 4 )和濃縮 以產生給呈白色的卒固體的23f : m/z 656(MH+ )。 -111 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
517062 A7 B7 五、發明説明（11G) _ Μ 丨 # - .¾ ::办： r\ : ι，r r： (CH2)4 H 0 C〇2i^Bu H2N m 使用實施例i之步驟a-d從D-Phe，ProO-第三-Bu和4-(N-羰基苄氧基）胺基丁酸製備中間產物23g。 步驟h 步驟g
一(CH2)4 >=0 HN (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) η Η
、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 巧人 中間產物23f (0.4克· 0.60毫莫耳），中間產物23g (0.26克，0.63毫莫耳），和HOBt (121毫克，0.90毫莫耳） 於CCil 3 01(10毫升）的溶液以DCC (130毫克，0.63毫莫耳） 於CH 3 CN(2毫升）處理。將混合物攪拌過良，過濾和濃縮 。殘餘物2溶解在(；H2 C1中，随後以飽和NaHC〇3水溶液 洗滌，乾燥(Na 2 S0 4 )和濃縮。殘餘物經由急驟管柱色 -112 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517062 A7 B7 五、發明説明（ηι) 層分析法（矽凝膠，95 : 5 CH2 Ci 2 -MeOH )純1化以產生 350毫克呈白色泡沫之偶合產物：m/z 1〇55(ΜΗ + )。該物 質溶解在CH 2 C1 2 (10毫升）且於以;[:1 TFA-CH 2 C1 2 (10毫升）的溶液處理。混合物在室溫攪拌i小時和於室溫 在N2流下濃縮。殘餘物與乙醚一起研磨以產生413毫克呈 白色固體的中間產物23h ; MS m/z 899(MH + )。 步驟i
2?] 巧Λ:; 中間產物23h(1.0克，〇·9〇毫莫耳）在CH2 Cl 2 (900毫 升）的溶液以DMAP(560毫克，4.6毫莫耳）且接著以B0P-CU 450毫克，1.8毫莫耳）處理。將混合物攪拌2小時和在真空 中濃縮。殘餘物經由急驟管柱色層分析法（矽凝膠，95 : 5 CH 2 Cl 2-MeOH)純化以產生500毫克呈灰白色固體：m/z 882 (MH + )。此固體在1M Biu HF/THF中攪拌1小時和在減 壓下濃縮。將殘餘物溶解在CH 2 C1 2和重複城以Η 2 0洗滌 。乾燥(Ha 2 SO 4 )有機層和在減壓下濃縮以產生275毫克 相當的醇23 i ’其在没有進一步純化下使用於下一步裸中 :m/z 767 (MH + )。 -113 - 木紙張尺度適用中國國家榡準（CNS〉A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 517062 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 五、發明説明（112)
3S,6S,12R4K3-(12H2,5,11,14,2G-五酮基-23 -硫-4,10,13,19,24-五氮雜三環并[19.2· 1.3]-6， 10-二十三-1(2H),21-二烯-3-基）丙烷基]胍 化合物23 將醇（275毫克）懸浮在30毫升CH i C1 2中和加入代斯〜 馬丁佩立蒂那（228毫克，0.54毫莫耳）於1毫升CH 2 C1 2 的懸浮液中。混合物攪拌3小時，以在NaHCO 3 (飽和水溶 液）中的25%Na2 〇3 (溶液）淬熄且攪拌〇.5小時。分開 該等層，且CH2 C1 2層以水洗滌兩次，乾燥（Na2 S04 )和 在減壓下濃縮以產生273毫克之呈电沐的相當銅基一藤胺 衍生物：ra/z 611(MH + )。270毫克酮基一醯胺衍生物的混 合物懸浮在2毫升茴香醚中且於-78°C以過量（约1〇毫升）無 水邯處理。混合物於〇1攪拌4.5小時，然後於〇£〇在減壓 下除去HF。殘餘物與乙醚一起研磨和以反相HPLC(70 : 30 : 0.2 H2 0-CH3 CN-TFA)純化〇將冷凍乾燥析出液以產生12〇 毫克呈白色囷體的標題化合物：FAB-MS m/z 553(MH + ); C2 3 Η 3 8 N 8 〇 ς S · 1.75C2 HF3 〇2 · 1.5H2 0 的分析計 一 114 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇Χ297公釐） C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517062 A7 B7 五、發明説明（113) 算值： 计算值：c，46·62 ; Η，5.15 ; N，13·38，H2 0，3.23。 實測值：C，46.40 ; Η，5·03 ; Ν，13·57 ; Η2〇，3·33。 -115 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

