BR102012022547B1

BR102012022547B1 - oxazolidinas aromáticas quirais n-substituídas, processo de síntese, composição farmacêutica e uso

Info

Publication number: BR102012022547B1
Application number: BR102012022547-6A
Authority: BR
Inventors: Ricardo José Alves; Saulo Fernandes De Andrade; Elaine Maria De Souza Fagundes; Mônica Cristina De Oliveira; Claudia Salviano Teixeira
Original assignee: Universidade Federal De Minas Gerais - Ufmg
Priority date: 2012-09-06
Filing date: 2012-09-06
Publication date: 2020-12-08
Also published as: BR102012022547A2; WO2014036623A1

Abstract

OXAZOLIDINAS AROMÁTICAS QUIRAIS N-SUBSTITUÍDAS, PROCESSO DE SÍNTESE, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO. A presente invenção se refere à obtenção de moléculas sintéticas de oxazolidinas aromáticas quirais N-substituídas, seu processo de síntese, composições farmacêuticas contendo as referidas moléculas e ao uso dessas composições, especialmente como agentes antitumorais. Os compostos de baixos pesos moleculares obtidos a partir do processo de síntese favorecem as propriedades farmacocinéticas das composições e a efetividade da terapia. Esses compostos apresentam, ainda, atividade antitumoral conforme observado em testes in vitro contra linhagens de células tumorais humanas.

Description

A presente invenção se refere à obtenção de moléculas sintéticas de oxazolidinas aromáticas quirais N-substituídas, seu processo de síntese, composições farmacêuticas contendo as referidas moléculas e ao uso dessas composições, especialmente como agentes antitumorais. Os compostos de baixos pesos moleculares obtidos a partir do processo de síntese favorecem as propriedades farmacocinéticas das composições e a efetividade da terapia. Esses compostos apresentam, ainda, atividade antitumoral conforme observado em testes in vitro contra linhagens de células tumorais humanas.

A Organização Mundial da Saúde (OMS) estimou que, no ano 2030, são esperados 27 milhões de casos incidentes de câncer, 17 milhões de mortes por câncer e 75 milhões de pessoas vivas, anualmente, com câncer. No Brasil, as estimativas para o ano de 2012 que serão válidas também para o ano de 2013 apontam a ocorrência de aproximadamente 518.510 casos novos de câncer, incluindo os casos de câncer de pele não melanoma, reforçando a magnitude do problema do câncer no país (Incidência de Câncer no Brasil - Estimativa 2012 do Instituto Nacional de Câncer do Ministério da Saúde, disponível em http://www1.inca.gov.br/estimativa/2012/estimativa20122111.pdf. Acesso em 7 de julho de 2012).

A mudança do perfil epidemiológico da população brasileira nas últimas décadas é decorrente da ascensão de doenças crônico-degenerativas em detrimento de doenças infecto-parasitárias. Com vista nisso, o câncer é a terceira causa de morte mais comum no Brasil perdendo só para doenças do aparelho circulatório e sintomas e sinais mal definidos (Departamento de dados do Sistema Único de Saúde - DATASUS, disponível em http://www2.datasus.gov.br/DATASUS/index.php. Acesso em 7 de julho de 2012).

Os agentes antineoplásicos atualmente utilizados, em particular os que são citotóxicos, afetam, em sua maioria, apenas uma das características das células cancerosas, o processo de divisão celular, sendo, portanto, antiproliferativas. Esses fármacos não exercem nenhum efeito inibitório específico sobre o poder invasivo, a perda da diferenciação ou o poder metastásico. Além disso, como seu efeito principal é exercido sobre a divisão celular, eles irão afetar todos os tecidos normais que se dividem rapidamente, produzindo então, em maior ou menor grau, os conhecidos efeitos colaterais de uma quimioterapia (BERNARDI, A.; JACQUES-SILVA, M.C.; LENZ, G. Abordagem molecular no desenvolvimento de fármacos anti-tumorais. infarma, v. 15, n. 9-10, 2003).

Os agentes antineoplásicos mais antigos e mais usados são conhecidos como agentes alquilantes que, comprovadamente, interagem quimicamente com o DNA e não são ativos somente no processo de divisão celular resultando, portanto, em citotoxicidade (disponível em http://mmspf. msdonline.com.br/pacientes/manual_merck/secao_15/cap_166html. Acesso em 7 de julho de 2012). Um exemplo específico de agentes alquilantes pertence ao grupo de compostos conhecidos como mostardas nitrogenadas cujos produtos clínicos pioneiros incluem, principalmente, a mecloretamina, o melfalan e o clorambucil (ALMEIDA, V.L. et al. Câncer e agentes antineoplásicos ciclo- celular específicos e ciclo-celular não específicos que interagem com o DNA: uma introdução. Química Nova,v. 28, n. 1, 2005, disponível em http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0100404220050001000 21. Acesso em 04 de julho de 2012).

Dentre alguns produtos naturais citotóxicos, usados clinicamente no tratamento de neoplasias, têm-se os alcalóides vegetais como: os da Vinca (vimblastina e vincristina) que agem pela inibição do fuso mitótico, ligando-se às proteínas microtubulares e, conseqüentemente, interrompendo a divisão celular na metáfase; e o taxol, éster alcalóide derivado do teixo ocidental (Taxus brevifolia) e do teixo europeu (Taxus baccata), que agem pela inibição do fuso mitótico, dimerização da tubulina e estabilização dos túbulos, protegendo-os da despolimerização, o que resulta na estabilização e bloqueio da multiplicação celular (ALMEIDA, V.L. et al., 2005, disponível em http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0100404220050001000 21. Acesso em 01 de julho de 2012).

Outra categoria de agentes antineoplásicos é o dos antimetabólicos que exercem seus efeitos principalmente por bloquearem bioquimicamente a síntese do DNA e, portanto, são restritos à fase S do ciclo celular. Alguns exemplos utilizados clinicamente incluem o metotrexato e o fluorouracil (ALMEIDA, V.L. et al., disponível em http://www.scielo.br/scielo.php?script= sci_arttext&pid=S010040422005000100021. Acesso em 02 de julho de 2012).

Vários alvos moleculares e mecanismos de ação para novos medicamentos estão sendo estudados baseados nos progressos realizados no conhecimento da biologia da célula cancerosa para obter alvos seletivos para atuação dos agentes antitumorais.

Sendo assim, novas classes de medicamentos estão sendo desenvolvidas e algumas inclusive já se encontram em fase de teste clínico. Para isso, podem-se citar fármacos que visam alteração da expressão gênica utilizando oligonucleotídeos antissentido a fim de bloquear a expressão de um oncogene. Outras classes de fármacos propostos englobam os inibidores da invasão do tumor e metástases que impedem que a célula tumoral seja capaz de induzir degradação da matriz extracelular e invadir o estroma, ocasionando metástases; inibidores de angiogênese que atuam em reguladores endógenos, a fim de impedir a irrigação do tumor; inibidores imunogênicos que utilizam anticorpos monoclonais para controlar o crescimento e outras funções da célula tumoral; além de outras classes (BERNARDI, A.; JACQUES-SILVA, M.C.; LENZ, G. Abordagem molecular no desenvolvimento de fármacos antitumorais. Infarma, v. 15, n. 9-10, 2003).

Para tanto, na tentativa de encontrar novas composições farmacêuticas capazes de incorporar o arsenal terapêutico antitumoral um análogo enantíomérico de oxazolidina aromática quiral A/-substituída foi previamente sintetizado e identificado como um novo agente antitumoral. As moléculas foram testadas em células tumorais humanas HL60 e apresentaram baixa toxicidade contra células mononucleares humanas. O mecanismo antitumoral envolvido sugere que seja apoptótico uma vez que os compostos induziram a fragmentação do DNA além de várias outras alterações. Isso demonstra, portanto, o potencial dessa classe de moléculas citotóxicas como precursores para desenvolvimento de fármacos antitumorais (PINTO, M.C.X. et al., Discovery of cytotoxic and pro-apoptotic compounds against leukemia cells: Tert-butyl-4-[(3-nitrophenoxy)methyl]-2,2-dimethyloxazolidine-3-carboxyla te. Life science, n. 89, p. 786-794, 2011).

