JP2000510832A - タキソールの製法 - Google Patents

タキソールの製法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、置換アミノ‐3‐フェニル(2R、3S)イソセリネート(II)から、商業上重要なタキソール(Ｘ)を製造するためのプロセスを含む。さらに、その前駆物質と同様に、置換アミノ‐3‐フェニル(2R、3S)イソセリネート(II)を製造するためのプロセスを記述する。

Description

【発明の詳細な説明】 タキソールの製法 発明の背景 １.発明の利用分野 本発明は、アリールスルホニルオキサゾリジンの使用によって、タキソールお よびタキソールアナログを調製するための化学的プロセスである。 ２.関連技術の記載 タキソールおよびタキソテールは、癌治療に有用てあることが知られている。 タキソール、タキソテールおよびタキソールアナログを製造するための種々のプ ロセスを非常に多くの文献が開示している。例えば、「Taxol,Science and Appli cations」、CRC Press、1995、Ed.M.SuffnessおよびDrug Fut.,21、95(1966)を参 照せよ。 国際公開第ＷＯ９５／２０５８２号は、側鎖窒素のベンジル部位が(ＣＨ3)3Ｃ ‐ＮＨ‐ＣＯ‐で置換されたΔ6,12‐タキソールを開示している。実施例３２を 参照せよ。さらに、Ｃ‐7における種々のシリル保護基が開示された。これらの タキソール誘導体は、オキサゾリジンおよび適切に保護されたバカチン(baccati n)III部位をカップリングさせることによって作成された。カップリングされた オキサゾリジンは、アリールスルホニルオキサゾリジンではなかった。 国際公開第ＷＯ９３／０６０７９号は、アルキル(2R、3S)‐フェニルイソセリ ネート（I）に類似する化合物からではなく、β‐ラクタムの使用によって置換 アミノ‐3‐フェニル(2R、3S)イソセリネート（III）類似化合物を調製するプロ セスを開示する。本発明のいかなる「Ｘ3‐」置換基の開示もない。 日本公開第０６３１９５８８号は、本発明のＸ3が水素である本発明のニトリ ル(CCIII)に類似する化合物を開示する。本発明において、Ｘ3は水素ではあり得 ない。 国際公開第ＷＯ９４／２９２８４号は、３-窒素に結合し伝統的炭素／酸素／ 水素置換基を有する2,2‐ジメチル‐４‐(4‐ヨードフェニル)オキサゾリジン類 を開示する。本発明のオキサゾリジンは、４-フェニル基にいずれのハロゲンも 有せず、オキサゾリジン窒素にイオウを含む置換基を有する。 米国特許第４，８１４，４７０号は、本発明の最終生成物とはイソセリン側鎖 が異なるタキソール誘導体を開示する。さらに、これらの化合物を製造するため に使用したプロセスは、本発明のそれとは相違する。 米国特許第４，８５７，６５３号は、タキソールおよび１０‐デスアセチルタ キソールを製造するプロセスを開示する。先行技術のプロセスは、Ｃ7保護基を 除去するために亜鉛および酸またはフッ化物を必要とする。本発明のＣ7シリル 保護基は除去のために亜鉛および酸を必要としない。さらに、イソセリン側鎖は 、保護基（ＢＯＣ）の除去により生成するが、本発明においてはオキサゾリジン 環の開環がイソセリン側鎖を生成する。 米国特許第４,９２４，０１１号はタキソール様化合物を生成するためにバカ チンIIIまたは１０‐デスアセチルバカチンIIIとヒドロキシ保護された(2R,3S)3 ‐フェニルイソセリン誘導体とをカップリングさせるプロセスを開示する。本発 明は、タキソール前駆体を形成するために、ヒドロキシ保護された(2R,3S)‐3‐ フェニルイソセリン誘導体ではなく、オキサゾリジンをカップリングさせる。 米国特許第４,９２４,０１２号は、、バカチンIII誘導体とイソセリン‐酸を カップリングさせることによりなるバカチンIII誘導体および１０‐デスアセチ ルバカチンIII誘導体を調製するプロセスを開示する。本発明は、非環化イソセ リン‐酸ではなく、むしろオキサゾリジン‐酸を利用する。 米国特許第４,９４２,１８４号は、イソセリン側鎖に遊離ヒドロキシル基を有 しない水溶性タキソール誘導体類を開示する。本発明の化合物は、イソセリン側 鎖に遊離ヒドロキシル基を有する。 米国特許第４,９６０,７９０号は、イソセリン側鎖上のまたはＣ7ヒドロキシ ル基のいずれかが（アミノ酸により）保護されたタキサン化合物類を開示する。 本発明は、いかなるアミノ酸保護基も使用しない。 米国特許第５,０１５,７４４号は、６員環であるオキサジノンを使用して,タ キソールを製造するプロセスを開示する。本発明のプロセスは、オキサジノン環 と構造的に異なり、メカニズム的に異なって挙動する５員オキサゾリジン環を使 用する。 米国特許第５,２２７,４００号は、β‐ラクタム類から製造され、本発明のプ ロセスによらないフリルおよびチエニル置換されたタキサンを開示する。 米国特許第５,２４８,７９６号は、１０‐デスアセトキシ‐タキサンを開示す る。本発明のタキサン生成物は、β配置のＣ10において、アセテートまたはヒド ロキシ官能性のいずれかを有する。 J.Org.Chem.,57,4320-23(1992)は、100°のParr反応器内で、エタール性アン モニアでのフェニル置換‐エポキシド‐ＣＯ‐Ｏ‐Ｃ2Ｈ5のアンモノリシスを開 示する。エポキシド(CVI)のアンモノリシスには,アンモニア水を使用し、室温で 実施できる。 国際公開第ＷＯ９５／２０５８２号は、オキサゾリジンとバカチンIII型部位 をカップリングさせることからなるタキソール様化合物類の調製方法を開示する 。カップリングしたオキサゾリジンは、スルホンアミド置換基を有しない。 Chem.Int.Ed.Engl.,35,451‐3(1966)およびChemical & Enginnering News，6( February 19,1996)は、２つの可能なエナンチオマーのうち１つのみを形成する ように、炭素‐炭素二重結合に対して、アミノ基およびヒドロキシル基を付加す るためのオスミウム触媒プロセスを開示する。このプロセスは、特異的キラリテ ィーを有するβ‐ヒドロキシアミノ基を生成させるために利用できる。タキソー ルに関して、この文献は、ＲがＣＨ3‐φ‐ＳＯ2−であるφ‐ＣＨ(ＮＨＲ)‐Ｃ Ｈ(ＯＨ)‐ＣＯ‐ＯＣＨ3のフェニルイソセリンのヒドロキシスルホンアミドを 製造するために開示された化学反応に基づいて、反応させるメチルシンナマート の反応系列を開示する。次いで、トルエンスルホンアミド基を除去してエナンチ オマー的に純粋な(2R、3S)フェニルイソセリンを得、これを、φ‐ＣＯ‐Ｃｌと 反応させて＞９９％のエナンチオマ‐純度を持つタキソールに必要な側鎖を得る 。特許請求された発明は、タキソール側鎖の生成における中間体としてスルホン アミドを使用するのではなく、オキサゾリジンの開環に先立ち、タキソールのバ カチンIII部位に結合した （先行技術により生成しない）オキサゾリジンの生成においてスルホンアミドを 使用する。 日本公開第ＪＰ０６３１９５８８号は、本発明におけるごとくアミノ基の置換 が硫黄(‐ＳＯ2‐)を含まない、3(S)‐および3(R)‐3(置換)アミノ‐2‐ヒドロ キシニトリル類、Ｒ(ＲＮＨ)ＣＨ‐ＣＨ(ＯＨ)‐ＣＮを開示する。 ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９５／００５５１号(国際公開第ＷＯ９５／２ ０５８２)は、3’‐アミノ基が4‐メチルフェニル‐ＳＯ2‐基で置換されたΔ12 ‐タキソールを開示する。活性最終生成物の一部である4‐メチルフェニルスル ホンアミド基と相違して、本発明のスルホンアミド基は保護基であり、最終タキ ソール(Ｘ)化合物の形成前に失われる。 オキサゾリジンは当業者によく知られ、いくつかの有用性に関しては最終生成 物であり、また他に関しては中間体である。 発明の概要 式(II)の置換アミノ‐3‐フェニル(2R,3S)イソセリネートを開示する。 φ‐ＣＨ(ＮＨＸ3)‐ＣＨ(ＯＨ)‐ＣＯ‐Ｏ‐Ｘ1 （II） ［式中、Ｘ1は： (1)Ｃ1‐Ｃ8アルキル、 (2)Ｃ5‐Ｃ7シクロアルキル、 (3)‐φが所望により下記の１または２で置換されていてもよい‐ＣＨ2‐φ (a)Ｘ1-1がＣ1‐Ｃ3アルキルである‐Ｏ‐Ｘ1-1、 (b)‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉであり； Ｘ3は‐ＳＯ2‐Ｘ3-1、ここにＸ3-1は； (1)4‐ニトロフェニル、 (2)2,4‐ジニトロフェニルである。］ また、式(II)の置換アミノ‐3‐フェニル(2R,3S)イソセリネートを開示する。 φ‐ＣＨ(ＮＨＸ3)‐ＣＨ(ＯＨ)‐ＣＯ‐Ｏ‐Ｘ1 （II） ［式中、Ｘ1は： (1)Ｃ1‐Ｃ8アルキル、 (2)Ｃ5‐Ｃ7シクロアルキル、 (3)φが所望により下記の１または２で置換されていてもよい‐ＣＨ2‐φ (a)Ｘ1-1がＣ1‐Ｃ3アルキルである‐Ｏ‐Ｘ1-1、 (b)‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ； Ｘ3は‐ＳＯ2‐Ｘ3-1、ここにＸ3-1は； (1)2‐ベンゾチアゾール、 (2)9‐アントラセニル、 (3)5‐メチル‐1,3,４‐チアジアゾリルである。］ さらに、Ｘ3が‐ＳＯ2‐Ｘ3-1である式(III)のオキサゾリジンエステルを開示 し、Ｘ3-1は： (1)4‐ニトロフェニル、 (2)2,4‐ジニトロフェニル、 (3)2‐ベンゾチアゾール、 (4)9‐アントラセニル、 (5)5‐メチル‐1,3,４‐チアジアゾリルであって、またＸ1は前記定義に同 じである。 加えて、Ｘ3が‐ＳＯ2‐Ｘ3-1である式(IV)のオキサゾリジン酸およびその塩 を開示し、 ここにＸ3-1は： (1)4‐ニトロフェニル、 (2)2,4‐ジニトロフェニル、 (3)2‐ベンゾチアゾール、 (4)9‐アントラセニル、 (5)5‐メチル‐1,3,4‐チアジアゾリルであって、Ｘ2は前記定義と同じであ る。 Ｘ3が‐ＳＯ2‐Ｘ3-1である式(VII)のシリル化バカチンIIIのオキサゾリジン エステルを開示し、ここにＸ3-1は： (1)4‐ニトロフェニル、 (2)2,4‐ジニトロフェニル、 (3)2‐べンゾチアゾール、 (4)9‐アントラセニル、 (5)5‐メチル‐1,3,4‐チアジアゾリルであり； Ｒ6およびＲ7は： (1)Ｒ6が‐Ｈ：‐Ｈであって、Ｒ7がα‐Ｈ：β‐ＯＲ7-1であり、ここにＲ 7-1は‐Ｓｉ(Ｒ7-2)3であり、ここにＲ7-2はＣ1‐Ｃ5アルキルまたはＣ5 ‐Ｃ7シクロアルキルまたはその混合物であり、および (2)Ｒ6がＲ61：Ｒ62であって、Ｒ7がＲ71：Ｒ72であり、ここにＲ61および Ｒ62のうち一方およびＲ71およびＲ72のうち一方は一緒になって、それ らが結合する炭素原子間に第２の結合を形成し、Ｒ61およびＲ62のうち 他方は‐Ｈであって、Ｒ71およびＲ72のうち他方は‐Ｈである； Ｒ10は： (1)α‐Ｈ：β‐Ｏ‐ＣＯ‐ＣＨ3および (2)α‐Ｈ:β‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｏ‐ＣＨ2‐ＣＣｌ3； ここにＲ11、Ｒ12およびＲ13は (1)Ｒ11およびＲ12が一緒になってそれらが結合する炭素原子間の第２の結 合を形成し、およびＲ13が‐Ｈであり、 (2)Ｒ12およびＲ13が一緒になってそれらが結合する炭素原子間の第２の結 合を形成し、およびＲ11が‐Ｈであり、ここにＸ1は前記定義に同じで ある。 また、Ｘ1が前記定義に同じである式（ＸＩ）のオキサゾリジンを開示する。 さらに、式(CCII)のアミノ置換フェニルグリシンを開示し、 ここに、Ｘ3は： （Ａ）‐ＳＯ2‐Ｘ3-1、ここにＸ3-1は： (1)4‐ニトロフェニル、 (2)2,4‐ジニトロフェニル、 (3)2‐ベンゾチアゾール、 (4)9‐アントラセニル、 (5)5‐メチル‐1,3,4‐チアジアゾリル、 （Ｂ）‐ＣＯ‐Ｘ3-2、ここにＸ3-2は： (1)Ｃ1‐Ｃ8アルキル、 (2)１個の二重結合を含有するＣ1‐Ｃ8アルケニル、 (3)以下のものよりなる群が；選択される１ないし３個の置換基で所 望により置換されていてもよい‐φ： (a)Ｃ1‐Ｃ4アルキル、 (b)Ｃ1‐Ｃ3アルコキシ、 (c)‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、 (d)Ｃ1‐Ｃ3アルキルチオ、 (e)‐ＣＦ3、 (f)Ｃ2‐Ｃ6ジアルキルアミノ、 (g)‐ＯＨ、 (h)‐ＮＯ2、 (4)2‐または3-フリル、 (5)2‐または3‐チエニル、 (6)‐Ｃ(ＣＨ3)＝ＣＨＣＨ3、 （Ｃ）‐ＣＯ‐Ｏ‐Ｘ3-3、ここにＸ3-3は： (1)Ｃ1‐Ｃ8アルキル、 (2)‐ＣＨ2‐φ、 (3)‐４‐テトラヒドロピラニル、 （Ｄ）‐ＣＯ‐ＮＨ‐Ｘ3-4、ここにＸ3-4は： (1)Ｃ1‐Ｃ8アルキル、 (2)以下の１ないし３個の置換基で所望により置換されていてもよい ‐φ： (a)Ｃ1‐Ｃ4アルキル、 (b)Ｃ1‐Ｃ3アルコキシ、 (c)‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、 (d)Ｃ1‐Ｃ3アルキルチオ、 (e)‐ＣF3、 (f)Ｃ2‐Ｃ6ジアルキルアミノ、 (g)‐ＮＯ2、ここにＸ1は前記定義と同じである。 さらに、Ｘ3が式(CCII)のアミノ置換フェニルグリシンにつき前記で定義した ものである式(CCIII)のニトリルを開示する。 Ｘ3が式(CCII)のアミノ置換フェニルグリシンにつき前記で定義されたもので あって、Ｘ1が前記定義に同じである式(CCIV)のイミンを開示する。 また、 (1)約20ないし40°の温度にて、ｐＨ約６ないし約９の緩衝液の存在下、Ｘ1 が前記定義に同じである式： φ‐ＣＨ(０Ｈ)‐ＣＨＣｌ‐ＣＯ‐Ｏ‐Ｘ1 の４種の異性体の混合物を、有効量のリパーゼと接触させて、(2S,3R)‐2 ‐クロロ‐3‐ヒドロキシプロピオン酸を得、次いで (2)所望の(2S,3R)‐2‐クロロ‐3‐ヒドロキシプロピオン酸を分離すること かなるエナンチオマー的に純粋な(2S,3R)‐2‐クロロ‐3‐ヒドロキシプ ロピオン酸を得る製法を開示する。 さらに、Ｘ1が前記定義と同じである式(CVI)のエポキシドを70°未満でアンモ ニア水と接触させることよりなる式（CVII）のアミドの製法を開示する。 加えて、Ｒ6およびＲ7が、(1)Ｒ6が‐Ｈ：‐ＨであってＲ7がα‐Ｈ：β‐Ｏ Ｒ７-１であり、Ｒ7-1は‐Ｓｉ(Ｒ7-2)3であり、ここにＲ7-2はＣ1‐Ｃ5アルキ ルまたはＣ5‐Ｃ7シクロアルキルまたはその混合物であり、および Ｒ10が(1)α‐Ｈ：β‐Ｏ‐ＣＯ‐ＣＨ3および(2)α‐Ｈ：β‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｏ‐ ＣＨ2‐ＣＣｌ3であり；ここにＲ11、Ｒ12およびＲ13は(1)Ｒ11およびＲ12は一 緒になってそれらが結合する炭素原子間の第２の結合を形成し、Ｒ13が‐Ｈであ るシリル化バカチンIIIのフェニルイソセリンエステル(VIII)を開示する。発明の詳細な記載 タキソール様化合物を製造する第１工程は、対応する置換アミノ‐3‐フェニ ル(2R、3S)イソセリネート類(II)へのアルキル(2R,3S)‐フェニルイソセリネー ト(I)の転化である。 アルキル(2R,3S)‐フェニルイソセリネート類(I)は当業者に知られているか、 あるいは、当業者が知っている方法により既知ケトン類(CI)から容易に調製でき る。チャートＦ参照。該置換アミノ‐3‐フェニル(2R、3S)イソセリネート類(II )は、アルキル(2R,3S)‐フェニルイソセリネート類(I)またはフェニルグリシン 化合物（CCI）から調製できる。チャートＧ参照。 商業的な出所から調達するよりむしろアルキル(2R,3S)‐フェニルイソセリネ ート類(I)の調製が望まれる場合、出発物質は、当業者に知られているまたは当 業者に知られた方法により既知化合物から容易に調製できるケトン類(CI)、φ‐ ＣＯ‐ＣＨＣｌ‐ＣＯ‐Ｏ‐Ｘ1である。J.Org.Chem.,29,2459(1964)を参照せよ 。ケトン類(CI)からのアルキル(2R,3S)‐フェニルイソセワネート類(I)の調製プ ロセスは、チャートＦに記述されている。Ｘ1は、 (1)Ｃ1‐Ｃ8アルキル、 (2)Ｃ5‐Ｃ7シクロアルキル、 (3)φが所望により以下の１または２個で置換されていてもよい‐ＣＨ2‐φ (a)Ｘ1-1がＣ1‐Ｃ3アルキルである‐Ｏ‐Ｘ1-1、 (b)‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ；Ｘ1が‐ＣＨ2‐ＣＨ(ＣＨ3)2として 、Ｃ1、Ｃ2またはＣ4であることが好ましい、である。 ケトン(CI)は、当業者に知られているように、還元により対応するハロヒドリ ン(CII)に転換される。適当な還元試薬は、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素 化ホウ素亜鉛を包含し、作業の容易さのため水素化ホウ素ナトリウムが好ましい 。２種の水素化ホウ素物は、異なるシン／アンチ比を与える。還元は、好ましく は、１当量の酸、好ましくは酢酸の存在下で行われる。水素化ホウ素ナトリウム は、約４対１のシン／アンチ比を与え、水素化ホウ素亜鉛は、約９対１のシン／ アンチ比を与えるその比率は重要ではない。２つの鏡像異性中心のため、４種の 異性体のラセ ミ混合物が生成する。 次いで、４種のハロヒドリン(CII)異性体の混合物を、当業者に知られた方法 によりリパーゼでの酵素分解に付す。リパーゼは、ＭＡＰ‐１０であるのが好ま しい。鏡像選択性と同じくシン／アンチ選択性のため、リパーゼＭＡＰ‐１０が 好ましい。ＭＡＰ‐１０リパーゼに付した場合、４種のハロヒドリン(CII)異性 体エステルは、所望のβ‐ハロヒドリン酸(CIV)を生じ、他のシン／アンチのハ ロヒドリン(CII)エステルと共に異性体α‐ハロヒドリンエステル(CIII)が残る 。ほとんどいずれの量のリパーゼも有効で、多く添加するほど反応がより速く完 了する。ｐＨ約６ないし約９の緩衝剤の存在下、約20°ないし約40°の温度で反 応を行うのが好ましい。単純な酸／塩基抽出は、エステル(CII)および(CIII)か ら所望のβ‐ハロヒドリン酸(CIV)を分離させる。 次いで、β‐ハロヒドリン酸(CIV)を、メタノールおよび酸、好ましくはガス 状塩酸を用いて、既知手段により、対応するエステルであるβ‐ハロヒドリンエ ステル(CV)、好ましくはメチルエステルに転化する。 次いで、β‐ハロヒドリンエステル(CV)は、ＤＭＦ、アセトニトリル、ピリジ ン、好ましくはＤＭＦのような極性溶媒中の弱塩基のごとき、当業者に知られた 方法により対応するエポキシド(CVI)に転換する。該エボキシド(CVI)は既知であ る。J.Org.Chem.,55,1957(1990)参照。適当な塩基は、ＤＭＦ中の炭酸ナトリウ ムおよびカリウム、炭酸水素ナトリウムおよびカリウム、好ましくは炭酸カリウ ムを包含する。エポキシド(CVI)の形成の間、シス異性体に優先して、トランス エポキシドが選択的に加水分解される。かくして、シスエポキシド(CVI)に比較 してトランスの迅速な加水分解のため、閉環の間に存在するいずれのアンチ‐β ‐ハロヒドリンエステル(CV)も除去される。 次いで、エポキシド(CVI)を対応するアミド(CVII)に転換する。アジドイオン でエポキシドを開環するプロセスは、当業者に知られている。中間体アジド誘導 体はかなり爆発性であるので、この反応はよく進行するが、商業用規模には適さ ない。また、アンモニアでエポキシドを開環するプロセスは公知である。100° にてParr反応器内でエタノール性アンモニアでフェニル置換されたエポキシド‐ ＣＯ‐Ｏ‐ Ｃ2Ｈ5のアンモノリシスを開示する。