  1. 517峰 公 90. 5, 年月 六、申請專利範圍 ，修正L ·.、、卜 ，i 屬无^ 專利申請案第86103657號 ROC Patent Appln. No.86103657 修正之+請專利範圍卞文本一附件（一） Amended Claims in Chinese - Enel. (I) (民國90年5月^日送呈） (Submitted on May \\p , 2001) L·一種式I之化合物， 〇、、β- (CH2)m NH 、B 〇
    HN h2n^nh (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -f- 其中： m爲2至12 ; A爲 (CH2)nA 〇 訂---------線 •Φ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a 其中醯胺基羰基係鍵结至B及cx胺基次甲基鍵结至該 環羰基， R 3爲氫、羥基或C i 5烷氧基， η爲1或2，及 a爲〇或1 ; -116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 517062 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 B爲 ㈤） · λ 其中Β係經R5與R6所接之碳原子鍵結至環中之亞曱 基，並經^所接之碳原子鍵結至A， 分別選自包括氫、C i - ς烷基、羧基C i，ς烷 基、苯基、經取代苯基（其中苯基取代基爲C i - ς烷 基、羧基C i - ς烷氧羰基、羧瞌胺基、胺基、C i 5 烷胺基、羥基、C i ,烷羰胺基、C i ς烷氧基、 氟、溴或氣）、苯基C i ς烷基、經取代苯基C i ς 烷基（其中苯基取代基爲Ci - ς烷基、羧基Ci - ς 烷氧羰基、羧醯胺基、胺基、C i ς烷胺基、羥基 、CV5烷羰胺基、CV5烷氧基、氟、溴或氯）、二苯 基Cl - 2院基、蔡基 > 反經取代蒂基（其中禁取代基 爲C 1 - ς院基、梭基C 1 - ς院乳鑛基、俊臨胺基 、胺基、C 1 - ς烧胺基、經基，C 1 - ς院锻目女基、 C i - ς烷氧基、氟、溴或氣）， R ς和Re爲氫或與其所連接之碳一起形成羰基*及 -117 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) > - n Hi n I mmmmmm i^i 一口、I in HI n n 線·」 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 517062 A8 B8 C8 D8 $、申請專利範圍 G爲
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 \ R7 Η / -\ / g 其中G之胺鍵结至環亞甲基及次曱基鍵结至該醯胺， R7刀別選自包括益、Cl - ς院基、梭基Cl — ς院基 、笨基、經取代苯基（其中苯基取代基爲C1 - ς烷基 、羧基c i ς烷氧羰基、羧醯胺基、胺基、（：i 一 ς 烷胺基、羥基、c i ,烷羰胺基、C i ,垸氧基、 氟、溴或氣）、苯基C i s烷基、經取代苯基c i _ ς 烷基（其中苯基取代基爲Ci - ς烷基、羧基Ci -, 烷氧羰基、羧隨胺基、胺基、c i - 5烷胺基、羥基 、c i〜ς烷鑛胺基、c i 5烷氧基、氟、溴或氣）、 3-外b啶基c 1 _ ς烷基、4-被啶基C i - s烷基、二笨 基C :〜2烷基、萘基、及經取代萘基（其中萘取代基 爲C tς烷基、羧基C i ς烷氧羰基、羧醯胺基、 胺基、c i - ς烷胺基、羥基，c i S烷羰胺基、 c i ς烷氧基、氟、溴或氣）， Ε爲碳或C(CH2 )q_ ,其中q爲0至12，但其條件爲 q和m之總和不超過16， R8和心為氫或與相鄰於G中之胺的E之碳一起形成羰基，及 8爲0或1 ; 或其藥學上可受鹽。 ~118~
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ 11 n ϋ 1ϋ ·ϋ 一口、 _1 ϋ· ϋ n n - •線.·」 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 517062 A8 B8 C8 ---~—— _^_ / f、申請專利範圍 2·如申請專利範園第1項之化合物，其中a爲1，匕爲〇 及g爲〇。 3·如申請專利絶園第2項之化合物•其中η爲1。 4♦如申請專利筢園第1項之化合物•其中a爲0，b爲i 及g爲〇。 5·如申請專利筢園第4項之化合物，其中和R 6與其所 連接之碳一起形成羰基，及 R 4選自包括笨基、經取代笨基（其中苯基取代基爲 C 1 -,烷基、羧基C i 5烷氧羰基、羧醯胺基、胺 基、C i ς烷胺基、羥基、c , - ς烷羰胺基、C i 一 ς 烷氧基、氟、溴或氣）、苯基C i - ς烷基、經取代苯 基C i ,烷基（其中苯基取代基爲C i ,烷基、羧 基[^ ,院氧羰基、羧醯胺基、胺基、C i ,烷胺 基、羥基、C t ς烷羰胺基、C i - ς烷氧基、氟、 溪或氣）、二苯基C i - 2烷基、萘基、及經取代萘基 (其中芳基取代基爲C i ,烷基、羧基C i -,烷氧 羰基、羧醯胺基、胺基、C i - 5烷胺基、羥基， C t ς烷羰胺基、C i ς烷氧基、氟、溴或氣）。 6·如申請專利氮園第1項之化合物，其中α爲〇 , ]3爲〇 及g爲1。 