Outro uso abordado no estado da técnica para oxazolidinas é relatado no documento de patente W02008092785A1 em que análogos aminados mimetizam neurotransmissores e são, portanto, capazes de tratar doenças que alteram funções biológicas como depressão, ansiedade, hiperatividade, psicose dentre outras.

Por fim, tendo em vista que a família dos terpenos taxóis já tem reconhecida atividade antitumoral, foram identificadas pesquisas que utilizam oxazolidinas como intermediários de síntese para preparar compostos antitumorais, como paclitaxel citado no documento de patente W02006055837A2. Derivados de oxazolidinas podem ser acoplados com derivados taxólicos para produzir o paclitaxel que possui um potente efeito quimioterapêutico.

Desse modo, a presente invenção utilizando de estudos de relação estrutura atividade (REA) levou a novas moléculas com atividade citotóxica para linhagens de células tumorais na faixa de micromolar baixo. Além disso, observou-se que ao se modificar a natureza e a posição do substituinte do anel aromático é possível obter índice de seletividade para a célula tumoral de até 27 (vinte e sete) vezes. Esse resultado é extremamente relevante uma vez que é desejável que fármacos antitumorais sejam potentes e, sobretudo, seletivos.

Com relação à síntese de análogos de oxazolidinas aromáticas quirais /V-substituídas a busca realizada revela que já existem algumas etapas do processo de síntese no estado da técnica: a) Em relação à síntese dos enantiômeros (R)- e (S)-4-Fenoximetil-2,2- dimetil-3-oxazolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (6 e 7, Figura 1) e do enantiômero (R)-4-[[3-(Metoxicarbonil)fenoxi]metil]-2,2-dimetiI-3-oxazolidi na carboxilato de 1,1-dimetiletila (9, Figura 1), verificou-se que:

A reação de Mitsunobu utilizando como reagentes o álcool de Garner (106 e 107, Figura 2) e um derivado fenólico ou tiofenólico é realizada usando uma fosfina, como a trifenilfosfina, e um azocarboxilato, como dietilazocarboxilato, em um solvente como o THF na temperatura de 50°C - 70°C por uma a dezoito horas. A mesma reação é adotada na presente invenção para obter as moléculas 2 a 45, Figura 1 (documento de patente W02008092785A1; PAVÉ, G. et al. Synthesis of 3-aminochroman derivatives by radical cyclization. American Chemical Society, v. 5, n. 23, p. 4253-4256, 2003; DIAS, D.F. et al. Design, Synthesis and In Vitro Evaluation on Glucosamine-6P Synthase of Aromatic Analogs of 2-Aminohexitols-6P. Journal of Brazilian Chemical Society, v. 21, n. 4, p. 680-685, 2010). b) Em relação à síntese dos enantiômeros (R)- e (S)-4-[(1 E)-2-(4- Nitrofenil)etenil]-2,2-dimetil-3-oxazolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (82 e 86, Figura 1), verificou-se que: A reação de Witting utilizando como reagentes um aldeído de Garner (148 e 149, Figura 3) e um éster fosfonato é realizada usando uma base como n-BuLi em THF, em temperatura entre -78 e 80°C por quinze minutos a oito horas (conforme relatado nos documentos de patentes US20120108609A1 e US2011112080A1). A mesma reação é adotada na presente invenção para obter as moléculas 82 a 97, Figura 1. c) Em relação à síntese dos enantiômeros (R)- e (S)-4-[(1 E)-2-(4- Metoxicarbonilfenil)eteniI]-2,2-dimetil-3-oxazolidinacarboxilato de 1,1- dimetiletila (90 e 94, Figura 1), verificou-se que: A reação de Júlia utilizando um éster benzoato de formila e um sulfonilbenzotiazol é realizada usando uma base como LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, LDA, KOtBu, ou DBU em, por exemplo, THF, em temperatura entre -100°C a 25°C, por quinze minutos a oito horas para a formação do ânion. Procede-se a condensação do vapor com um composto carbonílico no mesmo solvente, em temperatura entre -100°C a 25°C, por uma a vinte e quatro horas (conforme o documento de patente US2011112080A1).

Entretanto, a presente invenção é distinta de todos os documentos supracitados, uma vez que descreve a obtenção de novas moléculas, bem como rotas sintéticas de fáceis acessos para obter oxazolidinas de baixos pesos moleculares que fornecem subsídios para o desenvolvimento de fármacos antitumorais, além de propor novos usos para oxazolidinas já existentes.

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 mostra as fórmulas estruturais das moléculas sintetizadas na presente invenção. A Figura 2 representa o esquema de síntese das moléculas 2 a 45. A Figura 3 mostra o esquema de síntese das moléculas 82 a 97. A Figura 4 representa a fórmula estrutural genérica para os análogos de oxazolidinas aromáticas quirais N-substituídas. A Figura 5 mostra o esquema de síntese das moléculas 46 a 53. A Figura 6 representa a fórmula estrutural dos enantiômeros (R)- e (S)- Tert-butil-4-[(3-nitrophenoxi)metil]-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato (1a e 1b). A Figura 7 mostra o esquema de síntese das moléculas 54 a 81. A Figura 8 representa o esquema de síntese das moléculas 98 a 105.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção compreende compostos derivados de oxazolidinas aromáticas quirais N-substituídas, composições farmacêuticas contendo tais compostos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, bem como processo de síntese dessas moléculas e o uso das mesmas na terapia tumoral.

Os análogos de oxazolidinas aromáticas quirais N-substituídas foram sintetizados utilizando uma rota sintética de fácil acesso. Os produtos formados são de baixo peso molecular o que favorece as propriedades farmacocinéticas das composições e a efetividade da terapia.

Para a determinação estrutural dos compostos foram utilizados espectros de RMN de 1H (400 e 200 MHz) e RMN de 13C (100 e 50 MHz), em deuteroclorofórmio (CDCI3) como solvente. Os deslocamentos químicos (õ) foram relatados em ppm em relação ao tetrametilsilano (TMS), usado como padrão interno.

Esses compostos apresentam, ainda, atividade antitumoral conforme observado em testes in vitro contra linhagens de células tumorais humanas apresentando potencial para desenvolvimento de fármacos.

Os análogos de oxazolidinas aromáticas quirais N-substituídas são representadas pela fórmula estrutural geral, Figura 4, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e/ou hidratos, em que: Ri = arila, heteroarila, cicloalquila, heterociclo ou alquila; X = oxigênio, enxofre, nitrogênio, -CH2O-, -OCH2-, -CH2=CH2-, alquileno, alquenileno, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -C(=O)NRX- e/ou -RXNC(=O)-, no qual Rx é independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, arila, heteroarila, heterociclo, cicloalquila, hidroxila, -alquilaC(=O)- ou -C(=O)-alquila-; Y = oxigênio, enxofre, nitrogênio, alquileno ou alquenileno; Z = oxigênio, enxofre, nitrogênio, alquileno ou alquenileno; R2 = hidrogênio, arila, heteroarila, cicloalquila, heterociclo, alquila ou alquileno; R3 = hidrogênio, arila, heteroarila, cicloalquila, heterociclo, alquila ou alquileno; R2 θ R3 podem, opcionalmente, serem substituídos por oxo (=0) ou tioxo (=S); e, R4 = hidrogênio, arila, heteroarila, cicloalquila, heterociclo, alquila, alquileno, C(=O)(alquila), C(=O)(Oalquila), C(=O)((Ci-C18)alquileno(C6- Cio)arila), C(=0)(0(Ci-Ci8)alquileno(C6-Cio)arila), C(=O)(arila), C(=O)(Oarila) ou C(=0)((C1-Ci8)alquenileno(C6-Cio)arila).

