CN108884054A - 用于治疗增殖性疾病的化合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了式(I)化合物。本发明描述的化合物可用于治疗和/或预防增殖性疾病(例如，癌症)。本发明还提供了包含或使用本发明描述的化合物的药物组合物、试剂盒、方法和用途。

Description

用于治疗增殖性疾病的化合物

相关申请的交叉引用

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求于2015年11月30日递交的美国临时申请U.S.S.N.62/261,240的优先权，其通过引用合并于此。

背景技术

癌细胞从原发肿瘤部位向远处器官的扩散被称为转移。人类癌症向转移性疾病的进展是其致死性的主要因素。转移被认为是癌症发病机制中最感兴趣的方面之一，其中癌症是一种增殖性疾病。癌症肿瘤转移，或还被称为转移性疾病，是在该疾病的治疗中大多数治疗失败的原因，因为患者死于多肿瘤生长，其占人类癌症相关死亡的90％以上。参见，例如，Cancer,A Comprehensive Treatise,F.F.Becker(编辑),第4卷,第3章,Plenum Press,New York,1975。

因此，需要新的疗法来抑制生长并增加转移性肿瘤细胞的死亡。

发明内容

本发明提供了化合物，如式(I)化合物。本发明描述的化合物可用于治疗和/或预防增殖性疾病(例如，癌症(例如，肺癌、乳腺癌、白血病、淋巴瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、尤因肉瘤、骨肉瘤、脑癌、神经母细胞瘤)、良性肿瘤、血管生成、炎性疾病、自身炎性疾病和自身免疫性疾病)。还提供了本发明描述的化合物的药物组合物、试剂盒、方法和用途。

在一方面，本发明提供了式(I)化合物：

及其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药，其中R¹、R²、R³和R⁴在本发明描述。

示例性式(I)化合物包括但不限于：

及其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药。

在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包括本发明描述的化合物，以及任选地药学可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物包含有效量的本发明描述的化合物。本发明所述的有效量可为治疗有效量或预防有效量。所述药物组合物可用于在有此需要的受试者中治疗增殖性疾病和/或在有此需要的受试者中预防增殖性疾病。

在一些实施方案中，所治疗和/或预防的增殖性疾病为癌症。在一些实施方案中，所述癌症为转移性癌症。

在一些实施方案中，所治疗的受试者为哺乳动物(例如，人类或非人类哺乳动物)。

本发明的另一方面涉及在受试者中治疗和/或预防增殖性疾病的方法。

在一些实施方案中，本发明描述的方法包括向受试者施用有效量的本发明所述的化合物或其药物组合物。

本发明的另一方面涉及使细胞与有效量的本发明所述的化合物或其药物组合物接触的方法。在一些实施方案中，与有效量的本发明所述的化合物或其药物组合物的细胞是体外或体内的。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用另外的药剂。

本发明的另一方面涉及使细胞与另外的药剂接触的方法。在一些实施方案中，该方法还包括在受试者上进行放射疗法、免疫疗法和/或移植。

本发明的另一方面涉及试剂盒，其包含具有本发明所述的化合物或其药物组合物的容器。本发明所述的试剂盒可包括单一剂量或多剂量的所述化合物或药物组合物。所述试剂盒可用于本发明的方法。在一些实施方案中，所述试剂盒进一步包括使用所述化合物或药物组合物的说明书。

在又一方面，本发明提供了本发明所述的化合物和药物组合物，其用于本发明的方法中。

在此阐述了本发明的一个或多个实施方案的细节。本发明的其他特征、目的和优点将从发明详述、实施例和权利要求中得出。

定义

以下更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。化学元素是根据元素周期表，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版，内封面标识，并且特定官能团通常如本发明中所述而定义。另外，有机化学的一般原理以及特定的官能部分和反应性描述于Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999；Smith和March,March’s Advanced Organic Chemistry,第5版，John Wiley&Sons,Inc.,New York,2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989；以及Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,第3版，Cambridge University Press,Cambridge,1987。本发明不旨在通过本发明描述的取代基的示例性列表以任何方式进行限制。

本文所述的化合物可包含一个或多个不对称中心，因此可以各种异构形式存在，例如对映异构体和/或非对映异构体。例如，本发明所述的化合物可以是单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或者可以是立体异构体混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。可以通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离异构体，包括手性高效液相色谱(HPLC)和手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可以通过不对称合成来制备。参见，例如，Jacques等，Enantiomers,Racemates andResolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen等，Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw–Hill,NY,1962)；以及Wilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)。本发明还包括本发明所述的化合物，其为基本上不含其他异构体的单个异构体，或者作为各种异构体的混合物。

当列出一系列数值时，它旨在涵盖该范围内的每个数值和子范围。例如，“C_1–6”旨在涵盖C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C_1–6、C_1–5、C_1–4、C_1–3、C_1–2、C_2–6、C_2–5、C_2–4、C_2–3、C_3–6、C_3–5、C_3–4、C_4–6、C_4–5和C_5–6。

术语“脂族”包括饱和和不饱和的、直链(即，非支链)、支链、非环状、环状或多环的脂族烃，其任选被一个或多个官能团取代。本领域普通技术人员将理解，本发明的“脂族”旨在包括但不限于，烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和环炔基部分。因而，术语“烷基”包括直链、支链和环状的烷基基团。类似的惯例适用于其他通用术语，如“烯基”和“炔基”等。此外，术语“烷基”、“烯基”、“炔基”等涵盖取代或未取代的基团。在一些实施方案中，“低级烷基”用于指示那些具有1-6个碳原子的烷基(环状、非环状、取代、未取代、支链或非支链的)。

在一些实施方案中，本发明中所用的烷基、烯基和炔基含有1-20个脂族碳原子。在一些其它实施方案中，本发明中所用的烷基、烯基和炔基含有1-10个脂族碳原子。在其它实施方案中，本发明中所用的烷基、烯基和炔基含有1-8个脂族碳原子。在其它实施方案中，本发明中所用的烷基、烯基和炔基含有1-6个脂族碳原子。在其它实施方案中，本发明中所用的烷基、烯基和炔基含有1-4个碳原子。因而示例性的脂族基团包括但不限于，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、-CH₂-环丙基、乙烯基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、-CH₂-环丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、环戊基、-CH₂-环戊基、正己基、仲己基、环己基、-CH₂-环己基部分等，其同样可以具有一个或多个取代基。烯基包括但不限于，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。代表性的炔基包括但不限于，乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。

术语“烷基”是指具有1至10个碳原子的直链或支链的饱和的烃基(“C_1–10烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至9个碳原子(“C_1–9烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至8个碳原子(“C_1–8烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至7个碳原子(“C_1–7烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至6个碳原子(“C_1–6烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至5个碳原子(“C_1–5烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至4个碳原子(“C_1–4烷基”)，在一些实施方案中，烷基具有1至3个碳原子(“C_1–3烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至2个碳原子(“C_1–2烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1个碳原子(“C₁烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有2至6个碳原子(“C_2–6烷基”)。C_1–6烷基的实例包括甲基(C₁)、乙基(C₂)、丙基(C₃)(例如，正丙基、异丙基)、丁基(C₄)(例如，正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基)、戊基(C₅)(例如，正戊基、3–戊基、戊基(amyl)、新戊基、3–甲基–2–丁基、叔戊基)和己基(C₆)(例如，正己基)。烷基的其它实例包括正庚基(C₇)、正辛基(C₈)等。除非另外说明，烷基的每个实例独立地为未取代的(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基(例如，卤素，如F)取代的(“取代的烷基”)。在一些实施方案中，烷基为未取代的C_1–10烷基(如未取代的C_1-6烷基，例如，–CH₃)。在一些实施方案中，烷基为取代的C_1–10烷基(如取代的C_1-6烷基，例如，–CF₃)。

“烯基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳-碳双键且无叁键的直链或支链的烃基(“C_2–20烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至10个碳原子(“C_2–10烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至9个碳原子(“C_2–9烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至8个碳原子(“C_2–8烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至7个碳原子(“C_2–7烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至6个碳原子(“C_2–6烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至5个碳原子(“C_2–5烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至4个碳原子(“C_2–4烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至3个碳原子(“C_2–3烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2个碳原子(“C₂烯基”)。所述一个或多个碳-碳双键可为内部的(如在2–丁烯基中)或末端(如在1–丁烯基中)。C_2–4烯基的实例包括乙烯基(C₂)、1–丙烯基(C₃)、2–丙烯基(C₃)、1–丁烯基(C₄)、2–丁烯基(C₄)和丁二烯基(C₄)等。C_2–6烯基的实例包括前述C_2–4烯基以及戊烯基(C₅)、戊二烯基(C₅)、己烯基(C₆)等。烯基的其它实例包括庚烯基(C₇)、辛烯基(C₈)、辛三烯基(C₈)等。除非另外说明，烯基的每个实例各自独立地为任选取代的，即，未取代的(“未取代的烯基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的烯基”)。在一些实施方案中，烯基为未取代的C₂–₁₀烯基。在一些实施方案中，烯基为取代的C_2–10烯基。在烯基中，未指定其立体化学的C＝C双键(例如，–CH＝CHCH₃或)可为(E)-或(Z)-双键。

“炔基”是指是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳-碳叁键以及任选的一个或多个碳-碳双键的直链或支链的烃基(“C_2–20炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至10个碳原子(“C₂–₁₀炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至9个碳原子(“C₂–₉炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至8个碳原子(“C_2–8炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至7个碳原子(“C_2–7炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至6个碳原子(“C_2–6炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至5个碳原子(“C_2–5炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至4个碳原子(“C_2–4炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至3个碳原子(“C_2–3炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2个碳原子(“C₂炔基”)。所述一个或多个碳-碳叁键可为内部的(如在2–丁炔基中)或末端(如在1–丁炔基中)。C_2–4炔基的实例包括但不限于，乙炔基(C₂)、1–丙炔基(C₃)、2–丙炔基(C₃)、1–丁炔基(C₄)、2–丁炔基(C₄)等。C₂–₆烯基的实例包括前述C_2–4炔基以及戊炔基(C₅)、己炔基(C₆)等。炔基的其它实例包括庚炔基(C₇)、辛炔基(C₈)等。除非另外说明，炔基的每个实例各自独立地为任选取代的，即，未取代的(“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的炔基”)。在一些实施方案中，炔基为未取代的C_2–10炔基。在一些实施方案中，炔基为取代的C₂–₁₀炔基。

“碳环基”或“碳环”是指具有3至10个环碳原子且在非芳香环系统中没有杂原子的非芳香环状烃基(“C₃–₁₀碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至8个环碳原子(“C_3–8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至6个环碳原子(“C_3–6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至6个环碳原子(“C₃–₆碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5至10个环碳原子(“C₅–₁₀碳环基”)。示例性C₃–₆碳环基包括但不限于，环丙基(C₃)、环丙烯基(C₃)、环丁基(C₄)、环丁烯基(C₄)、环戊基(C₅)、环戊烯基(C₅)、环己基(C₆)、环己烯基(C₆)和环己二烯基(C₆)等。示例性C_3–8碳环基包括但不限于，前述C_3–6碳环基以及环庚基(C₇)、环庚烯基(C₇)、环庚二烯基(C₇)、环庚三烯基(C₇)、环辛基(C₈)、环辛烯基(C₈)、双环[2.2.1]庚烷基(C₇)、双环[2.2.2]辛烷基(C₈)等。示例性C_3–10碳环基包括但不限于，前述C_3–8碳环基以及环壬基(C₉)、环壬烯基(C₉)、环癸基(C₁₀)、环癸烯基(C₁₀)、八氢–1H–茚基(C₉)、十氢萘基(C₁₀)、螺[4.5]癸烷基(C₁₀)等。如此前的实例中所示，在一些实施方案中，碳环基为单环(“单环碳环基”)或含有稠合、桥接或螺环系统，如双环系统(“双环碳环基”)，且可为饱和的或可为部分不饱和的。“碳环基”还包括其中如上所述的碳环与与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环系统，其中接合点在碳环上，并且在这种情况中，碳的数目继续指示碳环系统中的碳数目。除非另外说明，碳环基的每个实例各自独立地为任选取代的,即，未取代的(“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基为未取代的C_3–10碳环基。在一些实施方案中，碳环基为取代的C_3–10碳环基。

在一些实施方案中，“碳环基”为具有3至10个环碳原子的单环饱和碳环基(“C_3–10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至8个环碳原子(“C_3–8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至6个环碳原子(“C_3–6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至6个环碳原子(“C_5–6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至10个环碳原子(“C_5–10环烷基”)。C_5–6环烷基的实例包括环戊基(C₅)和环己基(C₅)。C_3–6环烷基的实例包括前述C_5–6环烷基以及环丙基(C₃)和环丁基(C₄)。C_3–8环烷基的实例包括前述C_3–6环烷基以及环庚基(C₇)和环辛基(C₈)。除非另外说明，环烷基的每个实例各自独立地为未取代的(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基为未取代的C_3–10环烷基。在一些实施方案中，环烷基为取代的C_3–10环烷基。

“杂环基”或“杂环”是指具有个环碳原子和1至4个环杂原子的3–至10–元非芳香环系统的基团，其中每个杂原子各自独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“3–10元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基中，只要化合价允许，接合点可为碳或氮原子。杂环基可为单环(“单环杂环基”)或稠合、桥接或螺环系统，如双环系统(“双环杂环基”)，并可为饱和的或可为部分不饱和的。杂环基双环系统可在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂环基”还包括其中上述杂环与一个或多个碳环基稠合的环系统，其中接合点在碳环基上或在杂环上，或包括其中上述杂环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环系统，其中接合点在杂环上，并且在该情况中，环成员的数目继续指示杂环系统中环成员的数目。除非另外说明，杂环基的每个实例各自独立地为任选取代的，即，未取代的(“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基为未取代的3–10元杂环基。在一些实施方案中，杂环基为取代的3–10元杂环基。

在一些实施方案中，杂环基为具有环碳原子和1–4个环杂原子的5–10元非芳香环系统，其中每个杂原子各自独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“5–10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基为具有环碳原子和1–4个环杂原子的5–8元非芳香，其中每个杂原子各自独立地选自氮、氧和硫(“5–8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基为具有环碳原子和1–4个环杂原子的5–6元非芳香环系统，其中每个杂原子各自独立地选自氮、氧和硫(“5–6元杂环基”)。在一些实施方案中，5–6元杂环基具有1–3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5–6元杂环基具有1–2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5–6元杂环基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。

含有一个杂原子的示例性3–元杂环基包括但不限于，氮丙啶基、环氧乙烷基、硫杂环丙烷基。含有一个杂原子的示例性4–元杂环基包括但不限于，氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。含有一个杂原子的示例性5–元杂环基包括但不限于，四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯–2,5-二酮。含有两个杂原子的示例性5–元杂环基包括但不限于，二氧戊环基、氧硫杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基和噁唑烷-2-酮。含有三个杂原子的示例性5–元杂环基包括但不限于，三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有一个杂原子的示例性6–元杂环基包括但不限于，哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己基(thianyl)。含有两个杂原子的示例性6–元杂环基包括但不限于，哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己基和二氧杂环己基。含有三个杂原子的示例性6–元杂环基包括但不限于，三嗪烷基。含有一个杂原子的示例性7–元杂环基包括但不限于，氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。含有一个杂原子的示例性8–元杂环基包括但不限于，氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。稠合至C₆芳环的示例性5-元杂环基(本发明中也被称为5,6-双环杂环)包括但不限于，二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基和苯并噁唑啉酮基等。稠合至芳环的示例性6-元杂环基(本发明中也被称为6,6-双环杂环)包括但不限于，四氢喹啉基和四氢异喹啉基等。