J.Org.Chem.,57,4320‐23(1992)参照。本 発明のアンモノリシスは、アンモニア水を使用し、室温で実施できる。アミド(C VII)をメタノールから再結晶すべきなら、その光学的純粋物は溶解および再結晶 するが、ラセミ物質は溶解しないであろう。 塩酸ガスで飽和後、約100°までアミドのイソブチルアルコールスラリーを加 熱することによつて、アミド(CVII)を対応するアルキル(2R,3S)‐フェニルイソ セリネート(I)へ転化する。Angew.Chem.Int.Ed.,33,2076(1994)参照。該エステ ル塩の中和によりアルキル(2R,3S)フェニルイソセリネート(I)を得る。このエナ ンチオマー的に純粋なアルキル(2R,3S)フェニルイソセリネート(I)は、本発明の 製法において、タキソール側鎖用の出発物質である。 チャートＧは、既知フェニルグリシン化合物類(CCI)を対応する置換アミノ‐3 ‐フェニル(2R,3S)イソセリネート類(11)へ転換するプロセスを開示する。その グリシン化合物類(CCI)を、当業者によく知られた手段により適当なアルキル化 試薬(Ｘ3‐ハロゲン)とまず反応させて、対応するアミノ置換フェニルグリシン( CCII)を得る。ハロゲンは塩素であるのが好ましい。アミノ置換フェニルグリシ ン化合物(CCII)類では、Ｘ3は、以下のものを含む。 （Ａ）‐ＳＯ2‐Ｘ3-1、ここにＸ3-1は：(1)4‐ニトリフェニル、(2)2,4‐ ジニトロフェニル、(3)2‐ベンゾチアゾール、(4)9‐アントラセニル、(5)5‐メ チル‐1,3,4‐チアジアゾリル、 （Ｂ）‐ＣＯ‐Ｘ3-2、ここにＸ3-2は：(1)Ｃ1‐Ｃ8アルキル、(2)１つの二 重結合を含有するＣ1‐Ｃ8アルケニル、(3)(a)Ｃ1‐Ｃ4アルキル、(b)Ｃ1‐Ｃ3 アルコキシ、(c)‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、(d)Ｃ1‐Ｃ3アルキルチオ、(e) ‐ＣＦ3、(f)Ｃ2‐Ｃ6ジアルキルアミノ、(g)‐ＯＨ、(h)‐ＮＯ2、(4)2‐また は3‐フリル、(5)2‐または3‐チエニル、(6)‐Ｃ(ＣＨ3)＝ＣＨＣＨ3よりなる 群から選択された１ないし３個の置換基で所望により置換されていてもよい‐φ 、 （Ｃ）‐ＣＯ‐Ｏ‐Ｘ3-3、ここにＸ3-3は：(1)Ｃ1‐Ｃ8アルキル、(2)‐Ｃ Ｈ2‐φ、(3)‐４‐テトラヒドロピラニル、 （Ｄ）‐ＣＯ‐ＮＨ‐Ｘ3-4、ここにＸ3-4は：(1)Ｃ1‐Ｃ8アルキル、(2)(a )Ｃ1 ‐Ｃ4アルキル、(b)Ｃ1‐Ｃ3アルコキシ、(c)‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、(d )Ｃ1‐Ｃ3アルキルチオ、(e)‐ＣＦ3、(f)Ｃ2‐Ｃ6ジアルキルアミノおよび(g) ‐ＮＯ2の1ないし3個の置換基で所望により置換されていてもよい‐φ。Ｘ3は‐ ＳＯ2‐Ｘ3-1または‐ＣＯ‐Ｘ3-2であるのが好ましく；Ｘ3は‐ＳＯ2‐Ｘ3-1で あるのがより好ましい。 次いで、アミノ置換フェニルグリシン(CCII)を、不活性雰囲気(窒素)下、不活 性溶媒(好ましくは、ＴＨＦ)中で該アミノ置換フェニルグリシン(CCII)を溶解す ることによって、対応するニトリル(CCIII)に転換し、約‐78°に冷却する。次 いで、この混合物を、水素化ジイソブチルアルミニウムのごとき還元試薬と接触 させる。反応混合物を約‐60°ないし約‐70°まで加温することができる。次い で、好ましくはシアン化カリウムのごときシアン化物を添加し、続いて、好まし くはメタノールのようなアルコールおよび好ましくは酢酸のような弱酸を添加す る。ニトリル(CCIII)が生成されると、それは、ジアステレオマー的に純粋では ない。2’‐位でのヒドロキシ置換基は(S)および(R)両方であるが、3’‐位での アミノ置換基は(S)である。従って、(3S,2S)‐および(3S,2R)‐の混合物が生成 する。7‐シリル化‐10‐アシル化バカチンIII(VI)が(3S,2S)‐および(3S,2R)‐ オキサゾリジン酸(IV)とカップリングするかどうかに関係なく、得られた生成物 オキサゾリジンシリル化バカチンIII(VII)は、2’‐位で正しい立体化学を有す るので、オキサゾリジンシリル化バカチンIII(VII)のオキサゾリジン部位および バカチンIII部位間の結合は、正しい(2'R)立体配置を持つことが重要であるが、 それは問題ではない。従って、(3S,2S)‐および(3S,2R)‐ニトリル(CCIII)を分 離するのは必要なく、また望ましくもないばかりか、それはカウンタープロダク トである。該混合物は、7‐シリル化‐10‐アシル化バカチンIII(VI)と(3S,2S) ‐および(3S,2R)‐オキサゾリジン酸(IV)との反応に至る途中ずっと、全反応系 列を通じて混合物として処理され、それ自体反応して、所望の(3S,2R)‐オキサ ゾリジンシリル化バカチンIII(VII)のみを得る。このため、置換アミノ‐3‐フ ェニル(2R,3S)イソセリネート(II)、オキサゾリジンエステル(III)および／また はオキサゾリジン酸が本特許で使用されるとき、チャートＦのプロセスで生成さ れるなら、エナンチオマー的に純粋な形態を明 記し、チャートＧのプロセスで生成されるなら、ジアステレオマー的に純粋でな い形態を明記することとする。ジアステレオマー的純度(および生成されるプロ セス)に関係なく、オキサゾリジンシリル化バカチンIII(VII)の生成において、 それらは全て有用である。 次いで、ニトリル(CCIII)は、１つの容器の中で対応するイミン(CCIV)に転換 後、対応する置換アミノ‐3‐フェニル(2R,3S)／(2S,3S)イソセリネート(II)に 転換する。ニトリル(CCIII)を、メタノール、エタノール等のごとき適当な溶媒 に溶解し、酸を加える。酸の性質は非常に重要というのではなく、強酸が好まし い。メタノールが溶媒ならば、形成される置換アミノ‐3‐フェニル(2R,3S)イソ セリネート(II)は、メチルエステルとなろう。同様に、エタノールが溶媒ならば 、形成される置換アミノ‐3‐フェニル(2R,3S)イソセリネート(II)は、エチルエ ステルとなろう。 タキソール生成物側鎖の２つの鏡像異性的中心における立体化学のために、ア ルキルフェニルイソセリネート(I)出発物質は、(3S)立体配置を有することが必 要である。アルキル(2R,3S)‐フェニルイソセリネート(I)は、エステル‐ＣＯ‐ ＯＸ1であることも重要である。しかしながら、使用される特別なエステル（特 別な‐Ｘ1基）は重要ではない。Ｘ1はメチル、エチルまたはi‐ブチルであるこ とが好ましい。 アルキル(2R,3S)‐フェニルイソセリネート(I)出発物質を、２つの基本的なプ ロセスのうちの１つにより対応する置換アミノ‐3‐フェニル(2R,3S)イソセリネ ート(II)に転換する。最初のプロセスは、ピリジンのごとき塩基性アミン溶媒中 、または塩基性アミン溶媒および塩化メチレンのごとき不活性溶媒中にアルキル (2R、3S)‐フェニルイソセリネート(I)を溶解することを含む。塩基性アミン溶 媒はピリジンであり、不活性溶媒は塩化メチレンであるのが好ましい。次いで、 適当なアリールスルホニルハライド(Ｘ3‐ハライド)を添加する。Ｘ3は、‐ＳＯ2 ‐Ｘ3-1を含み、ここにＸ3-1は：(1)4‐ニトリフェニル、(2)2,4‐ジニトロフ ェニル、(3)2‐ベンゾチアゾール、(4)9‐アントラセニルおよび(5)5‐メチル‐ 1,3,4‐チアジアゾリルである。アミノ‐3‐フェニル(2R,3S)イソセリネート(II )、オキサゾリジンエステル(III)、オキサゾリジン酸(II)およびオキサゾリジン シリル化バカチンIII(VII) に関して、Ｘ3は、4‐ニトリフェニルおよび2,4‐ジニトロフェニルであるのが 好ましい。また、Ｘ3は、2‐ベンゾチアゾール、9‐アントラセニルおよび5‐メ チル‐1,3,4‐チアジアゾリルであるのが好ましい。ハライドは‐Ｃｌであるの が好ましい。第一級アミンだけが含まれるので、反応温度は非常に重要というの ではなく、通常約0°ないし約25°である。 置換アミノ‐3‐フェニル(2R,3S)イソセリネート(II)は、よって、水での沈殿 または適当な溶媒での抽出のいずれかにより単離することができる。 アルキル(2R、3S)‐フェニルイソセリネート(I)の対応する置換アミノ‐3‐フ ェニル（2R,3S）イソセリネート(II)への他の転換方法は、Schotten‐Baumann反 応を使用することによる。この手順に続き、アルキル(2R、3S)‐フェニルイソセ リネート（I）を、水中またはテトラヒドロフランのような補助溶剤を含有する 水中に溶解またはスラリー化し、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムのごと き弱塩基で処理し、続いてアリールスルホニルハライドを添加する。反応が完了 すると、置換アミノ‐3‐フェニル(2R,3S)イソセリネート（II）を、当業者に知 られた手段、好ましくは適当な溶媒で直接濾過または単離することによって、単 離できる。 水共沸物を形成できる溶媒中の適当に置換されたアミノ‐3‐フェニル(2R,3S) イソセリネート（II）を芳香性アルデヒドおよび酸と接触させることによって、 対応するオキサゾリジンエステル(III)に転換する。還流下で水を共沸除去する 結果、オキサゾリジンエステル(III)が形成されることは当業者に知られている 。水共沸物を形成する適当な溶媒は、トルエン、ヘプタン、ベンゼンおよびそれ らの混合物を含み、好ましくはトルエンである。適当な芳香性アルデヒドは、ベ ンズアルデヒド、アニスアルデヒド、ジメトキシベンズアルデヒドを含み、好ま しくはベンズアルデヒドである。使用できる酸は、p‐トルエンスルホン酸、ト ルエンスルホン酸ピリジニウム、塩酸ピリジニウムを含む。生成物の立体化学は 、使用する酸のpKaに依存する。塩酸ピリジニウムのような弱酸は、速度論的生 成物を供し、p‐トルエンスルホン酸のごとき強酸は熱力学的生成物を供する。 速度論的および熱力学的生成物は、「Ｘ3‐」置換基の性質によって制御される 。オキサゾリジン環が開環するとき、両者は同一の生成物を与えるので、オキサ ゾリジンエステル(III)が(2R) ‐もしくは(2S)‐であるかは重要ではない。２者の相違が、脱保護の間、開裂反 応の速度に影響するであろう。メタノールの蒸留除去でのアリールジメチルアセ タールおよび酸の使用も、オキサゾリジンエステル(III)を供する。例えばTetra hedron Lett .,35,2349(1994)参照。 オキサゾリジンエステル(III)の対応するオキサゾリジン酸(IV)への転換は、 当業者に大変良く知られている。オキサゾリジンエステル(III)を炭酸カリウム または水酸化ナトリウムのごとき塩基と水性アルコール溶媒中で反応させ、塩を 形成させる。適当な溶媒での酸性化および単離により酸を得る。塩は酸に転化さ れるので、本発明の目的では、オキサゾリジン酸(IV)の塩は、オキサゾリジン酸 (IV)と等価であると考えられる。特別な塩の性質は重要ではなく、実質的にすべ ての酸／塩が所望のオキサゾリジン酸（IV）を生成するのに使用できる。 また、10ＤＡＢとして知られている10‐デスアセチルバカチンIII(V)を、フェ ニルイソセリネート側鎖に結合させる前に、当業者に知られた手段によって、対 応する7‐シリル化‐10‐アシル化バカチンIII(VI)に転換する。その理由は、遊 離ヒドロキシル基がたとえタキソールおよびタキソテールのＣ7位で望まれたと しても、それは最も反応性のヒドロキシル基であり、Ｃ13位でのカップリングに 先立ち保護されなければならないからである。Ｃ10のアセテート基は、タキソー ルおよび13‐(N‐(t‐ブチルアミノカルボニル)‐β‐フェニルイソセリニル)‐ 7‐デオキシ‐Δ6,12‐イソ‐バカチンIIIにおける最終生成物の一部である。タ キソテールについては、最終生成物がＣ10に遊離ヒドロキシル基を要求するので 、除去可能な保護基(‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｏ‐ＣＨ2‐ＣＣｌ3または‐ＣＯ‐ＣＨ3）が Ｃ10で使用される。除去可能な保護基がアセテートである場合、それはTetrahed ron Lett .,35,7893(1994)に記載されているごとく除去される。10ＤＡＢ(V)に関 して、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ10、Ｃ11、Ｃ12およびＣ13における置換基は、所望の個々タ キソール(X)生成物に依存して変化する。 Ｃ6およびＣ7、Ｒ6およびＲ7に関しては： (1)Ｒ6は‐Ｈ：‐ＨであってＲ7はα‐Ｈ：β‐ＯＲ7-1であり、ここにＲ7- 1は‐Ｓｉ(Ｒ7-2)3であり、ここにＲ7-2はＣ1‐Ｃ5アルキルまたはＣ5‐ Ｃ7シク ロアルキルまたはその混合物であり、および (2)Ｒ6はＲ61：Ｒ62であってＲ7はＲ71：Ｒ72であり、Ｒ61およびＲ62の一 方およびＲ71およびＲ72の一方は一緒になって、それらが結合する炭素 原子間に第２の結合を形成し、Ｒ61およびＲ62の他方は‐Ｈであって、 Ｒ71およびＲ72の他方は‐Ｈである。Ｒ10は:(1)α‐Ｈ：β‐Ｏ‐ＣＯ ‐ＣＨ3および(2)α‐Ｈ：β‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｏ‐ＣＨ2‐ＣＣｌ3である。 Ｒ11、Ｒ12およびＲ10は： (1)Ｒ11およびＲ12は一緒になってそれらが結合する炭素原子間に第 ２の結合を形成し、Ｒ13は‐Ｈであり、 (2)Ｒ12およびＲ13は一緒になってそれらが結合する炭素原子間に第 ２の結合を形成し、Ｒ11は‐Ｈである。 これらの種々の置換基は、3つの重要なタキソール型化合物のバカチンIII部位 を供給し、それらを包含する。また、Ｒ7-1は、‐Si[Ｃ1アルキル]2[‐ＣＨ(Ｃ Ｈ3)‐ＣＨ(ＣＨ3)2]、‐Si[Ｃ1アルキル]2[シクロヘキシル]、‐Si[Ｃ1アルキ ル]2[シクロヘプチル]および‐Si[Ｃ1アルキル]2[Ｃ4アルキル]よりなる群から 選択されるのが好ましく；Ｒ7 ‐1は、‐Si[Ｃｌアルキル]2[‐ＣＨ(ＣＨ3)‐Ｃ Ｈ(ＣＨ3)2]であるのがより好ましい。 タキソール(X)を生成するためには、7‐シリル化‐10‐アシル化バカチンIII( VI)Ｒ6は‐Ｈ：‐ＨであってＲ7はα‐Ｈ：β‐ＯＲ7-1であり、ここにＲ7-1は ‐Ｓｉ(Ｒ7-2)3であり、ここにＲ7-2はＣ1‐Ｃ5アルキルまたはＣ5‐Ｃ7シクロ アルキルまたはその混合物であり；Ｒ10はα‐Ｈ：β‐Ｏ‐ＣＯ‐ＣＨ3であり 、Ｒ11およびＲ12は一緒になってそれらが結合する炭素原子間に第２の結合を形 成し、およびＲ13は‐Ｈである。 13‐(N‐(t‐ブチルアミノカルボニル)‐β‐フェニルイソセリニル)‐7‐デ オキシ‐Δ6,12‐イソ‐バカチンIIIを生成するには、7‐シリル化‐10‐アシル 化バカチンIII(VI)において、Ｒ6はＲ61:Ｒ62であって、Ｒ7はＲ71：Ｒ72であり 、Ｒ61およびＲ62の１‐方およびＲ71およびＲ72の一方は一緒になってそれらが 結合する炭素原子間に第２の結合を形成し、Ｒ61およびＲ62の他方は‐Ｈであっ て、Ｒ71およびＲ72の他方は‐Ｈであり、Ｒ10はα‐Ｈ：β‐Ｏ‐ＣＯ‐ＣＨ3 であり、Ｒ12およびＲ13は一 緒になってそれらが結合する炭素原子間に第２の結合を形成し、およびＲ11は‐ Ｈであることが必要である。アルコールのシリル化およびエステル化は、当業者 に良く知られ、「Protective Groups in Organic Synthesis」、T.W.GreenおよびP .G.M.Wuts、Wiley、1991に詳述されている。より具体的には、多数の文献が10Ｄ ＡＢのＣ7および／またはＣ10位の保護（シリル化）およびアシル化を開示して いる。例えばJ.Am.Chem.Soc.,110,5917(1988)を参照。 対応するオキサゾリジンシリル化バカチンIII(VII)を生成するための7‐シリ ル化‐10‐アシル化バカチンIII(VI)とオキサゾリジン酸(IV)とのカップリング （エステル化）は、当業者に知られた多数の方法によって実施できる。好ましい 方法は、触媒量のジメチルアミノピリジンを含むトルエンのごとき不活性溶媒中 で、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)のごときカップリング試薬を使用す ることである。例えばTetrahedron Lett.,35,2349(1994)を参照。 対応するシリル化バカチンIIIのフェニルイソセリンエステル(VIII)を生成す るためのオキサゾリジンシリル化バカチンIII(VII)の脱保護は、当業者に知られ た手段により行われる。4‐ニトロスルホンアミドおよびアシル化アントラセン スルホンアミドがチオレートを用いて開裂できることは知られている。それぞれ 、Tetrahedron Lett.,36,6373(1995)およびScience,269,202(1995)を参照。ま た、チオレートは、ベンゾチアゾールスルホンアミドおよびアルキル置換アント ラセンスルホンアミドに作用する。脱保護反応は、チオールおよび塩基から生成 されるチオレートと、ＤＭＦのごとき非プロトン性の両極性溶媒中で、あるいは ＴＨＦのごときもう１つの溶媒の組合せの中でスルホンアミド、オキサゾリジン シリル化バカチンIII(VII)とを反応させることにより行う。チオールを生成する 適当な塩基は、 物は、適当な溶媒で単離する前に、酸で処理して、アミノアルコールからアルデ ヒドを除去することもできる。アルデヒドは亜硫酸水素ナトリウムで捕捉するこ とによって除去することもできる。 次いで、当業者によく知られた方法によってシリル化バカチンIIIのフェニル イソセリンエステル（VIII）をＮ−アシル化して、対応するＮ置換イソセリンシ リル 化バカチンIII(IX)を得る。例えば、この転換に影響する多くの方法が開示され た「Protective Groups in Organic Synthesis」、T.W.GreenおよびP.G.M.Wuts、W iley、1991参照。よリ詳細には、タキソール型化合物のＣ10のアシル化に関して は、Tetrahedron Lett.,36,1985(1995)を参照せよ。ＲNは、(1)φ‐ＣＯ‐、(2) (ＣＨ3)3Ｃ‐ＮＨ‐ＣＯ‐、(3)(ＣＨ3)3Ｃ‐Ｏ‐ＣＯ‐であるのが好ましく； ＲNは(1)φ‐ＣＯ‐であるのがより好ましい。対応するＮ置換イソセリンシリル 化バカチンIII(IX)を生成するためのシリル化バカチンIIIのフェニルイソセリン エステル(VIII)のアシル化は、Ｃ7のシリル保護基の除去前後に行うことができ る。 次いで、当業者に良く知られた方法によって、Ｎ置換イソセリンシリル化バカ チンIII(IX)を、脱シリル化して、対応するタキソール(X)を得る。例えば、「Pro tective Groups in Organic Synthesis」、T.W.GreenおよびP.G.M.Wuts、Wiley、 1991を参照。より具体的には、タキソール型の化合物に関しては、J.Am.Chem.So c. ,110,5917(1988)を参照せよ。タキソテールについては、Ｃ7のシリル基の除去 に続き、Ｃ10の保護基‐ＣＯ‐Ｏ‐ＣＨ2‐ＣＣｌ3を酢酸中の亜鉛によって除去 して、タキソテールで必要な遊離ヒドロキシル基を得る。 重要なタキソール化合物、タキソール、タキソテールおよび13‐(N‐(t‐ブチ ルアミノカルボニル)‐β‐フェニルイソセリニル)‐７‐デオキシ‐Δ6,12‐イ ソ‐バカチンIIIについては、側鎖およびバカチンIII環系の置換は、次のとおり である。