“Sais farmaceuticamente aceitáveis” refere-se a substâncias iônicas resultante da modificação de uma substância parente não iônica fornecendo os sais ácidos ou básicos correspondentes, bem como conjugação com aminoácidos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis compreendem sais de ácidos orgânicos ou minerais com resíduos básicos como aminas; sais de bases orgânicas ou alcalinas com resíduos ácidos como os ácidos carboxílicos; sais não-tóxicos convencionais - que compreendem os derivados de ácidos inorgânicos como cloridratos, bromidratos, iodidratos, sulfuratos, sulfamatos, fosforatos e nitratos, não limitantes, ou os derivados de ácidos orgânicos como acetatos, 2-acetoxibenzoatos, ascorbatos, benzenosulfonatos, benzoatos, citratos, etanossulfonatos, etano dissulfonatos, formatos, fumaratos, gentisinatos, glicaronatos, gliconatos, glutamatos, glicolatos, hidroximaleatos, isotionatos, isonicotinatos, lactatos, maleatos, malatos, mesilatos, oxalatos, pamoatos, pantotenatos, fenilacetatos, propionates, salicilatos, sulfanilatos, toluenosulfonatos, estearatos, succinates, tartaratos e bitartaratos, não limitantes - bem como sais de amónio quaternário. “Solvate” refere-se a um complexo de estequiometria variável formado por um soluto (nesta invenção, uma substância de fórmula estrutural geral da Figura 4 bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis e hidrates) e um solvente. Tais solventes que compreendem, não limitante, água, metanol, etanol ou ácido acético não devem interferir com a atividade biológica do soluto. “Hidrato” refere-se a complexos nos quais a molécula de solvente é água. “Alquila” refere-se a um hidrocarboneto (Ci-Ci8) com cadeia carbônica linear, ramificada ou cíclica compreendendo os grupos metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-metil-1-propila (iso-butila, -CH2CH(CH3)2), 2-butil (sec- butila, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propila (tert-butila, -C(CH3)3), 1-pentila, 2- pentila, 3-pentila, 2-metil-2-butila, 3-metil-2-butila, 3-metil-1-butila, 2-metil-1- butila, 1-hexila, 2-hexila, 3-hexila, 2-metil-2-pentila, 3-metil-2-pentila, 4-metil-2- pentila, 3-metil-3-pentila, 2-metil-3-pentila, 2,3-dimetil-2-butila ou 3,3-dimetil-2- butila.

Alquila pode, ainda, ser um substituinte derivado de hidrocarboneto divalente como o alquileno. Adicionalmente, o alquila pode ser parcialmente insaturado fornecendo um alquenila ou alquinila. “Alquileno” refere-se a um substituinte derivado de um hidrocarboneto saturado de 1-18 átomos de carbono de cadeia carbônica linear, ramificada ou cíclica. O alquileno possui dois centros radicalares monovalentes derivados da remoção de dois átomos de hidrogênio do mesmo átomo de carbono ou de átomos de carbonos diferentes de um alcano parente. Alquilenos típicos compreendem, não limitante, o metileno (-CH2-), 1,2-etileno (-CH2CH2-), 1,3- propileno (-CH2CH2CH2-), 1,4-butileno (-CH2CH2CH2CH2-). “Alquenileno” refere-se a um substituinte derivado de um hidrocarboneto insaturado de 1-18 átomos de carbono de cadeia carbônica linear, ramificada ou cíclica. O alquenileno possui dois centros radicalares monovalentes derivados da remoção de dois átomos de hidrogênio do mesmo átomo de carbono ou de átomos de carbonos diferentes de um alqueno parente. Dentre os alquenilenos um exemplo típico, não limitante, é o 1,2-etenileno (-CH=CH-).

O alquila, alquileno e alquenileno podem possuir grupos intercalantes de cadeias que estão compreendidos entre o óxi (-O-), tio (-S-), imino (-N(H)-), metileno dióxi (-OCH2O-), metileno óxi (-OCH2-), carbonila (-C(=O)-), carbóxi (- C(=O)O-), carbonildióxi (-OC(=O)O-), carboxilato (-OC(=O)-), imino (-C=NH-), sulfinila (SO) ou sulfonila (SO2). “Grupos Intercalantes” indica que um ou mais grupos são inseridos entre dois átomos de carbonos adjacentes ou entre um átomo de carbono de um grupo alquila e o átomo de carbono do grupo no qual o alquila está ligado. A inserção do grupo resulta em uma substância estável na qual a valência de qualquer átomo não é excedida. “Arila” refere-se a um grupo carbocíclico aromático insaturado contendo de 6 a 20 carbonos formando um anel simples (como exemplo o fenila) ou anéis múltiplos fundidos nos quais pelo menos um anel é aromático (como exemplos naftila, diidrofenantrenila, fluorenila, ou antrila). O arila pode ser opcionalmente um substituinte divalente, nesse caso denominado arileno. “Carbociclo” refere-se a um anel saturado, insaturado ou aromático contendo de 3 a 8 átomos de carbono quando monocíclico, 7 a 12 átomos de carbono quando bicíclico, e até cerca de 30 átomos de carbono quando policíclico. Carbociclos compreendem o ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, 1- ciclopent-1-enila, 1-ciclopent-2-enila, 1-ciclopent-3-enila, ciclohexila, 1-ciclohex- 1-enila, 1-ciclohex-2-enila, 1-ciclohex-3-enila, fenila, espirila e naftila. “Cicloalquila” refere-se a um grupo alquila cíclico contendo de 3 a 20 átomos de carbono. O cicloalquila pode ser um anel cíclico simples ou anéis múltiplos fundidos - compreende o anel simples ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclooctila, não limitantes; e anéis múltiplos adamantanila, não limitantes.

O cicloalquila pode ser opcionalmente pelo menos parcialmente insaturado, desse modo fornecendo um cicloalquenila. Adicionalmente, o cicloalquila pode ser opcionalmente um substituinte divalente resultando em um cicloalquileno. “Heteroarila” é definido como um sistema mono, bi ou policíclico contendo um, dois, ou três anéis aromáticos e pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre em um anel aromático. O heteroarila pode ser opcionalmente um substituinte divalente denonimado heteroarileno. Heteroarila compreende 2H-pirrolila, 3H-indolila, 4H-quinolizinila, 4nHcarbazolila, acridinila, benzo[b]tienila, benzotiazolila, β-carbolinila, carbazolila, cromenila, cinaolinila, dibenzo[b,d]furanila, furazanila, furila, imidazolila, imidizolila, indazolila, indolisinila, indolila, isobenzofuranila, isoindolila, isoquinolila, isotiazolila, isoxazolila, naftiridinila, oxazolila, fenantridinila, fenantrolinila, fenarsazinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridila, pirimidinila, pirrolila, quinazolinila, quinolila, quinoxalinila, tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila, triazolila, tetrazolila e xantenila. “Heterociclo” refere-se a um sistema anelar parcialmente insaturado ou saturado contendo pelo menos um átomo de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Os heterociclos podem ser monocíclicos, bicíclicos ou policíclicos. O heterociclo pode também conter um grupo oxo (=0) ligado ao anel. Heterociclos compreendem, não limitante, 1,3- diidrobenzofuranila, 1,3-dioxolanila, 1,4- dioxanila, 1,4-ditianila, 2H-piranila, 2-pirazolinila, 4H-piranila, cromanilila, imidazolidinila, imidazolinila, indolinila, isocromanila, isoindolinila, morfolinila, piperazinila, piperidinila, piperidila, pirazolidinila, pirazolinila, pirrolidinila, pirrolinila, quinuclidinila e tiomorfolinila.