7·如申請專利氣圓第6項之化合物，其中E爲碳，R8和 R3與其所連接之碳一起形成羰基，及 R 7選自包括笨基、經:取代苯基（其中苯基取代基爲 C i - ς烷基、羧基C 1 - ς烷氧羰基、羧贐胺基、胺 -119- 本晴尺/x過用中關家標準^从4規格⑵。χ 297公髮） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 垂線 .·· 517062 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 基、c i 5烷胺基、羥基、c,-,烷羰胺基、 C i ς烷氧基、氟、溴或氣）、苯基C i 5烷基、 經取代苯基Ci - s烷基（其中苯基取代基爲Ci - ς 烷基、羧基C i - ς烷氧羰基、羧醯胺基、胺基、~ C i ς烷胺基、羥基、C i - ς烷羰胺基、C r - ς 烷氧基、氟、溴或氣）、二笨基C i - 2烷基、及萘基 、經取代萘基(其中芳基取代基爲Ci - ς烷基、羧基 c i ς烷氧羰基、羧醯胺基、胺基、C ,-,烷胺基 、羥基，C i - ς烷羰胺基、C i 一，烷氧基、氣、溴 或氣）。 8. 如申請專利筢園第6項之化合物，其中R 8和R 3爲氫， Ε爲C(CH2 )q_，其中q爲〇至6。 9. 如申請專利筢園第1項之化合物，其中a爲1，b爲1 及g爲〇。 10.如申請專利絶園第9項之化合物，其中η爲1，R5和 R6與其所連接之碳一起形成羰基，及 R4選自包括苯基、經取代苯基（其中苯基取代基爲 C , - 5烷基、羧基C i ς烷氧羰基、羧醯胺基、胺 基、C i ς烷胺基、羥基、C i ς烷羰胺基、C i - ς 烷氧基、氟、溴或氣）、苯基C i - ς烷基、經取代苯 基C i s烷基（其中苯基取代基爲C i ς烷基、羧 基(：t 5烷氧羰基、羧醯胺基、胺基、C ^ 5烷胺 基、羥基、C i ς烷羰胺农、C i ς烷氧基/氟、 溴或氯）、二苯基C i - 2烷基、萘基、及經取代萘基 -120 - ^紙I張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) J^!-----IT---------% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 517062
    六、申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (其中芳基取代基爲Ci _ ς烷基、羧基Ci _ ς烷氧 鑛基、羧醯胺基、胺基、C i - ς烷胺基、羥基， Cl - ς院猿胺基、Cl - ς院氧基、氟、澳或氣）。 11·如申請專利絶園第1項之化合物•其中&爲1 , b爲1及g爲1。. 12·如申請專利筢園第u項之化合物，其中η爲1，和 R6與其所連接之碳一起形成羰基，及 選自包括苯基、經取代苯基（其中笨基取代基爲 c 1 ς烷基、羧基C i ,烷氧羰基、羧醯胺基、胺 基、C i ς烷胺基、羥基、（：i ς烷羧胺基、c i 一 ς 烷氧基、氟、溴或氣）、苯基c i s烷基、經取代笨 iς烷基（其中苯基取代基爲c i ς烷基、羧 基€ i — ς烷氧羰基、羧醯胺基、胺基、C t ς烷胺 基、羥基、C i 5烷羰胺基、c i - ς烷氧基、氟、 澳或氣）、一笨基Cl _ 2院基、萘基、及經取代萘基 (其中芳基取代基爲Ct - ς烷基、羧基Cl - ς烷氧 羰基、羧醯胺基、胺基、C i ς烷胺基、經基， C i ,烷羰胺基、c t ς烷氧基、氟、溴或氣）， Ε爲碳· R 8和R 3爲與其所連接之碳一起形成羰基，及 R 7選自包栝苯基、經取代苯基（其中笨基取代基爲 C i - ς烷基、羧基C i - ς烷氧羰基、羧醯胺基、胺 基、c i ,烷胺基、羥基、c i ς烷羰胺基、， C 1〜S燒氧基、氟、溴或氣）、笨基C 1 _ ς院基、 -121 - 本外張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •丨 ·111111 線·」 517062 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C8 D8 _/ ---：六、、申請專利範圍 經取代苯基Ci - ς院基（其中本基取代基爲- 5 烷基、羧基C i - 5烷氧羰基、後臨胺基、胺基、 c i ς烷胺基、羥基、C i 5烷羰胺基、C i - ς 院氧基、氟、漠或氣）、二落基Cl - 2院基、及荼基 、經取代萘基（其中芳基取代基爲Cl - 5烷基、羧基 c i ς烷氧羰基、羧醯胺基、胺基、C i ς烷胺基 、羥基，C i - ς烷羰胺基、C i - ς烷氧基、氟、溴 或氣）。 13·如申請專利筢園第11項之化合物，其中η爲1，和 Rs與其所連接之碳一起形成羰基，及 R *選自包括笨基、經取代笨基（其中苯基取代基爲 C ^ - ς烷基、羧基C t 5烷氧羰基、羧醯胺基、胺 基、C i ,烷胺基、羥基、C i - ς烷羰胺基\C i 一 ς 烷氧基、氟、溴或氣）、苯基C i ς烷基、經取代苯 基(：i ς烷基（其中苯基取代基爲C t - ς烷基、羧 基C t ,烷氧羰基、羧醯胺基、胺基、C i ς烷胺 基、羥基、C i ς烷羰胺基、C i - ς烷氧基、氟、 溴或氣）、二笨基C i - 2烷基、萘基、及經取代萘基 (其中芳基取代基爲C i ς烷基、羧基C i ,烷氧 羰基、羧醯胺基、胺基、C t ,烷胺基、羥基， C i - 5烷羰胺基、C i 5烷氧基、氟、溴或氣）， R 8和R 3爲氫， Ε 爲 C(CH2 )q_，及 q爲〇或12 〇 -122- 本绒張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝 n —ϋ ·1- .ϋ 一口、I i_n I Mmm§ —ϋ ϋ .¾ 517062