(1)タキソールについては、ＲNは、φ‐ＣＯ‐であってＲ6は、‐Ｈ： ‐Ｈであり、Ｒ7はα‐Ｈ：β‐ＯＨであり、Ｒ10はα‐Ｈ：β‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｃ Ｈ3であって、Ｒ11およびＲ12は一緒になってそれらが結合する炭素原子間に第 ２の結合を形成し、およびＲ13は‐Ｈであり；(2)タキソテールについては、ＲN は、(ＣＨ3)3Ｃ‐Ｏ‐ＣＯ‐であってＲ6は、‐Ｈ：‐Ｈであり、Ｒ7はα‐Ｈ： β‐ＯＨであり、Ｒ10はα‐Ｈ：β‐ＯＨであって、Ｒ11およびＲ12は一緒にな ってそれらが結合する炭素原子間に第２の結合を形成し、およびＲ13は‐Ｈであ り；(3)13‐(N‐(t‐ブチルアミノカルボニル)‐β‐フェニルイソセリニル)‐7 ‐デオキシ‐Δ6,12‐イソ‐バカチンIIIについては、ＲNは、(ＣＨ3)3Ｃ‐ＮＨ ‐ＣＯ‐であり、Ｒ6はＲ61：Ｒ62であってＲ7はＲ71:Ｒ72であり、Ｒ61および Ｒ62の一方およびＲ71およびＲ72の一方は一緒になっ てそれらが結合する炭素原子間に第２の結合を形成し、Ｒ61およびＲ62の他方は ‐Ｈであり、およびＲ71およびＲ72の他方は‐Ｈであり、Ｒ10はα‐Ｈ：β‐Ｏ ‐ＣＯ‐ＣＨ3であって、Ｒ12およびＲ13は一緒になってそれらが結合する炭素 原子間に第２の結合を形成し、およびＲ11は‐Ｈである。 別のプロセス工程が行われる前後に、保護／脱保護のプロセス経路があるが、 タキソール、タキソテールおよび13‐(N‐(t‐ブチルアミノカルボニル)‐β‐ フェニルイソセリニル)‐7‐デオキシ‐Δ6,12‐イソ‐バカチンIIIに関しては 、次の順序のプロセス工程が好ましい。タキソールでは、シリル化バカチンIII のフェニルイソセリンエステル（VIII）をアシル化してＮ置換イソセリンシリル 化バカチンIII(IX)を生成させる場合、ＲNはφ‐ＣＯ‐であり；Ｒ6は‐Ｈ：‐ Ｈであり；Ｒ7はα‐Ｈ：β‐ＯＲ7-1であり、ここにＲ7 ‐1は‐Ｓｉ(Ｒ7-2)3で あり、ここにＲ7-2はＣ1‐Ｃ5アルキルまたはＣ5‐Ｃ7シクロアルキルまたはそ の混合物であり；Ｒ10はα‐Ｈ：β‐Ｏ‐ＣＯ‐ＣＨ3であり；Ｒ11およびＲ12 は一緒になってそれらが結合する炭素原子間に第２の結合を形成し、およびＲ13 は‐Ｈであるのが望まれる。Ｒ7-1はシアミルジメチルシリル(ＳＤＭＳ)である のが好ましい。Ｎ−置換イソセリンシリル化バカチンIII(IX)がタキソール(X)に 転換される場合、Ｃ7のシリル保護基は、当業者に知られた方法によって除去さ れ、その結果タキソール(X)それ自体が形成される。 タキソテールについては、シリル化バカチンIIIのフェニルイソセリンエステ ル（VIII）をアシル化してＮ−置換イソセリンシリル化バカチンIII(IX)を生成 させる場合、望ましくは、ＲNは(ＣＨ3)3Ｃ‐Ｏ‐ＣＯ‐；Ｒ6は‐Ｈ：‐Ｈ；Ｒ7 はα‐Ｈ：β‐ＯＲ7-1であり、ここにＲ7-1は‐Ｓｉ(Ｒ7-2)3であり、Ｒ7-2は Ｃ1‐Ｃ5アルキルまたはＣ5‐Ｃ7シクロアルキルまたはその混合物であり；Ｒ10 はα‐Ｈ：β‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｏ‐ＣＨ2‐ＣＣｌ3であり；Ｒ11およびＲ12は一緒に なってそれらが結合する炭素原子間に第２の結合を形成し、およびＲ13は‐Ｈで あるのが望まれる。Ｒ7 ‐1はシアミルジメチルシリル(ＳＤＭＳ)であるのが好ま しい。Ｎ−置換イソセリンシリル化バカチンIII(IX)を総合的にはタキソール(Ｘ )に特異的にはタキソテールに転換する場合、Ｃ7のシリル保護基およびＣ10の保 護基を当業者に知られた方法 により除去し、その結果タキソテール(Ｘ)それ自体が形成される。まず、Ｃ7の シリル基を除去し、続いて酢酸中で亜鉛を用いてＣ10の保護基を除去して、タキ ソテールに必要なＣ10の遊離ヒドロキシル基を得る。 13‐(N‐(t‐ブチルアミノカルボニル)‐β‐フェニルイソセリニル)‐7‐デ オキシ‐Δ6,12‐イソ‐バカチンIIIに関しては、好ましくは対応する7‐シリル 化‐10‐アシル化バカチンIII(VI)への10‐デスアセチルバカチンIII(V)への保 護の段階で、Δ6‐およびΔ12‐の両二重結合を合成の早期に存在させることが 望ましい。従って、シリル化バカチンIIIのフェニルイソセリンエステル(VIII) がアシル化してＮ−置換イソセリンシリル化バカチンIII(IX)を生成させる場合 、ＲNは、(ＣＨ3)3Ｃ‐ＮＨ‐ＣＯ‐であり；Ｒ6はＲ61：Ｒ62であってＲ7がＲ7 1 ：Ｒ72であり、ここにＲ61およびＲ62の一方およびＲ71およびＲ72の一方は一 緒になってそれらが結合する炭素原子間に第２の結合を形成し、Ｒ61およびＲ62 の他方は‐Ｈであって、Ｒ71およびＲ72の他方は‐Ｈであり；Ｒ10はα‐Ｈ：β ‐Ｏ‐ＣＯ‐ＣＨ3であり；R11は‐Ｈであり；Ｒ12およびＲ13は一緒になってそ れらが結合する炭素原子間に第２の結合を形成するのが望まれる。13‐(N‐(t‐ ブチルアミノカルボニル)‐β‐フェニルイソセリニル)‐7‐デオキシ‐Δ6,12 ‐イソ‐バカチンIII(Ｘ)については、Ｎ−置換イソセリンシリル化バカチンIII (IX)が生成する場合、脱保護の必要がないので最終生成物も生成する。 アルキル(2R、3S)‐フェニルイソセリネート(I)からオキサゾリジンエステル( III)を調製する変法は、ホルムアルデヒドまたはトリクロロアセトアルデヒドの ごとき十分に電子求引する基を有するアルデヒドおよびＴＨＦのごとき溶媒の使 用による。アルキル(2R、3S)‐フェニルイソセリネート(I)のごときアミノアル コールをオキサゾリシンエステル(III)のごときオキサゾリジンに転換する常法 は、強力な電子求引基を有するアルデヒドの使用による。通常、十分な電子求引 する基を有しないベンズアルデヒドのごときアルデヒドを使用するならば、オキ サゾリジンよりむしろイミンが形成されるので、Ｏ‐スルホニル化の生成物が得 られる。 タキソールおよびタキソテールの両者は、米国連邦食品医薬品局に癌を持つヒ ト治療のため認可されている。13‐(N‐(t‐ブチルアミノカルボニル)‐β‐フ ェニ ルイソセリニル)‐7‐デオキシ‐Δ6,12‐イソ‐バカチンIIIのごとき他のアナ ログは癌治療に有用である。国際公開第ＷＯ９５／２０５８２号を参照。 定義および約束 以下の定義と説明は、明細書および請求の範囲のいずれをも含む、この書類全 体を通じて使用される用語に関する。 Ｉ．式の約束および変数の定義 明細書および請求の範囲の中で、種々の化合物または分子フラグメントを表す 化学式は、明示的に定義される構造的特徴に加えて種々の置換基を含むことがで きる。これらの種々の置換基は、文字または文字とそれに続く添字、例えば、「 Ｚ1」またはｉが整数である「Ｒi」によって識別される。これらの種々の置換基 は１価または２価のいずれかであり、すなわち、それらは１つまたは２つの化学 結合により式に結合した基を表す。例えば、基Ｚ1は、式ＣＨ3‐Ｃ(＝Ｚ1)Ｈに 結合したならば、２価の変数を表す。基ＲiおよびＲjは、もし式ＣＨ3‐ＣＨ2‐ Ｃ(Ｒi)(Ｒj)‐Ｈに結合するならば、１価の変数置換基を表す。前記のように化 学式が直線方式で描かれた場合、カッコ内に含まれる種々の置換基は、カッコに 囲まれる種々の置換基のすぐ左側の原子に結合している。２つ以上の連続する種 々の変数置換基がカッコ内に囲まれるとき、各々の連続する変数置換基は、カッ コ内に囲まれない左側の直ちに先行する原子に結合している。よって、上の式で は、ＲiおよびＲjは共に先行する炭素原子に結合している。また、ステロイドの ごとき炭素原子の番号付けが確立された系でのいずれの分子についても、これら の炭素原子は、「ｉ」が炭素原子番数に対応する整数であるＣiと示される。例 えば、Ｃjはステロイド化学の分野の当業者によって伝統的に示されるようにス テロイド核の６位または炭素原子番数を表す。同様に、用語「Ｒ6」はＣ6位の変 数置換基（１価または２価）を表す。 直線方式で描かれた化学式またはその部分は、直鎖の原子群を表す。一般的に 、記号「‐」は、鎖の２つの原子間の結合を表す。かくして、ＣＨ3‐Ｏ‐ＣＨ2 ‐ＣＨ(Ｒi)‐ＣＨ3は、2‐置換‐1‐メトキシプロパン化合物を表す。同様に、 記号「＝」 は２重結合、例えばＣＨ2＝Ｃ(Ｒ1)‐Ｏ‐ＣＨ3を表し、記号「≡」は３重結合 、例えばＨＣ≡Ｃ‐ＣＨ(Ｒi)‐ＣＨ2‐ＣＨ3を表す。カルボキシル基は、２つ の方法：‐ＣＯ‐または‐Ｃ(≡Ｏ)‐のいずれか１つの方式で表され、単純さで 前者が好ましい。 環状の(環)化合物および分子フラグメントの化学式は、直線方式で表す。かく して、化合物４‐クロロ‐２‐メチルピリジンは、星印（＊）を付した原子は、 相互に結合し、その結果環の形成するという約束の下で、直線方式でＮ*＝Ｃ(Ｃ Ｈ3)‐ＣＨ＝ＣＣｌ‐ＣＨ＝Ｃ*Ｈと表される。同様に、環状分子フラグメント 、4‐(エチル)‐1‐ピペラジニルは、‐Ｎ*‐Ｃ(ＣＨ2)2‐Ｎ(Ｃ2Ｈ5)‐ＣＨ2‐ Ｃ*Ｈ2によって表される。 本明細書におけるいずれの化合物に関する剛直な環状(環)構造も、剛直環状化 合物の各々の炭素原子に結合した置換基につき環の面に対する配向を規定する。 環系の一部である炭素原子に結合した２つの置換基を有する飽和化合物、‐Ｃ( Ｘ1)(Ｘ2)‐に関して、２つの置換基は環に対してアクシャルまたはエカトリア ルの位置のいずれかにあり、アクシャル／エカトリアル間で変化し得る。しかし ながら、環および相互に対する、２つの置換基の位置は固定されたままである。 ときどき、いずれかの置換基が、その面の上下(アクシャル)よりむしろ環の面に ある(エカトリアル)が、１つの置換基は常に他の上方にある。かかる化合物を描 く化学構造式において、もう一つの置換基(Ｘ2)の「下方」にある置換基(Ｘ1)は( α)立体配置であるとして認識され、炭素原子へ破線、ダッシュおよびドット線 を付けることによって、すなわち、「---」または「…」によって認識される。 他の(Ｘ1)の「上方」にある対応する置換基(Ｘ2)は(β)立体配置にあり、炭素原子 に付けた破線でない直線によって示される。 変数置換基が２価であるとき、変数の定義において、結合手は一緒になるかま たは個別であるかあるいは双方であり得る。例えば、‐Ｃ(=Ｒi)‐として炭素原 子に結合した変数Ｒiは２価であり、オキソまたはケトと定義され、（かくして カルボニル(‐ＣＯ‐)を形成し、あるいは別々に結合した１価変数置換基α‐Ｒi-j およびβ‐Ｒi-kとして定義される。２価の変数Ｒiが、２つの１価変数置換 基からなる と定義される場合、２価変数を定義するのに使用される約束は、形式α‐Ｒi-j ：β‐Ｒi-kまたはそれをいくらか変形したものである。そのような場合、α‐ Ｒijおよびβ‐Ｒi-kは共に炭素原子に結合して、‐Ｃ（α‐Ｒi-j）(β‐Ｒi-k )‐を与える。例えば、２価の変数Ｒ6、‐Ｃ(＝Ｒ6)が、２つの１価変数置換基 からなると定義される場合、２つの１価変数置換基は、α‐Ｒ6-1：β‐Ｒ6-2、 …α‐Ｒ6-9：β‐Ｒ6-10などであり、Ｃ(α‐Ｒ6-1)(β‐Ｒ6-2)‐、…‐Ｃ(α ‐Ｒ6-9)(β‐Ｒ6-10)‐などを与える。同様に、２価の変数Ｒ11、‐Ｃ(=Ｒ11) ‐に関しては、２つの１価変数置換基はα‐Ｒ11-1：β‐Ｒ11-2である。別々の αおよびβ配向が（例えば、環の炭素炭素２重結合の存在のため）存在しない環 置換基に関して、および環の一部でない炭素原子に結合した置換基に関して、前 記の約束は依然使用できるが、αおよびβ表示は省略する。 丁度２価の変数が２つの別々の１価変数置換基として定義されるように、２つ の別々の１価変数置換基は一緒になって２価の変数を形成すると定義し得る。例 えば、式‐Ｃ1(Ｒi)Ｈ‐Ｃ2(Ｒj)Ｈ‐(Ｃ1およびＣ2はそれぞれ最初および２番 目の炭素原子と任意に定義する)において、ＲiおよびＲjは一緒になって、（1） Ｃ1およびＣ2間に第２の結合を形成し、あるいは(2)オキサ(‐Ｏ‐)のごとき２ 価の基を形成する（当該式は、かくしてエポキシドを記載する）と定義される。 ＲiおよびＲjが基‐Ｘ‐Ｙ‐ごときより複雑な原子団を形成する場合、その原子 団の配向は、上記した式におけるＣ1がＸと結合し、Ｃ2がＹと結合するごときで ある。かくして、約束により、表示「ＲiおよびＲjは一緒になって、‐ＣＨ2‐Ｃ Ｈ2‐Ｏ‐ＣＯ‐を形成する…」は、カルボニルにＣ2が結合したラクトンを意味 する。しかしながら、「ＲjおよびＲiは一緒になって、‐ＣＯ‐Ｏ‐ＣＨ2‐ＣＨ2 ‐を形成する…」と表示される場合、約束はカルボニルがＣ1に結合したラクト ンを意味する。 変数置換基の炭素原子含量は、２つの方法のうち１つで示される。その最初の 方法は、「Ｃ1−Ｃ4」のような変数の名前全体に対して接頭辞を使用する。ここで 、「１」および「４」は変数における炭素原子の最大数および最小数を示す整数 である。接頭辞は、スペースにより変数から分けられる。例えば、「Ｃ1‐Ｃ4ア ルキル」は、１ないし４の炭素原子のアルキルを示す（特に断りのない限り、そ の異性体形を含 む）。この単一の接頭辞を与えるときはいつでも、接頭辞は、定義された変数の 全炭素原子含量を示す。かくして、Ｃ2‐Ｃ4アルコキシカルボニルは、ｎが０、 １または２である基ＣＨ3‐(ＣＨ2)n‐Ｏ‐ＣＯ‐を記載する。第２の方法によ ると、定義の各部分だけの炭素原子含量が、カッコ内に「ＣI‐Ｃj」表示を入れ、 定義される定義部分の直前に（スペースの介在はなく）位置させることにより別 々に示される。この任意の約束により、（Ｃ1‐Ｃ3）アルコキシカルボニルは、 「Ｃ1‐Ｃ3」がアルコキシ基の炭素原子含量だけに言及するので、Ｃ2‐Ｃ4アル コキシカルボニルと同じ意味を有する。同様に、Ｃ2‐Ｃ6アルコキシアルキルお よび(Ｃ1‐Ｃ3)アルコキシ(Ｃ1‐Ｃ3)アルキルは共に、２ないし６個の炭素原子 を含有するアルコキシアルキル基を定義するが、２つの定義は異なる。というの は、後者の定義は３つの炭素原子にこれらの基のいずれかを限定し、前者の定義 は、４または５個の炭素原子を含有することをアルコキシまたはアルキルに許す からである。 II ．定義 全ての温度は摂氏である。 ＴＬＣとは、薄層クロマトグラフィーをいう。 ＤＣＣとは、ジシクロヘキシルカルボジイミドをいう。 ＳＤＭＳとは、シアミルジメチルシリルまたは(3‐メチルブト‐2‐イル)ジメ チルシリルをいう。 ＴＨＦとは、テトラヒドロフランをいう。 ＤＭＦとは、ジメチルホルムアミドをいう。 Hunigs塩基とは、ジイソプロピルエチルアミン、[(ＣＨ3)2ＣＨ]2Ｎ‐ＣＨ2Ｃ Ｈ3をいう。 セーラインとは、飽和塩化ナトリウム水溶液をいう。 クロマトグラフィー(カラムおよびフラッシュクロマトグラフィー)は、(支持 体；溶出液)で示される化合物の精製/分離をいう。適当な画分を溜め、濃縮して 所望の化合物が得られると解される。 ＩＲとは、赤外分光学をいう。 ＣＭＲとは、Ｃ‐13磁気共鳴分光学をいい、化学シフトはＴＭＳからの低磁場 へのppm（δ）で報告する。 ＮＭＲとは、核(プロトン)磁気共鳴分光学をいい、化学シフトは、テトラメチ ルシランから低磁場へのppm（δ）で報告する。 ＴＭＳとは、トリメチルシリルをいう。 ‐φとは、フェニル(Ｃ6Ｈ5)をいう。 [α]D 25とは、ナトリウムＤ光(589A)の25°での平面偏光の回転角(比光学 回転)をいう。 ＭＳとは、ｍ/ｅ、ｍ/ｚまたは質量/電荷単位で示される質量分析をいう 。[Ｍ＋Ｈ]+とは、親プラス水素原子の陽イオンをいう。ＥＩとは、電子衝撃を いう。ＣＩとは、化学イオン化をいう。ＦＡＢとは、速原子衝撃をいう。 ＨＲＭＳとは、高分解能質量分析をいう。 エーテルとは、ジエチルエーテルをいう。 薬学的に許容されるとは、組成、処方、安定性、患者許容性およびバイオ アベイラビリティ‐に関する薬理学的／毒性学的な点から患者および物理/化学 的な点から薬品製造化学者に許容される性質および／または物質をいう。 溶媒ペアを使用する場合、使用された溶媒の比は、体積／体積(V/V)である。 溶媒中への固体の溶解度を使用する場合、溶媒に対する固体の比は、重量／体 積(wt/v)である。 〜は、結合する基について、(1)ステロイド環に結合するときのαおよびβな らびに(2)２重結合の炭素原子に結合するときのシスまたはトランスの２つの可 能な配向があることを示す。 7‐ＳＤＭＳバカチンIIIとは、7‐(3‐メチルブト‐2‐イル)ジメチルシリル バカチンIIIをいう。13‐(N‐(t‐ブチルアミノカルボニル)‐β‐フェニルイソ セリニル)‐7‐デオキシ‐Δ6,12‐Δ12,13‐イソ‐バカチンIIIは13‐(N‐(t‐ ブチルアミノカルボニル)‐β‐フェニルイソセリニル)‐７‐デオキシ‐Δ6,12 ‐イソ‐バカチンIIIとしても知られている。実施例 さらなる推敲なしで、当業者が先行した記述を使用して、もっとも十分な範囲 の本発明を逐行できると信じる。以下の詳細な実施例は、種々の化合物を調製し および／または本発明の種々のプロセスを逐行する方法について記述し、ただ単 に例示的なものとして解釈され、断じてこれまでの開示を制限するものではない 。当業者は、反応物と同様に反応条件および技術の両方の手法から適当な変形を 即座に認識するであろう。 調製例１ N‐(t‐ブチルアミノカルボニル)‐β‐フェニルイソセリンメチルエ ステル (2R、3S)‐β‐フェニルイソセリンメチルエステル(4.35g，22mM)を乾燥ＴＨ Ｆ(100ml)に溶解し、フラスコを0°に冷却する。混合物に対して、ｔ‐ブチルイ ソシアナート(2.8ml、25ｍＭ)を添加する。15分後のＴＬＣは、残存するいくら かの出発物質を示し、さらにイソシアナート(0.5ml)を添加する。１時間後のＴ ＬＣでは、出発物質を示さず、従って、減圧下で溶媒を濃縮して表題化合物を得 る。NMR(CDCl3,TMS)1.27，3.43，3.81，4.34，4.48，5.27，5.32，7.29および7. 34δ；MS（FAB‐High Res.）理論値 C15H22N2O4＋H=295.1658,検出値=295.1663 。 調製例２ (4S,5R)‐N‐(t‐ブチルアミノカルボニル)‐2‐(2,4‐ジメトキシフ ェニル)‐4‐フェニル‐5‐オキサゾリジンカルボン酸メチルエステル N‐(t‐ブチルアミノカルボニル)‐β‐フェニルイソセリンメチルエステル（ 調製例１、68mg,0.23ｍＭ）を乾燥ＴＨＦ(5ml)に溶解し、溶液を2,4‐ジメトキ シベンズアルデヒドジメチルアセタール(70mg、0.33mM)およびp‐トルエンスル ホン酸ピリジニウム(6mg、0.02mM)で処理し、混合物を加温還流する。およそ2ml の溶媒を、2mlの新しいＴＨＦを補充しつつ、45分間以内3回沸騰させ、その時点 でＴＬＣは出発物質を示さなくなる。溶媒を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィ ー(１対３の酢酸エチル／１ヘキサンにて充填したシリカゲル７ｇ；１対３の酢 酸エチル／ヘキサ ン80ml;１対２の酢酸エチル／ヘキサン45ml；２対３の酢酸エチル／ヘキサン30m lおよび１対１の酢酸エチル／ヘキサン30mlで溶出）に付して表題化合物を得る ：極性の低い異性体は画分21‐31に見い出される‐NMR(CDCl3，TMS)1.19，3.82 ，3.85，3.89，4.68，4.88，5.52，6.46，6.70および7.25‐7.50δ、MS(FAB‐Hi gh Res.) 理論値 C24H31N2O6+H=443.2182，検出値=443.2172;極性の高い異性体は画分33 ‐42に見い出される‐NMR（CDCl3，TMS）0.99，3.53，3.81，3.88，4.05，4.55 ，5.45，6.48，6.79および7.25‐7.50δ；MS（FAB‐High Res.）