Heterociclo e heteroarila compreendem, não limitante, o pirrolila, imidazolila, pirazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, indolizinila, isoindolila, indolila, indazolila, purinila, quinolizinila, isoquinolinila, quinolinila, ftalazinila, naftilpiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, pteridinila, carbazolila, carbolinila, fenantridinila, acridinila, fenantrolinila, isotiazolila, fenazinila, isoxazolila, fenoxazinila, fenotiazinila, imidazolidinila, imidazolinila, piperidinila, piperazinila, indolinila, morfolinila e piperidinila, não limitantes. “Substituído” é utilizado para indicar que um ou mais hidrogénios em um átomo foi substituído com um grupo adequado resultando em uma substância estável na qual nenhum átomo excede a valência. O alquila, alquileno, alquenileno, arila, cicloalquila, heteroarila e heterociclo podem opcionalmente serem substituídos com um ou mais alquila, alquenila, alcóxi, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, arila, heteroarila, heterociclo, cicloalquila, alcanoila, alcoxicarbonila, amino, imino, alquilamino, acilamino, nitro, trifluormetila, trifluormetoxi, carbóxi, carboxialquila, ceto, tioxo, alquiltio, alquilsufinila, alquilsulfonila, ciano, acetamido, acetóxi, acetila, benzamido, benzenossulfinila, benzenossulfonamido, benzenossulfonila, benzenossulfonilamino, benzoila, benzoilamino, benzoilóxi, benzil, benzilóxi, benzila, benzilóxi, benziloxicarbonila, benziltio, carbamoila, carbamato, isocianato, sulfamoila, sulfinamoila, sulfino, sulfa, sulfoamino, tiossulfo, NRXRY e/ou COORX, em que cada Rx e RY são independentemente H, alquila, alquenila, arila, heteroarila, heterociclo, cicloalquila ou hidróxi. Quando o substituinte é um grupo oxo (=0) ou tioxo (=S), dois hidrogénios são substituídos. “Alcóxi” refere-se a um grupo alquil-O-, compreendendo o metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n-butóxi, tert-butóxi, sec-butóxi, n-pentóxi, n-hexóxi e 1,2-dimetilbutóxi, não limitantes, os quais também podem ser substituídos. “Amino” refere-se a -NH2 e derivados substituídos. “Alquilamino” refere-se a -NR2, no qual pelo menos um R é um grupo alquila e o segundo R é alquila ou hidrogênio. “Acilamino” refere-se a N(R)C(=O)R, no qual R é independentemente hidrogênio, alquila ou arila. “Halo” refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo. “Haloalquila” refere-se a um alquila substituído por 1-4 grupos halo iguais ou diferentes que compreendem trifluormetila, 3-fluordodecila, 2- bromooctila e 3-bromo-6-cloroheptila, não limitantes. “Carbóxi” refere-se a -COOH.

Os compostos desta invenção podem possuir um ou mais estereocentros. Portanto, estão inclusos todos os estereoisômeros possíveis (enantiômeros e/ou diastereoisômeros); bem como as misturas racêmicas e/ou misturas enriquecidas em um ou mais estereoisômeros em quiasquer proporções podendo variar de 0 a 100% para qualquer estereoisômero. Quando o composto contém um grupo alquenila ou alquenileno, é possível que a substância possua formas isoméricas EeZ. Ambos os isômeros Ee Z, bem como misturas desses isômeros em quaisquer proporções podendo variar de 0 a 100% para qualquer isômero fazem parte do escopo dessa invenção.

Em outro aspecto as composições farmacêuticas da invenção caracterizam-se por apresentarem análogos de oxazolidinas aromáticas quirais N-substituídas combinados com excipientes farmaceuticamente aceitáveis. As composições podem ser líquidas, sólidas ou semissólidas.

As formas líquidas podem se apresentar como solução, xarope, elixir, suspensão, emulsão, tintura ou enema. Como excipientes, podem ser utilizados solubilizantes e tensoativos, tais como glicerina, propilenoglicol e sacarose. Já as formas semissólidas podem se apresentar como géis, pomadas, cremes, emulsões ou pastas. Exemplos de excipientes para composições farmacêuticas semissólidas incluem metilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxoetilcelulose, carboximetilcelulose, polímeros derivados do ácido acrílico e metacrílico, polietilenoglicóis, vaselina sólida, parafina sólida, lanolina, óleos vegetais, óleo mineral, álcool cetílico, álcool esterílico, álcool cetoestearilico, monoestearato de glicerila, cera de ésteres cetílicos, cera autoemulsificante não iônica e aniônica, laurilsulfato de sódio, EDTA dissódico, solução conservante de parabenos, água destilada, cetilestearilsulfato de sódio, glicerina, oleato de decila e cloreto de benzalcônio

Por fim, as formas sólidas podem se apresentar como cápsulas, comprimidos, drágeas ou pastilhas. Aglutinantes, desintegrantes, diluentes, lubrificantes, tensoativos, como celulose, lactose, amido, manitol, estearato de magnésio, talco, dióxido de silício coloidal, óxido de magnésio e caulim são exemplos de excipientes para as preparações sólidas.

Essas composições podem ser administradas pelas vias intramuscular, intravenosa, subcutânea, tópica, oral, inalatória ou por dispositivos que possam ser implantados ou injetados.