“芳基”是指在芳香环系统中具有6–14个环碳原子且不含杂原子的单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳香环系统(例如，具有6、10或14个在环阵列中共享的π电子)的基团(“C_6–14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“C₆芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“C₁₀芳基”；例如，萘基，如1–萘基和2–萘基)。在一些实施方案中，芳基具有十四个环碳原子(“C₁₄芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括其中如上所述的芳环与一个或多个碳环基或杂环基稠合的环系统，其中基或连接点在芳环上，且在该情况中，碳原子的数目继续指示芳环系统内的碳原子的数目。除非另外说明，每种情况下的芳基独立地被任选取代，即，未取代的(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的芳基”)。在一些实施方案中，芳基为未取代的C_6–14芳基。在一些实施方案中，芳基为取代的C_6–14芳基。

“芳烷基”为烷基和芳基的亚组，且是指任选取代的烷基，其被任选取代的芳基所取代。在一些实施方案中，芳烷基为任选取代的苄基。在一些实施方案中，芳烷基为苄基。在一些实施方案中，芳烷基为任选取代的苯乙基。在一些实施方案中，芳烷基为苯乙基。

“杂芳基”是指在芳香环系统中具有环碳原子和1–4环杂原子的5–10元单环或双环4n+2芳香环系统(例如，具有6或10个在环阵列中共享的π电子)的自由基，其中每个杂原子各自独立地选自氮、氧和硫(“5–10元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可为碳或氮原子。杂芳基双环系统可在一个环或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂芳基”包括其中上述定义的杂芳环与一个或多个碳环基或杂环基稠合的环系统，其中连接点在杂芳环上，且在该情况中，环成员的数目继续指示杂芳环系统中的环成员的数目。“杂芳基”还包括其中上述定义的杂芳环与一个或多个芳基稠合的环系统，其中连接点在芳环或杂芳环上，且在该情况中，环成员的数目继续指示稠合(芳基/杂芳基)环系统中的环成员的数目。其中一个环不含杂原子的双环杂芳基(例如，吲哚基、喹啉基和咔唑基等)，连接点可在任一环上，即，具有杂原子的环(例如，2–吲哚基)或不含有杂原子的环(例如，5–吲哚基)。

在一些实施方案中，杂芳基为在芳香环系统中具有环碳原子和1–4个环杂原子的5–10元芳香环系统，其中每个杂原子各自独立地选自氮、氧和硫(“5–10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基为在芳香环系统中具有环碳原子和1–4个环杂原子的5–8元芳香环系统，其中每个杂原子各自独立地选自氮、氧和硫(“5–8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基为在芳香环系统中具有环碳原子和1–4个环杂原子的5–6元芳香环系统，其中每个杂原子各自独立地选自氮、氧和硫(“5–6元杂芳基”)。在一些实施方案中，5–6元杂芳基具有1–3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5–6元杂芳基具有1–2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5–6元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。除非另外说明，每种情况下的杂芳基各自独立地被任选取代，即，未取代的(“未取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基为未取代的5–14元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基为取代的5–14元杂芳基。

含有一个杂原子的示例性5–元杂芳基包括但不限于，吡咯基、呋喃基和噻吩基。含有两个杂原子的示例性5–元杂芳基包括但不限于，咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。含有三个杂原子的示例性5–元杂芳基包括但不限于，三唑基、噁二唑基和噻二唑基。含有四个杂原子的示例性5–元杂芳基包括但不限于，四唑基。含有一个杂原子的示例性6–元杂芳基包括但不限于，吡啶基。含有两个杂原子的示例性6–元杂芳基包括但不限于，哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。含有三或四个杂原子的示例性6–元杂芳基分别包括但不限于，三嗪基和四嗪基。含有一个杂原子的示例性7–元杂芳基包括但不限于，氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性5,6–双环杂芳基包括但不限于，吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基和嘌呤基。示例性6,6–双环杂芳基包括但不限于，萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。

“杂芳烷基”为烷基和杂芳基的亚组，且是指被任选取代的杂芳基所取代的任选取代的烷基。

“不饱和的”或“部分不饱和的”是指包含至少一个双键或叁键的基团。“部分不饱和的”环系统进一步旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但不包括芳香基(例如，芳基或杂芳基)。类似地，“饱和的”是指不包含双键或叁键的基团，即，全部包含单键。

作为二价桥接基团的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基进一步使用前缀“亚-”来表示，例如，亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚碳环基、亚杂环基、亚芳基和亚杂芳基。

除非另有明确说明，否则本发明所述的原子、部分或基团在化合价允许的情况下可以是未取代的或取代的。术语“任选取代的”是指取代的或未取代的。

除非另有明确说明，否则基团为任选取代的。术语“任选取代的”是指被取代的或未取代的。在一些实施方案中，烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基为任选取代的(例如，”取代的”或“未取代的”烷基、“取代的”或“未取代的”烯基、“取代的”或“未取代的”炔基、“取代的”或“未取代的”碳环基、“取代的”或“未取代的”杂环基、“取代的”或“未取代的”芳基或”取代的”或“未取代的”杂芳基)。通常，术语“取代的”，无论是否在术语“任选地”之后，是指基团(例如，碳或氮原子)上存在的至少一个氢被允许的取代基(例如在取代后产生稳定化合物的取代基)替换，所述稳定的化合物为例如不会自发地进行转化的化合物，例如通过重排，环化，消除或其它反应。除非另有说明，否则“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代的位置具有取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置被取代时，取代基在每个位置上相同或不同。术语“取代的”旨在包括用有机化合物的所有允许的取代基、本发明所述的导致形成稳定的化合物的任何取代基取代。本发明涵盖任何和所有这样的组合以获得稳定的化合物。出于本发明的目的，杂原子例如氮可具有氢取代基和/或本文所述的任何合适的取代基，其满足杂原子的化合价并导致形成稳定的部分。在一些实施方案中，取代基是碳原子取代基。在某些实施方案中，取代基是氮原子取代基。在一些实施方案中，取代基是氧原子取代基。在一些实施方案中，取代基是硫原子取代基。

示例性的碳原子取代基包括但不限于，卤素、–CN、–NO₂、–N₃、–SO₂H、–SO₃H、–OH、–OR^aa、–ON(R^bb)₂、–N(R^bb)₂、–N(R^bb)₃ ⁺X^–、–N(OR^cc)R^bb、–SH、–SR^aa、–SSR^cc、–C(＝O)R^aa、–CO₂H、–CHO、–C(OR^cc)₂、–CO₂R^aa、–OC(＝O)R^aa、–OCO₂R^aa、–C(＝O)N(R^bb)₂、–OC(＝O)N(R^bb)₂、–NR^bbC(＝O)R^aa、–NR^bbCO₂R^aa、–NR^bbC(＝O)N(R^bb)₂、–C(＝NR^bb)R^aa、–C(＝NR^bb)OR^aa、–OC(＝NR^bb)R^aa、–OC(＝NR^bb)OR^aa、–C(＝NR^bb)N(R^bb)₂、–OC(＝NR^bb)N(R^bb)₂、–NR^bbC(＝NR^bb)N(R^bb)₂、–C(＝O)NR^bbSO₂R^aa、–NR^bbSO₂R^aa、–SO₂N(R^bb)₂、–SO₂R^aa、–SO₂OR^aa、–OSO₂R^aa、–S(＝O)R^aa、–OS(＝O)R^aa、–Si(R^aa)₃、–OSi(R^aa)₃–C(＝S)N(R^bb)₂、–C(＝O)SR^aa、–C(＝S)SR^aa、–SC(＝S)SR^aa、–SC(＝O)SR^aa、–OC(＝O)SR^aa、–SC(＝O)OR^aa、–SC(＝O)R^aa、–P(＝O)(R^aa)₂、-P(＝O)(OR^cc)₂、–OP(＝O)(R^aa)₂、–OP(＝O)(OR^cc)₂、–P(＝O)(N(R^bb)₂)₂、–OP(＝O)(N(R^bb)₂)₂、-NR^bbP(＝O)(R^aa)₂、–NR^bbP(＝O)(OR^cc)₂、–NR^bbP(＝O)(N(R^bb)₂)₂、–P(R^cc)₂、-P(OR^cc)₂、–P(R^cc)₃ ⁺X^-,-P(OR^cc)₃ ⁺X^-、-P(R^cc)₄、-P(OR^cc)₄、–OP(R^cc)₂、–OP(R^cc)₃ ⁺X^-、-OP(OR^cc)₂、-OP(OR^cc)₃ ⁺X^-、-OP(R^cc)₄、-OP(OR^cc)₄、–B(R^aa)₂、–B(OR^cc)₂、–BR^aa(OR^cc)、C_1–10烷基、C_1–10全卤代烷基、C_2–10烯基、C_2–10炔基、C_3–10碳环基、3–14元杂环基、C_6–14芳基和5–14元杂芳基、其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；其中X^-为抗衡离子；

或者碳原子上的两个偕位氢被以下基团取代：＝O、＝S、＝NN(R^bb)₂、＝NNR^bbC(＝O)R^aa、＝NNR^bbC(＝O)OR^aa、＝NNR^bbS(＝O)₂R^aa、＝NR^bb或＝NOR^cc；

R^aa的每个实例各自独立地选自C_1–10烷基、C_1–10全卤代烷基、C_2–10烯基、C_2–10炔基、C_3–10碳环基、3–14元杂环基、C_6–14芳基和5–14元杂芳基，或者两个R^aa基团一起形成3–14元杂环基或5–14元杂芳环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；

R^bb在每种情况下独立地选自氢、–OH、–OR^aa、–N(R^cc)₂、–CN、–C(＝O)R^aa、–C(＝O)N(R^cc)₂、–CO₂R^aa、–SO₂R^aa、–C(＝NR^cc)OR^aa、–C(＝NR^cc)N(R^cc)₂、–SO₂N(R^cc)₂、–SO₂R^cc、–SO₂OR^cc、–SOR^aa、–C(＝S)N(R^cc)₂、–C(＝O)SR^cc、–C(＝S)SR^cc、–P(＝O)(R^aa)₂、-P(＝O)(OR^cc)₂、–P(＝O)(N(R^cc)₂)₂、C_1–10烷基、C_1–10全卤代烷基、C_2–10烯基、C_2–10炔基、C_3–10碳环基、3–14元杂环基、C_6–14芳基和5–14元杂芳基，或者两个R^bb基团一起形成3–14元杂环基或5–14元杂芳环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；其中X^-为抗衡离子；

R^cc在每种情况下独立地选自氢、C_1–10烷基、C_1–10全卤代烷基、C_2–10烯基、C_2–10炔基、C_3–10碳环基、3–14元杂环基、C_6–14芳基和5–14元杂芳基，或者两个R^cc基团一起形成3–14元杂环基或5–14元杂芳环、其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；

R^dd在每种情况下独立地选自卤素、–CN、–NO₂、–N₃、–SO₂H、–SO₃H、–OH、–OR^ee、–ON(R^ff)₂、–N(R^ff)₂、–N(R^ff)₃ ⁺X^–、–N(OR^ee)R^ff、–SH、–SR^ee、–SSR^ee、–C(＝O)R^ee、–CO₂H、–CO₂R^ee、–OC(＝O)R^ee、–OCO₂R^ee、–C(＝O)N(R^ff)₂、–OC(＝O)N(R^ff)₂、–NR^ffC(＝O)R^ee、–NR^ffCO₂R^ee、–NR^ffC(＝O)N(R^ff)₂、–C(＝NR^ff)OR^ee、–OC(＝NR^ff)R^ee、–OC(＝NR^ff)OR^ee、–C(＝NR^ff)N(R^ff)₂、–OC(＝NR^ff)N(R^ff)₂、–NR^ffC(＝NR^ff)N(R^ff)₂,–NR^ffSO₂R^ee、–SO₂N(R^ff)₂、–SO₂R^ee、–SO₂OR^ee、–OSO₂R^ee、–S(＝O)R^ee、–Si(R^ee)₃、–OSi(R^ee)₃、–C(＝S)N(R^ff)₂、–C(＝O)SR^ee、–C(＝S)SR^ee、–SC(＝S)SR^ee、–P(＝O)(OR^ee)₂、–P(＝O)(R^ee)₂、–OP(＝O)(R^ee)₂、–OP(＝O)(OR^ee)₂、C_1–6烷基、C_1–6全卤代烷基、C_2–6烯基、C_2–6炔基、C_3–10碳环基、3–10元杂环基、C_6–10芳基、5–10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个R^gg基团取代，或两个偕位的R^dd取代基可一起形成＝O或＝S；其中X^-为抗衡离子；

R^ee在每种情况下独立地选自C_1–6烷基、C_1–6全卤代烷基、C_2–6烯基、C_2–6炔基、C_3–10碳环基、C_6–10芳基、3–10元杂环基和3–10元杂芳基、其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个R^gg基团取代；

R^ff在每种情况下独立地选自氢、C_1–6烷基、C_1–6全卤代烷基、C_2–6烯基、C_2–6炔基、C_3–10碳环基、3–10元杂环基、C_6–10芳基和5–10元杂芳基，或两个R^ff基团一起形成3–14元杂环基或5–14元杂芳环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5R^gg基团取代；且