理論C24H31N2O6 +H=443.2182，検出=443.2180。 調製例３ (4S,5R)‐N‐(t‐ブチルアミノカルボニル)‐2‐(2,4‐ジメトキシフ ェニル)‐4‐フェニル‐5‐オキサゾリジンカルボン酸カリウム塩 (4S,5R)‐N ‐(t‐ブチルアミノカルボニル)‐2‐(2,4‐ジメトキシフェニル)‐4‐フェニル ‐5‐オキサゾリジンカルボン酸メチルエステル（調製例２‐極性の低い異性体 、6.27g,14.2ｍＭ）をメタノール(50ml)中で窒素下20‐25°で撹拌する。この混 合物に対して、水(6ml)中の炭酸カリウム（2.5g,18.1ｍＭ）溶液を添加する。6 時間後、反応物を減圧下で濃縮して、メタノールを除去し、残渣を凍結乾燥して （粉末として炭酸カリウム塩と混合した）表題化合物を得る。NMR（DMSO‐d6,TM S）1.10，3.77，4.17，4.70，5.16，6.50，6.60および7.14‐7.42δ。 調製例４ (4S,5R)‐N‐(t‐ブチルアミノカルボニル)‐2‐(2,4‐ジメトキシフ ェニル）‐4‐フェニル‐5‐オキサゾリジンカルボン酸 (4S,5R)‐N‐(t‐ブチルアミノカルボニル)‐2‐(2,4‐ジメトキシフェニル) ‐4‐フェニル‐5‐オキサゾリジンカルボン酸カリウム塩（調製例３）を塩化メ チレンおよび塩酸（１Ｎ、0.9ml）を含有する水の間に分配する。相を分離し、 水相を、塩化メチレンで再抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し 、濃縮して表題化合物を得る。 調製例５ 7‐トリエチルシリル‐Δ12,13‐イソ‐バカチンIII‐13‐(4S,5R)‐ N‐ (t‐ブチルアミノカルボニル)‐2‐(2,4‐ジメトキシフェニル)‐4‐フェニル‐ 5‐オキサゾリジンカルボン酸エステル (4S,5R)‐N‐(t‐ブチルアミノカルボニル)‐２‐(2,4‐ジメトキシフェニル) ‐4‐フェニル‐5‐オキサゾリジンカルボン酸(調製例４、３ｍＭ)を塩化メチレ ン(11ml)‐トルエン(5ml)20mlに溶解する。これに、7‐(トリエチルシリル)‐Δ12,13 ‐イソ‐バカチンIII(1.0ｇ、20ml 1.4ｍＭ)、4‐ジメチルアミノピリジ ン(93mg,0.76ｍＭ)および1,3‐ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.63mg,3.1ｍ Ｍ)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、３時間撹拌する。反応物をトルエンで 希釈し、濾過する。濾液を塩酸(１Ｎ)、炭酸水素ナトリウム水溶液(5％)および セーラインで洗浄する。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮す る。生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60；アセトン／ヘキサン混 合液)により精製して表題化合物を得る。NMR（CDCl3,TMS、0.54，0.90，1.16，1 .17，1.80，1.89，2.15，2.18，2.30，2.50，2.78，3.83，3.85，3.91，4.28，4 .38，1.43，4.64，4.88，5.04，5.55，5.65，5.99，6.49，6.74，7.22，7.34‐7 .68および8.07δ；CMR(CDCl3,TMS)5.27，6.55，8.99，13.83，14.11，18.92，20 .90，22.30，28.79，29.67，32.86，36.94，38.75，39.63，50.59，55.13，55.2 8，56.42，58.40，62.81，72.50，73.15，74.10，76.88，80.58，84.28，85.81 ，98.11，104.94，117.48，122.28，126.75，127.66，128.41，128.49，128.76 ，129.76，133.43，139.81，142.87，154.95，158.14，161.68，166.32，168.33 ，168.55，170.12および204.76δ。 調製例６ Δ12,13‐イソ‐バカチンIII‐13‐(4S,5R)‐N‐(t‐ブチルアミノカ ルボニル）‐2‐(2,4‐ジメトキシフェニル)‐4‐フェニル‐5‐オキサゾリジン カルボン酸エステル 7‐ＴＥＳ‐Δ12,13‐イソ‐バカチンIII‐13‐(4S,5R)‐N‐(t‐ブチルアミ ノカルボニル)‐2‐(2,4‐ジメトキシフェニル)‐4‐フェニル‐5‐オキサゾリ ジンカルボン酸エステル（調製例５、460mg、0.413ｍＭ）をアセトニトリル(0.5 ml)に溶解し、溶液をトリエチルアミンハイドロフルオライド(0.5ml)で処理する 。反応物 を20‐25°で6時間撹拌する。次いで、反応物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素 ナトリウム水溶液(5％)、硫酸水素ナトリウム水溶液(5％)およびセーラインで洗 浄する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。粗生 成物を、クロマトグラフィー(ヘキサン中30および40％のアセトンで溶出するＨ ＰＬＣ用シリカゲル50g）により精製して表題化合物を得る。NMR（CDCl3，TMS） 1.07，1.17，1.32，1.62，1.67，1.91，2.16，2.24，2.31，2.49，2.81，3.54， 3.71，3.83，3.92，4.35，4.65，4.89，5.06，5.49，5.58，5.67，6.47，6.53， 6.73，7.20，7.34‐7.65および8.07（m,2H）δ；CMR（CDCl3，TMS）9.14，13.83 ，14.39，19.85，21.09，22.50，29.12，29.93，31.8，33.2，35.35，38.69，39 .60，50.92，55.45，55.82，57.99，63.16，71.60，73.68，77.37，77.72，80.9 6，84.62，86.27，98.43，105.27，117.5，121.81，127.02，128.02，128.76，1 28.83，130.09，133.79，140.2，143.21，155.4，158.4，162.1，166.6，168.7 ，170.56，172.0および206.74δ。 調製例７ 7‐トリフルオロメタンスルホニル‐Δ12,13‐イソ‐バカチンIII 13 ‐(4S,5R)‐N‐(t‐ブチルアミノカルボニル)‐2‐(2,4‐ジメトキシフェニル) ‐4‐フェニル‐5‐オキサゾリジンカルボン酸エステル 塩化メチレン(0.4ml)およびピリジン(0.15ml)中のΔ12,13‐イソ‐バカチンII I 13‐(4S,5R)‐N‐(t‐ブチルアミノカルボニル)‐2‐(2,4‐ジメトキシフェニ ル)‐4‐フェニル‐5‐オキサゾリジンカルボン酸エステル(調製例６、63mg、0. 063ｍＭ)溶液を‐78°浴中で冷却する。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(3 3ul、0.20ｍＭ)を加え、その結果反応物が固化する。反応物を融解するまで暖め 、次いで再冷却する。1時間後、反応物を20‐25°に暖め、10分間撹拌する。反 応物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、混合物を塩化メチレンで抽出する。 有機抽出物を亜硫酸水素ナトリウム水溶液(1Ｍ、50ml)で洗浄し、乾燥させ、減 圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、3g；アセトン／ヘキ サン、30／70、1mlずつの画分、17および18画分）に付して表題化合物を得る。N MR（CDCl3,TMS）1.11，1.17，1.77，2.20，2.21，2.34，2.68，2.80，2.95，3.8 3，3.88，3.93，4.34，4.43，4.67，4.86，5.05，5.53，5.60，5.88，6.47，6.5 3，6.72，7.20，7.30‐7.70，お よび8.07δ;CMR（CDCl3，TMS）10.17，14.12，14.42，19.71，20.71，22.36，22 .65，29.10，29.93，31.59，33.24，38.75，39.67，50.93，55.16，55.44，55.6 9，57.57，63.04，72.95，74.73，77.20，79.68，80.87，83.38，85.86，86.06 ，98.38，105.33，117.61，122.78，127.00，127.98，128.81，130.09，133.98 ，140.17，142.78，155.29，158.46，162.06，166.41，168.91，168.99，170.90 および203.44δ。 調製例８ 13‐(N‐(t‐ブチルアミノカルボニル)‐β‐フェニルイソセリニル) ‐7‐デオキシ‐7β,8β‐メタノ‐Δ12,13‐イソ‐バカチンIIIおよび13‐(N‐ (t‐ブチルアミノカルボニル)‐β‐フェニルイソセリニル)‐7‐トリフルオロ メタンスルホニル‐Δ12,13‐イソ‐バカチンIII 酢酸／メタノール(80／20)2ml中の7‐トリフルオロメタンスルホニル‐Δ12,1 3 ‐イソ‐バカチンIII 13‐(4S,5R)‐N‐(t‐ブチルアミノカルボニル）‐2‐(2 ,4‐ジメトキシフェニル)‐4‐フェニル‐5‐オキサゾリジンカルボン酸エステ ル(調製例７、0.20g、0.18ｍＭ)溶液を、20‐25°で1.3時間撹拌する。反応物を 酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液(5％)で洗浄する。有機相を無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ ゲル60；アセトン／ヘキサン混合液）にかけて、7,19‐メタノ‐13‐(N‐t‐ブ チルアミノカルボニル‐β‐フェニルイソセリニル)‐Δ12,13‐イソ‐バカチン IIIへの部分的転化が起こる。カラムから溶出する生成物を、酢酸エチル／塩化 メチレン混合液にて再びクロマトグラフィーに付して、13‐(N‐(t‐ブチルアミ ノカルボニル)‐β‐フェニルイソセリニル)‐7‐トリフルオロメタンスルホニ ル‐Δ12，13‐イソ‐バカチンIII、NMR（CDCl3,TMS）1.09，1.11，1.17，1.24 ，1.76，2.1，2.18,2.47，2.65，2.90，3.83，4.31,4.43,4.73,4.88，5.32，5.4 7，5.58，5.85，7.30‐7.63および8.09δ；CMR（CDCl3,TMS）10.09，14.36，19. 69，20.68，22.62，23.00，29.13，29.22，29.73，31.54，33.01，33.53，38.67 ，39.57，50.68，55.13，55.41，57.50，72.79，74.24，74.66，79.59，83.30， 85.89，122.70，126.72，127.99，128.61，128.81，128.86，130.22，133.88，1 38.65，142.85，156.47，166.41,168.98，170.68，171.16および203.40δおよび 13‐(N‐(t‐ブチルアミノカル ボニル)‐β‐フェニルイソセリニル‐7‐デオキシ‐7β,8β‐メタノ‐Δ12,13 ‐イソ‐バカチンIII,NMR（CDCl3,TMS）1.04，1.12，1.31，1.55，1.73，2.17， 2.41，2.55，2.73，2.91，3.86，4.09，4.29，4.41，4.70，4.78，5.08，5.21， 5.50，5.62，7.27‐7.65,および8.18δ；CMR（CDCl3，IMS）12.80，14.22，20.8 6，21.08，22.44，25.79，28.77，29.20，30.09，32.44，32.81，36.69，39.70 ，50.38，55.03，55.22，74.39，75.70，78.29，78.41，78.87，80.47，85.15， 122.40，126.65，127.83，128.77，129.02，130.38，133.64，139.15，141.77， 156.19，167.28，169.76，170.36，171.02および203.64δを得る。 調製例９ 13‐(N‐(t‐ブチルアミノカルボニル)‐β‐フェニルイソセリニル) ‐7‐デオキシ‐Δ6,7‐Δ12,13‐イソ‐バカチンIII ＴＨＦ中の13‐（N‐(t‐ブチルアミノカルボニル)‐β‐フェニルイソセリニ ル)‐７‐トリフルオロメタンスルホニル‐Δ12,13‐イソ.‐バカチンIII（調製 例８）および1,8‐ジアザビシクロ(5.4.0)アンデク‐7‐エンの混合物を、20‐2 5°で1時間、50°で2時間および還流温度で3時間撹拌し、しかる後反応が完了す る。酢酸エチルを加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびセーライ ンで洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。 残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(カラムへの適用には塩化メチレン中の 溶液を用いるシリカゲル。そのカラムは、アセトニトリル／塩化メチレン混合液 で溶出する)に付して、表題化合物を得る。 調製例１０ 7‐デオキシ‐Δ6,7‐Δ12,13‐イソ‐バカチンIII 13‐(4S,5R)‐ N‐(t‐ブチルアミノカルボニル)‐２‐(2,4‐ジメトキシフェニル)‐4‐フェニ ル‐5‐オキサゾリジンカルボン酸エステル 調製例９の一般的な手順に従い、7‐トリフルオロメタンスルホニル‐Δ12,13 ‐イソ‐バカチンIII 13‐(4S,5R)‐N‐(ｔ‐ブチルアミノカルボニル)‐2‐(2, 4‐ジメトキシフェニル)‐4‐フェニル‐5‐オキサゾリジンカルボン酸エステル (調製例７)を使用する以外は重要でない変形を施し、表題化合物を得る。 調製例１１ 13‐[N‐(t‐ブチルアミノカルボニル)‐β‐フェニルイソセリニ ル]‐7‐デオキシ‐Δ6,7‐Δ12,13‐イソ‐バカチンIII 7‐デオキシ‐Δ6,7‐Δ12,13‐イソ‐バカチンIII 13‐(4S,5R)‐N‐(t‐ブ チルアミノカルボニル)‐2‐(2,4‐ジメトキシフェニル）‐4‐フェニル‐5‐オ キサゾリジンカルボン酸エステル(調製例１０)を、不活性雰囲気下20‐25°で４ 日間、酢酸／水(4/1)の混合液中で撹拌する。反応物を酢酸エチルで希釈し、水 および炭酸水素ナトリウム水溶液で複数回洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、濃縮する。生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル60、230‐400 メッシュ；アセトン／ヘキサン混合液）に付して表題化合物を得る。 実施例１ 2‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐3‐フェニルプロピオン酸エチル(CII) メタノール（１ｌ）中の 2‐クロロ‐3‐オキソ‐3‐フェニルプロピン酸エ チル(CI、100g、0.44mol)および氷酢酸（25ml、0.44moI）の溶液を‐5°に冷却 し、10分間撹拌する。水素化ホウ素ナトリウムペレット(12.54g、0.33mol、直径 11mm)を、激しく撹拌しつつ、少量ずつ（4.2gx3）加える。反応温度は‐5ないし 0°に維持する。添加後、反応混合物を0°で連続5時間撹拌し、次いで、撹拌し つつ氷水中にゆっくり注ぐ。混合物を酢酸エチル(１ｌ)で抽出する。有機相を水 (100ml)およびセーライン(100ml)で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶 媒を減圧下で除去して、NMRで測定によりアンチおよびシン異性体の１：４の混 合物として表題化合物を得る。NMR，MS（m/z，CI+NH3）246(M++17),228(M+),210 ,194；「アンチ」NMR（500MHz，CDCl3)7.60‐7.50，5.33,4.64，4.33，1.33δ;. CMR（300MHz，CDCl3)167.9，138.2，128.7，128.5，126.7，74.6，62.9，62.2お よび13.7δ;「シン」NMR（500MHz，CDCl3）7.60‐7.50，5.24，4.58，4.44およ び1.46δ；CMR（300MHz，CDCl3）168.9，138.8，126.7，126.5，126.9，75.2，6 2.3，59.2および13.8δ。 実施例２ 2‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐3‐フェニルプロピオン酸エチル（CII） ジクロロメタン（68ml）中の2‐クロロ‐3‐オキソ‐3‐フェニルプロピオン 酸エチル(CI、実施例１、6.8g、30mmol)を‐5°に冷却し、エーテル中の水素化 ホウ素亜鉛溶液(0.4Ｍ、38ml、15mmol)を30分間にわたって滴下する。添加後、 反応混合物を0°で30分間撹拌し、次いで、水(15ml)中の酢酸(5ml)の冷溶液（０ °）中に注ぐ。生じた混合物をジクロロメタン(30mlx2)で抽出する。合わせた有 機抽出物を水(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃 縮する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン、5／9 5ないし25／75）に付して表題化合物が得られ、これはＮＭＲにより決定してア ンチおよびシン異性体の１：９の混合物である。 実施例３ (2S,3R)‐2‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐3‐フェニルプロピオン酸(CIV ) （±）2‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐3‐フェニルプロピオン酸エチル（CII、実 施例２、5.5g、24mmol、シン／アンチ＝14:3)を、0.2Ｍ ｐＨ7.0リン酸緩衝液( 100ml)中のリパーゼＭＡＰ‐１０(1g)とインキュベートする。反応混合物を25° で６日間激しく撹拌する。転化はＨＰＬＣ（nucleosil c‐18カラム、アセトニ トリル／水30／70、流速2ml／分およびＵＶ207nm）で調べ、出発物質(60‐65％ 、保持時間10.9分)および(2S,3R)‐2‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐3‐フェニルプ ロピオン酸(40‐35％、保持時間1.0分)を示す。得られた反応混合物を塩酸(5％ 、15ml)でｐＨ＜2に酸性化し、酢酸エチル(50mlx3)で抽出する。合わせた有機相 を炭酸カリウム水溶液(10％、25ml)で抽出し、水(25mlx3)で洗浄する。有機相を 硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、ハロヒドリンの混合物を得る。 合わせた水相をエーテル(30ml)で洗浄し、塩酸(10％、50ml)でｐＨ＜2まで酸性 化する。酸性混合物を酢酸エチル(50mlX2)で抽出する。有機相を硫酸マグネシウ ムで乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を得る。分析用試料は、粗酸を再 結晶することによって調製する。