O processo de preparação dos compostos oxazolidínicos aromáticos quirais N-substituídos ora produzidos (Figura 1) pode ser melhor compreendido com os exemplos a seguir, não limitantes. EXEMPLO 1. Síntese e caracterização das moléculas 2 a 45 (Figura 1) a) Síntese (Figura 2) A uma solução (0,100 g, 0,433 mmol) de álcool de Garner (106 e 107, Figura 2), fenol ou tiofenol apropriado (0,649 mmol) e PPh3 (0,182 g, 0,693 mmol) em tolueno anidro (5 mL), adicionou-se DIAD (0,14 mL, 0,693 mmol) a 80 °C. Após 3 h, à solução resultante, adicionou-se EtOAc (40 mL). A fase orgânica foi lavada com solução de NaOH 0,5 molL’1 (40 mL), água destilada (2 X 40 mL), secada com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por CCSF (cromatografia em coluna de sílica flash) utilizando como eluente Hexano/EtOAc (9:1) ou (95:5) para fornecer os produtos com rendimento de 36 a 94%. b) Caracterização utilizando RMN de 1H e RMN de 13C para algumas moléculas sintetizadas (S)-4-[(4-Nitrofenoxi)metil]-2,2-dimetil-3-oxazolidinacarboxilato de 1,1- dimetiletila (5, Figura 1). RMN de 1H, δ (ppm): 8,19 (d, 2H, Ar, J = 8,8 Hz); 7,01 (m, 2H, Ar); 4,31-3,94 (m, 5H, CHN, CH2O, CH2OAr); 1,62, 1,56, 1,53, 1,49 (s, 15H, CH3, C(CH3)3). RMN de 13C, δ (ppm) rotâmero principal: 163,51 (Ar); 152,39 (C=O); 141,72 (Ar); 125,94 (Ar); 114,66 (Ar); 93,71 (C); 80,91 (Ç(CH3)3); 66,77, 65,09 (CH2O, CH2OAr); 55,77 (CHN); 28,39 (C(ÇH3)3); 27,55, 24,20 (CH3). (R)-4-Fenoximetil-2,2-dimetil-3-oxazolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (6, Figura 1). RMN de 1H, δ (ppm): 7,30-7,26 (m, 2H, Ar); 6,98-6,89 (m, 3H, Ar); 4,15-3,77 (m, 5H, CHN, CH2O, CH2OAr); 2,16-1,45 (m, 15H, CH3, C(CH3)3). RMN de 13C, δ (ppm) rotâmero principal: 158,33 (Ar); 152,40 (C=O); 129,56 (Ar); 121,33 (Ar); 114,51 (Ar); 94,12 (C); 80,24 (Ç(CH3)3); 66,65, 65,23 (CH2O, CH2OAr); 55,82 (CHN); 28,36 (C(ÇH3)3); 27,52, 24,35 (CH3). (S)-4-[[4-(Metoxicarbonil)fenoxi]metil]-2,2-dimetil-3-oxazolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (13, Figura 1). RMN de 1H, δ (ppm): 7,98 (d, 2H, Ar, J = 8,6 Hz); 6,92 (d, 2H, Ar, J = 8,6 Hz); 4,27-3,77 (m, 5H, CHN, CH2O, CH2OAr); 4,01 (s, 3H, COOCH3); 2,15, 1,49, 1,45 (s, 15H, CH3, C(CH3)3). RMN de 13C, δ (ppm) rotâmero principal: 166,72 (ÇOOCH3); 162,09 (Ar); 152,38 (C=O); 131,65 (Ar); 123,19 (Ar); 114,13 (Ar); 93,63 (C); 80,06 (Ç(CH3)3); 67,17, 65,15 (CH2O, CH2OAr); 55,61 (CHN); 51,31 (COOÇH3); 28,40 (C(ÇH3)3); 27,52, 24,27 (CH3). (S)-4-[[4-(Metoxi)fenoxi]metil]-2,2-dimetil-3-oxazolidinacarboxilato de 1,1- dimetiletila (19, Figura 1). RMN de 1H, δ (ppm): 6,84-6,77 (m, 4H, Ar); 4,11-3,77 (m, 5H, CHN, CH2O, CH2OAr); 3,73 (s, 3H, OCH3); 1,60, 1,55, 1,47 (s, 15H, CH3, C(CH3)3). RMN de 13C, δ (ppm) rotâmero principal: 152,58 (Ar); 152,20 (C=O); 151,66 (Ar); 115,47 (Ar); 114,54 (Ar); 93,42 (C); 80,35 (Ç(CH3)3); 67,37, 65,30 (CH2O, CH2OAr); 55,79 (CHN); 55,60 (OCH3); 28,37 (C(ÇH3)3); 27,44, 24,23 (CH3). (R)-4-[(3-Carboxifenoxi)metil]-2,2-dimetil-3-oxazoldinacarboxilato de 1,1- dimetiletila (21, Figura 1). RMN de 1H, δ (ppm): 7,71-7,67 (m, 1H, Ar); 7,62 (s, 1H, Ar); 7,38-7,35 (m, 1H, Ar); 7,18-7,14 (m, 1H, Ar); 4,31-3,81 (m, 5H, CHN, CH2O, CH2OAr); 2,16-1,46 (m, 15H, CH3, C(CH3)3). RMN de 13C, δ (ppm) rotâmero principal: 171,07 (COOH); 158,58 (Ar); 152,41 (C=O); 130,58 (Ar); 129,53 (Ar); 123,05 (Ar); 120,51 (Ar); 115,64 (Ar); 93,66 (C); 80,77 (Ç(CH3)3); 66,40, 65,23 (CH2O, CH2OAr); 56,16 (CHN); 28,43 (C(ÇH3)3); 27,52, 24,31 (CH3). (S)-4-[[(1-naftil)oxi]metil]-2,2-dimetil-3-oxazolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (26, Figura 1). RMN de 1H, δ (ppm): 8,27 (sl, 1H, Ar); 7,80 (sl, 1H, Ar); 7,48- 7,37 (m, 4H, Ar); 6,94 (sl, 1H, Ar); 4,34-4,11 (m, 5H, CHN, CH2O, CH2OAr); 1,69, 1,64, 1,52 (s, 15H, CH3, C(CH3)3). RMN de 13C, δ (ppm) rotâmero principal: 154,09 (Ar); 152,36 (C=O); 134,43 (Ar); 127,42 (Ar); 126,42 (Ar); 125,88 (Ar); 125,47 (Ar); 121,96 (Ar); 120,34 (Ar); 104,88 (Ar); 93,62 (C); 80,26 (Ç(CH3)3); 66,40, 65,45 (CH2O, CH2OAr); 55,72 (CHN); 28,39 (C(ÇH3)3); 26,81, 23,04 (CH3). (S)-4-[[(3-Piridil)oxi]metil]-2,2-dimetil-3-oxazolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (28, Figura 1). RMN de 1H, δ (ppm): 8,29-8,18 (m, 2H, Ar); 7,25-7,13 (m, 2H, Ar); 4,23-3,87 (m, 5H, CHN, CH2O, CH2OAr); 1,58, 1,53, 1,46 (s, 15H, CH3, C(CH3)3). RMN de 13C, δ (ppm) rotâmero principal: 154,57 (Ar); 152,21 (C=O); 142,07 (Ar); 138,32 (Ar); 123,71 (Ar); 120,69 (Ar); 93,49 (C); 80,58 (C(CH3)3); 66,17, 65,00 (CH2O, CH2OAr); 55,79 (CHN); 28,29 (C(CH3)3); 27,41, 24,12 (CH3). (S)-4-[[(4-Piridil)oxi]metil]-2,2-dimetil-3-oxazolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (29, Figura 1). RMN de 1H, δ (ppm): 8,36-8,33 (m, 2H, Ar); 6,83-6,80 (m, 2H, Ar); 4,21-3,85 (m, 5H, CHN, CH2O, CH2OAr); 1,55, 1,49, 1,43 (s, 15H, CH3, C(CH3)3). RMN de 13C, δ (ppm) rotâmero principal: 164,37 (Ar); 152,20 (C=O); 150,95 (Ar); 110,21 (Ar); 93,51 (C); 80,63 (C(CH3)3); 65,63, 64,92 (CH2O, CH2OAr); 55,50 (CHN); 28,24 (C(CH3)3); 27,38, 24,04 (CH3). (R)-4-[[(5-Cloro-2-piridil)oxi]metil]-2,2-dimetil-3-oxazolidinacarboxilato de 1,1- dimetiletila (30, Figura 1). RMN de 1H, δ (ppm): 8,04 (d, 1H, Ar, J = 2,6 Hz); 7,48 (dl, 1H, Ar, J = 8,7 Hz); 6,66 (d, 1H, Ar, J = 8,7 Hz); 4,44-3,96 (m, 5H, CHN, CH2O, CH2OAr); 1,54, 1,48, 1,44 (s, 15H, CH3, C(CH3)3). RMN de 13C, δ (ppm) rotâmero principal: 161,71 (Ar); 151,64 (C=O); 145,02 (Ar); 138,52 (Ar); 124,19 (Ar); 111,87 (Ar); 93,95 (C); 80,42 (C(CH3)3); 65,21, 64,86 (CH2O, CH2OAr); 56,06 (CHN); 28,36 (C(CH3)3); 27,43, 23,10 (CH3). (R)-4-[[(5-Nitro-2-piridil)oxi]metil]-2,2-dimetil-3-oxazolidinacarboxilato de 1,1- dimetiletila (31, Figura 1). RMN de 1H, δ (ppm): 9,01 (d, 1H, Ar, J = 2,6 Hz); 8,32 (dl, 1H, Ar, J = 9,0 Hz); 6,80 (d, 1H, Ar, J = 9,0 Hz); 4,59-3,99 (m, 5H, CHN, CH2O, CH2OAr); 1,57, 1,54, 1,44 (s, 15H, CH3, C(CH3)3). RMN de 13C, δ (ppm) rotâmero principal: 166,66 (Ar); 152,16 (C=O); 144,63 (Ar); 139,55 (Ar); 134,02 (Ar); 111,20 (Ar); 93,59 (C); 80,60 (C(CH3)3); 65,95, 65,21 (CH2O, CH2OAr); 55,84 (CHN); 28,33 (C(CH3)3); 27,43, 24,21 (CH3). (R)-4-[(4-Nitrotiofenoxi)metil]-2,2-dimetil-3-oxazolidinacarboxilato de 1,1- dimetiletila (41, Figura 1). RMN de 1H, δ (ppm): 8,14 (d, 2H, Ar, J = 8,4 Hz); 7,57 (d, 2H, Ar, J = 8,4 Hz); 4,10-3,89 (m, 3H, CHN, CH2O); 3,64-3,41 (m, 1H, CH2S); 2,95-2,77 (m, 1H, CH2S); 1,63-1,45 (m, 15H, CH3, C(CH3)3). EXEMPLO 2. Síntese e caracterização das moléculas 46 a 53 (Figura 1) a) Síntese (Figura 5)