R^gg在每种情况下独立地为卤素、–CN、–NO₂、–N₃、–SO₂H、–SO₃H、–OH、–OC_1–6烷基、–ON(C_1–6烷基)₂、–N(C_1–6烷基)₂、–N(C_1–6烷基)₃ ⁺X^–、–NH(C_1–6烷基)₂ ⁺X^–、–NH₂(C_1–6烷基)⁺X^–、–NH₃ ⁺X^–、–N(OC_1–6烷基)(C_1–6烷基)、–N(OH)(C_1–6烷基)、–NH(OH)、–SH、–SC_1–6烷基、–SS(C_1–6烷基)、–C(＝O)(C_1–6烷基)、–CO₂H、–CO₂(C_1–6烷基)、–OC(＝O)(C_1–6烷基)、–OCO₂(C_1–6烷基)、–C(＝O)NH₂、–C(＝O)N(C_1–6烷基)₂、–OC(＝O)NH(C_1–6烷基)、–NHC(＝O)(C_1–6烷基)、–N(C_1–6烷基)C(＝O)(C_1–6烷基)、–NHCO₂(C_1–6烷基)、–NHC(＝O)N(C_1–6烷基)₂、–NHC(＝O)NH(C_1–6烷基)、–NHC(＝O)NH₂、–C(＝NH)O(C_1–6烷基)、–OC(＝NH)(C_1–6烷基)、–OC(＝NH)OC_1–6烷基、–C(＝NH)N(C_1–6烷基)₂、–C(＝NH)NH(C_1–6烷基)、–C(＝NH)NH₂、–OC(＝NH)N(C_1–6烷基)₂、–OC(NH)NH(C_1–6烷基)、–OC(NH)NH₂、–NHC(NH)N(C_1–6烷基)₂、–NHC(＝NH)NH₂、–NHSO₂(C_1–6烷基)、–SO₂N(C_1–6烷基)₂、–SO₂NH(C_1–6烷基)、–SO₂NH₂、–SO₂C_1–6烷基、–SO₂OC_1–6烷基、–OSO₂C_1–6烷基、–SOC_1–6烷基、–Si(C_1–6烷基)₃、–OSi(C_1–6烷基)₃–C(＝S)N(C_1–6烷基)₂、C(＝S)NH(C_1–6烷基)、C(＝S)NH₂、–C(＝O)S(C_1–6烷基)、–C(＝S)SC_1–6烷基、–SC(＝S)SC_1–6烷基、–P(＝O)(OC_1–6烷基)₂、–P(＝O)(C_1–6烷基)₂、–OP(＝O)(C_1–6烷基)₂、–OP(＝O)(OC_1–6烷基)₂、C_1–6烷基、C_1–6全卤代烷基、C_2–6烯基、C_2–6炔基、C_3–10碳环基、C_6–10芳基、3–10元杂环基、5–10元杂芳基；或两个偕位的R^gg取代基可一起形成＝O或＝S；其中X^–为抗衡离子。

在一些实施方案中，示例性的碳原子取代基包括但不限于，卤素、–OH、–CO₂H、–CHO、–CO₂R^aa、–C(＝O)N(R^bb)₂、–ON(R^bb)₂、酰基、C_1–10烷基、C_1–10全卤代烷基、C_2–10烯基、C_2–10炔基、C_3–10碳环基、3–14元杂环基、C_6–14芳基和5–14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被取代；

或者碳原子上的两个偕位氢被基团＝O或＝S替换；

R^aa在每种情况下独立地选自C_1–10烷基、C_1–10全卤代烷基、C_2–10烯基、C_2–10炔基、C_3–10碳环基、3–14元杂环基、C_6–14芳基和5–14元杂芳基，或者两个R^aa基团一起形成3–14元杂环基或5–14元杂芳环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被取代；且

R^bb在每种情况下独立地选自氢、–OH、C_1–10烷基、C_1–10全卤代烷基、C_2–10烯基、C_2–10炔基、C_3–10碳环基、3–14元杂环基、C_6–14芳基和5–14元杂芳基，或者两个R^bb基团一起形成3–14元杂环基或5–14元杂芳环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被取代。

“抗衡离子”或“阴离子抗衡离子”是与阳离子季氨基相缔合的带负电的基团，以保持电子中性。阴离子抗衡离子可以是单价的(即包括一个正式的负电荷)。阴离子抗衡离子也可以是多价的(即包括超过一个的正式负电荷)，例如二价或三价。示例性的抗衡离子包括卤离子(例如，F^–、Cl^–、Br^–、I^–)、NO₃ ^–、ClO₄ ^–、OH^–、H₂PO₄ ^–、HCO₃ ^-、HSO₄ ^–、磺酸根离子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10–樟脑磺酸根、萘–2–磺酸根、萘–1–磺酸–5–磺酸根和乙–1–磺酸–2–磺酸根等)、碳酸根离子(例如，乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、乙醇酸根和葡糖酸根等)、BF₄ ^-、PF₄ ^–、PF₆ ^–、AsF₆ ^–、SbF₆ ^–、B[3,5-(CF₃)₂C₆H₃]₄]^–、B(C₆F₅)₄ ^-、BPh₄ ^–、Al(OC(CF₃)₃)₄ ^–和碳硼烷阴离子(例如，CB₁₁H₁₂ ^–或(HCB₁₁Me₅Br₆)^–)。可为多价的示例性抗衡离子包括CO₃ ^2-、HPO₄ ^2-、PO₄ ^3-、B₄O₇ ^2-、SO₄ ^2-、S₂O₃ ^2-、羧酸根阴离子(例如，酒石酸根、柠檬酸根、富马酸根、马来酸根、苹果酸根、丙二酸根、葡糖酸根、琥珀酸根、戊二酸根、己二酸根、庚二酸根、辛二酸根、壬二酸根、癸二酸根、水杨酸根、邻苯二甲酸根、天冬氨酸根和谷氨酸根等)和碳硼烷。

“卤代”或“卤素”是指氟(氟代、–F)、氯(氯代、–Cl)、溴(溴代、–Br)或碘(碘代、–I)。

“酰基”是指选自以下的部分：–C(＝O)R^aa、–CHO、–CO₂R^aa、–C(＝O)N(R^bb)₂、–C(＝NR^bb)R^aa、–C(＝NR^bb)OR^aa、–C(＝NR^bb)N(R^bb)₂、–C(＝O)NR^bbSO₂R^aa、–C(＝S)N(R^bb)₂、–C(＝O)SR^aa或–C(＝S)SR^aa，其中R^aa和R^bb如本发明所定义。

氮原子可为取代的或未取代的，只要化合价允许，且包括伯、仲、叔和季氮原子，示例性氮原子取代基包括但不限于，氢、–OH、–OR^aa、–N(R^cc)₂、–CN、–C(＝O)R^aa、–C(＝O)N(R^cc)₂、–CO₂R^aa、–SO₂R^aa、–C(＝NR^bb)R^aa、–C(＝NR^cc)OR^aa、–C(＝NR^cc)N(R^cc)₂、–SO₂N(R^cc)₂、–SO₂R^cc、–SO₂OR^cc、–SOR^aa、–C(＝S)N(R^cc)₂、–C(＝O)SR^cc、–C(＝S)SR^cc、–P(＝O)(OR^cc)₂、–P(＝O)(R^aa)₂、–P(＝O)(N(R^cc)₂)₂、C_1–10烷基、C_1–10全卤代烷基、C_2–10烯基、C_2–10炔基、C_3–10碳环基、3–14元杂环基、C_6–14芳基和5–14元杂芳基，或者两个连接至氮原子的R^cc基团一起形成3–14元杂环基或5–14元杂芳环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5g R^dd基团取代，且其中R^aa、R^bb、R^cc和R^dd如上所定义。

在一些实施方案中，氮原子上存在的取代基为氮保护基团(也被称为氨基保护基团)。氮保护基团包括但不限于，–OH、–OR^aa、–N(R^cc)₂、–C(＝O)R^aa、–C(＝O)N(R^cc)₂、–CO₂R^aa、–SO₂R^aa、–C(＝NR^cc)R^aa、–C(＝NR^cc)OR^aa、–C(＝NR^cc)N(R^cc)₂、–SO₂N(R^cc)₂、–SO₂R^cc、–SO₂OR^cc、–SOR^aa、–C(＝S)N(R^cc)₂、–C(＝O)SR^cc、–C(＝S)SR^cc、C_1–10烷基(例如，芳烷基、杂芳烷基)、C_2–10烯基、C_2–10炔基、C_3–10碳环基、3–14元杂环基、C_6–14芳基和5–14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳烷基、芳基和杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代，且其中R^aa、R^bb、R^cc和R^dd如本发明所定义。氮保护基团为本领域已知，并包括在Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene和P.G.M.Wuts、第3版，JohnWiley&Sons,1999中被详细描述的那些，其通过引用合并于此。

例如，氮保护基团，如酰胺基团(例如，–C(＝O)R^aa)包括但不限于、甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3–苯基丙酰胺、2-吡啶酰胺(picolinamide)、3–吡啶基甲酰胺、N–苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、苯甲酰、对苯基苯甲酰、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰基乙酰胺、(N′–二硫代苄基氧基酰基氨基)乙酰胺、3–(对羟基苯基)丙酰胺、3–(邻硝基苯基)丙酰胺、2–甲基–2–(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2–甲基–2–(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4–氯丁酰胺、3–甲基–3–硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰基蛋氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺和邻(苯甲酰基氧基甲基)苯甲酰胺。

氮保护基如氨基甲酸酯基(例如，-C(＝O)OR^aa)，包括，但不限于，氨基甲酸甲基酯、氨基甲酸乙基酯、氨基甲酸9-芴基甲基酯(Fmoc)、氨基甲酸9-(2-磺基)芴基甲基酯、氨基甲酸9-(2,7-二溴)芴基甲基酯、氨基甲酸2,7-二-叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢噻吨基)]甲基酯(DBD-Tmoc)、氨基甲酸4-甲氧基苯甲酰甲基酯(Phenoc)、氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯(Troc)、氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙基酯(Teoc)、氨基甲酸2-苯基乙基酯(hZ)、氨基甲酸1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基酯(Adpoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-卤代乙基酯、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2-二溴乙基酯(DB-t-BOC)、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基酯(TCBOC)、氨基甲酸1-甲基-1-(4-联苯基)乙基酯(Bpoc)、氨基甲酸1-(3,5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基酯(t-Bumeoc)、氨基甲酸2-(2’-和4’-吡啶基)乙基酯(Pyoc)、氨基甲酸2-(N,N-二环己基甲酰胺基)乙基酯、氨基甲酸叔丁基酯(BOC或Boc)、氨基甲酸1-金刚烷基酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯基酯(Voc)、氨基甲酸烯丙基酯(Alloc)、氨基甲酸1-异丙基烯丙基酯(Ipaoc)、氨基甲酸肉桂基酯(Coc)、氨基甲酸4-硝基肉桂基酯(Noc)、氨基甲酸8-喹啉基酯、氨基甲酸N-羟基哌啶基酯、氨基甲酸烷基二硫基酯、氨基甲酸苄基酯(Cbz)、氨基甲酸对甲氧基苄基酯(Moz)、氨基甲酸对硝基苄基酯、氨基甲酸对溴苄基酯、氨基甲酸对氯苄基酯、氨基甲酸2,4-二氯苄基酯、氨基甲酸4-甲基亚磺酰基苄基酯(Msz)、氨基甲酸9-蒽基甲基酯、氨基甲酸二苯基甲基酯、氨基甲酸2-甲基硫基乙基酯、氨基甲酸2-甲基磺酰基乙基酯、氨基甲酸2-(对甲苯磺酰基)乙基酯、氨基甲酸[2-(1,3-二噻烷基)]甲基酯(Dmoc)、氨基甲酸4-甲基噻吩基酯(Mtpc)、氨基甲酸2,4-二甲基噻吩基酯(Bmpc)、氨基甲酸2-磷基乙基酯(Peoc)、氨基甲酸2-三苯基磷基异丙基酯(Ppoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-氰基乙基酯、氨基甲酸间氯-对酰基氧基苄基酯、氨基甲酸对(二羟基硼基)苄基酯、氨基甲酸5-苯并异唑基甲基酯、氨基甲酸2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基酯(Tcroc)、氨基甲酸间硝基苯基酯、氨基甲酸3,5-二甲氧基苄基酯、氨基甲酸邻硝基苄基酯、氨基甲酸3,4-二甲氧基-6-硝基苄基酯、氨基甲酸苯基(邻硝基苯基)甲基酯、氨基甲酸叔戊基酯、氨基硫代甲酸S-苄基酯、氨基甲酸对氰基苄基酯、氨基甲酸环丁基酯、氨基甲酸环己基酯、氨基甲酸环戊基酯、氨基甲酸环丙基甲基酯、氨基甲酸对癸基氧基苄基酯、氨基甲酸2,2-二甲氧基酰基乙烯基酯、氨基甲酸邻(N,N-二甲基甲酰胺基)苄基酯、氨基甲酸1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰胺基)丙基酯、氨基甲酸1,1-二甲基丙炔基酯、氨基甲酸二(2-吡啶基)甲基酯、氨基甲酸2-呋喃基甲基酯、氨基甲酸2-碘乙基酯、氨基甲酸异冰片基酯、氨基甲酸异丁基酯、氨基甲酸异烟酰基酯、氨基甲酸p-(p’-甲氧基苯偶氮基)苄基酯、氨基甲酸1-甲基环丁基酯、氨基甲酸1-甲基环己基酯、氨基甲酸1-甲基-1-环丙基甲基酯、氨基甲酸1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基酯、氨基甲酸1-甲基-1-(对苯偶氮基苯基)乙基酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙基酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基酯、氨基甲酸苯基酯、氨基甲酸对(苯偶氮基)苄基酯、氨基甲酸2,4,6-三-叔丁基苯基酯、氨基甲酸4-(三甲基铵)苄基酯和氨基甲酸2,4,6-三甲基苄基酯。

氮保护基如磺酰胺基团(例如，-S(＝O)₂R^aa)，包括，但不限于，对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6,-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲烷磺酰胺(Ms)、β-三甲基甲硅烷基乙烷磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4’,8’-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰甲基磺酰胺。

其它氮保护基包括，但不限于，吩噻嗪基-(10)-酰基衍生物、N’-对甲苯磺酰基氨基酰基衍生物、N’-苯基氨基硫代酰基衍生物、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、N-乙酰基蛋氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫代琥珀酰亚胺(Dts)、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲基胺、N-烯丙基胺、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙基胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基)胺、季铵盐、N-苄基胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲基胺、N-5-二苯并环庚三烯基胺、N-三苯基甲基胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-芴基亚甲基胺、N-二茂铁基甲基氨基(Fcm)、N-2-吡啶甲基氨基N’-氧化物、N-1,1-二甲基硫基亚甲基胺、N-亚苄基胺、N-对甲氧基亚苄基胺、N-二苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)基]亚甲基胺、N-(N’,N’-二甲基氨基亚甲基)胺、N,N’-亚异丙基二胺、N-对硝基亚苄基胺、N-亚水杨基胺、N-5-氯亚水杨基胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己基胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五酰基铬-或钨)酰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝基胺、N-亚硝胺、胺N-氧化物、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲基硫代膦酰胺(Mpt)、二苯基硫代膦酰胺(Ppt)、二烷基氨基磷酸酯、二苄基氨基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯、苯亚磺酰胺、邻硝基苯亚磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺和3-硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)。