    六、申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 14. 如中請專利絶園第i項之化合物，其中，匕爲〇 及g爲1。 15. 如申請專·国第14項之化合物•其中, e爲碳 ,R8和R3與其所連接之碳一起形成鑛基，及 Rir選自包括本基、經取代苯基（其中笨基取代基爲 C i ς烷基、羧基C i ς烷氧羰基、羧醯胺基、胺 基、C i ,院胺基、經基、C艾一^鑛胺基、 C t _ ς烷氧基、氟、溴或氣）、笨基c t ς烷基、 經取代笨基Ci - ς垸基（其中笨基取代基爲Ci 一 ς 烷基、羧基C i ς烷氧羰基、羧醯胺基、胺基、 C i - 5烷胺基、羥基、C i - ς烷羰胺基、C i 一 ς 烷氧基、、氟、溴或氣）、二苯基C i - 2烷基、及萘基 、經取代萘基（其中芳基取代基爲Ci - ς烷基、羧基 C t 5烷氧羰基、羧醯胺基、胺基、C i ,烷胺基 、羥基，C i ς烷羰胺基、c i - ς烷氧基、氟、溴 或氣）。 16. 如申請專利絶園第14項之化合物，其中η爲1，R8和 R3爲氫，E爲C(CH2 )q_，其中q爲〇至6。 17. 如申請牟利免園第1項之化合物，其中a爲〇，b爲1 及g爲1 ° 18. 如申請專利絶園第1項之化合物，其中Rs和R6與其所 連接之破一起形成鑛基，及 r4選自包括苯基、經取代苯基（其中苯基取代基爲 -123 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨..·裝------ 訂----- k 517062 Α8 Β8 C8 D8 申請專利範圍 C 1 5烷基、羧基C i - ς烷氧羰基、羧醯胺基、胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基、c i ς烷胺基、羥基、c i ,烷羰胺基、c i -烷氧基、氟、溴或氣）、苯基C i - ς烷基、經取代苯 基c i _ ς烷基（其中苯基取代基爲c i ς烷基，羧 基c i ς烷氧羰基、羧醯胺基、胺基、c i ς烷胺 基、經基、Cl - ς院猿胺基、Cl - ς燒氧基、氟、 溴或氣）、二笨基Ci - 2烷基、萘基、及經取代萘基 (其中芳基取代基爲C i ς烷基、羧基c , _ ς烷氧 鑛基、梭醯胺基、胺基、Cl - ς院胺基、經基， c i ς烷羰胺基、c i ς烷氧基、氟、溴或氣）， Ε爲破， R 8和R 3爲與其所連接之碳一起形成鑛基，及 R 7選自包括笨基、經取代苯基（其中苯基取代基爲 Cl - ς院基、梭基Cl - ς院乳鑛基、浚臨胺基、胺 基、C i 5烷胺基、羥基、C i ς烷鑛胺基、 C 1 - ς院乳基、氟、溴或氣）、笨基c 1 - ς烧基、 經取代笨基Ci -,烷基（其中笨基取代基爲Ci _ ς 烷基、羧基C t ,烷氧羰基、羧醯胺基、胺基、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C i ς烷胺基、羥基、c i _ ς烷羰胺基、C i 一， 烷氧基、氟、溴或氣）、二笨基C i - 2烷基、及萘基 、經取代萘基（其中芳基取代基爲Ci - ς烷基、羧基 C i ς烷氧羰基、羧醯胺基、胺基、C i ς烷胺基 、經基，C 1 - ς院鑛胺基、C i - ς院氧基、氟、漠 或氣）。 -124 - 本紙張，尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 517062 A8 B8 C8 D8 六、、申請專利範圍 19.如申請專利氮圍第11項之化合物，其中和Rs與其所 連接之碳一起形成羰基，及 R *選自包栝苯基、經取代苯基（其中苯基取代基爲 C i ,烷基、羧基C t ,烷氧羰基、羧醯胺基、胺 基、C t 5烷胺基、羥基、C i 5烷羰胺基、C i 一 ς 烷氧基、氟、溴或氣）、苯基C i ς烷基、經取代苯 基(：i - ς烷基（其中苯基取代基爲C i - ς烷基、羧 基(：i ,烷氧羰基、'羧醯胺基、胺基、C i 5烷胺 基、羥基、C i ς烷羰胺基、C i - ς烷氧基、氟、 溴或氯）、二笨基C i _ 2烷基、萘基、及經取代萘基 (其中芳基取代基爲C i - ς烷基、羧基C i ς烷氧 羰基、羧醯胺基、胺基、C i 5烷胺基、經基， C i 5烷羰胺基、C i 5烷氧基、氟、溴或氣）， R 8和R 3爲氫， Ε 爲C(CH2 )q-，及 q爲〇或6。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1 0 I I I 1 an Bn II 一σ,ν β —.1 I n n n 1_1 線!· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 2 本紙•張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 丄 /υ〇ζ