粗酸(6.7g)を熱クロロホルム(35ml)に溶解する 。この溶液に対して、ヘプタン(10ml)を添加し、得られた混合物を１時間で０° に冷却し、表題化合物である固体を得る。mp=98‐100°；[α]25 D=＋1.95°(c=1 .48，メタノール)および‐3.9°(c=1.5,CHCl3);NMR（300MHz，CDCl3）7.42‐7.3 9,5.28および4.58δ；MS（m/z）200(M+)，165、147、129、119、107、91、79、6 5および51;HRMS（m/z） 計算値 C9H9O3Cl=200.0240，測定値=200.0240。 実施例４ (2S,3R)‐2‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐3‐フェニルプロピオン酸メチ ル(CV) メタノール（20ml、塩酸で飽和）中の(2S,3R)‐2‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐3 ‐フェニルプロピオン酸(CIV、実施例３、2g、10mmol)の混合物を25°で１時間 撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル(20m lx3)で抽出する。合わせた有機相を水(20ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 する。濾過および減圧下での溶媒除去により表題化合物を得る。［α]25 D=‐5.0 °（c=1.5,CHCl3);NMR（300MHz，CDCl3）7.41‐7.35,5.19,4.51および3.70δ;CM R(300MHz,CDCl3)，168.4，138.1,128.7,128.5,126.5,74.4,62.8および53.1δ。 実施例５ (2R,3R)‐2,3‐エポキシ‐3‐フェニルプロピオン酸メチル(CVI) ＤＭＦ(730ml)中の(2S,3R)‐メチル‐2‐クロロ‐3‐ヒドロキシフェニルプロ ピオン酸(CV、実施例４、31.6g、0.15mol)の混合物に対して、25°で撹拌しつつ 水(13.5ml)を加え、続いて炭酸カリウム(62g,0.45mol)を添加する。混合物を25 °で72時間撹拌し、次いで、酢酸エチル(31)および水(500ml)の混合液中に注ぐ 。有機相を分離し、水相を酢酸エチル(400mlx2)で逆洗する。合わせた有機相は 水(400mlx3)で洗浄する。水相を酢酸エチル(100ml)で抽出する。合わせた有機相 を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で800mlまで濃縮し、有機混 合物を再び水(250mlx4)で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過 し、減圧下で溶媒を除去して表題化合物を得る。［α]25 D=+15.0°（ｃ=1.52， クロロホルム）;NMR(300MHz，CDCl3)7.45‐7.33，4.30，3.88および3.58δ;CMR( 300MHz，CDCl3)167.0，132.7，128.5，128.0，126.5，57.5，55.8および52.0δ ；MS（m/z）178(M+)，161，131，107，105，91，79，77および51。 実施例６ メチル(2R,3S)‐3‐アミノ‐2‐ヒドロキシ‐3‐フェニルプロピオン アミド(CVII) (2R,3R)‐2,3‐エポキシ‐3‐フェニルプロピオン酸メチル(CVI、実施例5、21 .2g、0.12mol)を撹拌しつつ水酸化アンモニウム(220ml、30％)の冷（０°）溶液 に添加する（約30分かけ加える）。次いで、反応混合物を25°で4日間撹拌する 。得られた混合物を30‐35°の水浴中でhouse Vacuum下乾燥し、濃縮して粗生成 物を得る。分析用試料は再結晶により調製する。粗生成物(2g)を還流メタノール (30ml)に溶解する。還流15分後、懸濁物を沸騰温度で濾過し、メタノールに溶解 していない固体を集める。濾液を‐20°で一晩フリーザー中に保持して結晶の第 １収量（730mg）を得る。母液をhouse Vacuum下蒸発させて約10mlまで容量を減 らす。‐20°で静置した後、結晶の第２の収量(500mg)を得る。mp=175‐178°;[ α]25 D=+60。(c=0.66，メタノール);IR（鉱油）3425，3416，3139，1640，1451 ，1316，996，971および647cm‐1;NMR(300MHz,DMSO‐d6/D2O3/1)7.13‐7.36，4. 10および3.88δ;CMR（300MHz，DMSO‐d6/D2O3/1)174.8，144.1，127.7，127.0， 126.3，75.5および57.2δ；MS（m/z）181（M+＋1)，164，106および105;HRMS（m /z）計算値C9H12N2O2+H1=181.0977，測定値=181.0975。 実施例７ (2R,3S)‐3‐アミノ‐2‐ヒドロキシ‐3‐フェニルプロピオン酸イソ ブチル(I) イソブチルアルコール(2.5ml)中の粗メチル(2R,3S)‐3‐アミノ‐2‐ヒドロキ シ‐3‐フェニルプロピオンアミド(CVII、実施例６、180mg、1mmol)の混合物に 対して、温度上昇を許しつつ、無水塩化水素ガスを飽和するまで通気する。次い で、反応混合物を一晩100°まで加熱する。得られた溶液を50°にてhouse Vacuu m下で蒸発乾固する。残渣を5mlの水で溶解し、水溶液を飽和炭酸カリウム溶液で ｐＨ＜9まで中和する。塩基性水溶液を酢酸エチル(15mlx3)で抽出する。合わせ た有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去する。残渣 をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、1／5）によっ て精製して、表題化合物を得る。NMR（300MHz，CDCl3）7.44‐7.28，4.34，4.30 ，4.00，1.95および0.95δ；CMR（300MHz，CDCl3）173.5，142.3，128.5，127.5 ，126.7，75.0，71.8，58.0，27.6および18.9δ；MS（m/z）238(M++1),165，136 ，118，107，106， 104，91，79，77および57;HRMS（m/z）計算値C13H19N1O3+H1=238.1443，測定値= 238.1441。 実施例８Ａ (S)‐N‐(4‐ニトロベンゼンスルホニル)フェニルグリシンメチル エステル（CCII） ピリジン(20ml)およびジイソプロピルエチルアミン(7.0ml、40mmolに(S)‐フ ェニルグリシンメチルエステル塩酸塩(CCI、2.01g、10mmol)を添加する。混合物 を‐10°に冷却し、塩化メチレン(20ml)に溶解した塩化4‐ニトロベンゼンスル ホニル(3.33g、15mmol)溶液で45分間滴下処理する。1時間後反応物を水(0.5ml) で処理し、さらに30分間撹拌する。次いで、反応物を塩化メチレン、氷および塩 酸水溶液(3Ｎ)中に注ぐ。塩化メチレン層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液( 5％)で抽出する。塩化メチレン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下（30mmHg 未満）濃縮する。濃縮物をメタノールから結晶化し、２収量を集めて表題化合物 を得る。ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）Ｒf＝0.43(酢酸エチル／トルエン、1／9)。 実施例８Ｄ (S)‐N‐(2,4‐ジニトロベンゼンスルホニル)‐フェニルグリシン メチルエステル（CCII） 実施例８Ａの一般的な手順に従い、塩化2,4‐ジニトロベンゼンスルホニル(3. 20g、12mmol)を使用する以外は重要でない変形を施し、表題化合物を得る。ＴＬ Ｃ(シリカゲルＧＦ)Ｒf＝0.60(酢酸エチル／トルエン、1／9)。 実施例８Ｅ (S)‐N‐(ベンゾイル)‐フェニルグリシンメチルエステル（CCII） 実施例８Ａの一般的な手順に従い、塩化ベンゼンスルホニルを使用する以外は 重要でない変形を施し、表題化合物を得る。 実施例９Ｅ 2‐ヒドロキシ‐(3S)‐(ベンズアミド)‐3‐フェニルプロピオニト リル(CCIII) (S)‐N‐(ベンゾイル)フェニルグリシンメチルエステル(CCII、実施例８Ｅ、1 6.52g、 58.31mmol)をテトラヒドロフラン(76ml)に加え、混合物を窒素雰囲気下、‐78° に冷却する。これに水素化ジイソブチルアルミニウム（純物、26ml、145.9mmol ）を40分間にわたって添加する。さらに30分後、反応物を65°まで暖め、水(65m l)に溶かしたシアン化カリウム(37.77g、580mmol)の溶液、続いてメタノール(30 ml)および酢酸(95ml)で処理する。次いで、反応物を20‐25°に暖め、１時間さ らに撹拌する。次いで、反応物を酢酸エチルおよび水間に分配する。有機相を分 離し、塩酸水溶液(10％)、水、セーラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する 。トルエンによる共蒸発後、有機混合物の濃縮により、表題化合物を得る。ＴＬ Ｃ(シリカゲルＧＦ)Ｒf＝0.31(酢酸エチル／シクロヘキサン、1／1)。 実施例１０Ｅ(Ｃ2) (3S)‐N‐ベンゾイル‐3‐フェニルイソセリンエチルエス テル(II) (3S)‐(ベンズアミド)‐3‐フェニルプロビオニトリル(CCIII、実施例９Ｅ、0 .29g、1.09mmol)をエタノール(2ml)に溶解し、溶液を塩酸(6.25Ｎ、1ml)で処理 する。20‐25°で２０時間後、反応物を水(5ml)で処理し、さらに２時間撹拌す る。次いで、反応物を酢酸エチルおよび水間に分配する。酢酸エチル相を分離し 、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物を得る。ＴＬＣ(シリ カゲルＧＦ)Ｒf＝0.31(酢酸エチル／シクロヘキサン、1／1;同系での出発物質Ｒf ＝0.31);NMR(CDCl3、TMS)8.140、7.877、7.412、5.484、4.862δ。 実施例１０Ｅ(Ｃ1) (3S)‐N‐ベンゾイル‐3‐フェニルイソセリンメチルエス テル(II) 実施例１０Ｅ(Ｃ2)の一般的な手順に従い、メタノールを使用する以外は重要 でない変形を施し、表題化合物を得る。ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)Ｒf＝0.31(酢酸 エチル／シクロヘキサン、1／1、同系における出発物質のＲf＝0.31）;アンチ異 性体NMR(CDCl3)8.010、7.791、7.309、5.534、4.615、3.581δ;シン異性体NMR(C DCl3)7.752、7.698、7.303、5.639、4.508、3.685δ。 実施例１０Ｃ (3S)‐N‐(9‐アントラセンスルホニル)‐3‐フェニルイソセリ ンメチルエステル(II) 実施例１０Ｅ(Ｃ2)の一般的な手順に従い、(9‐アントラセンスルホンアミド) ‐3‐フェニルプロピオニトリル(CCIII)を使用する以外は重要でない変形を施し 、表題化合物を得る。 実施例１１Ａ (2R,3S)‐3‐(4‐ニトロベンゼンスルホンアミド)‐3‐フェニル ‐2‐ヒドロキシプロピオン酸メチル(II) トリエチルアミン(4.8ml、34.4mmol)を、0°で塩化メチレン(80ml)中のメチル (2R,3S)‐フェニルイソセリネート（I、調製例7、7.26g、31.3mmol）の撹拌溶液 に加える。このスラリーに、塩化トリメチルシリル(4.4ml、34.7mmol)を加える 。さらに塩化メチレン(45ml)を加える。混合物を‐65°に冷やし、トリエチルア ミン(9.8ml、70.3mmol)を添加する。塩化p‐ニトロフェニスルホニル(6.93g、31 .3mmol)を加える。反応速度が、‐65°では余りにもゆっくりなので、温度を徐 々に０°まで上昇させる。フッ化水素(10％水溶液、5当量)を添加する。水相を 有機(塩化メチレン)相から分離し、メタノールを有機相に加える。塩化メチレン を減圧下で除去し、表順化合物を得る。mp=187‐189°;NMR（CDCl3）8.05，7.43 ，7.11，4.92，4.34,3.79および3.44δ;CMR(CDCl3)172.4，149.6，137.0，128.4 ，128.2，128.1，127.3，123.8，74.5，60.2および52.9δ;HRMS検出381.0749(計 算値C16H16N2O7S(MH+)381.0756);[∝]D 25=‐4.8°。 実施例１１Ｂ (2R,3S)‐2‐ベンズチアゾールスルホンアミド‐3‐フェニル‐2 ‐ヒドロキシプロピオン酸メチル(II) 炭酸水素ナトリウム(2.8g、33mmol)および2‐スルホニルクロライド‐ベンズ チアゾール(5g wet、約11mmol)をＴＨＦ／水(1／1、40ml)中のメチル(2R,3S)‐ フェニルイソセリネート（I、調製例７、2.53g、11mmol)の懸濁液に加える。反 応混合物を20‐25°で30分間撹拌する。水(20ml)を加え、混合物を酢酸エチル(2 x50ml)で抽出する。合わせた有機相を水(30ml)で再度洗浄し、硫酸マグネシウム で乾燥し、 減圧下で濃縮する。濃縮物をクロマトグラフィー（シリカゲルカラム；メタノー ル／塩化メチレン(5／95)）に付して表題化合物を得る。mp=170‐171°；[α]25 D =‐1.9°(c=0.69，メタノール);IR（鉱油）3244，1735，1476，1450，1422，13 49，1240，1160および1069cm‐1;NMR（300MHz，DMSO-d6)9.33，8.12，7.99，7.5 5，7.20，7.01，5.73，4.82，4.25および3.41δ;CMR（300MHz，DMSO-d6）171.5 ，166.8，151.6，137.7，135.8，127.5，127.2，124.2，122.8，74.1，60.8およ び51.5δ;MS（m/z）393(M++1)，333，303，215，196，134，106;HRMS（m/z）計 算値C17H16N2O5S2+H1=393.0579，測定値=393.0572。 実施例１１Ｃ‐１ (2R,3S)‐3‐(9‐アントラセンスルホンアミド)‐3‐フェニ ル‐2‐ヒドロキシプロピオン酸メチル(II) ＴＨＦ／水(1／1、2ml)中のメチル(2R,3S)‐フェニルイソセリネート（I、調 製例７、40mg、0.2mmol）の懸濁液に対して、炭酸水素ナトリウム(34mg、0.4mmo l)およびアントラセン‐9‐スルホニルクロライド(88mg、0.3mmol)を添加する。 この反応混合物を25°で12時間撹拌する。水(2ml)を加え、混合物を酢酸エチル( 10mlx2)で抽出する。合わせた有機相を飽和炭酸カリウム(3ml)および水(5ml)で 洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラ フィー(シリカゲル;酢酸エチル／ヘキサン(1／1))に付して表題化合物を得る。m p=98‐102°；[α]25 D=+7.2。(c=0.76，CHCl3);IR（鉱油）3469，3297，1742，1 330，1285，1260，1245，1230，1160，1150，1115，1090，1063，781，742およ び703cm-1;NMR（300MHz，CDCl3）9.23,8.48，7.95，7.68‐7.63，7.53‐7.48，6 .84，6.68，6.62，6.08，4.82，4.19，3.59および3.19δ;CMR（300MHz，DMSO-d6 ）172.3，136.1，135.3，131.0，130.0，129.3，129.6，128.7，127.5，127.4， 126.2，125.1，124.7，73.9，59.1および53.0δ;MS（m/z）436(M++1)，435(M+) ，388，354，346，258，241，209，196，193，177，119および106;HRMS(m/z)計 算値C24H21N1O5S1=435.1140，測定値=435.1150。 実施例１１Ｃ‐２ (2R,3S)‐3‐(9‐アントラセンスルホンアミド)‐3‐フェニ ル‐2‐ヒドロキシプロピオン酸メチル(II) (3S)‐3‐フェニルイソセリンメチルエステル（I、0.38g、1.95mmol）を塩化 メチレン(5ml)およびピリジン(1ml)に溶解し、溶液を塩化9‐アントラセンスル ホニル(0.536g、1.95mmol)の懸濁液で処理する。反応物を23°で90分間撹拌する 。次いで、反応物を塩化メチレンに注ぎ、塩酸(１Ｎ)および炭酸水素塩水溶液(5 ％)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下で有機相を濃縮して粗生成 物を作る。この濃縮物をクロマトグラフィー（シリカゲル60;酢酸エチル／トル エン(20／80)）に付して表題化合物を得る。ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)Ｒf＝0.38( 酢酸エチル／トルエン、2／8);NMR(CDCl3、TMS)3.11，3.57，4.18，4.78，6.22 ，6.59，6.67，7.50，7.55‐7.75，7.92，8.09，8.47および9.15δ。 実施例１２Ａ (2S,4S,5R)‐2,4‐ジフェニル‐3‐(4‐ニトロベンゼンスルホン アミド)‐5‐メトキシカルボニル‐1,3‐オキサゾリジン（III） トルエン(5ml)中の(2R,3S)‐3‐(4‐ニトロベンゼンスルホンアミド)‐3‐フェ ニル‐2‐ヒドロキシプロピオン酸メチル(II、実施例１１Ａ、315mg、0.83mmol) に対して、ベンズアルデヒドジメチルアセタール(200μｌ、1.33mmol)および触 媒量のp‐トルエンスルホン酸(37mg)を加える。混合物を、コンデンサーなしで 減圧下(15mm水銀)、100°で加熱する。１時間後、反応は完結する。粗反応混合 物を酢酸エチルで希釈し、水(2x)で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥 し、粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル;酢酸エチル／シクロヘキ サン(35／65)）により精製して表題化合物を得る。mp＝118‐120°。 実施例１２Ｂ （2R,4S,5R）および(2S,4S,5R)‐2,4‐ジフェニル‐3‐ベンゾチ アゾールスルホンアミド‐5‐メトキシカルボニル‐1,3‐オキサゾリジン(III‐ R/S、Ｃ2のＲおよびＳジアステレオマーのジアステレオマー混合物) 乾燥トルエン(100ml)中の(2R,3S)‐2‐ベンズチアゾールスルホンアミド‐3‐ フェニル‐2‐ヒドロキシプロピオン酸メチル(II、実施例１１Ｂ、3.45g、8.8mm ol)の混合物を、触媒量のp‐ニトロトルエンスルホン酸の存在下、ベンズアルデ ヒド ジメチルアセタール(4ml、26.41mmol)で処理し、減圧下(2時間、15インチ水銀)1 05°で撹拌する。ＴＬＣ分析(シリカゲル;酢酸エチル／ヘキサン(30/70))は2つ の生成物；Ｒf＝0.43の主生成物、およびＲf＝0.37の副生成物を示す。得られた 反応混合物を酢酸エチル(50ml)で希釈し、水(50ml)で洗浄する。