示例性氧原子取代基包括但不限于，–R^aa、–C(＝O)SR^aa、–C(＝O)R^aa、–CO₂Raa、–C(＝O)N(R^bb)₂、–C(＝NR^bb)R^aa、–C(＝NR^bb)OR^aa、–C(＝NR^bb)N(R^bb)₂、–S(＝O)R^aa、–SO₂R^aa、–Si(R^aa)₃、–P(R^cc)₂、–P(R^cc)₃ ⁺X-,-P(OR^cc)₂、-P(OR^cc)₃ ⁺X-、–P(＝O)(R^aa)₂、–P(＝O)(OR^cc)₂和–P(＝O)(N(R^bb)₂)₂，中X-、R^aa、R^bb和R^cc如本发明所定义。在一些实施方案中，氧原子上的氧原子取代基为氧保护基团(也被称作羟基保护基团)。氧保护基团为本领域已知，且包括在Protecting Group s in Organic Synthesis、T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，JohnWiley&Sons、1999中详细描述的那些，其通过引用合并于此。示例性氧保护基包括，但不限于，甲基、叔丁氧羰基(BOC或Boc)、甲氧基甲基(MOM)、甲基硫基甲基(MTM)、叔丁基硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苄基氧基甲基(BOM)、对甲氧基苄基氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、愈创木酚甲基(GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基(POM)、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴代四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二烷-2-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4,7-甲桥苯并呋喃(methanobenzofuran)-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物、二苯基甲基、p,p’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚三烯基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴代苯乙酰基氧基苯基)二苯基甲基、4,4′,4″-三(4,5-二氯苯二酰亚氨基苯基)甲基、4,4′,4″-三(乙酰丙酰基氧基苯基)甲基、4,4′,4″-三(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)二(4′,4″-二甲氧基苯基)甲基、1,1-二(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1,3-苯并二硫杂环戊烷(disulfuran)-2-基、苯并异噻唑基S,S-二氧化物、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-戊酮酸酯(乙酰丙酸酯)、4,4-(亚乙基二硫基)戊酸酯(乙酰丙酰基二硫缩醛)、新戊酸酯、金刚酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(米酮酸酯)、烷基甲基碳酸酯、9-芴基甲基碳酸酯(Fmoc)、烷基乙基碳酸酯、烷基2,2,2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯(TMSEC)、2-(苯基磺酰基)乙基碳酸酯(Psec)、2-(三苯基磷鎓基)乙基碳酸酯(Peoc)、烷基异丁基碳酸酯、烷基乙烯基碳酸酯、烷基烯丙基碳酸酯、烷基对硝基苯基碳酸酯、烷基苄基碳酸酯、烷基对甲氧基苄基碳酸酯、烷基3,4-二甲氧基苄基碳酸酯、烷基邻硝基苄基碳酸酯、烷基对硝基苄基碳酸酯、烷基S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、甲基二硫代碳酸酯、2-碘代苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲基硫基甲氧基)乙基、4-(甲基硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-二(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻(甲氧基酰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N,N,N’,N’-四甲基磷酰二胺酯(phosphorodiamidate)、烷基N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基膦基亚硫酰基、烷基2,4-二硝基苯基次磺酸酯、硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts)。

示例性硫原子取代基包括但不限于，–R^aa,–C(＝O)SR^aa,–C(＝O)R^aa,–CO₂R^aa,–C(＝O)N(R^bb)₂,–C(＝NR^bb)R^aa,–C(＝NR^bb)OR^aa,–C(＝NR^bb)N(R^bb)₂,–S(＝O)R^aa,–SO₂R^aa,–Si(R^aa)_3,–P(R^cc)₂,–P(R^cc)₃,–P(＝O)₂R^aa,–P(＝O)(R^aa)₂,–P(＝O)(OR^cc)₂,–P(＝O)₂N(R^bb)₂和–P(＝O)(NR^bb)_2，其中R^aa、R^bb和R^cc如本发明所定义。在一些实施方案中，硫原子上的硫原子取代基为硫保护基团(也被称作巯基保护基团)。硫保护基团为本领域已知，且包括在Protecting Group s in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，JohnWiley&Sons，1999中详细描述的那些，其通过引用合并于此。

“烃链”是指取代或未取代的二价烷基、烯基或炔基。烃链包括(1)一个或多个就在烃链的两个基团之间的碳原子链；(2)任选在碳原子链上的一个或多个氢原子；和(3)任选在碳原子链上的一个或多个取代基(“非链取代基”，其不为氢)。碳原子链由连续连接的碳原子(“链原子”或“碳单元”)组成且不包括氢原子或杂原子。然而，烃链的非链取代基可包含任何原子，包括氢原子、碳原子和杂原子。例如，烃链–C^AH(C^BH₂C^CH₃)–包含一个链原子C^A、一个在C^A上的氢原子、和非链取代基–(C^BH₂C^CH₃)。术语“C_x烃链”，其中x为正整数，是指在烃链的两个基团之间包含x个链原子的烃链。如果x有多于个可能的值，x的最小可能的值用于烃链的定义。例如，–CH(C₂H₅)–为C₁烃链，且为C₃烃链。当使用一个范围的值时，该范围的含义如本文所述。例如，C_3-10烃链是指紧接在烃链的两个基团之间的碳原子的最短链的链原子个数为3、4、5、6、7、8、9、或10的烃链。烃链可为饱和的(例如，–(CH₂)₄–)。烃链也可为不饱和的且在烃链的任何位置包含一个或多个C＝C和/或C≡C键。例如，–CH＝CH–(CH₂)₂–、–CH₂–C≡C–CH₂–和–C≡C–CH＝CH–都为未取代和不饱和烃链的实例。在一些实施方案中，所述烃链为未取代的(例如，–C≡C–或–(CH₂)₄–)。在一些实施方案中，所述烃链为取代的(例如，–CH(C₂H₅)–和–CF₂–)。烃链上任何两个取代基可连接以形成任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基，或任选取代的杂芳基环。例如， 均为烃链的实例。相反，在一些实施方案中，不在本发明所述的烃链的范围内。当C_x烃链的链原子被杂原子代替时，所得基团被称为其中链原子被杂原子代替的C_x烃链，而不是C_x-1烃链。例如，为其中一个链原子被氧原子代替的C₃烃链。

术语“离去基团”在合成有机化学领域中被赋予其普通含义，并且是指能够被亲核试剂置换的原子或基团。合适的离去基团的实例包括但不限于、卤素(如F、Cl、Br或I(碘))、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、链烷磺酰基氧基、芳烃磺酰基氧基、烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基)、芳基羰基氧基、芳基氧基、甲氧基、N,O-二甲基羟基氨基、9-苯基咕吨-9-基(pixyl)和卤代甲酸酯。示例性离去基团包括但不限于，活化的取代的羟基(例如，–OC(＝O)SR^aa、–OC(＝O)R^aa、–OCO₂R^aa、–OC(＝O)N(R^bb)₂、–OC(＝NR^bb)R^aa、–OC(＝NR^bb)OR^aa、–OC(＝NR^bb)N(R^bb)₂、–OS(＝O)R^aa、–OSO₂R^aa、–OP(R^cc)₂、–OP(R^cc)₃、–OP(＝O)₂R^aa、–OP(＝O)(R^aa)₂、–OP(＝O)(OR^cc)₂、–OP(＝O)₂N(R^bb)₂和–OP(＝O)(NR^bb ₎₂，其中R^aa、R^bb和R^cc如本发明所定义)。在一些情况中离去基团为磺酸酯,如甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯，–OTs)、甲磺酸酯(mesylate，–OMs)、对溴代苯磺酰基氧基(对溴苯磺酸酯，–OBs)、–OS(＝O)₂(CF₂)₃CF₃(九氟丁磺酸酯，–ONf)或三氟甲磺酸酯(triflate，–OTf)。在一些情况中离去基团为对溴苯磺酸酯，如对溴代苯磺酰基氧基。在一些情况中离去基团为硝基甲苯磺酸酯，如2-硝基苯磺酰基氧基。在一些实施方案中，离去基团为含磺酸酯的基团。在一些实施方案中，离去基团为甲苯磺酸酯基团。离去基团可为氧化膦(例如，在Mitsunobu反应中形成)或内部离去基团，如环氧化物或环状硫酸酯。离去基团的其它非限制性实例为水、氨、醇、醚部分、硫醚部分、卤化锌、镁部分、重氮盐和铜部分。

术语“药学上可接受的盐”是指那些盐，其在合理的医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触而没有过分毒性、刺激性、过敏反应等且与合理的利益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述的药学上可接受的盐，将其引入本文作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适当的无机和有机酸和无机和有机碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐或使用本领域已知的其他方法(例如离子交换)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自适当的碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N⁺(C_1-4烷基)₄ ^-盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其他药学上可接受的盐包括，当合适时，使用抗衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子的盐，所述抗衡离子例如卤化物、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。

术语“溶剂合物”是指通常由溶剂分解反应形成的与溶剂缔合的化合物的形式。这种物理缔合可包括氢键键合。常规溶剂包括包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可制备成，例如，结晶形式，且可被溶剂化。合适的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物且进一步包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。在一些情况下，所述溶剂合物将能够分离，例如，当一或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液状态的溶剂合物和可分离的溶剂合物。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。

术语“水合物”是指与水缔合的化合物。通常，包含在化合物的水合物中的水分子数与该水合物中该化合物分子数的比率是确定的。因此，化合物的水合物可用例如通式R·x H₂O代表，其中R是该化合物，和x是大于0的数。给定化合物可形成超过一种水合物类型，包括，例如，单水合物(x为1)、低级水合物(x是大于0且小于1的数，例如，半水合物(R·0.5H₂O))和多水合物(x为大于1的数，例如，二水合物(R·2H₂O)和六水合物(R·6H₂O)。

术语“互变异构体”或“互变异构的”是指由至少一种氢原子的形式迁移和至少一种化合价变化(例如，单键到双键，叁键到单键，或反之亦然)引起的两种或多种可互相转化的化合物。互变异构体的确切比率取决于多种因素，包括温度、溶剂和pH。互变异构作用(即，提供互变异构对的反应)可用酸或碱催化。示例性的互变异构作用包括酮-烯醇、酰胺-酰亚胺、内酰胺-内酰亚胺、烯胺-亚胺和烯胺-(不同烯胺)的互变异构作用。

还应理解，具有相同分子式但它们原子的键合性质或顺序或它们的原子的空间排列不同的化合物被称为“异构体”。原子的空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。

彼此间不是镜像关系的立体异构体被称为“非对映异构体”而彼此间是非重叠镜像关系的那些被称为“对映异构体”。例如，当化合物具有不对称中心时，当它与四个不同的基团键合时，可能有一对对映异构体。对映异构体可通过其不对称中心的绝对构型来表征且可用Cahn和Prelog的R-和S-次序规则进行描述，或通过以下方式进行描述，其中该分子在偏振光平面旋转并指定为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以单一对映异构体或其混合物存在。含有等比对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。

术语“多晶型物”是指化合物的(或其盐、水合物或溶剂合物)结晶形式,特别是晶体堆积排列。所有的多晶型物具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光电性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其他因素可导致一种结晶形式占优。化合物的各种多晶型物可在不同的条件下通过结晶制备。

术语“前药”是指化合物，其具有可断裂基团且通过溶剂分解或在生理条件下成为本文所述化合物，其在体内是有药学活性的。这种实例包括，但不限于，胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。本发明化合物的其他衍生物在其酸或酸衍生物形式下均具有活性，但在酸敏感形式下通常在溶解度、组织相容性或哺乳动物生物体延迟释放方面提供优势(参见，Bundgard，H.，Design of Prodrugs，第7-9，21-24页，Elsevier，Amsterdam 1985)。前药包括本领域从业者熟知的酸衍生物，例如，通过母体酸与合适的醇的反应制备的酯，或通过母体酸化合物与取代或未取代的胺的反应制备的酰胺，或酸酐，或混合酐类。衍生自本发明化合物上的酸性基团的简单的脂肪族或芳族酯、酰胺和酸酐是具体的前药。在一些情况下，需要制备双酯型前药，例如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。本文所述化合物的C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、芳基、C₇-C₁₂取代的芳基和C₇-C₁₂芳基烷基酯可为优选的。

术语“抑制”或“抑制剂”是指化合物在细胞中相对于媒介物降低、减缓、停止或阻止特定生物过程的能力(例如，溴结构域和/或含溴结构域蛋白质的活性)。

当化合物、药物组合物、方法、用途或试剂盒被称为“选择性地”、“特异性地”或“竞争性地”结合第一蛋白质或第一染色质时，相比于结合与第一蛋白质或第一染色质不同的第二蛋白质或第二染色质，化合物、药物组合物、方法、用途或试剂盒以更高的结合亲和力结合第一蛋白质或第一染色质(例如，不小于约2倍、不小于约5倍、不小于约10倍、不小于约30倍、不小于约100倍、不小于约1,000倍或不小于约10,000倍)。当化合物、药物组合物、方法、用途或试剂盒被称为“选择性地”、“特异性地”或“竞争性地”调节(例如增加或抑制)含溴结构域的蛋白质的活性时，相比于与所述含溴结构域的蛋白质不同的至少一种蛋白质的活性，化合物、药物组合物、方法、用途或试剂盒将含溴结构域的蛋白质的活性调节至更大的程度(例如，不小于约2倍、不小于约5倍、不小于约10倍、不小于约30倍、不小于约100倍、不小于约1,000倍或不小于约10,000倍)。

术语“异常活性”是指偏离正常活性的活性。术语“增加的活性”是指高于正常活性的活性。

术语“组合物”和“制剂”可互换使用。

考虑进行给药的“受试者”是指人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童或青少年)或成年受试者(例如，年轻成人、中年成人或老年成人)或非人类哺乳动物。在一些实施方案中，非人类哺乳动物是哺乳动物(例如，灵长类动物(例如，食蟹猴或恒河猴)、商业相关的哺乳动物(例如，牛、猪、马、绵羊、山羊、猫或狗)或禽类(例如，商业相关的禽类，如鸡、鸭、鹅或火鸡))。在一些实施方案中，非人类动物是鱼、爬行动物或两栖动物。非人类动物可以是在任何发育阶段的男性或女性。非人类动物可以是转基因动物或基因工程化动物。“患者”是指需要治疗疾病的人类受试者。受试者也可以是植物。在一些实施方案中，植物是陆生植物。在一些实施方案中，植物是无维管陆生植物。在一些实施方案中，植物是维管陆生植物。在一些实施方案中，植物是种子植物。在一些实施方案中，植物是栽培植物。在一些实施方案中，植物是双子叶植物。在一些实施方案中，植物是单子叶植物。在一些实施方案中，植物是开花植物。在一些实施方案中，植物是谷类植物，例如玉蜀黍、玉米、小麦、稻米、燕麦、大麦、黑麦或小米。在一些实施方案中，植物是豆科植物，例如豆类植物，例如大豆植物。在一些实施方案中，植物是树木或灌木。

术语“生物样品”是指任何样品，包括组织样品(例如组织切片和组织的针穿刺活检样品)；细胞样品(例如，细胞学涂片(例如Pap或血涂片)或通过显微切割获得的细胞样品)；整个生物体的样品(如酵母或细菌样品)；或细胞成分、片段或细胞器(例如通过裂解细胞并通过离心或其他方式分离其组分而获得的)。生物样品的其他实例包括血液、血清、尿液、精液、粪便物质、脑脊液、间质液、粘液、泪液、汗液、脓液、活组织检查组织(例如，通过手术活检或穿刺活检获得)、乳头吸出物、乳汁、阴道分泌物、唾液、拭子(例如口腔拭子)或含有衍生自第一生物样品的生物分子的任何材料。在某些实施方案中，“活力”是指细胞活力。