A uma solução (0,1 g, 0,284 mmol) de 1a ou 1b (Figura 6) ou 3 ou 5 (Figura 1), em THF anidro (3 mL), adicionou-se Pd-C 10% p/p (0,01 g). A mistura foi mantida sob atmosfera de hidrogênio e sob agitação magnética. Após 3 horas, o catalisador foi removido por filtração, adicionou-se THF anidro (10 mL), e, à solução resultante, adicionou-se o cloreto de sulfonila adequado (0,848 mmol) e piridina (1mL) sob banho de gelo. Após 3 horas, adicionou-se EtOAc (40 mL). A fase orgânica foi lavada com solução de HCI 1molL’1(40 mL) e água destilada (40 mL), secada com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por CCS (cromatografia em coluna de sílica) utilizando como eluente Hexano/EtOAc na proporção de 100% hexano até 100% acetato de etila, em sistema de gradiente. As substâncias 46 a 53 foram obtidas com rendimento de 25 a 50%. EXEMPLO 3. Síntese e caracterização das moléculas 54 a 81 (Figura 1) a) Síntese (Figura 7)

A uma solução (0,050 g, 0,142 mmol) de 1a ou 1b (Figura 6) ou 3 ou 5 (Figura 1), em CH2CI2 (1,3 mL), adicionou-se TFA (0,5 mL) a temperatura ambiente de aproximadamente 25°C. Após 2 horas, a mistura foi concentrada sob jato de ar para fornecer as moléculas 112 a 115 (Figura 7) com rendimento de 95 a 98%.

A uma solução (0,050 g, 0,236 mmol) de 112 a 115 (Figura 7), em THF (1,0 mL), adicionou-se uma solução de NaHCOs (0,033 g, 0,394 mmol), em H2O (1,0 mL) a temperatura ambiente de aproximadamente 25°C. Após 10 minutos, adicionou-se o éster ativado ou o cloroformato adequados (0,197 mmol). Após 2 horas, o THF foi removido sob pressão reduzida. Em seguida, adicionou-se EtOAc (40 mL). A fase orgânica foi lavada com solução de HCI 0,5 molL'1 (20 mL), solução de NaOH 1molL’1(20 mL) e água destilada (2 X 20 mL), secada com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por CCS (cromatografia em coluna de sílica) utilizando como eluente Hexano/EtOAc na proporção de 100% hexano até 100% acetato de etila, em sistema de gradiente. Os compostos 116 a 143 (Figura 7) foram obtidos com rendimentos de 40 a 70%.

A uma solução (0,11 mmol) de 116 a 143 (Figura 7), em tolueno (0,41 mL) e CHCI3 (0,2 mL), adicionaram-se ácido p-toluenossulfônico (0,001 g, 0,006 mmol) e DMP (0,03 mL, 0,22 mmol). A mistura foi mantida sob agitação magnética a 80 °C. Após 2 horas, adicionou-se EtOAc (20 mL). A fase orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3 (20mL) e água destilada (20 mL), secada com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por CCS utilizando como eluente Hexano/EtOAc na proporção de 100% hexano até 100% acetato de etila, em sistema de gradiente. As substâncias 54 a 81, Figura 1, foram obtidas com rendimento de 40 a 60%. b) Caracterização da molécula 54 (Figura 1) utilizando RMN de 1H e RMN de 13C (S)-4-[(4-Nitrofenoxi)metíl]-2,2-dímetíl-3-oxazolidinacarboxilato de 1,1-feniletila. RMN de 1H, δ (ppm) rotâmero principal: 7,98 (d, 2H, Ar, J = 9,0 Hz); 6,81 (d, 2H, Ar, J = 9,0 Hz); 5,17-5,14 [m, 2H, CH2OC(=O)]; 4,34-3,88 (m, 5H, CHN, CH2O, CHaOAr); 1,65, 1,56 (s, 6H, CH3). RMN de 13C, δ (ppm) rotâmero principal: 162,97 (Ar); 153,02 (C=O); 141,62 (Ar); 135,83 (Ar); 128,73 (Ar); 128,47 (Ar); 128,04 (Ar); 125,83 (Ar); 114,36 (Ar); 94,56 (C); 67,25, 66,90, 65,39 [ÇH2OC(=O)]; CH2O, CH2OAr); 54,97 (CHN); 26,59, 22,87 (CH3). EXEMPLO 4. Síntese e caracterização das moléculas 82 a 97 (Figura 1) a) Síntese (Figura 3) A uma suspensão (0,267 mmol) do sal de fosfônio adequado (144 a 147, Figura 3), em THF anidro (2 mL), adicionou-se uma solução de BuLi 1,6 molL’1 em hexano (0,183 mL, 0,293 mmoL) sob atmosfera de nitrogênio e agitação magnética. Após 20 minutos, adicionou-se uma solução (0,056 g, 0,242 mmol) do aldeído de Garner (148 e 149, Figura 3) em THF anidro (2 mL). Após 18 horas, o solvente foi removido em evaporador rotatório. Em seguida, adicionaram-se EtOAc (40 mL). A fase orgânica foi lavada com água destilada (2 X 20 mL), secada com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por CCS (Hexano/EtOAc 9:1) fornecendo as substâncias 82 a 97 como misturas E/Z com rendimentos de 50 a 80%. Os isômeros foram separados em placas preparativas de sílica utilizando como eluente Hexano/EtOAc (85:15). b) Caracterização utilizando RMN de 1H e RMN de 13C para algumas moléculas sintetizadas (S)-4-[(1E)-2-(4-Nitrofenil)etenil]-2,2-dimetil-3-oxazolidinacarboxilato de 1,1- dimetiletila (82, Figura 1). RMN de 1H, δ (ppm): 8,17 (d, 2H, Ar, J = 8,8 Hz); 7,49 (d, 2H, Ar, J= 8,8 Hz); 6,60 (d, 1H, CH=CHAr, J = 16,0 Hz); 6,34 (dd, 1H, CH=CHAr, J = 16,0, 7,6 Hz); 4,53 (sl, 1H, CHN); 4,14 (dd, 1H, CH2O, J = 9,0, 6,2 Hz); 3,85 (dd, 1H, CH2O, J = 9,0, 2,4 Hz); 1,66, 1,56, 1,46 (s, 15H, CH3, C(CH3)3). RMN de 13C, δ (ppm): 151,83 (C=O); 147,00 (Ar); 143,15 (Ar); 133,60 (CH=ÇHAr); 129,53 (Ar); 126,96 (ÇH=CHAr); 124,02 (Ar); 94,38 (C); 80,63 (Ç(CH3)3); 67,95 (CH2O); 59,23 (CHN); 28,41 (C(ÇH3)3); 26,69, 24,66 (CH3). (S)-4-[(1Z)-2-(4-Nitrofenil)etenil]-2,2-dimetil-3-oxazolídinacarboxilato de 1,1- dimetiletila (85, Figura 1). RMN de 1H, δ (ppm): 8,21 (d, 2H, Ar, J - 8,4 Hz); 7,60-7,38 (m, 2H, Ar); 6,57 (d, 1H, CH=CHAr, J = 11,7 Hz); 5,89 (dd, 1H, CH=CHAr, J = 11,7, 9,7 Hz); 4,82 (sl, 1H, CHN); 4,27-3,83 (m, 2H, CH2O); 1,65, 1,53, 1,29 (s, 15H, CH3, C(CH3)3). EXEMPLO 5. Síntese e caracterização das moléculas 98 a 105 (Figura 1) a) Síntese (Figura 8) A uma solução (0,050 g, 0,204 mmol) de ácido (150 e 151, Figura 8) em CH2CI2 (5 mL), a -15 °C, adicionou-se trietilamina (0,028 mL, 0,204 mmol) e cloroformato de benzila (0,029 mL, 0,204 mmol). Após 20 minutos, adicionou- se a anilina adequada (0,208 mmol). Após 1 hora a -15 °C, a temperatura foi elevada gradativamente até a temperatura ambiente de aproximadamente 25°C. Após 18 horas, o solvente foi removido a pressão reduzida e, em seguida, adicionou-se EtOAc (50 mL). A fase orgânica foi lavada com água destilada (20 mL), solução de ácido cítrico 20% p/V (20 mL), água destilada (20 mL), solução de NaHCO3 10% p/V (20 mL) e água destilada (20 mL), secada com Na2SC>4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por CCSF (Tolueno/EtOAc 9:1). As substâncias 98 a 105 foram obtidas com rendimento de 40 a 70%. b) Caracterização da molécula 101 (Figura 1) utilizando RMN de 1H e RMN de 13C (R)-4-[[(4-Nitrofenil)amino]carbonil]-2,2-dimetil-3-oxazolidinacarboxilato de 1,1- dimetiletila. RMN de 1H, δ (ppm): 9,79 (s, 1H, NH); 8,09 (d, 2H, Ar, J = 8,8 Hz); 7,61 (d, 2H, Ar, J = 8,8 Hz); 4,56-4,07 (m, 3H, CHN, CH2O); 1,64, 1,56, 1,51 (s, 15H, CH3, C(CH3)3). RMN de 13C, δ (ppm): 168,94 (NHC=O); 154,44 (C-O); 143,76 (Ar); 143,38 (Ar); 124,90 (Ar); 119,00 (Ar); 95,06 (C); 82,43 (Ç(CH3)3); 64,71 (CH2O); 60,65 (CHN); 28,30 (C(ÇH3)3); 26,58 (CH3). EXEMPLO 6. Avaliação de Toxicidade e de Atividade Antitumoral dos compostos 2 a 25