    申凊專利範圍 20 ·如申請專利紙園第1項之化合物，其係自選自包 H2 HNt N
    21·如申請專利筢園第1項之化合物，其係自選自包括 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    517062 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    0
    Η ✓N、(CH2)3 (CHz)3 >=0 / HN
    和 H2N
    NH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 22·如申請專利筢圍第1項之化合物，其係自選自包括
    NH H2N^
    127- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 517062 A8 B8 C8 D8 六、、申請專利範圍
    和
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -----—1T----- 23.如申諳專利氮圍第1項之化合物，其係自選自包括 % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 517062 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    24.如申請專利筢園第1項之化合物，其係自選自包括 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 517062 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    N
    〇 和
    25.—種式II之化合物， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) %, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中： R i爲羥基 R 2爲氣； 0
    fC^(CH2)m nbVA， 〇 -130 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） T /¾. I n n ·1·-1 ϋ n i a ·ϋ ϋ n ftn n n ϋ I ϋ 517062 A8 B8 C8 D8 六、、申請專利範圍 m爲2至12 ; A爲 a 其中醯胺基羰基係鍵结至B及α胺基次曱基鍵结至該 環羰基， R3爲氫或C i ς烷氧基， η爲1或2，及 a爲◦或1 ; B爲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中B係經115與R6所接之碳原子鍵結至環中之亞曱 基，並經R4所接之碳原子鍵結至A， R4分別選自包括氫、C i ς烷基、羧基C i ς烷 基、笨基、經取代苯基（其中苯基取代基爲Ci - ς烷 基、羧基C i u ,烷氧羰基、羧醯胺基、胺基、c i -烷胺基、羥基、C i 5烷羰胺基、C i ς烷氧基、 -131- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 517062 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 氟、溴或氣）、苯基c i 5烷基、經取代苯基c i 一 ς 烷基（其中苯基取代基爲Ci - ς烷基、羧基Ci _ ς 烷氧羰基、羧醯胺基、胺基、c i 5烷胺基、羥基 、C 1.5烧辕胺基、C 1 - 5按*乳基、亂、〉臭或氯》)、-一本 基(：i - 2烷基、萘基、及經取代萘基（其中萘取代基 爲(：i y烷基、羧基C i ,烷氧羰基、羧醯胺基 、胺基、C i 一 ς烷胺基、羥基，C i 5烷羰胺基、 Ci — ς院氧基、氟、溴或氣）* R ς和R 6爲氫或與其所連接之碳一起形成羰基，及 b爲〇或1 ; G爲
    其中G之胺鍵结至環亞曱基及次曱基鍵结至該醯胺* R7分別選自包括氫、C i - ς烷基、羧基C i - ς烷基 、苯基、經取代苯基（其中苯基取代基爲C t - ς烷基 、羧基C i 5烷氧羰基、羧醯胺基、胺基、C i 一 5 烷胺基、羥基、C i ,烷羰胺基、C i 5烷氧基、 氟、溴或氣）、苯基C i - ς烷基、經取代笨基C i 一 ς 烷基（其中苯基取代基爲Ct - ς烷基、羧基Ci 一 ς -132- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    517062 A8 B8 C8 D8 六、、申請專利範圍 烷氧羰基、羧醢胺基、胺基、c i - 5烷胺基、羥基 、C i - ς烷羰胺基、C 1 - ς烷氧基、氟、溴或氣）、 3 -说陡基Ci - ς院基、^陡基Ci - ς院基、一本 基(：i - 2烷基、萘基、及經取代荼基（其中萘取代基 爲C i _，烷基、羧基C i ,烷氧羰基、羧醯胺基、 g安基、C i 一 5烷胺基、羥基，C…，烷羰胺基、 Ci - ς院氧基、氟、溴或氣）， Ε爲碳或C(CH2 )q-，其中q爲〇至12，但其條件爲 q和m之總和不超過16， ^和心為氫或與相鄰於G中之胺的E之碳一起形成羰基，及 g爲〇或1 ; 或其藥學上可受鹽。 26.—種式III之化合物， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -133- m 其中： m爲2至12 ; W爲氮、硫或氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 517062 Α8 Β8 C8 D8 六:、申請專利範圍 A爲 〇 (ch^n^C R3^ / a 其中醯胺基羰基係鍵结至B及od安基次曱基鍵结至該 環羰基， R 3爲氫或C i - 5烷氧基* η爲1或2，及 a爲〇或1 ; B爲