术语“施用”、“给药”或“给予”是指将本发明所述的化合物或其组合物植入、吸收、摄取、注射、吸入或以其他方式引入到受试者中或受试者上。

术语“治疗”是指逆转、缓解、延迟本发明所述疾病的发作或抑制其进展。在一些实施方案中，治疗可以在疾病的一种或多种体征或症状已经发生或已经被观察到之后施用。在其他实施方案中，治疗可以在没有疾病体征或症状的情况下施用。例如，可以在症状发作之前(例如，根据症状病史和/或根据暴露于病原体)对易感受试者进行治疗。症状消退后也可继续治疗，以延迟或预防复发。

术语“病症”、“疾病”和“障碍”可互换使用。

本发明描述的化合物的“有效量”是指足以引发所需生物反应，即治疗所述病症的量。如本领域普通技术人员所理解的，本发明所述化合物的有效量可以根据所需的生物学终点、化合物的药代动力学、所治疗的病症、给药方式和受试者的年龄和健康状况等这些因素而变化。在一些实施方案中，有效量是治疗有效量。在一些实施方案中，有效量是预防性治疗。在一些实施方案中，有效量是本发明所述化合物在单一剂量中的量。在一些实施方案中，有效量是本发明所述化合物在多剂量中的组合量。

本发明所述化合物的“治疗有效量”是足以在治疗病症中提供治疗益处或延迟或最小化与病症相关的一个或多个症状的量。治疗有效量的化合物是指单独或与其他疗法组合的治疗剂的量，其在治疗病症中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可包括改善整体治疗、减少或避免病症的症状、体征或原因、和/或增强另一种治疗剂的治疗功效的量。

本发明所述化合物的“预防有效量”是足以预防病症或与病症相关的一个或多个症状或预防其复发的量。预防有效量的化合物是指单独或与其他药剂组合的治疗剂的量，其在预防病症中提供预防益处。术语“预防有效量”可以包括改善总体预防或增强另一种预防剂的预防功效的量。

“增殖性疾病”是指由于细胞增殖的异常生长或延伸而发生的疾病(Walker,Cambridge Dictionary of Biology；Cambridge University Press:Cambridge,UK,1990)。增殖性疾病与以下有关：1)正常静止细胞的病理性增殖；2)细胞从其正常位置的病理性迁移(例如，肿瘤细胞的转移)；3)蛋白水解酶如基质金属蛋白酶的病理性表达(例如，胶原蛋白酶、明胶酶和弹性蛋白酶)；或4)病理性血管生成，如增殖性视网膜病变和肿瘤转移中。示例性增殖性疾病包括癌症(即，“恶性肿瘤”)、良性肿瘤、血管生成、炎性疾病和自身免疫性疾病。

术语“血管生成”是指新血管从预先存在的血管形成的生理过程。血管生成不同于血管发生(vasculogenesis)，血管生成是自中胚层细胞前体的内皮细胞的从头形成。发育中的胚胎中的第一个血管通过血管发生而形成，之后血管生成是正常或异常发育过程中大多数血管生长的原因。血管生成是生长和发育、伤口愈合和肉芽组织形成的重要过程。然而，血管生成也是肿瘤从良性状态向恶性状态转变的基本步骤，使得血管生成抑制剂被用于治疗癌症。血管生成可以通过血管生成蛋白如生长因子(例如VEGF)进行化学刺激。“病理性血管生成”是指相当于和/或与疾病相关的异常(例如，过量或不足)的血管生成。

术语“新生物”和“肿瘤”在本发明中可互换使用，是指异常组织块，其中肿块的生长超过正常组织的生长并且与正常组织的生长不协调。新生物或肿瘤可以是“良性的”或“恶性的”，这取决于以下特征：细胞分化程度(包括形态和功能)、生长速率、局部侵袭和转移。“良性肿瘤”通常分化良好，具有比恶性新生物更慢的特征性生长，并且仍然局限于起源部位。此外，良性肿瘤不具有渗透、侵入或转移到远处部位的能力。示例性的良性肿瘤包括但不限于脂肪瘤、软骨瘤、腺瘤、软垂疣、老年性血管瘤、脂溢性角化病、痣和皮脂腺增生。在一些情况下，特定的“良性”肿瘤会导致之后产生恶性新生物，这可以是由于肿瘤新生物细胞亚群中的其他遗传变化引起的，这些肿瘤被称为“恶变前新生物”。示例性的恶变前新生物是畸胎瘤。相反，“恶性新生物”通常分化较差(退行发育)并且具有特征性的快速生长，伴随着周围组织的进行性浸润、侵入和破坏。此外，恶性新生物通常具有转移到远处部位的能力。术语“转移”、“转移的”或“迁徙”是指癌细胞从原发肿瘤或原始肿瘤扩散或迁移到另一个器官或组织，并且通常可通过原发性或原始肿瘤的组织类型的“继发性肿瘤”或“继发性细胞团块”的存在来识别，而不是继发性(转移性)肿瘤所在的器官或组织。例如，已迁移至骨的前列腺癌被称为转移性前列腺癌，并且包括在骨组织中生长的癌性前列腺癌细胞。

术语“癌症”是指一类疾病，其特征在于异常细胞的发育，其不受控制地增殖并且具有渗透和破坏正常身体组织的能力。参见，例如，Stedman’s Medical Dictionary，第25版；Hensyl ed.；Williams&Wilkins:Philadelphia,1990。示例性癌症包括但不限于血液恶性肿瘤。另外的示例性癌症包括但不限于听神经瘤；腺癌；肾上腺癌；肛门癌；血管肉瘤(例如，淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管肉瘤)；阑尾癌；良性单克隆丙种球蛋白病；胆道癌(例如胆管癌)；膀胱癌；乳癌(例如，乳腺腺癌、乳腺乳头状癌、乳腺癌、乳髓样癌)；脑癌(例如，脑膜瘤、成胶质细胞瘤、神经胶质瘤(例如，星形细胞瘤、少突神经胶质瘤)、成神经管细胞瘤)；支气管癌；类癌瘤；宫颈癌(例如宫颈腺癌)；绒毛膜癌；脊索瘤；颅咽管瘤；结肠直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌)；结缔组织癌；上皮癌；室管膜瘤；内皮肉瘤(例如，卡波西肉瘤、多发性特发性出血性肉瘤)；子宫内膜癌(例如子宫癌、子宫肉瘤)；食管癌(例如食道腺癌、伯基特腺癌(Barrett’s adenocarcinoma)；尤因肉瘤；眼癌(例如，眼内黑素瘤、视网膜母细胞瘤)；常见的嗜酸性粒细胞增多症；胆囊癌；胃癌(例如，胃腺癌)；胃肠道间质瘤(GIST)；生殖细胞癌；头颈癌(例如，头颈部鳞状细胞癌、口腔癌(例如口腔鳞状细胞癌)、咽喉癌(例如喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌))；重链疾病(例如，α链疾病、γ链疾病、μ链疾病；血管母细胞瘤；下咽癌；炎性成肌纤维细胞瘤；免疫细胞淀粉样变性；肾癌(例如，肾母细胞瘤(也称为维尔姆斯氏肿瘤)、肾细胞癌)；肝癌(例如，肝细胞癌(HCC)、恶性肝癌)；肺癌(例如，支气管肺癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)；平滑肌肉瘤(LMS)；肥大细胞增多症(例如，系统性肥大细胞增多症)；肌肉癌；骨髓增生异常综合征(MDS)；间皮瘤；骨髓增生性疾病(MPD)(例如真性红细胞增多症(PV))、原发性血小板增多症(ET)、原因不明的骨髓增生异常(AMM)又称骨髓纤维化(MF)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、嗜酸性粒细胞增多症(HES))；神经母细胞瘤；神经纤维瘤(例如1型或2型神经纤维瘤病(NF)、神经鞘瘤病)；神经内分泌癌(例如，胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌瘤)；骨肉瘤(例如骨癌)；卵巢癌(例如，囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)；乳头状腺癌；胰腺癌(例如，胰的腺癌、导管内乳头状粘液性肿瘤(IPMN)、胰岛细胞瘤)；阴茎癌(例如，阴茎和阴囊的佩吉特病)；松果体瘤；原发性神经外胚层肿瘤(PNT)；浆细胞瘤；副肿瘤综合征；上皮内肿瘤；前列腺癌(例如前列腺腺癌)；直肠癌；横纹肌肉瘤；唾液腺癌；皮肤癌(例如鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑素瘤、基底细胞癌(BCC))；小肠癌(例如，阑尾癌)；软组织肉瘤(如恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、恶性周围神经鞘瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)；皮脂腺癌；小肠癌；汗腺癌；滑膜癌；睾丸癌(例如精原细胞瘤、睾丸胚胎癌)；甲状腺癌(例如，甲状腺乳头状癌、乳头状甲状腺癌(PTC)、甲状腺髓样癌)；尿道癌；阴道癌；和外阴癌(例如，外阴佩吉特病)。

术语“血液恶性肿瘤”是指影响血液、骨髓和/或淋巴结的肿瘤。示例性血液恶性肿瘤包括但不限于白血病，例如急性淋巴细胞白血病(ALL)(例如，B细胞ALL、T细胞ALL)、急性髓细胞白血病(AML)(例如，B细胞AML、T细胞AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)(例如，B细胞CML、T细胞CML)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)(例如，B细胞CLL、T细胞CLL))；淋巴瘤、如霍奇金淋巴瘤(HL)(例如B细胞HL、T细胞HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如B细胞NHL，如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL))(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL，例如活化的B细胞(ABC)DLBCL(ABC-DLBCL)))、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B细胞淋巴瘤(如粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、瓦耳登斯特姆巨球蛋白血症(macroglobulinemia)(WM、淋巴浆细胞性淋巴瘤)、毛细胞白血病(HCL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤、中枢神经系统(CNS)淋巴瘤(如原发性CNS淋巴瘤和继发性CNS淋巴瘤)；和T细胞NHL、如前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)(例如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(如蕈样真菌病、赛扎综合征(Sezary syndrome)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、结外自然杀伤性T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤)；免疫特免部位的淋巴瘤(例如，脑淋巴瘤、眼淋巴瘤、胎盘淋巴瘤、胎儿淋巴瘤、睾丸淋巴瘤)；如上所述的一种或多种白血病/淋巴瘤的混合物；骨髓增生异常；和多发性骨髓瘤(MM)。

术语“炎性疾病”是指由炎症引起、由炎症导致或导致炎症的疾病。术语“炎性疾病”还可以指失调的炎症反应,其引起巨噬细胞、粒细胞和/或T-淋巴细胞的夸大反应,导致异常组织损伤和/或细胞死亡。炎性疾病可以是急性或慢性炎性病症,并且可以由感染或非感染性原因引起。炎性疾病包括但不限于动脉粥样硬化、动脉硬化、自身免疫性疾病、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、风湿性多肌痛(PMR)、痛风性关节炎、退行性关节炎、肌腱炎、滑囊炎、牛皮癣、囊性纤维化、关节炎、类风湿性关节炎、炎性关节炎、斯耶格伦综合征(Sjogren’s syndrome)、巨细胞动脉炎、进行性系统性硬化症(硬皮病)、强直性脊柱炎、多发性肌炎、皮肌炎、天疱疮、类天疱疮、糖尿病(如I型)、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯病、古德帕斯丘病(Goodpasture disease)、混合性结缔组织病、硬化性胆管炎、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、恶性贫血、炎性皮肤病、常见的间质性肺炎(UIP)、石棉沉滞症、矽肺病、支气管扩张症、铍中毒、滑石肺、尘肺病、肉状瘤病、脱屑性间质性肺炎、淋巴样间质性肺炎、巨细胞间质性肺炎、细胞间质性肺炎、外源性过敏肺泡炎、韦格纳肉芽肿病及相关形式的脉管炎(颞动脉炎和结节性多动脉炎)、炎性皮肤病、肝炎、迟发型超敏反应(如常春藤毒性皮炎)、肺炎、呼吸道炎症、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、脑炎、速发型过敏反应、哮喘、枯草热、过敏、急性过敏反应、风湿热、肾小球肾炎、肾盂肾炎、蜂窝组织炎、膀胱炎、慢性胆囊炎、缺血(缺血性损伤)、再灌注损伤、同种异体移植排斥反应、宿主抗移植物排斥反应、阑尾炎、动脉炎、睑炎、毛细支气管炎、支气管炎、宫颈炎、胆管炎、绒毛膜羊膜炎、结膜炎、泪腺炎、皮肌炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、牙龈炎、回肠炎、虹膜炎、喉炎、脊髓炎、心肌炎、肾炎、脐炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、直肠炎、前列腺炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、睾丸炎、扁桃体炎、尿道炎、尿囊炎(urocystitis)、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎、外阴炎、外阴阴道炎、脉管炎、慢性支气管炎、骨髓炎、视神经炎、颞动脉炎、横贯性脊髓炎、坏死性筋膜炎和坏死性小肠结肠炎。眼部炎性疾病包括但不限于手术后炎症。

“自身免疫疾病”是指由受试者身体对通常存在于体内的物质和组织的不适当免疫反应引起的疾病。换句话说，免疫系统将身体的一些部分误认为病原体并攻击其自身的细胞。这可局限于某些器官(例如，在自身免疫性甲状腺炎中)，或涉及不同位置的特定组织(例如可能影响肺和肾中的基底膜的古德帕斯丘病)。自身免疫疾病的治疗通常利用免疫抑制作用，例如降低免疫应答的药物。示例性自身免疫疾病包括但不限于肾小球肾炎、古德帕斯丘综合征、坏死性血管炎、淋巴结炎、结节性动脉周围炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、系统性红斑狼疮、牛皮癣、溃疡性结肠炎、系统性硬化症、皮肌炎/多发性肌炎、抗磷脂抗体综合征、硬皮病、寻常性天疱疮、ANCA相关性血管炎(如韦格纳肉芽肿病、显微镜性多脉管炎)、葡萄膜炎、斯耶格伦综合征、克罗恩病、瑞特氏综合征、强直性脊柱炎、莱姆病、格林-巴利综合征、桥本氏甲状腺炎和心肌病。

附图说明

图1显示了BCA测定的结果，以及在用化合物OBD9处理后在亲本(DU145)和高转移性(DU145LN4)前列腺癌细胞中半胱天冬酶的活性。将细胞以50％融合接种在6孔培养皿中。24小时后，用化合物OBD9处理细胞。48小时后，用裂解缓冲液裂解细胞，收集蛋白质并用BCA测定(Invitrogen)定量。将20微克蛋白质加载到10％聚丙烯酰胺凝胶上。将凝胶在硝酸纤维素上进行印迹，并用针对PARP-1和Caspase-3的兔抗体(均来自Cell Signaling)染色，然后用山羊、抗兔HRP-缀合的抗体和HRP缀合的GAPDH显影。图1显示化合物OBD9在亲本(DU145)和高转移性(DU145LN4)前列腺癌细胞中诱导凋亡。

图2显示了所选化合物OBD9的微管蛋白聚合测定。

使用来自Cytoskeleton Inc.的微管蛋白聚合测定试剂盒测量微管蛋白聚合，其通过在发生聚合时荧光报道子掺入微管蛋白中使荧光的增强来测量微管蛋白聚合动力学。图2显示OBD9破坏(抑制)微管蛋白聚合。