Os compostos 2 a 25 (Figura 1) e 1a e 1b (Figura 6) foram submetidos a ensaios farmacológicos de citotoxicidade.

Para isso, duas linhagens de células tumorais humanas denominadas HL60 (leucemia promielocítica) e MDA-MB-231 (carcinoma mamário) foram utilizadas e avaliadas por meio do ensaio colorimétrico MTT.

O ensaio envolve a conversão de um sal de tetrazólio, 3-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio (MTT), em um produto colorido (formazam), cuja quantidade produzida é proporcional ao número de células viáveis. Os resultados foram expressos como Cl5o (concentração da substância que inibe 50% do crescimento celular).

Para a determinação da toxicidade para células normais, as substâncias mais ativas foram avaliadas contra células VERO (células epiteliais renais de macaco).

Por meio dos testes observou-se que os compostos 1a, 5, 12, 13 e 19 mostraram-se mais ativos contra as células cancerígenas HL60 e MDA-MB-231 (Tabela 1) em faixa de concentração inibitória mínima (CIM) de lO'θmolL'1. Quanto à toxicidade em células saudáveis tipo VERO dos compostos 1a, 5, 12, 13 e 19 (Tabela 1) observou-se que eles foram pouco tóxicos o que demonstra a possibilidade de desenvolvimento de fármacos. Tabela 1 - Atividade Anti prol iferati va

Claims

1. Oxazolidinas aromáticas quirais N-substituídas, caracterizadas por compreenderem a seguinte fórmula estrutural:

no qual R1 = arila, heteroarila, cicloalquila, heterociclo ou alquila; no qual X = oxigênio, enxofre, nitrogênio, -CH2O-, -OCH2-, -CH2=CH2-, alquileno, alquenileno, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -C(=O)NRx- e/ou -RxNC(=O)- em que Rx é independentemente H, alquila, alquenila, arila, heteroarila, heterociclo, cicloalquila, hidroxila, -alquilaC(=O)- ou -C(=O)-alquila-; no qual Y = oxigênio, enxofre, nitrogênio, alquileno ou alquenileno; no qual Z = oxigênio, enxofre, nitrogênio, alquileno ou alquenileno; no qual R2 = hidrogênio, arila, heteroarila, cicloalquila, heterociclo, alquila ou alquileno; no qual R3 = hidrogênio, arila, heteroarila, cicloalquila, heterociclo, alquila ou alquileno; no qual R2 e R3 podem, opcionalmente, serem substituídos por oxo (=O) ou tioxo (=S); e, no qual R4 = hidrogênio, arila, heteroarila, cicloalquila, heterociclo, alquila, alquileno, C(=O)(alquila), C(=O)(Oalquila), C(=O)((C1-C18)alquileno(C6- C10)arila), C(=O)(O(C1-C18)alquileno(C6-C10)arila), C(=O)(arila), C(=O)(Oarila) ou C(=O)((C1-C18)alquenileno(C6-C10)arila).

2. Oxazolidinas aromáticas quirais N-substituídas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas por não compreender as moléculas 6, 7, 9, 82, 86, 90 e 94 da Figura 1.

3. Oxazolidinas aromáticas quirais N-substituídas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo substituinte alquila se referir a um hidrocarboneto (C1-C18) com cadeia carbônica linear, ramificada ou cíclica compreendendo os grupos metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1- butila, 2-metil-1-propila (iso-butila, -CH2CH(CH3)2), 2-butil (sec-butila, - CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propila (tert-butila, -C(CH3)3), 1-pentila, 2- pentila, 3-pentila, 2-metil-2-butila, 3-metil-2-butila, 3-metil-1-butila, 2- metil-1-butila, 1-hexila, 2-hexila, 3-hexila, 2-metil-2-pentila, 3-metil-2- pentila, 4-metil-2-pentila, 3-metil-3-pentila, 2-metil-3-pentila, 2,3-dimetil-2- butila ou 3,3-dimetil-2-butila.

4. Oxazolidinas aromáticas quirais N-substituídas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelos substituinte alquileno compreender o metileno (-CH2-), 1,2-etileno (-CH2CH2-), 1,3-propileno (- CH2CH2CH2- ) e 1,4-butileno (-CH2CH2CH2CH2-).

5. Oxazolidinas aromáticas quirais N-substituídas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo substituinte alquenileno se referir a um grupo derivado de um hidrocarboneto insaturado de 1-18 átomos de carbono de cadeia carbônica linear, ramificada ou cíclica compreendendo 1,2-etenileno (-CH=CH-).

6. Oxazolidinas aromáticas quirais N-substituídas, de acordo com as reivindicações 3 a 5, caracterizadas pelos substituintes alquila, alquileno e alquenileno possuírem grupos intercalantes que compreendem o óxi (-O-), tio (-S-), imino (-N(H)-), metileno dióxi (- OCH2O-), metileno óxi (-OCH2-), carbonila (-C(=O)-), carbóxi (-C(=O)O-), carbonildióxi (-OC(=O)O-), carboxilato (-OC(=O)-), imino (-C=NH-), sulfinila (SO) ou sulfonila (SO2).

7. Oxazolidinas aromáticas quirais N-substituídas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo arila se referir a um grupo carbocíclico aromático insaturado contendo de 6 a 20 carbonos formando um anel simples (fenila) ou anéis múltiplos fundidos nos quais pelo menos um anel é aromático (naftila, diidrofenantrenila, fluorenila, ou antrila).

8. Oxazolidinas aromáticas quirais N-substituídas, de acordo com a reivindicação 7, caracterizadas pelo carbociclo se referir a um anel saturado, insaturado ou aromático que compreendem o ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, 1-ciclopent-1-enila, 1-ciclopent-2-enila, 1- ciclopent-3-enila, ciclohexila, 1-ciclohex-1-enila, 1-ciclohex-2-enila, 1- ciclohex-3-enila, fenila, espirila e naftila.

9. Oxazolidinas aromáticas quirais N-substituídas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo cicloalquila se referir a um grupo alquila cíclico contendo de 3 a 20 átomos compreendendo como anel simples o ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclooctila e como anéis múltiplos a adamantanila.

10. Oxazolidinas aromáticas quirais N-substituídas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo heteroarila compreender 2H- pirrolila, 3H-indolila, 4H-quinolizinila, 4nHcarbazolila, acridinila, benzo[b]tienila, benzotiazolila, β-carbolinila, carbazolila, cromenila, cinaolinila, dibenzo[b,d]furanila, furazanila, furila, imidazolila, imidizolila, indazolila, indolisinila, indolila, isobenzofuranila, isoindolila, isoquinolila, isotiazolila, isoxazolila, naftiridinila, oxazolila, fenantridinila, fenantrolinila, fenarsazinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridila, pirimidinila, pirrolila, quinazolinila, quinolila, quinoxalinila, tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila, triazolila, tetrazolila e xantenila.