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中B係經心與R6所接之碳原子鍵結至環中之亞曱 基，並經R4所接之碳原子鍵結至A， R4分別選自包括氫、C i ς烷基、羧基C i ς烷 基、笨基、經取代笨基（其中苯基取代基爲Ci - ς烷 基、羧基C i ς烷氧羰基、羧醯胺基、胺基、c i 5 烷胺基、羥基、C i二5烷羰胺基、C i 5烷氧基\ 氟、溴或氣)、苯基C i ς烷基、經取代笨基c i 一 ς -134 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    六、申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 院基（其巾笨絲錄爲。基 院氧辕基、雜胺基、胺基基祕Cl —5 肢暴、C i ς烷胺基、羥基 、Ci_5烷羰胺基、Cl s烷氢其 ^ I-5〜氧基、氟、溴或氯）、二苯 基Cl — 2院基、萘基、及經取代萘基（其中萘取代基 爲C 1 - 5烧基、齡C 1 μ _氧鑛基、麵胺基 '胺K： i ^胺基、控基，c i 一烧鑛胺基、 c i - 5烷氧基、氟、溴或氣）， R、和Rg爲氫或與其所連接之唆一起形成猿基，及 b爲〇或1 ; G爲 /、户' R? η / \ U 其中G之胺鍵结至環亞曱基及次曱基鍵结至該醯胺， R7分別選自包括氩、c i ς烷基、羧基c i -，烷基 、采基、經取代苯基（其中苯基取代基爲c t — ς烷基 、羧基C i ,烷氧羰基、羧醯胺基、胺基、c t ς 烷胺基、羥基、C i ,烷羰胺基、C i - ς烷氧基、 氟、溴或氣）、笨基C i ς烷基、經取代笨基C i ς 烷基（其中苯基取代基爲Ci - s烷基、羧基Ci - ς 烷氧羰基、羧贐胺基、胺基、C i 5烷胺基、羥基 、C 1 - ς院鑛胺基、C i - ς烧氧基、氣、澳或氣）、 -135 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 517062 A8 B8 C8 D8 / 六、、申請專利範圍 3-说啶基C i _ ς烷基、4-毗啶基C i — ς烷基、二苯 基C i - 2烷基、萘基、及經取代萘基（其中萘取代基 爲C i 5烷基、羧基C i — ς烷氧羰基、羧醯胺基、 胺基、C i 5烷胺基、羥基，C i ,烷羰胺基、’ Ci-ς院氧基、氟、溴或氣）， Ε爲碳或C(CH2 )q-，其中q爲◦至12，但其條件爲 q和m之總和不超過16， ^和!^為氫或與相鄰於G中之胺的E之礙一起形成羰基’及 g爲〇或1 ; 或其藥學上可受鹽。 27. 如申請專利筢園第26項之化合物，其中a爲1，13爲〇 及g爲◦。 28. 如申請專利範園第27項之化合物，其中η爲1。 29. 如申請專利筢園第26項之化合物，其中a爲〇，b爲1 及g爲〇。 30. 如申請專利筢園第29項之化合物，其中和Rg與其所 連接之碳一起形成羰基，及 R 4選自包括苯基、經取代苯基（其中苯基取代基爲 C ^ 5烷基、羧基C i ,烷氧羰基、羧醯胺基、胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基、C i - ς烷胺基、羥基、C i - ς烷羰胺基、C i 一 5 烷氧基、氟、溴或氣）、苯基C ^ - ς烷基、經取代苯 基(：i _ ς烷基（其中苯基取代基爲C i - ς烷基、羧 基C i 5烷氧羰基、羧醯胺基、胺基、C i /院胺 基、羥基、C i ς烷羰胺基、C i ς烷氧基、氟、 -136 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 517062 A8 B8 C8 D8 六、、申請專利範圍 溴或氣）、二苯基C ί - 2烷基、荼基、及經取代萘基 (其中芳基取代基爲C i 5烷基、羧基C i ς烷氧 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 羰基、羧醯胺基、胺基、C i ς烷胺基、羥基，， c i ς烷羰胺基、c i 5烷氧基、氟、溴或氣）。 31·如申請專利筢園第26項之化合物，其中a爲〇，1)爲〇 及g爲1。 32·如申請專利筢園第31項之化合物，其中E爲碳，R8和 R3與其所連接之碳一起形成羰基，及 R 7選自包括苯基、經取代苯基（其中苯基取代基爲 C i ς烷基、羧基C i ς烷氧羰基、狻醯胺基、胺 基、C i — ς烷胺基、羥基、C i s烷羰胺基、 Cl - ς院氧基、氟、溴或氣）、苯基Cl - ς院基、 經取代苯基Ci -,烷基（其中苯基取代基爲Ci - ς 烷基、羧基C i ,烷氧羰基、羧醯胺基、胺基、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c i ς烷胺基、羥基、c i ς烷羰胺基、c i 一， 烷氧基、氟、溴或氣）、二苯基C i - 2烷基、及萘基 、經取代萘基（其中芳基取代基爲Ci - ς烷基、羧基 c i ς烷氧羰基、羧醯胺基、胺基、C i - ς烷胺基 、羥基，C i 5烷羰胺基、C i ς烷氧基、氟、溴 或氣）。 