图3显示了两种OBD化合物(OBD9和OBD17)对前列腺癌细胞系(DU145、PC3和PC3MLN4)活力和肺癌细胞系(A549、HI57和PC9)活力的影响。将5000个细胞接种在96孔板的每个孔中。24小时后，用DMSO或各自指定浓度(0.013μM、0.04μM、0.12μM、0.37μM、1.1μM、3.3μM或10μM)的OBD化合物(OBD9和OBD17)处理孔。处理后72小时，使用MTT细胞活力测定(Sigma)分析细胞。

图4显示了PC3M前列腺癌细胞中微管稳定性的成像。将细胞接种在玻璃盖玻片上。24小时后，用化合物OBD9处理细胞。在指定时间(24小时、48小时和72小时)后，用多聚甲醛(4％，在PBS中)、透化的Triton-X100(0.02％，在磷酸盐缓冲盐水中)固定细胞，然后用人微管蛋白的小鼠抗体染色(1:200稀释)，然后用1:400山羊抗小鼠IgG(Invitrogen)染色，并通过共聚焦显微镜(63X物镜)观察。图4显示OBD9干扰PC3M前列腺癌细胞中的微管(微管蛋白)稳定性。

发明内容

本发明提供了式(I)化合物。本发明描述的化合物用于治疗和/或预防增殖性疾病(例如，癌症)。该化合物可通过抑制细胞(例如，侵袭性癌细胞)的生长发挥作用。本发明中还提供了包括本发明所述的化合物的药物组合物、试剂盒、方法和用途。

化合物

本发明的一方面涉及本发明所述的式(I)化合物。本发明描述的化合物为用于在受试者中治疗和/或预防增殖性疾病的化合物。该化合物也可用于使生物样品、组织或细胞与有效量的本发明所述的化合物或其药物组合物接触。在一些实施方案中，本发明描述的化合物为式(I)化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。在一些实施方案中，本发明描述的化合物为式(I)化合物或其药学可接受的盐。

在一些实施方案中，本发明描述的化合物为式(I)：

或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中:

R¹独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基或取代或未取代的杂环基；

R²独立地为取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR^A、–N(R^B)₂或–SR^A；

R^A为取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或当与氧原子相连时的氧保护基团或当与氮原子相连时的氮保护基团；

每次出现的R^B各自独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；或氮保护基团；或任选两个R^B一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳环；

R³独立地为氢、取代或未取代的C_1-6烷基或氮保护基团；和

R独立地为氢、取代或未取代的C_1-6烷基或氮保护基团。

式(I)包括取代基R¹。在一些实施方案中，R¹为取代或未取代的烷基(例如，取代或未取代的C_1-6烷基)。在一些实施方案中，R¹独立地为–CH₃、–CH₂CH₃、–CH₂CH₂CH₃、–CH₂CH₂CH₂CH₃。在一些实施方案中，R¹为取代的烷基，例如，杂环烷基。在一些实施方案中，R¹为以下式：在一些实施方案中，R¹为以下式：在一些实施方案中，R¹为取代或未取代的碳环基(例如，取代或未取代的3-至7-元单环碳环基，其在碳环系统中包含0、1或2个双键)。在一些实施方案中，R¹为取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的3-至9-元单环杂环基，其在杂环系统中包含0、1或2个双键，其中杂环系统中的一个、两个或三个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，R¹为以下式：在一些实施方案中，R¹为以下式：在一些实施方案中，R¹为–(CH₂)_aN(R^A1)₂，a为1、2、3、4、5或6，且每次出现的R^A1独立地为氢或取代或未取代的C_1-6烷基(例如，R¹为–(CH₂)₂NMe₂))。在一些实施方案中，R¹为–(CH₂)₃NMe₂)。在一些实施方案中，R^A1独立地为–CH₂CH₃或–CH₂CH₂CH₃。

式(I)包含取代基R²。在一些实施方案中，R²为取代或未取代的酰基(例如，乙酰基)。在一些实施方案中，R²为以下式：在一些实施方案中，R^A2独立地为氢、卤素(例如，F、Cl、Br或I)或–N(R^C)₂。在一些实施方案中，R^A2为以下式：在一些实施方案中，R^A2为以下式：在一些实施方案中，R^C各自独立地为取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂环基。当式(I)包含两个或更多个取代基R^C时，任意两个R^C可以彼此相同或不同。在一些实施方案中，至少一个R^C为取代或未取代的C_1-6烷基(例如，–Me)。在一些实施方案中，至少一个R^C为取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的3-至9-元单环杂环基，其在杂环系统中包含0、1或2个双键，其中杂环系统中的一个、两个或三个原子各自独立地为氮、氧或硫)。

在一些实施方案中，R²为–OR^A。在一些实施方案中，R^A为取代或未取代的碳环基(例如，取代或未取代的3-至7-元单环碳环基，其在碳环系统中包含0、1或2个双键)。在一些实施方案中，R^A为取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的3-至9-元单环杂环基，其在杂环系统中包含0、1或2个双键，其中杂环系统中的一个、两个或三个原子各自独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，R^A为取代或未取代的芳环(例如，取代或未取代的6-至10-元芳基)。在一些实施方案中，R²为–OR^A(例如–O(取代或未取代的苯基)(例如，–OPh))。

在一些实施方案中，R²为以下式：其中R^A3为–N(R^A4)₂。在一些实施方案中，R ^A4各自独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，R²为以下式：其中R^A3为–N(R^A4)₂。在一些实施方案中，两个R^A4一起形成取代或未取代的杂环(例如，取代或未取代的5-至6-元单环杂环，其在杂环系统中包含0、1或2个双键，其中杂环系统中的一个、两个或三个原子各自独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，两个R^A4一起形成取代或未取代的杂芳环(例如，取代或未取代的5-至6-元单环杂芳环，其中杂芳环系统中的一个、两个、三个或四个原子各自独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，R^A3为以下式：

在一些实施方案中，R²为–SR^A。在一些实施方案中，R^A为取代或未取代的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R^A为取代或未取代的苄基或取代或未取代的苯基。

式(I)包含取代基R³。在一些实施方案中，R³为H。在一些实施方案中，R³为取代或未取代的烷基(例如，取代或未取代的C_1-6烷基)。在一些实施方案中，R³为氮保护基团(例如，苄基(Bn)、叔丁基碳酸酯(BOC或Boc)、苄基氨基甲酸酯(Cbz)、9-芴基甲基碳酸酯(Fmoc)、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或对甲苯磺酰胺(Ts))。

式(I)包含取代基R⁴。在一些实施方案中，R⁴为H。在一些实施方案中，R⁴为取代或未取代的烷基(例如，取代或未取代的C_1-6烷基)。在一些实施方案中，R⁴为氮保护基团(例如，苄基(Bn)、叔丁基碳酸酯(BOC或Boc)、苄基氨基甲酸酯(Cbz)、9-芴基甲基碳酸酯(Fmoc)、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或对甲苯磺酰胺(Ts))。

在一些实施方案中，式(I)化合物为以下式：

或其药学可接受的盐。

在一些实施方案中，式(I)化合物为以下式之一：

或其药学可接受的盐。

在一些实施方案中，式(I)化合物为以下式之一：

或其药学可接受的盐。

在一些实施方案中，式(I)化合物为以下式之一：

或其药学可接受的盐。

在一些实施方案中，式(I)化合物为以下式：

或其药学可接受的盐。

药物组合物、试剂盒和施用

本发明提供了药物组合物，其包含本发明描述的化合物或其药学可接受的盐，和任选地药学可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物包含本发明描述的化合物或其药学可接受的盐，和药学可接受的赋形剂。本发明所述的药物组合物用于治疗和/或预防受试者、生物样品、组织或细胞中的增殖性疾病(例如，癌症(例如，肺癌,乳腺癌,白血病,淋巴瘤,黑素瘤,多发性骨髓瘤,尤因肉瘤,骨肉瘤,脑癌,神经母细胞瘤),良性肿瘤,血管生成,炎性疾病,自身炎性疾病和自身免疫性疾病)。

在一些实施方案中，本发明所治疗的受试者为动物。动物可以是任一性别，且可处于任何发育阶段。在一些实施方案中，所述受试者为人。在一些实施方案中，所述受试者为非人类动物。在一些实施方案中，所述受试者为哺乳动物(例如，非人类哺乳动物)。在一些实施方案中，所述受试者为驯养动物，如狗、猫、牛、猪、马、绵羊或山羊。在一些实施方案中，本发明所治疗的受试者为伴侣动物，如狗或猫。在一些实施方案中，本发明所治疗的受试者为家畜动物，例如牛、猪、马、绵羊或山羊。在一些实施方案中，本发明所治疗的受试者动物园动物。在另一个实施方案中，本发明所治疗的受试者是研究动物，例如啮齿动物(例如小鼠、大鼠)、狗、猪或非人灵长类动物。在一些实施方案中，动物是基因工程化动物。在一些实施方案中，动物是转基因或基因工程化动物(例如转基因小鼠和转基因猪)。在一些实施方案中，本发明描述的受试者是鱼或爬行动物。

在一些实施方案中，与有效量的本发明所述的化合物或其药物组合物接触的细胞是体外的。在一些实施方案中，所接触的细胞是离体的。在一些实施方案中，本发明所述的细胞是体内的。在一些实施方案中，本发明所述的细胞是恶性细胞(例如，恶性血细胞)。

在一些实施方案中，本发明所述的化合物以有效量提供在药物组合物中。在一些实施方案中，所述有效量为治疗有效量(例如，在有此需要的受试者中有效治疗增殖性疾病的量)。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为癌症。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为转移性癌症。在一些实施方案中，所述有效量为预防有效量(例如，在有此需要的受试者中有效预防增殖性疾病和/或用于使有此需要的受试者保持增殖性疾病的缓解中的量)。

本发明所述的药物组合物可通过药理学领域中已知的任何方法制备，通常，此类制备方法包括使本发明所述的化合物(即“活性成分”)与载体或赋形剂和/或一种或多种附加成分结合，然后(如果必要和/或需要)将产品成形和/或包装成所需的单剂量或多剂量单位。

药物组合物可以以散装、作为单一单位剂量和/或作为多个单一单位剂量制备、包装和/或销售。“单位剂量”是包含预定量活性成分的离散量的药物组合物。活性成分的量通常等于给予受试者的活性成分的剂量和/或这种剂量的方便部分，例如这种剂量的一半或三分之一。

本发明所述药物组合物中活性成分、药学上可接受的赋形剂和/或任何其他成分的相对量将根据所治疗的受试者的身份、尺寸和/或病症而变化，并且还取决于组合物将被施用的途径。该组合物可包含0.1％至100％(w/w)的活性成分。

用于制备所提供的药物组合物的药学上可接受的赋形剂包括惰性稀释剂、分散剂和/或造粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。辅料如可可脂和栓剂蜡、着色剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂也可存在于组合物中。

用于口服和肠胃外施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性成分外，液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包含佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。在肠胃外给药的一些实施方案中，将本发明所述的缀合物与增溶剂如Cremophor、醇、油、改性油、二醇、聚山梨醇酯、环糊精、聚合物及其混合物混合。

可以使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂根据已知技术配制可注射制剂，例如无菌可注射的水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的载体和溶剂包括水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油通常被用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，将脂肪酸如油酸用于制备注射剂。

可注射制剂可以被灭菌，例如，通过细菌截留过滤器过滤，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，其可以在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。

为了延长药物的作用，通常需要减缓皮下或肌内注射的药物的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率取决于其溶解速率，其然后可取决于晶体大小和晶型。或者，可以通过将药物溶解或悬浮在油性载体中来实现胃肠外给药的药物形式的延迟吸收。

用于直肠或阴道施用的组合物通常是栓剂，其可以通过将本发明所述的缀合物与合适的无刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述载体在环境温度下为固体但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔内融化并释放出活性成分。

用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，活性成分与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质混合：(a)填充剂或添加物如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，如甘油；(d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(e)溶液阻滞剂如石蜡；(f)吸收促进剂如季铵化合物；(g)润湿剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸收剂如高岭土和膨润土；和(t)润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型可包括缓冲剂。

类似类型的固体组合物可用作软和硬填充的明胶胶囊中的填充剂，使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。片剂、糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳制备，例如肠溶包衣和药理学领域熟知的其它包衣。它们可以任选地包含遮光剂，并且可以是仅或优选在肠道的某一部分任选以延迟的方式释放活性成分的组合物。可使用的包封组合物的实例包括聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物可用作软和硬填充的明胶胶囊中的填充剂，使用诸如乳糖或奶糖(milk sugar)以及高分子量的聚乙二醇等赋形剂。

活性成分可以是具有一种或多种上述赋形剂的微囊形式。片剂、糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳制备，例如肠溶包衣、控制释放包衣和药物配制领域熟知的其它包衣。在这种固体剂型中，活性成分可以与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。正常情况下，这些剂型可包括除惰性稀释剂以外的其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型可包含缓冲剂。它们可以任选地包含遮光剂，并且可以是仅或优选在肠道的某一部分任选以延迟的方式释放活性成分的组合物。可使用的包封剂的实例包括聚合物质和蜡。

用于局部和/或透皮施用本发明所述化合物的剂型可包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂和/或贴剂。通常，活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体或赋形剂和/或任何所需的防腐剂和/或缓冲剂混合。另外，本发明考虑使用透皮贴剂，其通常具有向身体以受控递送方式提供活性成分的附加优点。这样的剂型可以通过例如将活性成分溶解和/或分配在适当的介质中来制备。或者或另外，可通过提供速率控制膜和/或通过将活性成分分散在聚合物基质和/或凝胶中来控制速率。

用于递送本发明所述的皮内药物组合物的合适装置包括短针装置。皮内组合物可以通过限制针进入皮肤的有效穿透长度的装置施用。可选地或另外地，常规注射器可以用于皮内施用的经典Mantoux方法中。通过液体喷射注射器和/或通过刺穿角质层并产生到达真皮的射流的针将液体制剂递送到真皮的喷射注射装置是合适的。使用压缩气体将粉末形式的化合物加速通过皮肤外层到达真皮的弹道粉末/颗粒递送装置是合适的。

适于局部施用的制剂包括但不限于液体和/或半液体制剂，例如搽剂、洗剂、水包油和/或油包水乳剂，例如乳膏、软膏和/或糊剂和/或溶液和/或悬浮液。尽管活性成分的浓度可以与活性成分在溶剂中的溶解度极限一样高，但可局部施用的制剂可以例如包含约1％至约10％(w/w)的活性成分。用于局部施用的制剂还可包含一种或多种本发明所述的其他成分。

本发明所述的药物组合物可以适于通过口腔进行肺部给药的制剂进行制备、包装和/或销售。这种制剂可包含干燥颗粒，其包含活性成分并且其直径范围为约0.5至约7纳米，或约1至约6纳米。这样的组合物通常是干粉形式，用于使用包括干粉储存器的装置给药，可以向其引导推进剂流以分散粉末和/或使用自推进溶剂/粉末分配容器，如其中将活性成分溶解和/或悬浮在密封容器中的低沸点推进剂中的装置。这种粉末包括颗粒，其中至少98％重量的颗粒具有大于0.5纳米的直径，并且至少95％的颗粒具有小于7纳米的直径。或者，至少95％重量的颗粒具有大于1纳米的直径，并且至少90％的颗粒具有小于6纳米的直径。干粉组合物可包括固体细粉稀释剂如糖，并且以单位剂量形式方便地提供。