11. Oxazolidinas aromáticas quirais N-substituídas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo heterociclo compreender o 1,3- diidrobenzofuranila, 1,3-dioxolanila, 1,4-dioxanila, 1,4-ditianila, 2H- piranila, 2-pirazolinila, 4H-piranila, cromanilila, imidazolidinila, imidazolinila, indolinila, isocromanila, isoindolinila, morfolinila, piperazinila, piperidinila, piperidila, pirazolidinila, pirazolinila, pirrolidinila, pirrolinila, quinuclidinila e tiomorfolinila.

12. Oxazolidinas aromáticas quirais N-substituídas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo heterociclo e heteroarila compreenderem o pirrolila, imidazolila, pirazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, indolizinila, isoindolila, indolila, indazolila, purinila, quinolizinila, isoquinolinila, quinolinila, ftalazinila, naftilpiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, pteridinila, carbazolila, carbolinila, fenantridinila, acridinila, fenantrolinila, isotiazolila, fenazinila, isoxazolila, fenoxazinila, fenotiazinila, imidazolidinila, imidazolinila, piperidinila, piperazinila, indolinila e morfolinila, piperidinila.

13. Oxazolidinas aromáticas quirais N-substituídas, de acordo com as reivindicações 3 a 5, 7, 9 e 10, caracterizadas por opcionalmente serem substituídos por grupos alquila, alquileno, alquinileno, alcóxi, heteroarila, cicloalquila e heterocliclo e possuírem grupos substituintes que compreendem um ou mais grupos alquila, alquenila, alcóxi, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, arila, heteroarila, heterociclo, cicloalquila, alcanoila, alcoxicarbonila, amino, imino, alquilamino, acilamino, nitro, trifluormetila, trifluormetoxi, carbóxi, carboxialquila, ceto, tioxo, alquiltio, alquilsufinila, alquilsulfonila, ciano, acetamido, acetóxi, acetila, benzamido, benzenossulfinila, benzenossulfonamido, benzenossulfonila, benzenossulfonilamino, benzoila, benzoilamino, benzoilóxi, benzila, benzilóxi, benziloxicarbonila, benziltio, carbamoila, carbamato, isocianato, sulfamoila, sulfinamoila, sulfino, sulfa, sulfoamino, tiossulfo, NRxRY e/ou COORx, em que cada Rx e RY são independentemente H, alquila, alquenila, arila, heteroarila, heterociclo, cicloalquila ou hidróxi.

14. Oxazolidinas aromáticas quirais N-substituídas, de acordo com a reivindicação 13, caracterizadas pelo alcóxi compreender o metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n-butóxi, tert-butóxi, sec-butóxi, n-pentóxi, n- hexóxi e 1,2-dimetilbutóxi.

15. Oxazolidinas aromáticas quirais N-substituídas, de acordo com a reivindicação 13, caracterizadas pelo amino se referir a -NH2 e derivados substituídos.

16. Oxazolidinas aromáticas quirais N-substituídas, de acordo com a reivindicação 13, caracterizadas pelo alquilamino se referir a -NR2, no qual pelo menos um R é um grupo alquila e o segundo R é alquila ou hidrogênio.

17. Oxazolidinas aromáticas quirais N-substituídas, de acordo com a reivindicação 13, caracterizadas pelo acilamino se referir a N(R)C(=O)R, no qual R é independentemente hidrogênio, alquila ou arila.

18. Oxazolidinas aromáticas quirais N-substituídas, de acordo com a reivindicação 13, caracterizadas pelo halo se referir a flúor, cloro, bromo e iodo.

19. Oxazolidinas aromáticas quirais N-substituídas, de acordo com a reivindicação 13, caracterizadas pelo haloalquila compreender trifluormetila, 3-fluordodecila, 2-bromooctila e 3-bromo-6-cloroheptila.

20. Oxazolidinas aromáticas quirais N-substituídas, de acordo com a reivindicação 13, caracterizadas pelo carbóxi se referir a -COOH.

21. Oxazolidinas aromáticas quirais N-substituídas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas por compreender todos os estereoisômeros possíveis (enantiômeros e/ou diastereoisômeros); bem como as misturas racêmicas e/ou misturas enriquecidas em um ou mais estereoisômeros em quaisquer proporção.

22. Oxazolidinas aromáticas quirais N-substituídas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas por compreender ambos os isômeros E e Z, bem como misturas desses isômeros em quaisquer proporções.

23. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender oxazolidinas aromáticas quirais N-substituídas descritas nas reivindicações 1 a 22 e, ao menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável.

24. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada por ser apresentada nas formas líquida, semissólida ou sólida.

25. Processo de síntese de oxazolidinas aromáticas quirais N- substituídas caracterizado por compreender as etapas: a) Um álcool de Garner (106 e 107, Figura 2) é tratado com azocarboxilato de diisopropila (DIAD), trifenilfosfina (PPh3) e o fenol ou tiofenol adequado em tolueno para produzir os produtos 2 a 45 (Figura 1); b) a partir dos reagentes 1a ou 1b (Figura 6) ou 3 ou 5 (Figura 1), procedeu-se uma redução utilizando hidrogênio e Pd/C em THF para fornecer as aminas correspondentes; em seguida o catalisador foi imediamente removido e adicionou-se piridina e cloreto de tosila ou mesila para obtenção dos compostos 46 a 53 (Figura 1); c) a remoção do grupo Tert-butoxicarbonila e desproteção do N,O- aminal das substâncias 3 ou 5 (Figura 1) ou 1a ou 1b (Figura 6), foi realizada por tratamento com ácido trifluoracético (TFA) em CH2Cl2, as substâncias 112 a 115 (Figura 7) foram acopladas com os ésteres ativados com NHS (N-hidroxisuccinimida) dos ácidos carboxílicos adequados ou com cloroformato de benzila fornecendo as substâncias 116 a 143 (Figura 7). Finalmente, a formação dos acetonídeos 54 a 81 (Figura 1) foi realizada por tratamento das moléculas 116 a 143 (Figura 7) com 2,2- dimetoxipropano e ácido p-toluenossulfônico (TsOH) em tolueno; d) o sal de fosfônio adequado 144 a 147 (Figura 3) foi desprotonado com BuLi em THF e em seguida tratado com os aldeídos de Garner (148 a 149, Figura 3) para fornecer as substâncias 82 a 97 (Figura 1) na forma de misturas de isômeros E e Z, as misturas foram separadas utilizando métodos cromatográficos adequados; e, e) os ácidos 150 a 151 (Figura 8) por tratamento com cloroformato de benzila em CH2Cl2 seguida da adição das aminas aromáticas adequadas forneceram os compostos 98 a 105 (Figura 1).

26. Processo de síntese das oxazolidinas aromáticas quirais N- substituídas, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pela possibilidade de alteração do solvente por outros solventes próticos como metanol, etanol, álcool isopropílico, água e/ou apróticos como dimetilformamida, tetraidrofurano, dimetilsulfóxido, acetato de etila, hexanos, clorofórmio, diclorometano, dioxano e/ou alteração de ácido por ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, sulfúrico, nítrico, bromídrico, iodídrico e/ou ácidos orgânicos como ácido p-toluenossulfônico, maleíco, acético, fórmico, cítrico, oxálico, succínico, esteárico e/ou alteração de bases por bases inorgânicas como hidróxidos de sódio, potássio e lítio, carbonatos de sódio, potássio e lítio, bicarbonatos de sódio, potássio e lítio, e/ou bases orgânicas como trietilamina, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), diisopropiletilamina (DIPEA).

27. Processo de síntese de oxazolidinas aromáticas quirais N- substituídas, de acordo com as reivindicações 25 e 26, caracterizado pelas etapas de síntese descritas poderem ser realizadas utilizando temperaturas variando de -100 a 200 °C.

28. Uso de oxazolidinas aromáticas quirais N-substituídas, de acordo com as reivindicações 1 a 24, caracterizado por ser na preparação de medicamentos, especialmente antitumorais.