33·如申請專利筢園第31項之化合物，其中R 8和R 3爲氫， Ε爲C (CH 其中q爲〇至6。 34.如申請專利筢園第26項之化合物，其中a爲1，b爲1 及g爲〇。 -137- A，張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 517062 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六:、申請專利範圍 35·如申請專利絶園第34項之化合物，其中η爲1 , R ς和 Rg與其所連接之碳一起形成羰基，及 選自包括苯基、經取代苯基（其中苯基取代基爲 C t 5烷基、羧基C i ,烷氧羰基、狻醯胺基：胺 基、C i ς烷胺基、羥基、c i 5烷羰胺基、C , 一 烷氧基、氟、溴或氣）、苯基C i ς烷基、經取代苯 基Cl - ς院基（其中苯基取代基爲Cl - ς焼基、接 基c i 5烷氧羰基、羧醯胺基、胺基、c i ς烷胺 基、羥基、c, - ς烷羰胺基、c i ,烷氧基、氟、 溴或氣）、一本基Cl - 2院基、萘基、及經取代蒂基 (其中芳基取代基爲C i 5烷基、羧基c i ς烷氧 鑛基、羧醯胺基、胺基、C i - ς烷胺基、羥基， c1 ς烷羰胺基、C i - ς烷氧基、氟、溴或氣）。 36·如申請專利氮園第26項之化合物，其中&爲1 , b爲1 及g爲1。 37.如中請專利筢圍第36項之化合物，其中η爲1 , 和 與其所連接之碳一起形成羰基，及 R <選自包括苯基、經取代苯基（其中苯基取代基爲 c 1 ς烷基、羧基C i t烷氧羰基、羧醯胺基、胺 基、C i ς烷胺基、羥基、c i 5烷羰胺基、c t _ 焼氧基、氟、澳或氣）、苯基C i - ς院基、經取代苯 1C t ,烷基（其中苯基取代基爲C i ς烷基、後 基[^ ,烷氧羰基、羧醯胺基、胺基、c i - /燒胺 基、羥基、'C i - ς烷羰胺基、c i ς烷氧基、氟、 -138 - 兩 Α4 規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    517062 Α8 Β8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、申請專利範圍 邊或氣）、二苯基- 2院基、禁基、及經取代蒂基 (其中芳基取代基爲C i ς烷基、羧基C i ς烷氧 羰基、羧醯胺基、胺基、C i 5烷胺基、羥基， Ci - s焼鑛|3女基、Ci - ς院氧基、氟、溪或氯）-’ Ε爲碳， R 8和1? 3爲與其所連接之碳一起形成羰基，及 R 7選自包括笨基、經取代苯基（其中苯基取代基爲 C r - ς烷基、羧基c i - ς烷氧羰基、羧醯胺基、胺 基、c i - ς烷胺基、羥基、C i ς烷羰胺基、 C i 5烷氧基、氟、溴或氣）、苯基C i ς烷基、 經取代苯基Ci - ς烷基（其中苯基取代基爲Ct - ς 烷基、羧基C i ,烷氧羰基、羧醯胺基、胺基、 C i ς烷胺基、羥基、c i 5烷羰胺基、c i - ς 烷氧基、氟、溴或氣）、二苯基C i _ 2烷基、及萘基 、經取代萘基（其中芳基取代基爲Ci - 5烷基、羧基 C i 5烷氧羰基、羧醯胺基、胺基、C i ς烷胺基 、羥基，c i - ς烷羰胺基、c i - ς烷氧基、氟、溴 或氣）。 38·如申請專利絶園第36項之化合物，其中η爲1，Rs和 R6與其所連接之碳一起形成羰基，及 R4選自包括苯基、經取代苯基（其中苯基取代基爲 C t 5烷基、羧基C , — ς烷氧羰基、羧醯胺基、胺 基、C 1 - ς院胺基、經基、Cl - ς烧鑛胺基、Ci - ς 烷氧基、氟、溴或氣）、苯基C i _ ς烷基、經取代笨 -139 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3衣----
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    517062 Α8 Β8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、、申請專利範圍 基Ci - ς烷基（其中笨基取代基爲Ci — ς烷基、羧 基C t ς烷氧羰基、羧醯胺基、胺基、（：i ς烷胺 基、羥基、C i S烷羰胺基、C i - ς烷氧基、氟、 溴或氣）、二苯基C i - 2烷基、萘基、及經取代‘基 (其中芳基取代基爲Ci — ς院基、後基Cl - ς院氧 羧基、羧驢胺基、胺基、c i ς烷胺基、羥基， C 1 5烷羰胺基、C i ― ς烷氧基、氟、溴或氣）， R s 3爲氫， E 爲C(CH2 )q，及 q爲〇或6。 39, 如申請專利絶圍第26項之化合物，其中a爲1，b爲〇 及g爲1 ° 40. 