低沸点推进剂通常包括在大气压下沸点低于65°F的液体推进剂。通常，推进剂可占组合物的50-99.9％(w/w)，活性成分可占组合物的0.1-20％(w/w)。推进剂可进一步包含另外的成分，例如液体非离子和/或固体阴离子表面活性剂和/或固体稀释剂(其可具有与包含活性成分的颗粒相同的粒度)。

被配制用于肺部递送的本发明所述的药物组合物可以溶液和/或悬浮液液滴的形式提供活性成分。这些制剂可以作为任选无菌的包含活性成分的水性溶液和/或稀释的醇溶液和/或悬浮液制备、包装和/或销售，并且可以使用任何雾化和/或雾化装置方便地施用。此类制剂可进一步包含一种或多种另外的成分，包括但不限于调味剂如糖精钠、挥发油、缓冲剂、表面活性剂和/或防腐剂如羟基苯甲酸甲酯。由该施用途径提供的液滴可具有约0.1至约200纳米的平均直径范围。

本发明描述的可用于肺部递送的制剂可用于鼻内递送本发明所述的药物组合物。适用于鼻内给药的另一种制剂是包含活性成分并具有约0.2-500微米的平均颗粒的粗粉。这种制剂通过鼻腔通道从靠近鼻孔的粉末容器中被快速吸入给药。

用于鼻腔给药的制剂可以例如包含低至约0.1％(w/w)至高达100％(w/w)的活性成分，并且可以包含一种或多种本发明所述的其他成分。本发明所述的药物组合物可以用于口腔给药的制剂制备、包装和/或销售。例如，这样的制剂可以是使用常规方法制备的片剂和/或锭剂的形式，并且可以含有例如0.1至20％(w/w)的活性成分，余量包含口服可溶的和/或可降解的组合物和任选的一种或多种本发明所述的其他成分。或者，用于口腔给药的制剂可包含含活性成分的粉化和/或雾化和/或喷雾化溶液和/或悬浮液。当分散时，这种粉化、雾化和/或喷雾化制剂可具有约0.1至约200纳米的平均颗粒和/或液滴尺寸，并且可进一步包含一种或多种本发明所述的其他成分。

本发明所述的药物组合物可以用于眼科给药的制剂形式进行制备、包装和/或销售。此类制剂可以是例如滴眼剂的形式，包括例如0.1-1.0％(w/w)的活性成分在水性或油性液体载体或赋形剂中的溶液和/或悬浮液。此类滴眼剂可进一步包含缓冲剂、盐和/或本发明所述的一种或多种其它成分。其它可用于眼科给药的制剂包括含有微晶形式的活性成分和/或在脂质体制剂中的活性成分的制剂。滴耳剂和/或滴眼剂也被认为是在本发明的范围内。

虽然本发明提供的药物组合物的描述主要涉及适合给药至人类的药物组合物，但这种组合物通常适合给药至各种动物。对适合于对人施用的药物组合物进行修饰以使组合物适于施用于各种动物是很好理解的，并且具有普通技术的兽医药理学家可以通过常规实验设计和/或进行这种修饰。

本发明提供的化合物通常以剂量单位形式配制，以便于施用和剂量均一性。然而，应理解，本发明所述组合物的每日总用量将由医生在合理的医学判断范围内决定。任何特定受试者或生物体的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的疾病和疾病的严重程度；所用具体活性成分的活性；所用的具体组合物；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间、施用途径和所用具体活性成分的排泄率；治疗的持续时间；用于与所用的具体活性成分组合或同时使用的药物；以及医学领域众所周知的因素。

本发明提供的化合物和组合物可以通过任何途径给药，包括肠内(例如、口服)、肠胃外、静脉内、肌肉内、动脉内、髓内、鞘内、皮下、心室内、透皮、皮内、直肠、阴道内、腹膜内、局部(如粉末、软膏、乳膏和/或滴剂)、粘膜、鼻腔、含服、舌下；通过气管内滴注、支气管滴注和/或吸入；和/或作为口腔喷雾剂、鼻喷雾剂和/或气雾剂。特别考虑的途径是口服给药，静脉内给药(例如全身性静脉内注射)，通过血液和/或淋巴供应的区域给药和/或直接给药至受影响的位点。通常，最合适的给药途径将取决于多种因素，包括药剂的性质(例如，其在胃肠道环境中的稳定性)和/或受试者的状况(例如，受试者是否能够耐受口服)。在一些实施方案中，本发明所述的化合物或药物组合物适合于对受试者的眼睛局部给药。

达到有效量所需的化合物的确切量将因受试者而异，取决于例如受试者的物种、年龄和一般状况、病症的严重程度或副作用、特定化合物的特性和管理方式等。有效量可包括在单一剂量(例如，单次口服剂量)或多剂量(例如，多次口服剂量)中。在一些实施方案中，当多剂量被施用于受试者或施用于生物样品、组织或细胞时，该多剂量的任何两个剂量包含不同或基本相同量的本发明所述化合物。在一些实施方案中，当多剂量被施用于受试者或施用于生物样品、组织或细胞时，向受试者施用多剂量或将多剂量施用于组织或细胞的频率是每天三剂、每天两剂、一天一剂、隔一天一剂、每三天一剂、每周一剂、每两周一剂、每三周一剂或每四周一剂。在一些实施方案中，向受试者施用多剂量或将多剂量施用于组织或细胞的频率是每天一剂。在一些实施方案中，向受试者施用多剂量或将多剂量施用于组织或细胞的频率是每天两剂。在一些实施方案中，向受试者施用多剂量或将多剂量施用于组织或细胞的频率是每天三剂。在一些实施方案中，当向受试者施用多剂量或将多剂量施用于生物样品、组织或细胞时，多剂量的第一剂量和最后剂量之间的持续时间是一天、两天、四天、一周、两周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、六个月、九个月、一年、两年、三年、四年、五年、七年、十年、十五年、二十年或受试者、生物样品、组织或细胞的终生。在一些实施方案中，多剂量的第一剂量和最后剂量之间的持续时间是三个月、六个月或一年。在一些实施方案中，多剂量的第一剂量和最后剂量之间的持续时间是受试者、生物样品、组织或细胞终生。在一些实施方案中，本发明所述的剂量(例如，单一剂量或多剂量的任何剂量)独立地包括0.1μg至1g、0.001mg至0.01mg、0.01mg至0.1mg、0.1mg至1mg、1mg至3mg、3mg至10mg、10mg至30mg、30mg至100mg、100mg至300mg、300mg至1,000mg或1g至10g的本发明所述的化合物(包括端值)。在一些实施方案中，本发明所述的剂量独立地包含1mg至3mg(包括端值)的本发明所述化合物。在一些实施方案中，本发明所述的剂量独立地包含10mg至30mg(包括端值)的本发明所述化合物。在一些实施方案中，本发明所述的剂量独立地包含30mg至100mg(包括端值)的本发明所述化合物。

如本发明所述的剂量范围为向成人施用所提供的药物组合物提供了指导。给予例如儿童或青少年的量可以由医师或本领域技术人员确定，并且可以与给予成人的量相同或更低。

如本发明所述的化合物或组合物可以与一种或多种用于治疗和/或预防增殖性疾病的其他药剂(例如治疗和/或预防活性剂)组合施用。所述化合物或组合物可以与另外的药剂组合施用，所述药剂改善其活性(例如，在有此需要的受试者中治疗增殖性疾病的活性(例如，效力和/或功效)，和/或在有此需要的受试者中预防增殖性疾病的活性)、改善生物利用度、改善安全性、降低耐药性、减少和/或改变代谢、抑制排泄和/或改变受试者、生物样品、组织或细胞中的分布。还应理解，所采用的疗法可以对相同的病症实现期望的效果，和/或它可以实现不同的效果。在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物(包含本发明所述的化合物和另外的药剂)显示出协同效应，该协同作用在只包含化合物和另外的药剂之一却不是两者都包含的药物组合物中是不存在的。

所述化合物或组合物可以在一种或多种另外的药剂同时、之前或之后给药，这可以用作例如治疗和/或预防增殖性疾病的组合疗法。药剂包括治疗活性剂。药剂还包括预防性活性剂。药剂包括小有机分子，例如药物化合物(例如，美国食品和药物管理局根据联邦法规(CFR)批准用于人或兽医的化合物)、肽、蛋白质、碳水化合物、单糖、低聚糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白质、与蛋白质相连的小分子、糖蛋白、类固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素、维生素和细胞。在一些实施方案中，所述另外的药剂是可用于治疗增殖性疾病的药剂。在一些实施方案中，所述另外的药剂是用于预防增殖性疾病的药剂。在一些实施方案中，所述另外的药剂是由管理机构(例如，US FDA)批准用于治疗和/或预防增殖性疾病的药剂。每种另外的药剂可以针对该药剂确定的剂量和/或时间表施用。另外的药剂也可以彼此一起和/或与本发明所述的化合物或组合物一起给药，或者以不同的剂量分开给药。在方案中使用的特定组合将考虑本发明所述化合物与另外的药剂的相容性和/或要实现的所需治疗和/或预防效果。通常，预期所组合的另外的药剂的使用水平不超过其单独使用的水平。在一些实施方案中，组合使用的水平将低于单独使用的水平。

在一些实施方案中，所述另外的药剂是抗增殖剂(例如，抗癌剂)。在一些实施方案中，所述另外的药剂是抗血管生成剂、抗炎剂、免疫抑制剂、抗细菌剂、抗病毒剂、心血管剂、降胆固醇剂、抗糖尿病剂、抗过敏剂、缓解疼痛的药剂或其组合。在一些实施方案中，本发明所述的化合物或药物组合物可与抗癌疗法组合施用，所述抗癌疗法包括但不限于移植(例如，骨髓移植、干细胞移植)、手术、放射疗法、免疫疗法和化疗。

本发明还包括试剂盒(例如，药物包装)。所提供的试剂盒可包含本发明所述的药物组合物或化合物，以及容器(例如，小瓶、安瓿、罐、注射器和/或分配器包装，或其他合适的容器)。在一些实施方案中，提供的试剂盒可任选地进一步包括第二容器，其含有用于稀释或悬浮本发明所述的药物组合物或化合物的药物赋形剂。在一些实施方案中，将在第一容器和第二容器中提供的本发明所述的药物组合物或化合物组合以形成一个单位剂型。

在一些实施方案中，本发明描述的试剂盒包括第一容器，其包含本发明所述的化合物或药物组合物。在一些实施方案中，本发明所述的试剂盒可用于在有此需要的受试者中治疗增殖性疾病(例如转移性癌症)，和/或在有此需要的受试者中预防增殖性疾病。

在一些实施方案中，本发明描述的试剂盒还包括使用试剂盒中包含的化合物或药物组合物的说明书。本发明描述的试剂盒还可以包括管理机构(例如美国食品和药物管理局(FDA))所要求的信息。在一些实施方案中，试剂盒中包含的信息是处方信息。在一些实施方案中，提供试剂盒和说明书以用于有此需要的受试者中治疗增殖性疾病和/或在有此需要的受试者中预防增殖性疾病。本发明描述的试剂盒可包含一种或多种作为单独的组合物的本发明所述的另外的药剂。

治疗方法

本发明描述的化合物可：

·使用对于在体外或在使用科学上可接受的癌细胞异种移植模型的动物研究中维持的癌细胞系呈现细胞毒性或生长抑制作用；

·呈现出优于现有化疗剂的治疗特征(例如，最佳安全性和疗效)；和/或

·呈现出优于现有的化疗剂的药代动力学特征(例如，增加的溶解度和增加的生物利用度)。

本发明提供了在有此需要的受试者中治疗增殖性疾病的方法，该方法包括向受试者施用有效量(例如，治疗有效量)的本发明所述的化合物或其药物组合物。

本发明的另一方面涉及在有此需要的受试者中预防增殖性疾病的方法，该方法包括向受试者施用有效量(例如，预防有效量)的本发明所述的化合物或其药物组合物。

本发明所述的化合物和药物组合物用于治疗和/或预防增殖性疾病。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为癌症。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为转移性癌症。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为炎性疾病。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为自身免疫性疾病。

在一些实施方案中，本发明描述的方法进一步包括向受试者施用另外的药剂。在一些实施方案中，本发明描述的方法进一步包括使生物样品与另外的药剂接触。在一些实施方案中，本发明描述的方法进一步包括使组织与另外的药剂接触。在一些实施方案中，本发明描述的方法进一步包括使细胞与另外的药剂接触。在一些实施方案中，本发明描述的方法进一步包括放射疗法、免疫疗法和/或移植(例如，骨髓移植)。

用途

在另一方面，本发明提供了本发明描述的化合物，其用于本发明中治疗增殖性疾病的方法。

在另一方面，本发明提供了本发明所述的药物组合物，其用于本发明中治疗增殖性疾病的方法。

在另一方面，本发明提供了本发明描述的化合物在本发明中治疗增殖性疾病的方法中的用途。

在另一方面，本发明提供了本发明所述的药物组合物在本发明中治疗增殖性疾病的方法中的用途。

实施例

为了可以更全面地理解本发明，阐述了以下实施例。提供了本申请中描述的合成实施例和生物实施例以说明本发明提供的化合物、药物组合物和方法，并且不应以任何方式解释为限制其范围。

实施例1A.选择的化合物和生物活性

下表1显示了活力测定的结果：所选示例性化合物在1.0μM和10μM浓度下对活力的作用。

表1.活力测定：所选化合物对活力的作用

化合物的制备

本发明提供的式(I)化合物可以使用以下一般方法和操作(例如，实施例1至9)由容易获得的原料制备。在给出典型或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，除非另有说明，否则也可使用其它工艺条件。最佳反应条件可随所用的特定反应物或溶剂而变化，但这些条件可由本领域技术人员通过常规优化程序确定。

实施例1.N-(5-{4-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]苯甲酰基}-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基甲酸甲酯的制备

N-[4-(3,4-二硝基苯甲酰基)苯基]-N-甲基乙酰胺

在0℃向3,4-二硝基苯甲酸(750mg,3.54mmol)在DCM中的溶液(8mL)加入(COCl₂)₂(2.04g,16.08mmol)和一滴DMF；将所得混合物在室温搅拌1小时，且薄层层析(TLC)显示反应完成。浓缩反应混合物，得到油状物。然后，加入N-甲基-N-苯基乙酰胺(0.479g,3.21mmol)和AlCl₃(1.6g)并在100℃搅拌反应混合物4小时。用水稀释反应混合物，用DCM萃取，用Na₂SO₄干燥，浓缩并用硅胶纯化(PE:乙酸乙酯＝1:1)，得到黄色油状物(240mg,22％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：8.33(1H),8.17(1H),8.05(d,1H),7.85(d,2H),7.42(d,2H),3.35(s,3H),2.05(s,3H).MS(ES):344.2(M+H)⁺。