水相を再度酢酸 エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧 下で溶媒を除去する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル;酢酸エチル／ヘ キサン(10／90)）による精製は、表題化合物を与える。「(2R)‐」mp=145‐147 °；[α]25 D=+81.50°(c=0.60，CHCl3);IR(鉱油)1739，1450，1433，1320，1255 ，1228，1204，1172，1132および1107cm-1;NMR（500MHz，DMSO-d6）8.20，8.10 ，7.70，7.62，7.43，7.30，7.18，6.70，5.72，4.99および3.63δ;CMR（500MHz ，DMSOd6)168.8，166.5，151.4，137.6，135.9，134.9，130.0，128.9，128.3， 127.9，127.7，127.6，124.5，122.7，92.8，81.7，65.8および52.4δ;MS（m/z ）481(M++1)，375，340，310，303，284，261，194，167，133，121および91;HR MS（m/z）計算値C24H20N2O5S2+H1=481.0892，測定値=481.0903:「(2S)‐」mp=127 ‐130°;[α]25 D=+43.22°(c=0.31，CHCl3);IR（鉱油）1758，1738，1315，1212 ，1172，1125，1093，1043および1029cm-1;NMR（500MHz，DMSO-d6)8.39，8.38， 7.76，7.52，7.46，6.50，5.54，5.12および3.23δ;CMR（300MHz，CDCl3）168.9 ，162.7，152.8，138.1，136.6，129.4，128.7，128.5，128.3，128.1，127.9， 127.6，127.3，127.1，125.5，122.2，93.5，82.4，65.6および52.4δ;MS（m/z ）481(M++1)463，417，385，375，310，303，282，265，224，194，162および12 1;HRMS（m/z）計算値C24H20N2O5S2+H1=481.0892，測定値=481.0898。 実施例１２Ｃ（Ｓ） (2S,4S,5R)‐2,4‐ジフェニル‐3‐(9‐アントラセンスル ホンアミド)‐5‐メトキシカルボニル‐1,3‐オキサゾリジン（III） 実施例９Ａの一般的な手順に従い、(2R,3S)‐3‐(9‐アントラセンスルホンア ミド)‐3‐フェニル‐2‐ヒドロキシプロピオン酸メチル(II、実施例１１Ｃ、22 0mg、0.5mmol)で出発する以外は重要でない変形を施し、表題化合物を得る。mp= 169‐171°；IR（鉱油）1755，1749，1312，1304，1243，1229，1218，1146，11 13，1105， 997，987，736，696および680cm-1;NMR(300MHz，CDCl3)9.12，8.44，7.87，7.46 ，7.19‐7.05，6.96，6.57，5.59，4.85および3.89δ;CMR（300MHz，CDCl3）169 .6，138.4，137.1，135.7，131.3，130.7，129.0，128.9，128.8，128.7，128.2 ，127.9，127.5，127.4，127.2,125.4，125.2，125.0，93.3，82.3，64.5および 52.7δ;MS（m/z）524(M++1)，523(M+)，346，282，254，241，209，193，178，1 65，105および91;HRMS(m/z)計算値 C31H25N1O5S1+H1=524.1531，測定値=524.15 25。 実施例１２Ｃ（Ｒ） (2R,4S,5R)‐2,4‐ジフェニル‐3‐(9‐アントラセンスル ホンアミド)‐5‐メトキシカルボニル‐1,3‐オキサゾリジン（III） 乾燥トルエン（1ml）中の(2R,3S)‐3‐(9‐アントラセンスルホンアミド)‐3 ‐フェニル‐2‐ヒドロキシプロピオン酸メチル(II、実施例１１Ｃ、45mg、0.1m mol)の懸濁液を、触媒量のトルエンスルホン酸ピリジニウム(2.5mg、0.01mmol) の存在下、ベンズアルデヒドジメチルアセタール(45μｌ、0.3mmol)で処理し、 ２時間15インチ／水銀の減圧下、75°で撹拌する。ＨＰＬＣ分析（C‐18基が結 合したシリカゲル、アセトニトリル／水 65/35、流速1ml／分およびＵＶ254nm ）は、最終生成物（70.2％、保持時間15.0分）および(3S)‐ジアステレオマー(3 .5％、保持時間17.0分)を示す。得られた反応混合物を酢酸エチル(15ml)で希釈 し、水(10ml)で洗浄する。水相は、再び酢酸エチル(10ml)で抽出する。合わせた 有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去する。シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン、10/90)による精製は、 表題化合物を与える。mp=71‐73°；IR(鉱油)1762，1737，1332，1216，1158，1 146，1116，1106，1089，1076，1027，755，739，697 and 681cm-1;NMR（300MHz ，CDCl3）9.02，8.39，7.86，7.57‐7.50，7.43，7.30‐7.25，7.07，6.88，6.6 7‐6.51，6.51‐6.44，6.27，5.94，4.84および3.77δ;CMR（300MHz，CDCl3）17 0.0，137.1，136.2，133.5，130,9，130.5，128.9，128.8，128.6，128.1，128. 0，126.9，125.2，124.9，93.1，81.6，68.7および52.6δ;MS（m/z）524(M++1) ，523(M+)，369，354，346，282，265，241，209，193，178，165，121および91 ;HRMS（m/z）計算値C31H25N1O5S1+H1=524.1531，測定値=524.1530。 実施例１３Ａ (2S,4S,5R)‐2,4‐ジフェニル‐3‐(4‐ニトロベンゼンスルホン アミド)‐5‐カルボキシ‐1,3‐オキサゾリジン（IV） (2S,4S,5R)‐2,4‐ジフェニル‐3‐(4‐ニトロベンゼンスルホンアミド)‐5‐ メトキシカルボニル‐1,3‐オキサゾリジン（III、実施例１２Ａ、1.50g、3.19m mol）に対して、水(8ml)、メタノール(8ml)およびＴＨＦ(8ml)を添加する。次い で、炭酸カリウム(1.018g、7.71mmol)を加える。ＴＬＣにより完了するまで、得 られた混合物を20‐25°で撹拌する。５時間後、反応は完了し、反応混合物を塩 基性塩化メチレン(2x)で抽出する。次いで、水相を塩酸で酸性化し、酢酸エチル で抽出する。次いで、酢酸エチル相を、水、セーラインで洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥する。有機相(酢酸エチル)の濃縮は、表題化合物を与える。mp=61‐6 5。 実施例１３Ｂ (2R,4S,5R)および(2S,4S,5R)‐2,4‐ジフェニル‐3‐ベンゾチア ゾールスルホンアミド‐5‐カルボキシ‐1,3‐オキサゾリジン（IV、Ｃ2のＲお よびＳジアステレオマーのジアステレオマー混合物） ＴＨＦ/メタノール/水(1/1/1、3ml)中の(2R,4S,5R)および(2S,4S,5R)‐2,4‐ ジフェニル‐3‐ベンゾチアゾールスルホンアミド‐5‐メトキシカルボニル‐1, 3‐オキサゾリジン(III、実施例１２Ｂ、100mg、0.2mmol)の懸濁液を炭酸カリウ ム(100mg、0.73mmol)で処理し、25°で3時間撹拌する。得られた塩基性反応混合 物を水(15ml)で希釈し、酢酸エチル(15ml)で洗浄する。次いで、水相を塩酸(10 ％)でｐＨ＜２に酸性化し、酢酸エチル(2x15ml)で抽出する。合わせた有機相を 硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去して表題化合物を得る 。「(2R)‐」mp=64‐66°；[α]25 D=+47.4°(c=0.61，CHCl3);IR（鉱油）3064， 3034，1761，1414，1368，1316，1237，1211，1171，1128，1100，1076，1028お よび761cm-1;NMR（300MHz，MeOD）8.19，7.92，7.67，7.60，7.50，7.26‐7.10 ，6.66，5.83および4.81δ；CMR（300MHz，MeOD）172.8，169.1，153.7，140.2 ，138.3，137.1，131.1，130.7，130.0，129.8，129.5，129.2，128.9，126.3， 123.6，95.5，84.8および68.7δ；MS（m/z）467（M++1）450，421，333，303，2 97，296，270，212，194，132，121 および107;HRMS（m/z）計算値C23H18N2O5S2+H1=467.0735，測定値=467.0739なら びに「(2S)‐」mp=60‐61°；[α]25 D=+33.5°(c=0.37，CHCl3);IR（鉱油）3064 ，3034，1763，1401，1377，1213，1196，1173，1086，1077および700cm-1;NMR （300MHz，MeOD）8.27，8.14，7.72‐7.09，6.72，5.62および4.72δ;CMR（300M Hz，MeOD）174.5，164.9，154.4，141.0，139.2，138.3，130.8，129.9，129.7 ，129.5，129.3，129.1，128.9，126.8，124.0，94.8，85.2および67.8δ;MS（m /z）467（M+＋1）450，362，324，297，296，270，208，194，148，132，121お よび107;HRMS（m/z）計算値C23H18N2O5S2+H1=467.0735，測定値=467.0730。 実施例１３Ｃ (2S,4S,5R)‐2,4‐ジフェニル‐3‐(９‐アントラセンスルホン アミド)‐5‐カルボキシ‐1,3‐オキサゾリジン（IV） 実施例１３Ａおよび１３Ｂの一般的な手順に従い、(2R,4S,5R)‐2,4‐ジフェ ニル‐3‐(9‐アントラセンスルホンアミド)‐5‐メトキシカルボニル‐1,3‐オ キサゾリジン(III‐Ｒ、実施例９Ｃ（Ｒ）、210mg、0.4mmol)で出発する以外は 重要でない変形を施し、表題化合物を得る。NMR(300MHz，CDCl3)9.19，8.50，7. 89，7.52‐7.45，7.16‐7.08，7.00，6.65，5.61および4.88δ;CMR（300MHz，CD Cl3）138.4，137.1,135.7，131.3，130.7，129.1，128.9，128.8,128.2，127.9 ，127.3，127.1，125.2，125.0，93.3，82.3および64.5δ;MS（m/z）509(M+)，1 94，178，176，151，105，89，76および64。 実施例１４Ａ 7‐ＳＤＭＳバカチンIII 13‐(2R,4S,5R)‐および(2S,4S,5R)‐2 ,4‐ジフェニル‐3‐(4‐ニトロベンゼンスルホンアミド)‐1,3‐オキサゾリジ ン‐5‐カルボン酸エステル（VII） (2S,4S,5R)‐2,4‐ジフェニル‐3‐(4‐ニトロベンゼンスルホンアミド)‐5‐ カルボキシ‐1,3‐オキサゾリジン(IV、実施例１３Ａ、323mg、0.711mmol)を20 ‐25°でトルエン(2.5ml)と混合する。次いで、ＤＤＣ(160ｍｇ、0775mmol)を反 応混合物に添加する。７ＳＤＭＳバカチンIII(VI、156mg、0.218mmol)、続いてD MAP(35mg、0.286mmol)を加え、反応混合物をＴＬＣにより完了する(1時間)まで2 0‐25°で撹 拌する。炭酸水素ナトリウム(50％水溶液、10ml)およびさらにトルエン(5ml)を 反応混合物に添加し、次いで、20‐25°で２時間撹拌する。反応混合物を中間の フリットに通して濾過して、尿素副産物を除去する。濾過後、相を分離し、水相 を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液(50％)、 水およびセーラインで洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、 次いで濃縮する。濃縮物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；酢酸エチル ／シクロヘキサンで溶出、20／80)によって精製して表題化合物を得る。Ｒf=0.3 (酢酸エチル／シクロヘキサン、30／70) 実施例１４Ｂ 7‐ＳＤＭＳバカチンIII 13‐(2R,4S,5R)‐および(2S,4S,5R)‐2 ,4‐ジフェニル‐3‐ベンゾチアゾールスルホンアミド‐1,3‐オキサゾリジン‐ 5‐カルボン酸エステル（VII） トルエン(2ml)中の(2R,4S,5R)‐および(2S,4S,5R)‐2,4‐ジフェニル‐3‐ベ ンゾチアゾールスルホンアミド‐5‐カルボキシ‐1,3‐オキサゾリジン(IV、実 施例１３Ｂ、269mg、0.58mmol)および7‐ＳＤＭＳ Bac(III)(107mg、0.15mmol) の懸濁液にＤＭＡＰ(8mg、0.06mmol)およびＤＤＣ(105mg、0.51mmol)を加え、25 °で４時問撹拌する。反応物混合物に対して、水(10ml)を添加し、生成物を酢酸 エチルで抽出する(10mlx3)。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過 し、減圧下で溶媒を除去する。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル；酢酸エ チル／ヘキサン、20／80)による精製は、(2R)‐および(2S)‐のジアステレオマ ー混合物である表題化合物を与える。NMR（500MHz，CDCl3)8.16，8.03，7.77，7 .60，7.60‐7.45，7.25，7.15，6.70，6.33，6.15，5.90，5.63，4.80，4.79，4 .31，4.21，4.09，3.72，3.46，2.19および2.08δ;CMR（500MHz，CDCl3）201.6 ，169.7，169.1，168.5，167.1，166.7，152.0，140.0，137.5，136.6，134.6， 133.7，130.1，130.0，129.2，129.0，128.8，128.7，128.6，128.1，128.0，12 7.4，127.2，125.2，121.6，94.3，84.2，83.4，80.8，79.1，76.3，75.0，74.9 ，72.4，72.2，72.0，66.5，58.4，49.2，46.8，43.2，37.4，35.4，33.9，29.7 ，28.3，26.4，25.6，24.9，21.7，20.9，14.0および10.2δ;MS（m/z）1163（M+ +1）966，679，637，467，303，268，224，194， 119，105，91，73，59 and 43;HRMS（m/z）計算値C61H70N2O15S2Si1+H1=1163.40 65，測定値=1163.4043。 実施例１４Ｃ 7‐ＳＤＭＳバカチンIII 13‐(2R,4S,5R)‐および(2S,4S,5R)‐2 ,4‐ジフェニル‐3‐(9‐アントラセンスルホンアミド)‐1,3‐オキサゾリジン ‐5‐カルボン酸（VII） 実施例１１Ａおよび１１Ｂの一般的な手順に従い、(2S,4S,5R)‐2,4‐ジフェ ニル‐3‐(9‐アントラセンスルホンアミド)‐5‐カルボキシ‐1,3‐オキサゾリ ジン(IV、実施例１３Ｃ、185mg、0.36mmol)および7‐ＳＤＭＳ Bac(III)(93mg、 0.13mmol)で出発する以外は重要でない変形を施し、表題化合物を得る。NMR(300 MHz，CDCl3)8.99，8.29，7.93，7.72，7.48，7.36‐7.29，7.07，6.99‐6.93，6 .85，6.48，6.38，6.19，5.80，5.50，4.80，4.73，4.31，4.13，4.02，3.73お よび3.46δ;CMR(500MHz，CDCl3)202.7，170.8，170.3，170.0，167.9，139.1，1 38.3，136.4，134.5，132.2，131.6，130.9，130.1，130.0，129.8，129.5，129 .2，129.0，128.5，128.3，128.2，126.0，85.1，83.4，81.6，80.0，75.8，73. 0，72.8，65.7，59.3，50.1，47.6，44.2，34.7，29.2，29.1，28.8，27.4，26. 4，25.8，23.9，22.6，22.0，21.8,21.0，20.8，11.0，9.7，0.0および‐2.2δ; MS(m/z)1206(M++1)，966，464，346，296，268，241，224，209，193，177，121 ，105，91，73，59および43;HRMS（m/z）計算値C68H75N1O15S1Si1+H1=1206.4705 ，測定値=1206.4681。 実施例１５Ａ 7‐ＳＤＭＳバカチンIII 13‐(2R,3S)‐3‐アミノ‐3‐フェニル ‐2‐ヒドロキシプロピオネート(VIII) ＴＨＦ(13.5ml)およびＤＭＦ(1.5ml)を‐35°に冷却し、減圧および窒素供給 を３回交互に行うことにより脱気する。チオフェノール(0.22ml、2.14mmol)、続 いてカリウムブトキシド／ＴＨＦ(1.978Ｍ，0.7ml，1.38mmol)を加える。5分後 、7‐ＳＤＭＳバカチンIII 13‐(2R,4S,5R)‐および(2S,4S,5R)‐2,4‐ジフェ ニル‐3‐(4‐ニトロベンゼンスルホンアミド)‐1,3‐オキサゾリジン‐5‐カル ボン酸エステル(VII、実施例１４Ａ、877mg、0.762mmol)を添加する。固体を加 えた後、 反応混合物を‐10°までゆっくり暖める。混合物が赤色から黄色に薄れるまで‐ 10°で撹拌する。３時間後、浴をおろし、混合物を20‐25°に暖める。ＴＬＣお よびＨＰＬＣによりアッセイする前に、反応物を20‐25°で１時間撹拌する。亜 硫酸水素ナトリウム(241mg、2.31mmol)を水(5ml)中にて加える。混合物を20‐25 °で撹拌し、おおよそ115時間後に反応が(ＴＬＣにより)完了し、遊離アミンの 表題化合物を得る。Ｒf=0.10(酢酸エチル／シクロヘキサン、75／25） 実施例１５Ｂ 7‐ＳＤＭＳバカチンIII 13‐(2R,3S)‐3‐アミノ‐3‐フェニル ‐2‐ヒドロキシプロピオネート(VIII) ＤＭＦ(1.5ml)中の7‐ＳＤＭＳバカチンIII 13‐(2R,4S,5R)‐および(2S,4S, 5R)‐2,4‐ジフェニル‐3‐ベンゾチアゾールスルホンアミド‐1,3‐オキサゾリ ジン‐5‐カルボン酸エステル(VII、実施例１４Ｂ、80mg、0.069mmol)溶液を撹 拌しつつ、30分間house vacuum下で脱気する。この混合物に対して、チオフェノ ール(32μｌ、0.3mmol)およびHunigs塩基(87μｌ、0.5mmol)を加える。混合物を 窒素雰囲気下、50‐55°で12時間撹拌する。反応混合物を水(10ml)でクエンチし 、酢酸エチル(25ml)で抽出する。有機相を水(5mlx3)で逆洗し、塩酸(5％、3ml) で処理する。得られた有機溶液を水(5ml)で再度洗い、硫酸マグネシウムで乾燥 する。濾過後、(加熱しつつ)減圧下で濃縮乾固し、残渣をカラムクロマトグラフ ィー(シリカゲル；メタノール／ジクロロメタン(1‐5％))により精製して表題化 合物を得る。