如申請專利絶園第39項之化合物，其中η爲1，E爲碳 ，R 8和R 3與其所連接之碳一起形成羰基，及 R 7選自包括苯基、經取代苯基（其中笨基取代基爲 C玉-5烷基、羧基C i ς烷氧羰基、羧醯胺基、胺 基、C ^ 5烷胺基、羥基、C i ς烷羰胺基、 C t - 5烷氧基、氟、溴或氣）、笨基c i - ς烷基、 經取代苯基Ci - ς烷基（其中苯基取代基爲Ci - ς 烷基、羧基C i ,烷氧羰基、羧醯胺基、胺基、 c i 5烷胺基、羥基、c i 5烷羰胺基、C i ς 烷氧基、氟、溴或氣）、二笨基C i - 2烷基、及萘基 、經取代萘基（其中苦基取代基爲C1 - 5烷基、羧基 c i - ς烷氧羰基、羧醯胺基、胺基、C i 5烷胺基 -140- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 517062 A8 B8 C8 D8 六、、申請專利範圍 、羥基，C i 一 ς烷羰胺基、C i 一 .烷氧基、氣、溴 或氣）。 41. 如申請專利筢園第39項之化合物，其中η爲1，R8和 R3爲氫，E爲C(CH2)q，其中q爲〇至6。 ’ 42. 如申請專利範園第26項之化合物，其中a爲〇，b爲1 及g爲1。 43. 如申請專利筢園第42項之化合物，其中Rs和R 6與其所 R,與其所連接之碳一起形成羰基，及 R 4選自包括苯基、經取代笨基（其中笨基取代基爲 C i ς烷基、羧基C i 5烷氧羰基、羧醯胺基、胺 基、C i 5烷胺基、羥基、C i ,烷羰胺基、C i 一 ς 烷氧基、氟、溴或氯）、苯基C i ς烷基、經取代笨 基C i ς烷基（其中笨基取代基爲C i - ς烷基、羧 基(：i ς烷氧羰基、羧醯胺基、胺基、C t ς烷胺 基、羥基、C i 一 ς烷羰胺基、C i 5烷氧基、氟、 溴或氣）、二苯基C i - 2烷基、萘基、及經取代萘基 (其中芳基取代基爲C i 5烷基、羧基C i ς烷氧 羰基、羧醯胺基、胺基、C i - ς烷胺基、羥基， C丄-5烷羰胺基、C i ,烷氧基、氟、溴或氣）， Ε爲碳， R 8和R 3爲與其所連接之碳一起形成羰基，及 R 7選自包括苯基、經取代苯基（其中笨基取代基爲 C i ,烷基、羧基C i ς烷氧羰基、羧醯胺基、胺 秦、C i - ς烷胺基、羥基、C i 5烷羰胺基、 一 141 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    517062 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 Ct - ς院氧基、氟、漠或氣）、苯基C1 - 5院基、 經取代笨基Cl - ς院基（其中笨基取代基爲C1 - ς 烷基、羧基C i - ς烷氧鑛基、羧醢胺基、胺基、， C 1 - ς院胺基、控基、C 1 - ς院鑛胺基、C 1 一 ς 院氧基、氣、澳或氣）、一本基Ci - 2院基、及萘基 、經取代萘基（其中芳基取代基爲Cl - ς院基、梭基 C1 - ς烷氧羰基、羧瞌胺基、胺基、c i ς烷胺基 、羥基，c i - ς烷羰胺基、C t ς烷氧基、氟、溴 或氣）。 44·如申請專利絶園第42項之佟合物，其中Rs和R 6與其所 連接之破一起形成猿基，反 R *選自包括苯基、經取代苯基（其中苯基取代基爲 C丄-5烷基、羧基C t 5烷氧羰基、羧醯胺基、胺 基、C i 5烷胺基、羥基、C i ς烷羰胺基、C i - 5 烷氧基、氟、溴或氣）、苯基C i ς烷基、經取代笨 基C ^ 5烷基（其中笨基取代基爲C i ς烷基、羧 基C : 5烷氧羰基、羧醯胺基、胺基、C t s烷胺 基、羥基、C i ς烷鑛胺基、C i ς烷氧基、氟、 溴或氣）、二苯基C i - 2烷基、萘基、及經取代萘基 (其中芳基取代基爲c i ς烷基、羧基C i 5烷氧 羰基、羧曄胺基、胺基、C i 5烷胺基、羥基’ Cl - ς院锻胺基、Cl - ς院乳基、氟、溪或氣4 ) · 1^和1^爲氫*£爲(：（(^2)9，及9爲〇或6。# -142 一 衣--------tr----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線
    本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 517062 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、、申請專利範圍 45.如申請專利筢園第26項之化合物，其係自選自包括
    NH2 46.—種用於治療哺乳類的凝血酶仲介之疾病的藥學組成物-143- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    · II _>1 n tmmMm ϋ flu 一口、I s -n Hi 線一
    本紙張八度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 517062 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 ，其係包括藥學上可接受載體和有效章之如申請專利氣 園第1或26項之化合物。 -144 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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