NMR(300MHz，CDCl3)7.98，7.54，7.41，7.30，7.18，6.32，6.03， 5.56，4.82，4.29，4.20，4.04，3.70，2.37，2.15，2.08，1.95，1.72，1.59， 1.12，0.83‐0.69および0.015δ;CMR(300MHz、CDCl3)202.5，173.7，171.0，170 .0，167.8，142.3，141.0，134.5，130.9，130.1，129.5，129.4，128.9，127.7 ，85.0，81.8，79.6，76.5，75.9，75.6，73.1，72.0，59.3，59.1，47.5，44.0 ，38.3，36.0，29.1，29.0，28.7，28.3，27.4，23.8，23.6，23.3，21.7，20.9 ，20.8，15.3，10.9，9.6，0.0および‐2.4δ;MS(m/z)878(M++1)698，697，638 ，637，343，213，182，165，149，136，119，106，105，91，73，59および43;H RMS（m/z）計算値C47H63N1O13Si1+H1=878.4147,測定値=878.4140。 実施例１５Ｃ 7‐ＳＤＭＳバカチンIII 13‐(2R,3S)‐3‐アミノ‐3‐フェニ ル‐2‐ヒドロキシプロピオネート(VIII) 実施例１５Ａおよび１５Ｂの一般的な手順に従い、7‐ＳＤＭＳバカチンIII 1 3‐(2R,4S,5R)‐および(2S,4S,5R)‐2,4‐ジフェニル‐3‐(9‐アントラセンス ルホンアミド)‐1,3‐オキサゾリジン‐5‐カルボン酸(VII、実施例１４Ｃ、30m g、0.03mmol)で出発する以外は重要でない変形を施し、表題化合物を得る。NMR( 300MHz，CDCl3)7.98，7.54，7.41，7.30，7.18，6.32，6.03，5.56，4.82，4.29 ，4.20，4.04，3.70，2.37，2.15，2.08，1.95，1.72，1.59，1.12，0.83‐0.69 および0.015δ;CMR(300MHz，CDCl3)202.5，173.7，171.0，170.0，167.8，142.3 ，141.0，134.5，130.9，130.1，129.5，129.4，128.9，127.7，85.0，81.8，79 .6，76.5，75.9，75.6，73.1，72.0，59.3，59.1，47.5，44.0，38.3，36.0，29 .1，29.0，28.7，28.3，27.4，23.8，23.6，23.3，21.7，20.9，20.8，15.3，10 .9，9.6，0.0および‐2.4δ;MS(m/z)878(M++1)，698，697，638，637，343，213 ，182，165，149，136，119，106，105，91，73，59および43;HRMS（m/z）計算 値C47H63N1O13Si1+H1=878.4147，測定値=878.4140。 実施例１５Ａ（Ｈ） 7‐ＳＤＭＳバカチンIII 13‐(2R,3S)‐3‐アミノ‐3‐ フェニル‐2‐ヒドロキシプロピオネート(VIII) ＴＨＦ(12.6ml)およびＤＭＦ(1.4ml)を混合し、‐35°に冷却する。減圧およ び窒素置換を３回交互に行うことにより溶媒を脱気する。チオフェノール(0.22m l、2.14mmol)を加え、続いてt‐ブトキシド／ＴＨＦ(1.978M，0.7ml，1.38mmol) を加える。5分後、7‐ＳＤＭＳバカチンIII 13‐(4S,5R)‐4‐フェニル‐3‐(4 ‐ニトロベンゼンスルホンアミド)‐1,3‐オキサゾリジン‐5‐カルボン酸エス テル（VII、877ｍｇ、0.762mmol）を添加する。固体を加えた後、混合物をゆっ くり‐10°の反応温度まで暖める。混合物が赤色から黄色に薄れるまで‐10°で 撹拌する。1.5時間後、浴を取り除き、混合物を20‐25°に暖める。ＴＬＣおよ びＨＰＬＣによりアッセイする前に、20‐25°で反応物を10分間撹拌する。この 時点で、水 酸化する必要のある中間体が存在することを除いて、開裂はほぼ完了（ＨＰＬＣ により1.7％出発物質）する。混合物に対して、水(20ml)と共にチオ硫酸ナトリ ウム(744mg、7.15mmol)を３分割で添加する。ＴＬＣによるアッセイ前に、混合 物を20‐25°で15時間撹拌する。混合物は、３種の遊離アミン（酢酸エチル／シ クロヘキサン（5／25）中でＲf＝0.10）を含有する。 実施例１６Ａ 7‐ＳＤＭＳバカチンIII 13‐(2R,3S)‐3‐ベンズアミド‐3‐ フェニル‐2‐ヒドロキシプロピオネート(IX) 7‐ＳＤＭＳバカチンIII 13‐(2R,3S)‐3‐アミノ‐3‐フェニル‐2‐ヒドロ キシプロピオネート(VIII、実施例１５Ａ)に炭酸水素ナトリウム(485mg、5.77mm ol)および水(10ml)を加える。混合物を0°に冷却し、次いで塩化ベンゾイル(150 ml、1.3mmol)を添加する。１時間後、反応は完了し、反応混合物を水で希釈し、 酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、水、セーラインで洗浄し、硫酸マグネ シウムで乾燥する。粗生成物のクロマトグラフィー（シリカゲルカラム；20％な いし100％酢酸エチル）は表題化合物を与える。Ｒf=0.46(酢酸エチル/シクロヘ キサン、1/1) 実施例１６Ｂ 7‐ＳＤＭＳバカチンIII 13‐(2R,3S)‐3‐ベンズアミド‐3‐ フェニル‐2‐ヒドロキシプロピオネート(IX) ＴＨＦ/水(1/1、0.5ml)中の7‐ＳＤＭＳバカチンIII 13‐(2R,3S)‐3‐アミ ノ‐3‐フェニル‐2‐ヒドロキシプロピオネート(VIII、実施例１５Ｂ、12mg、0 .014mmol)を20‐25°で５分間撹拌する。この混合物に対して、炭酸水素ナトリ ウム(12mg、0.15mmol)および塩化ベンゾイル(4μｌ、0.03mmol)を添加し、25° で30分間撹拌する。得られた反応混合物を酢酸エチル(10ml)で希釈し、水（5ml ）で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除 去し、生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/ヘキサン(10 ‐30％))により精製して表題化合物を得る。NMR(300MHz，CDCl3)8.04，7.67，7. 52，7.43‐7.48，7.34‐7.25，6.96，6.30，6.08，5.72，4.83，4.70，4.29，4. 22，4.10，4.04，3.72，3.50，2.34，2.28，2.23，2.08，1.95，1.82，1.70，1. 61，1.191.08，0.83 ‐0.69および0.02‐0.00δ;CMR(300MHz，CDCl3)202.4，173.3，171.3，170.0，1 67.8，167.7，140.5，138.8，134.8,134.5,132.7,131.0,130.0,129.8,129.5,129 .1，127.9，85.0，82.1，79.5，75.9，75.5，74.0，73.2，61.5，59.4，55.7 47 .5，44.0，38.3，36.0，29.9，29.1，29.0，28.8，27.5，23.8，23.5，21.7，20 .9，15.1，15.0，10.9，9.6，0.0および‐2.4δ;MS（m/z）982（M++1）698，697 ，637，372，286，268，240，210，149，133，122，106，105，73，59および43; HRMS（m/z）計算されたC54H67N1O14Si1+H1=982.4409，測定値=982.4428。 実施例１６Ａ（Ｈ） 7‐ＳＤＭＳバカチンIII 13‐(2R,3S)‐3‐ベンズアミド ‐3‐フェニル‐2‐ヒドロキシプロピオネート(IX) 7‐ＳＤＭＳバカチンIII 13‐(2R,3S)‐3‐アミノ‐3‐フェニル‐2‐ヒドロ キシプロピオネート(VIII、実施例１５Ａ(Ｈ))に炭酸カリウム(1.15g、8.32mmol )を加える。得られた混合物を0°に冷却し、次いで塩化ベンゾイル(150ml、1.3m mol)を加える。１時間後、Ｎ‐ベンゾイル生成物が生成する。反応混合物を、水 で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、水、セーラインで洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥する。クロマトグラフィー（シリカゲルカラム、酢酸エ チル、20％ないし100％酢酸エチル）は表題化合物を与える。Ｒf=0.46（酢酸エ チル/シクロヘキサン、1/1） 実施例１７ タキソール(Ｘ) 7‐ＳＤＭＳバカチンIII 13‐(2R,3S)‐3‐ベンズアミド‐3‐フェニル‐2‐ ヒドロキシプロピオネート(IX、実施例１６、126mg、0.128mmol)をアセトニトリ ル(2.5ml)に溶解する。トリエチルアミントリヒドロフルオライド(123mg、0.763 mmol)を窒素下添加し、得られた混合物をＨＰＬＣにより完了するまで50°で撹 拌する。完了したとき、混合物をメチルt‐ブチルエーテルで抽出し、炭酸水素 ナトリウム溶液で洗浄する。水性洗浄液を逆洗し、有機相と合わせる。合わせた 有機相を水およびセーラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃 縮して表題化合物を得る。ＴＬＣ Ｒf=0.39(酢酸エチル／シクロヘキサン、75/ 25) 実施例１８ (4S,5R)‐4‐フェニル‐3‐(4‐ニトロベンゼンスルホンアミド)‐ 5‐メトキシカルボニル‐1,3‐オキサゾリジン（III） メチル(2R、3S)‐フェニルイソセリネート(I、7.97g、40.8mmo1)をＴＨＦ(100 m1)に溶解し、ホルムアルデヒド水溶液(11.5Ｍ、3.5ml)で処理する。ＴＨＦは、 水を共沸してロータリーエバポレーターで除去する。さらにＴＨＦ(75ml)でこれ を繰り返す。次いでトルエン(約100ml)を加え、また、減圧下で除去する。次い でピリジン(50ml)を加え、大部分除去する。次いでピリジン(40ml)を加え、混合 物を‐13°に冷却する。次いで塩化4‐フェニルスルホニル(9.5g、43.0mmol)を 加え、その結果‐2°に温度が上昇する。反応混合物を再冷却し、1.5時間撹拌し 、次いで20‐25°に暖め、4時間撹拌する。水(50ml)をゆっくり加え、次いで生 成物を濾過により単離し乾燥して、表題化合物を得る。ｍｐ=160‐162° 実施例１９ (4S,5R)‐4‐フェニル‐5‐メトキシカルボニル‐1,3‐オキサゾリ ジン（XI） ＴＨＦ(50ml)中のメチル (2R、3S)‐フェニルイソセリネート(I、1.0mg)の混 合物に対して、ホルムアルデヒド水溶液(37％、0.47ml)を添加する。混合物は数 分後均一化する。水を共沸してＴＨＦを除去する。次いで、ＴＨＦ（50ml）をさ らに添加し、混合物を再び濃縮する。濃縮液を減圧下で乾燥する。プロトンおよ び炭素ＮＭＲは約２:1の割合で２つの生成物の形成を示す。表題化合物は、CMR( CDCl3)171.8，139.3，128.6，127.8，126.8，86.7，82.0，68.6および52.3δで ある。 実施例２０ (2S,3R)‐2‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐3‐フェニルプロピオン酸(C IV) (±)2‐クロロ‐3‐ヒドロキシ‐3‐フェニルプロピオン酸エチル(CIIおよびC III、実施例１、5.5g、24mmol、エリスロ／トレオ＝14:3)を0.2Ｍ ｐＨ=7.0リ ン酸緩衝液(100ml)中のリパーゼＭＡＰ‐１０（1g）とインキュベートする。反 応混合物を25°で6日間激しく撹拌する。転化はＨＰＬＣ（nucleosilＣ‐18カラ ム、アセトニトリル／水、30／70、流速2ml／分およびＵＶ207nm）でモニターし 、（CII）お よび（CIII）(60‐65％、保持時間10.9分)ならびに(CIV)(40‐35％、保持時間1. 0分)を示す。得られた反応混合物を塩酸(10％、15ml)でｐＨ＜2まで酸性化し、 酢酸エチル(50mlX3)で抽出する。合わせた有機抽出液を炭酸カリウム水溶液(10 ％、25ml)で抽出し、次いで水(25mlx2)で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム で乾燥し、減圧下で濃縮して残りの３つの異性体を得る。合わせた水溶液をエー テル(30ml)で洗浄し、塩酸(10％、50ml)でｐＨ＜2まで酸性にする。酸性混合物 を酢酸エチル(50mlx2)で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下 で濃縮して粗生成物を得る。分析用試料は再結晶化により調製する。粗酸(6.7g 、mp=76‐80°)を熱クロロホルム(35ml)に溶解する。この混合物に対して、ヘプ タン(10ml)を加える。得られた生成物を、１時間0°に冷却し濾過して表題化合 物を得る。mp=98‐100°；[α]25 D=+1.95°（c=1.48，メタノール）および‐3.9 °（c=1.5，クロロホルム);NMR(300MHz，CDCl3)7.42‐7.39，5.28および4.58δ; MS(m/z)200(M+)，165，147，129，119，107，91，79，65および51;HRMS計算値C9 H9O3Cl=200.0240，測定値=200.0240。チャートＡ チャートＢ チャートＣ チャートＤ チャートＤ−続き チャートＥ チャートＦ チャートＦ−続き チャートＧ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 255/44 Ｃ０７Ｃ 255/44 257/06 257/06 311/19 311/19 Ｃ０７Ｄ 263/24 Ｃ０７Ｄ 263/24 277/78 277/78 285/125 417/12 417/12 Ｃ１２Ｐ 7/52 Ｃ１２Ｐ 7/52 Ｃ０７Ｄ 285/12 Ｄ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式（II）： φ‐ＣＨ(ＮＨＸ3)‐ＣＨ(ＯＨ)‐ＣＯ‐Ｏ‐Ｘ1 （II） ［式中、Ｘ1は： (1)Ｃ1‐Ｃ8アルキル、 (2)Ｃ5‐Ｃ7シクロアルキル、 (3)‐φが所望により以下の１または２で置換されていてもよい‐ＣＨ2‐φ (a)Ｘ1-1がＣ1‐Ｃ3アルキルである‐Ｏ‐Ｘ1-1、 (b)‐Ｆ)‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ； ここに、Ｘ3は‐ＳＯ2‐Ｘ3-1、ここにＸ3-1は： (1)4‐ニトロフェニル、 (2)2,4‐ジニトロフェニルを意味する］ で示される置換アミノ‐３‐フェニル(2R,3S)イソセリネート。 ２．Ｘ1が‐ＣＨ2‐ＣＨ(ＣＨ3)2としてＣ1、Ｃ2およびＣ4である請求項１記載 の置換アミノ‐３‐フェニル(2R,3S)イソセリネート(II)。 ３．Ｘ3-1が4‐ニトロフェニルである請求項１記載の置換アミノ‐３‐フェニル (2R,3S)イソセリネート(II)。 ４．Ｘ3-1が2,4‐ジニトロフェニルである請求項１記載の置換アミノ‐３‐フェ ニル(2R,3S)イソセリネート(II)。 ５．(2R,3S)‐3‐(4‐ニトロベンゼンスルホンアミド)‐3‐フェニル‐2‐ヒド ロキシプロピオン酸メチルである請求項１記載の置換アミノ‐3‐フェニル (2R,3S)イソセリネート(II)。 ６．式(II)： φ‐ＣＨ（ＮＨＸ3）‐ＣＨ（ＯＨ）‐ＣＯ‐Ｏ‐Ｘ1 (II) ［式中、Ｘ1は： (1)Ｃ1‐Ｃ8アルキル、 (2)Ｃ5‐Ｃ7シクロアルキル、 (3)‐φが所望により以下の1または2で置換されていてもよい‐ＣＨ2‐φ (a)Ｘ1-1がＣ1‐Ｃ3アルキルである‐Ｏ‐Ｘ1-1、 (b)‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ； ここに、Ｘ3は‐ＳＯ2‐Ｘ3-1、ここにＸ3-1は： (1)2‐ベンゾチアゾール、 (2)9‐アントラセニル、 (3)5‐メチル‐1,3,4‐チアジアゾリルを意味する］ で示される置換アミノ‐3‐フェニル(2R,3S)イソセリネート。 ７．Ｘ1が‐ＣＨ2‐ＣＨ(ＣＨ3)2としてＣ1、Ｃ2およびＣ4である請求項６記載 の置換アミノ‐3‐フェニル(2R,3S)イソセリネート(II)。 ８．(2R,3S)‐2‐ベンズチアゾールスルホンアミド‐3‐フェニル‐2‐ヒドロキ シプロピオン酸メチルまたは(2R,3S)‐3‐(9‐アントラセンスルホンアミド ）‐3‐フェニル‐2‐ヒドロキシプロピオン酸メチルである請求項６記載 の置換アミノ‐3‐フェニル(2R,3S)イソセリネート(II)。 ９．式(III)： ［式中、Ｘ1は： (1)Ｃ1‐Ｃ8アルキル、 (2)Ｃ5‐Ｃ7シクロアルキル、 (3)φが所望により以下の1または2で置換されていてもよい‐ＣＨ2‐φ (a)Ｘ1-1がＣ1‐Ｃ3アルキルである‐Ｏ‐Ｘ1-1、 (b)‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ； ここに、Ｘ2は： (1)‐Ｈ、 (2)所望により以下の1または2で置換されていてもよい‐φ (a)Ｘ2-1がＣ1‐Ｃ3アルキルである‐Ｏ‐Ｘ2-1、 (b)‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ； ここに、Ｘ3は‐ＳＯ2‐Ｘ3-1、ここにＸ3-1は： (1)4‐ニトロフェニル、 (2)2,4‐ジニトロフェニル、 (3)2‐ベンゾチアゾール、 (4)9‐アントラセニル、 (5)5‐メチル‐1,3,4‐チアジアゾリルを意味する］ で示されるオキサゾリジンエステル。 １０．Ｘ1が‐ＣＨ2‐ＣＨ(ＣＨ3)2としてＣ1、Ｃ2またはＣ4である請求項９記 載の式(III)のオキサゾリジンエステル。 １１．Ｘ2が‐ＨまたはＸ2-1がＣ1アルキルである‐Ｏ‐Ｘ2-1の１もしくは２個 で所望により置換されていてもよい‐φである請求項９記載のオキサゾリジンエ ステル(III)。 １２．Ｘ3-1が4‐ニトロフェニルおよび2,4‐ジニトロフェニルよりなる群から 選択される請求項９記載のオキサゾリジンエステル(III)。 １３．Ｘ3-1が2‐ベンゾチアゾール、9‐アントラセニルおよび5‐メチル‐1,3, 4‐チアジアゾリルよりなる群から選択される請求項９記載のオキサゾリジンエ ステル(III)。 １４．(2S,4S,5R)‐2,4‐ジフェニル‐3‐(4‐ニトロベンゼンスルホンアミド) ‐5‐メトキシカルボニル‐1,3‐オキサゾリジン、 (2R,4S,5R)‐2,4‐ジフェニル‐3‐ベンゾチアゾールスルホンアミド‐5‐メト キシカルボニル‐1,3‐オキサゾリジン、 (2S,4S,5R)‐2,4‐ジフェニル‐3‐ベンゾチアゾールスルホンアミド‐5‐メト キシカルボニル‐1,3‐オキサゾリジン、 (2S,4S,5R)‐2,4‐ジフェニル‐3‐(9‐アントラセンスルホンアミド)‐5‐メト キシカルボニル‐1,3‐オキサゾリジンまたは (2R,4S,5R)‐2,4‐ジフェニル‐3‐(9‐アントラセンスルホンアミド)‐5‐メト キシカルボニル‐1,3‐オキサゾリジン である請求項９記載のオキサゾリジンエステル(III)。 １５．式(IV)： ［式中、Ｘ2は： (1)‐Ｈ、 (2)所望により以下の1または2で置換されていてもよい‐φ (a)Ｘ2-1がＣ1‐Ｃ3アルキルである‐Ｏ‐Ｘ2-1 (b)‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ； ここに、Ｘ3は‐ＳＯ2‐Ｘ3-1、ここにＸ3-1は： (1)4‐ニトロフェニル、 (2)2,4‐ジニトロフェニル、 (3)2‐ベンゾチアゾール、 (4)9‐アントラセニル、 (5)5‐メチル‐1,3,4‐チアジアゾリルを意味する］ で示されるオキサゾリジン酸またはその塩。 １６．Ｘ2が‐ＨまたはＸ2-1がＣ1アルキルである‐Ｏ‐Ｘ2-1の１もしくは２個 で所望により置換されていてもよい‐φである請求項１５記載のオキサゾ リジン酸(IV)。 １７．Ｘ3-1が4‐ニトロフェニルおよび2,4‐ジニトロフェニルよりなる群から 選択される請求項１５記載のオキサゾリジン酸(IV)。 １８．Ｘ3-1が2‐ベンゾチアゾール,9‐アントラセニルおよび5‐メチル‐1,3,4 ‐チアジアゾリルよりなる群から選択される請求項１５記載のオキサゾリジン酸 (IV)。 １９．該塩のカチオンがリチウム、ナトリウム、カリウムまたはセシウムである 請求項１５記載のオキサゾリジン酸(IV)。 ２０．(2S,4S,5R)‐2,4‐ジフェニル‐3‐(4‐ニトロベンゼンスルホンアミド) ‐5‐カルボキシ‐1,3‐オキサゾリジン、 (2R,4S,5R)‐2,4‐ジフェニル‐3‐ベンゾチアゾールスルホンアミド‐5‐カル ボキシ‐1,3‐オキサゾリジン、 (2S,4S,5R)‐2,４‐ジフェニル‐3‐ベンゾチアゾールスルホンアミド‐5‐カル ボキシ‐1,3‐オキサゾリジンおよび、 (2S,4S,5R)‐2,4‐ジフェニル‐3‐(9‐アントラセンスルホンアミド)‐5‐カル ボキシ‐1,3‐オキサゾリジン よりなる群から選択される請求項１５記載のオキサゾリジン酸(IV)。 ２１．式(VII)： ［式中、Ｘ2は： (1)‐Ｈ、 (2)所望により以下の1または2で置換されていてもよい‐φ (a)Ｘ2-1がＣ1‐Ｃ3アルキルである‐Ｏ‐Ｘ2-1、 (b)‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ； ここに、Ｘ3は‐ＳＯ2‐Ｘ3-1、ここにＸ3-1は： (1)4‐ニトロフェニル、 (2)2,4‐ジニトロフェニル、 (3)2‐ベンゾチアゾール、 (4)9‐アントラセニル、 (5)5‐メチル‐1,3,4‐チアジアゾリルである； Ｒ6およびＲ7が： (1)Ｒ6は‐Ｈ：‐ＨであってＲ7はα‐Ｈ：β‐ＯＲ7-1であり、ここにＲ7- 1が ‐Ｓｉ(Ｒ7-2)3であり、ここにＲ7 ‐2はＣ1‐Ｃ5アルキルまたはＣ5‐ Ｃ7シクロアルキルまたはその混合物であり、および (2)Ｒ6はＲ61：Ｒ62であってＲ7はＲ71：Ｒ72であり、Ｒ61およびＲ62の一 方およびＲ71およびＲ72の一方は一緒になってそれらが結合する炭素原 子間に第２の結合を形成し、Ｒ61およびＲ62の他方は‐Ｈであって、Ｒ 71およびＲ72の他方は‐Ｈである； ここに、Ｒ10は： (1)α‐Ｈ：β‐Ｏ‐ＣＯ‐ＣＨ3または (2)α‐Ｈ：β‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｏ‐ＣＨ2‐ＣＣｌ3： ここに、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は： (1)Ｒ11およびＲ12は一緒になってそれらが結合する炭素原子間に第2の結合 を形成し、Ｒ13が‐Ｈであり、 (2)Ｒ12およびＲ13は一緒になってそれらが結合する炭素原子間に第2の結合 を形成し、Ｒ11は‐Ｈである。］ で示されるシリル化バカチンIIIのオキサゾリジンエステル。 ２２．Ｘ2が‐ＨまたはＸ2-1がＣ1アルキルである‐Ｏ‐Ｘ2-1の１または２個で 所望により置換されていてもよい‐φである請求項２１記載のシリル化バ カチンIIIのオキサゾリジン酸エステル(VII)。 ２３．Ｘ3-1が4‐ニトロフェニルおよび2,4‐ジニトロフェニルよりなる群から 選択される請求項２１記載のシリル化バカチンIIIのオキサゾリジン酸エステル( VII)。 ２４．Ｘ3-1が2‐ベンゾチアゾール、9‐アントラセニルおよび5‐メチル‐1,3, 4‐チアジアゾリルよりなる群から選択される請求項２１記載のシリル化バカチ ンIIIのオキサゾリジン酸エステル(VII)。 ２５． （Ａ）タキソールに関して： (1)Ｒ6が‐Ｈ:‐ＨであってＲ7がα‐Ｈ:β‐Ｏ‐Ｓｉ[Ｃ1アルキル] 2[‐ＣＨ（ＣＨ3）‐ＣＨ（ＣＨ3）2]、 (2)Ｒ10がα‐Ｈ：β‐Ｏ‐ＣＯ‐ＣＨ3であって (3)Ｒ11およびＲ12が一緒になってそれらが結合する炭素原子間に第2 の結合を形成し、Ｒ13が‐Ｈであり； （Ｂ）タキソテールに関して： (1)Ｒ6が‐Ｈ：‐ＨであってＲ7がα‐Ｈ：β‐Ｏ‐Ｓｉ[Ｃ1アル キル]2[‐ＣＨ（ＣＨ3）‐ＣＨ（ＣＨ3）2]、 (2)Ｒ10がα‐Ｈ：β‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｏ‐ＣＨ2‐ＣＣｌ3；および (3)Ｒ11およびＲ12が一緒になってそれらが結合する炭素原子間に 第2の結合を形成し、Ｒ13が‐Ｈであり；ならびに （Ｃ）13‐(N‐(t‐ブチルアミノカルボニル)‐β‐フェニルイソセリニ ル）‐7‐デオキシ‐Δ6,12‐イソ‐バカチンIIIに関して： (1)Ｒ6がＲ61：Ｒ62であってＲ7がＲ71：Ｒ72であり、ここにＲ61お よびＲ62の一方およびＲ71およびＲ72の一方が一緒になってそれ らが結合する炭素原子間に第2の結合を形成し、Ｒ61およびＲ62 の他方は‐Ｈであって、Ｒ71およびＲ72の他方は‐Ｈである、 (2)Ｒ10がα‐Ｈ：β‐Ｏ‐ＣＯ‐ＣＨ3および (3)Ｒ12およびＲ13が一緒になってそれらが結合する炭素原子間に第2 の結合を形成し、Ｒ11が‐Ｈである、 請求項２１記載のシリル化バカチンIIIのオキサゾリジンエステル(VII)。 ２６．Ｒ7-1が、 (1)‐Ｓｉ[Ｃ1アルキル]2[‐ＣＨ(ＣＨ3)‐ＣＨ(ＣＨ3)2]、 (2)‐Ｓｉ[Ｃ1アルキル]2[シクロヘキシル]、 (3)‐Ｓｉ[Ｃ1アルキル]2[シクロヘプチル]および (4)‐Ｓｉ[Ｃ1アルキル]2[Ｃ4アルキル] よりなる群から選択される請求項２１記載のシリル化バカチンIIIのオキサゾ リ ジンエステル(VII)。 ２７．Ｒ7-1が(1)‐Ｓｉ[Ｃ1アルキル]2[‐ＣＨ(ＣＨ3)‐ＣＨ(ＣＨ3)2]である 請求項２６記載のシリル化バカチンIIIのオキサゾリジンエステル(VII)。 ２８． 7‐ＳＤＭＳバカチンIII 13‐(2R,4S,5R)‐2,4‐ジフェニル‐3‐(4‐ニト ロベンゼンスルホンアミド)‐1,3‐オキサゾリジン‐5‐カルボン酸エステル、 7‐ＳＤＭＳバカチンIII 13‐(2S,4S,5R)‐2,4‐ジフェニル‐3‐（4‐ニト ロベンゼンスルホンアミド)‐1,3‐オキサゾリジン‐5‐カルボン酸エステル、 7‐ＳＤＭＳバカチンIII 13‐(2R,4S,5R)‐2,4‐ジフェニル‐3‐ベンゾチ アゾールスルホンアミド‐1,3‐オキサゾリジン‐5‐カルボン酸エステル 7‐ＳＤＭＳバカチンIII 13‐(2S,4S,5R)‐2,4‐ジフェニル‐3‐ベンゾチ アゾールスルホンアミド‐1,3‐オキサゾリジン‐5‐カルボン酸エステル 7‐ＳＤＭＳバカチンIII 13‐(2R,4S,5R)‐2,4‐ジフェニル‐3‐(9‐アン トラセンスルホンアミド)‐1,3‐オキサゾリジン‐5‐カルボン酸または 7‐ＳＤＭＳバカチンIII 13‐(2S,4S,5R)‐2,4‐ジフェニル‐3‐(9‐アン トラセンスルホンアミド)‐1,3‐オキサゾリジン‐5‐カルボン酸 である請求項２１記載のシリル化バカチンIIIのオキサゾリジンエステル(VII)。 ２９．式（XI） ［式中、Ｘ1は： (1)Ｃ1‐Ｃ8アルキル、 (2)Ｃ5‐Ｃ7シクロアルキル、 (3)φが所望により以下の1または2で置換されていてもよい‐ＣＨ2‐φ (a)Ｘ1-1がＣ1‐Ｃ3アルキルである‐Ｏ‐Ｘ1-1、 (b)‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ］ で示されるオキサゾリジン。 ３０．Ｘ1が‐ＣＨ2‐ＣＨ(ＣＨ3)2としてＣ1、Ｃ2またはＣ4である請求項２９ 記載のオキサゾリジン(XI)。 ３１．(4S,5R)‐4‐フェニル‐5‐メトキシカルボニル‐1,3‐オキサゾリジンで ある請求項２９記載のオキサゾリジン(XI)。 ３２.式（CCII）： ［式中、Ｘ1は： (1)Ｃ1‐Ｃ8アルキル、 (2)Ｃ5‐Ｃ7シクロアルキル、 (3)φが所望により以下の1または2で置換されていてもよい‐ＣＨ2‐φ (a)Ｘ1-1がＣ1‐Ｃ3アルキルである‐Ｏ‐Ｘ1-1、 (b)‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、 ここに、Ｘ3は： （Ａ）‐ＳＯ2‐Ｘ3-1、ここにＸ3-1は： (1)4‐ニトロフェニル、 (2)2,4‐ジニトロフェニル、 (3)2‐ベンゾチアゾール、 (4)9‐アントラセニル、 (5)5‐メチル‐1,3,4‐チアジアゾリル、 （Ｂ）‐ＣＯ‐Ｘ3-2、ここにＸ3-2は： (1)Ｃ1‐Ｃ8アルキル、 (2)１つの二重結合を含むＣ1‐Ｃ8アルケニル、 (3)以下のものよりなる群から選択された１ないし３の置換基で所望によ り置換されていてもよい‐φ： (a)Ｃ1‐Ｃ4アルキル、 (b)Ｃ1‐Ｃ3アルコキシ、 (c)‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、 (d)Ｃ1‐Ｃ3アルキルチオ、 (e)‐ＣＦ3、 (f)Ｃ2‐Ｃ6ジアルキルアミノ (g)‐ＯＨ、 (h)‐ＮＯ2、 (4)2‐または3‐フリル、 (5)2‐または3‐チエニル、 (6)‐Ｃ(ＣＨ3)＝ＣＨＣＨ3、 （Ｃ）‐ＣＯ‐Ｏ‐Ｘ3-3、ここにＸ3-3は： (1)Ｃ1‐Ｃ8アルキル、 (2)‐ＣＨ2‐φ (3)‐4‐テトラヒドロピラニル、 （Ｄ）‐ＣＯ‐ＮＨ‐Ｘ3-4、ここにＸ3-4は： (1)Ｃ1‐Ｃ8アルキル、 (2)所望により以下の１ないし３で置換されていてもよい‐φ： (a)Ｃ1‐Ｃ4アルキル、 (b)Ｃ1‐Ｃ3アルコキシ、 (c)‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、 (d)Ｃ1‐Ｃ3アルキルチオ、 (e)‐ＣＦ3、 (f)Ｃ2‐Ｃ6ジアルキルアミノ (g)‐ＮＯ2。］ で示されるアミノ置換フェニルグリシン。 ３３．Ｘ1が‐ＣＨ2‐ＣＨ(ＣＨ3)2としてＣ1、Ｃ2またはＣ4である請求項３２ 記載の式（CCII)のアミノ置換フェニルグリシン。 ３４．Ｘ3が‐ＳＯ2‐Ｘ3-1または‐ＣＯ‐Ｘ3-2である請求項３２記載の式（CC II）のアミノ置換フェニルグリシン。 ３５．Ｘ3が‐ＳＯ2‐Ｘ3-1である請求項３４記載の式（CCII）のアミノ置換フ ェニルグリシン。 ３６．(S)‐N‐(4‐ニトロベンゼンスルホニル)フェニルグリシンメチルエステ ル、(S)‐N‐(2,4‐ジニトロベンゼンスルホニル)‐フェニルグリシンメチルエ ステルまたは (S)‐N‐(ベンゾイル)フェニルグリシンメチルエステルである請求項３２記載の 式（CCII）のアミノ置換フェニルグリシン。 ３７．式（CCIII）： ［式中、Ｘ3は： （Ａ）‐ＳＯ2‐Ｘ3-1、ここにＸ3-2は： (1)4‐ニトロフェニル、 (2)2,4‐ジニトロフェニル、 (3)2‐ベンゾチアゾール、 (4)9‐アントラセニル、 (5)5‐メチル‐1,3,4‐チアジアゾリル、 （Ｂ）‐ＣＯ‐Ｘ3-2、ここにＸ3-2は： (1)Ｃ1−Ｃ8アルキル、 (2)１つの二重結合を含むＣ1‐Ｃ8アルケニル、 (3)所望により以下のものよりなる群から選択された１ないし３で置 換されていてもよい‐φ： (a)Ｃ1‐Ｃ4アルキル、 (b)Ｃ1‐Ｃ3アルコキシ、 (c)‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、 (d)Ｃ1‐Ｃ3アルキルチオ、 (e)‐ＣＦ3、 (f)Ｃ2‐Ｃ6ジアルキルアミノ (g)‐ＯＨ、 (h)‐ＮＯ2、 (4)2‐または3‐フリル、 (5)2‐または3‐チエニル、 (6)−Ｃ(ＣＨ3)＝ＣＨＣＨ3、 （Ｃ）‐ＣＯ‐Ｏ‐Ｘ3-3、ここにＸ3-3は： (1)Ｃ1‐Ｃ8アルキル、 (2)‐ＣＨ2‐φ (3)‐4‐テトラヒドロピラニル、 （Ｄ）‐ＣＯ‐ＮＨ‐Ｘ3-4、ここにＸ3-4は： (1)Ｃ1‐Ｃ8アルキル、 (2)所望により以下の1ないし3で置換されていてもよい‐φ： (a)Ｃ1‐Ｃ4アルキル、 (b)Ｃ1‐Ｃ3アルコキシ、 (c)‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、 (d)Ｃ1‐Ｃ3アルキルチオ、 (e)‐ＣＦ3、 (f)Ｃ2‐Ｃ6ジアルキルアミノ (g)‐ＮＯ2］ で示されるニトリル。 ３８．Ｘ3が‐ＳＯ2‐Ｘ3-1または‐ＣＯ‐Ｘ3-2である請求項３７記載のニトリ ル（CCIII）。 ３９．Ｘ3が‐ＳＯ2‐Ｘ3-1である請求項３７記載のニトリル（CCIII）。 ４０．2‐ヒドロキシ‐(３Ｓ)‐(ベンズアミド)‐3‐フェニルプロピオニトリル である請求項３７記載のニトリル（CCIII）。 ４１．式（CCIV）： ［式中、Ｘ1は： (1)Ｃ1‐Ｃ8アルキル、 (2)Ｃ5‐Ｃ7シクロアルキル、 (3)φが所望により以下の１または２で置換されていてもよい‐ＣＨ2‐φ (a)Ｘ1-1がＣ1‐Ｃ3アルキルである‐Ｏ‐Ｘ1-1、 (b)‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、 ここに、Ｘ3は： （Ａ）‐ＳＯ2‐Ｘ3‐１、ここにＸ3-1は： (1)4‐ニトロフェニル、 (2)2,4‐ジニトロフェニル、 (3)2‐ベンゾチアゾール、 (4)9‐アントラセニル、 (5)5‐メチル‐1,3,4‐チアジアゾリル （Ｂ）‐ＣＯ‐Ｘ3-2、ここにＸ3-2は： (1)Ｃ1‐Ｃ8アルキル、 (2)１つの二重結合を含むＣ1‐Ｃ8アルケニル、 (3)所望により以下のものよりなる群から選択された１ないし３の置 換基で置換されていてもよい‐φ： (a)Ｃ1‐Ｃ4アルキル、 (b)Ｃ1‐Ｃ3アルコキシ、 (c)‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、 (d)Ｃ1‐Ｃ3アルキルチオ、 (e)‐ＣＦ3、 (f)Ｃ2‐Ｃ6ジアルキルアミノ (g)‐ＯＨ、 (h)‐ＮＯ2、 (4)2‐または3‐フリル、 (5)2‐または3‐チエニル、 (6)‐Ｃ(ＣＨ3)＝ＣＨＣＨ3、 （Ｃ）‐ＣＯ‐Ｏ‐Ｘ3-3、ここにＸ3-3は： (1)Ｃ1‐Ｃ8アルキル、 (2)‐ＣＨ2‐φ (3)‐4‐テトラヒドロピラニル、 （Ｄ）‐ＣＯ‐ＮＨ‐Ｘ3-4、ここにＸ3-4は： (1)Ｃ1‐Ｃ8アルキル、 (2)所望により以下の１ないし３で置換されていてもよい‐φ： (a)Ｃ1‐Ｃ4アルキル、 (b)Ｃ1‐Ｃ3アルコキシ、 (c)‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、 (d)Ｃ1−Ｃ3アルキルチオ、 (e)‐ＣＦ3、 (f)Ｃ2‐Ｃ6ジアルキルアミノ (g)‐ＮＯ2］ で示されるイミン。 ４２．Ｘ1が‐ＣＨ2‐ＣＨ(ＣＨ3)2としてＣ1、Ｃ2またはＣ4である請求項４１ 記載のイミン（CCIV）。 ４３.Ｘ3が‐ＳＯ2‐Ｘ3-1または‐ＣＯ‐Ｘ3-2である請求項４１記載のイミン( CCIV)。 ４４．Ｘ3が‐ＳＯ2‐Ｘ3-1である請求項４１記載のイミン（CCIV）。 ４５． (1)式： φ‐ＣＨ(ＯＨ)‐ＣＨＣｌ‐ＣＯ‐Ｏ‐Ｘ1 ［式中、Ｘ1は： (1)Ｃ1‐Ｃ8アルキル、 (2)Ｃ5‐Ｃ7シクロアルキル、 (3)φが所望により以下の１または２で置換されていてもよい‐ＣＨ2‐ φ (i)Ｘ1-1がＣ1‐Ｃ3アルキルである‐Ｏ‐Ｘ1-1、 (ii)‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ］ で示される４種の異性体の混合物を、ｐＨ約６ないし約９の緩衝剤の存在下にて 約20ないし約40°の温度で有効量のリパーゼと接触させて(2S,3R)‐２‐クロロ ‐３‐ヒドロキシプロピオン酸を得、次に (2)所望の(2S,3R)‐2‐クロロ‐3‐ヒドロキシプロピオン酸を分離すること を特徴とする、エナンチオマー的に純粋な(2S,3R)‐2‐クロロ‐3‐ヒドロキシ プロピオン酸を得るための製法。 ４６．リパーゼがＭＡＰ‐１０である請求項４５記載のエナンチオマー的に純粋 な(2S,3R)‐2‐クロロ‐3‐ヒドロキシプロピオン酸を得るための製法。 ４７．70°未満でアンモニア水と式（CVI）： ［式中、Ｘ1は： (1)Ｃ1‐Ｃ8アルキル、 (2)Ｃ5‐Ｃ7シクロアルキル、 (3)φが所望により以下の１または２で置換されていてもよい‐ＣＨ2‐φ (i)Ｘ1-1がＣ1‐Ｃ3アルキルである‐Ｏ‐Ｘ1-1、 (ii)‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ］ で示されるエポキシドとを接触させることを特徴とする 式(CVII)： で示されるアミドの製法。 ４８．Ｘ1がＣ1である請求項４７記載の式(CVII)のアミドの製法。 ４９．反応を約20‐25°で行う請求項４７記載の式(CVII)のアミドの製法。 ５０．シリル化バカチンIIIのフェニルイソセリンエステル(VIII)。 ［式中、Ｒ6およびＲ7は (1)Ｒ6は‐Ｈ：‐ＨであってＲ7はα‐Ｈ：β‐ＯＲ7-1であり、ここにＲ7- 1 は‐Ｓｉ(Ｒ7-2)3であり、ここにＲ7-2はＣ1‐Ｃ5アルキルまたはＣ5‐Ｃ7シク ロアルキルまたはその混合物であり、および ここに、Ｒ10は： (1)α‐Ｈ：β‐Ｏ‐ＣＯ‐ＣＨ3または (2)α‐Ｈ：β‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｏ‐ＣＨ2‐ＣＣｌ3であり； ここにＲ11、Ｒ12およびＲ13は： (1)Ｒ11およびＲ12は一緒になってそれらが結合する炭素原子間に第2の結合 を形成し、Ｒ13は‐Ｈである。］ ５１． （Ａ）タキソールに関して： (1)Ｒ6が‐Ｈ：‐ＨであってＲ7がα‐Ｈ：β-‐Ｏ‐Ｓｉ[Ｃ1アルキル]2 [‐ＣＨ(ＣＨ3)‐ＣＨ(ＣＨ3)2]、 (2)Ｒ10がα‐Ｈ：β‐Ｏ‐ＣＯ‐ＣＨ3であって (3)Ｒ11およびＲ12が一緒になってそれらが結合する炭素原子間に第2の結 合を形成し、Ｒ13が‐Ｈであり； （Ｂ）タキソテールに関して： (1)Ｒ6が‐Ｈ：‐ＨであってＲ7がα‐Ｈ：β‐Ｏ‐Ｓｉ[Ｃ1アルキル]2 [‐ＣＨ(ＣＨ3)‐ＣＨ(ＣＨ3)2]、 (2)Ｒ10がα‐Ｈ：β‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｏ‐ＣＨ2‐ＣＣｌ3；および (3)Ｒ11およびＲ12が一緒になってそれらが結合する炭素原子間に第2の結 合を形成し、Ｒ13が‐Ｈである請求項５０記載のシリル化バカチンIII のフェニルイソセリンエステル(VIII)。 ５２．Ｒ7-1が、 (1)‐Ｓｉ[Ｃ1アルキル]2[‐ＣＨ(ＣＨ3)‐ＣＨ(ＣＨ3)2]、 (2)‐Ｓｉ[Ｃ1アルキル]2[シクロヘキシル]、 (5)‐Ｓｉ[Ｃ1アルキル]2[シクロヘプチル]および (6)‐Ｓｉ[Ｃ1アルキル]2[Ｃ4アルキル] よりなる群から選択される請求項５０記載のシリル化バカチンIIIのフェニル イソセリンエステル(VIII)。 ５３．Ｒ7-1が(1)‐Ｓｉ[Ｃ1アルキル]2[‐ＣＨ(ＣＨ3)‐ＣＨ(ＣＨ3)2] である請求項５０記載のシリル化バカチンIIIのフェニルイソセリンエステル( VIII)。 ５４．7‐ＳＤＭＳ バカチンIII 13‐(2R,3S)‐３‐アミノ‐3‐フェニル‐2‐ ヒドロキシプロピオネートである請求項５０記載のシリル化バカチンIIIのフェ ニルイソセリンエステル(VIII)。
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