4-(3,4-二硝基苯甲酰基)-N-甲基苯胺

在0℃向N-[4-(3,4-二硝基苯甲酰基)苯基]-N-甲基乙酰胺(250mg,0.73mmol)的水溶液(2mL)加入浓HCl(2mmol)，将所得混合物回流搅拌过夜，TLC显示反应完成。用NaOH水溶液将反应混合物pH调至8，用DCM萃取，用Na₂SO₄干燥，浓缩并用硅胶纯化(PE:乙酸乙酯＝3:1)，得到黄色固体的标题化合物(150mg,68％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.21(1H),8.05-8.0(m,2H),7.70(d,2H),6.61(d,2H),4.5(br s,1H),2.95(d,3H).MS(ES):302.3(M+H)⁺。

(3,4-二硝基苯基)[4-(甲基氨基)苯基]甲醇

向4-(3,4-二硝基苯甲酰基)-N-甲基苯胺(500mg,0.166mmol)的MeOH溶液(8mL)加入NaBH₄(123mg,3.22mmol)。在室温搅拌所得混合物1小时。TLC显示反应完成。将反应物用水稀释，用DCM萃取，用Na₂SO₄干燥，并浓缩以得到作为固体的标题化合物(500mg,100％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.94(1H),7.88(d,1H),7.72(d,1H),7.11(d,2H),6.58(d,2H),5.80(br s,1H),3.70(br s,1H),2.83(d,3H).MS(ES):304.0(M+H)⁺。

(3,4-二硝基苯基)({4-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]苯基})甲醇

向(3,4-二硝基苯基)[4-(甲基氨基)苯基]甲醇(50mg,0.166mmol)的MeOH溶液(1.5mL)加入氧杂环丁烷-3-酮(30mg,0.415mmol)和乙酸(21mg,0.332mmol)。在室温搅拌所得混合物1小时。然后，向混合物加入NaBH₃(CN)(36mg,0.332mmol)并在室温搅拌过夜。LC-MS(Lot#:MC0968-024-R1)显示发现了所需产物。将反应物用水稀释，用DCM萃取，用Na₂SO₄干燥，浓缩并用硅胶纯化以得到作为固体的标题化合物(22mg,38％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.91(m,2H),7.73(d,1H),7.16(d,2H),6.60(d,2H),5.83(d,1H),4.85(m,2H),4.70(m,3H),2.94(s,3H).MS(ES):360.1(M+H)⁺。

N-[4-(3,4-二硝基苯甲酰基)苯基]-N-甲基氧杂环丁烷-3-胺

向(3,4-二硝基苯基)({4-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]苯基})甲醇(250mg,0.696mmol)的DCM溶液(5mL)加入DMP(590mg,1.39mmol)。在室温搅拌所得混合物1小时。将反应物用水稀释，用DCM萃取，用Na₂SO₄干燥，浓缩并用硅胶纯化(PE:乙酸乙酯＝1:1)以得到作为黄色固体的标题化合物(0.130g,52％产率)。MS(ES):358.1(M-H)^-。

4-{4-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]苯甲酰基}苯-1,2-二胺

向N-[4-(3,4-二硝基苯甲酰基)苯基]-N-甲基氧杂环丁烷-3-胺(100mg,0.280mmol)的MeOH(1.5mL)和THF(1mL)溶液加入Pd/C(10mg,湿,10％)。在室温搅拌所得混合物1小时。将反应混合物过滤并浓缩滤液以得到作为固体的标题化合物(Lot:mc0968-033-1,90mg,100％产率，由HNMR确认)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.74(d,2H),7.25-7.22(m,2H),6.70(d,1H),6.60(d,2H).MS(ES):298.1(M+H)⁺。

N-(5-{4-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]苯甲酰基}-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基甲酸甲酯

向4-{4-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]苯甲酰基}苯-1,2-二胺(90mg,0.303mmol)的EtOH溶液(2mL)加入1,3-双(甲氧基羰基)-2-甲基-2-异硫脲(80mg,0.394mmol)。将混合物回流搅拌过夜。TLC显示反应完成。将反应混合物浓缩并用硅胶纯化(DCM:MeOH＝15:1)以得到作为白色固体的标题化合物(12mg,10％产率，由LC-MS,HNMR和HPLC确认)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)3.09(s,3H),3.88(s,3H),4.81-4.92(m,5H),6.64(d,2H),7.44-8.11(m,6H),10.74(brs,1H).MS(ES):281.1(M+H)⁺。

实施例2.制备N-[5-(丙硫基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基甲酸(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基酯

将丙硫咪唑(albendazole)(530mg)和3-羟基-3-甲基-氧杂环丁烷(1mL)在四乙胺(15mL)中的混合物在90℃加热过夜。在真空下除去溶剂。通过硅胶色谱分离作为白色固体的所需产物(己烷:乙酸乙酯＝1:1)。MS(ES):336.5(M+H)⁺。

实施例3.制备N-(5-苯甲酰基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯

将甲苯哒唑(mebendazole)(295mg)、3-羟基氧杂环丁烷(370mg)和四乙胺(0.5mL)在DMF(15mL)中的混合物在60℃在微波合成器中加热15分钟，然后在70℃加热5分钟。在真空下除去溶剂。通过硅胶色谱(二氯甲烷:甲醇＝3:1)分离作为白色固体的所需产物(180mg,53％)。MS(ES):338.5(M+H)⁺。

实施例4.制备N-[5-(硫苯基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯

将苯硫达唑(fenbendazole)(299mg)、3-羟基氧杂环丁烷(370mg)和四乙胺(0.5mL)在DMF(15mL)中的混合物在70℃在微波合成器中加热5分钟。在真空下除去溶剂。通过硅胶色谱(二氯甲烷:甲醇＝9:1)分离作为白色固体的所需产物。MS(ES):342.4(M+H)⁺。

实施例5.制备氧N-[5-(丙硫基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基甲酸杂环丁烷-3-基酯

将丙硫咪唑(530mg)和3-羟基氧杂环丁烷(740mg)在四乙胺中的混合物在90℃加热过夜。在真空下除去溶剂。通过硅胶色谱(二氯甲烷:甲醇＝40:1)分离作为白色固体的所需产物。MS(ES):308.6(M+H)⁺。

实施例5.制备N-[5-(丙硫基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基甲酸2-(二甲基氨基)乙基酯

将丙硫咪唑(265mg,1.0mmol)和2-(N,N-二甲基氨基)乙醇(2.0mL)在吡啶(15mL)中的混合物加热至90-100℃保持3小时。通过硅胶色谱(二氯甲烷:甲醇＝3:1)分离作为黄色固体的所需产物。MS(ES):323.6(M+H)⁺。

实施例6.制备N-[5-(丙硫基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基甲酸3-(二甲基氨基)丙基酯

将丙硫咪唑(530mg,2.0mmol)和3-(N,N-二甲基氨基)丙醇(2.0mL)在吡啶(15mL)中的混合物加热至90-100℃达3小时。通过硅胶色谱(二氯甲烷:甲醇＝3:1)分离作为黄色固体的所需产物。MS(ES):337.6(M+H)⁺。

实施例7.制备N-[5-(4-氟代苯甲酰基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基甲酸3-(二甲基氨基)丙基酯

将氟苯达唑(flubendazole)(626mg,2.0mmol)和3-(N,N-二甲基氨基)丙醇(2.0mL)在吡啶(15mL)中的混合物加热至90-100℃达3小时。通过硅胶色谱(二氯甲烷:甲醇＝2:1)分离作为固体的所需产物。MS(ES):385.6(M+H)⁺。

实施例8.制备N-{5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}氨基甲酸甲基酯

3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯酚

向3-溴代苯酚(0.6g,3.5mmol)在无水甲苯(12mL)中的溶液顺序加入N-甲基哌嗪(0.5mL,4.2mmol)、Pd₂(dba)₃(79mg,0.087mmol)、^tBuONa(0.933g,9.7mmol)和BINAP(0.216g,0.35mmol)。在氩气保护下将所得溶液加热至回流达1小时。HPLC表明反应完成。冷却至室温(rt)后，将20mL乙酸乙酯和20mL水加入反应混合物中，并过滤黑色沉淀。分离滤液后，将水相用乙酸乙酯(20mL X 5)萃取。用盐水清洗结合的有机相，用Na₂SO₄干燥，并减压浓缩以获得粗产物，将其用柱色谱纯化(DCM:MeOH＝20:1～15:1～10:1)以得到标题化合物(376mg,56％)。

5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基]-2-硝基苯胺

在氩气下，向3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯酚(360mg,1.87mmol)在无水DMF(1.5mL)的搅拌溶液中缓慢加入60％NaH(54mg,2.24mmol)，然后加入5-氯-2-硝基苯胺(323mg,1.87mmol)。将所得混合物加热至120℃并保持过夜。TLC表明反应还未完成。向反应混合物中加入额外的5-氯-2-硝基苯胺(968mg)和NaH(135mg)。一小时后反应完成。冷却后，向反应混合物中加入30mL冷水和30mL乙酸乙酯。分离有机层，且水层用乙酸乙酯萃取两次(30mL,20mL)。将结合的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并过滤。去除溶剂后，使用硅胶柱色谱纯化(DCM:MeOH＝50:1～40:1～30:1～20:1～10:1)得到标题化合物(406mg,66％)。

4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基]苯-1,2-二胺

在室温(rt)下，将底物5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基]-2-硝基苯胺(297mg,0.9mmol)在乙酸(19mL)中用锌粉(414mg,6.3mmol)处理1小时。将混合物用硅藻土过滤并将滤饼用DCM洗涤。然后在减压下将滤液浓缩。向残留物中加入5N NaOH至pH 13，然后加入DCM。将所得沉淀过滤，并真空干燥以给出第一批产物(72mg)。分离滤液，并将水层用DCM萃取。将结合的有机相用Na₂SO₄干燥、减压浓缩，以获得第二批产物(79mg)。HPLC表示两个批次的产物具有类似的纯度。将两批次的产物组合(151mg,42％)以用于下一步骤。

N-{5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}氨基甲酸甲基酯

在氩气下，向4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基]苯-1,2-二胺(139mg,0.46mmol)在乙酸(4mL)中的搅拌溶液中加入1,3-双(甲氧基羰基)-2-甲基-2-异硫脲(240mg,1.16mmol)。将所得溶液加热至85℃并保持1小时。HPLC表示反应完全。冷却至室温(rt)后，减压除去溶剂。向残留物中加入9mL的2N HCl，并在室温下搅拌混合物1小时。然后用5NNaOH水溶液将混合物中和至pH 13。将所得水相用乙酸乙酯萃取三次。将组合的有机相用盐水洗涤、用Na₂SO₄干燥。在除去溶剂后，在硅胶柱色谱上使用顺序纯化(DCM:MeOH＝50:1～40:1～30:1～20:1～10:1)以获得作为淡黄色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD₆OD):δ7.40(m,1H),7.20(m,1H),7.09(s,1H),6.86(d,1H),6.71(d,1H),6.60(s,1H),6.45(d,1H),3.86(s,3H),3.22(m,4H),2.75(m,4H),2.46(s,3H).MS(ES):382.2(M+H)⁺。

实施例9.制备N-(5-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氧基}-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基甲酸甲基酯

4-[(6-氯吡啶-2-基)氧基]-2-硝基苯胺

在氩气下，向2,6-二氯吡啶(0.48g,3.24mmol)、4-氨基-3-硝基苯酚(0.5g,3.24mmol)在无水DMF(15mL)的搅拌溶液中加入碳酸钾(0.67g,4.87mmol)。将所得混合物加热至120℃过夜。冷却后，向反应混合物中加入35mL的水和35mL的乙酸乙酯。在分离有机相后，将水相用乙酸乙酯萃取(100mL,50mL)。将组合的有机相用盐水洗涤、用Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩以获得标题化合物(750mg,87％)。

4-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氧基}-2-硝基苯胺

将底物4-[(6-氯吡啶-2-基)氧基]-2-硝基苯胺(0.44g,1.5mmol)溶于8.8mL的N-甲基哌嗪中。在氩气下将所得溶液加热回流3小时。冷却至室温(rt)后，向混合物中缓慢加入30mL的饱和NH₄Cl水溶液。然后将所得混合物用乙酸乙酯(20mL X 4)萃取。将所得有机相用Na₂SO₄干燥，并减压浓缩以获得标题化合物，用于下一步骤。

4-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氧基}苯-1,2-二胺

在室温(rt)，将底物4-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氧基}-2-硝基苯胺(595mg,1.8mmol)在乙酸(39mL)中用锌粉(827mg,12.6mmol)处理10小时。将混合物用硅藻土过滤，并将滤饼用乙酸乙酯洗涤。然后将滤液减压浓缩。向残留物中加入29mL的5N NaOH，然后加入20mL的乙酸乙酯。将所得沉淀物过滤，并在真空下干燥以获得第一批产物(395mg)。将滤液分离，并用乙酸乙酯(20mL X 2)萃取水层。将组合的有机相用Na₂SO₄干燥，并减压浓缩以获得第二批产物(267mg)。HPLC表明两批次产物具有类似的纯度。将两批次产物组合(654mg)以用于下一步骤。

N-(5-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氧基}-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基甲酸甲基酯

在氩气下，向4-{[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氧基}苯-1,2-二胺(290mg,0.97mmol)在乙酸(8mL)的搅拌溶液中加入1,3-双(甲氧基羰基)-2-甲基-2-异硫脲(499mg,2.42mmol)。将所得溶液加热至85℃并保持30分钟。HPLC表明反应完全。冷却至室温(rt)后，减压除去溶剂。向残留物中加入15mL的2N HCl，并在室温(rt)下搅拌混合物1小时。然后用5N NaOH水溶液将混合物中和至pH 13。将所得水相用乙酸乙酯萃取三次。将组合的有机相用Na₂SO₄干燥，并减压浓缩以给出粗产物，其通过顺序柱色谱纯化(DCM:MeOH＝50:1～40:1～30:1～20:1～10:1)以获得作为淡黄色固体的标题化合物(94mg,25％)。¹H NMR(400MHz,CD₆OD):δ7.65(m,2H),7.40(s,1H),7.24(d,1H),6.62(d,1H),6.40(d,1H),4.24(d,2H),3.98(s,3H),3.50(m,2H),3.10(m,4H),2.90(s,3H).MS(ES):383.2(M+H)⁺。

等效方案和范围

在权利要求中，诸如“一”、“一个”和“该”的冠词可以表示一个或多于一个，除非相反地指出或从上下文中显而易见。如果一个、多于一个或所有的组成员在给定产品或过程中存在、在其中使用或以其他方式与之相关，则认为在组中的一个或多个成员之间包括“或”的声明或描述是满足的，除非从上下文中指出相反或明显的。本发明包括这样的实施方案，其中该组的恰好一个成员存在于给定产品或过程中、在其中使用或以其他方式与给定产品或过程相关。本发明包括其中多于一个或所有组成员存在于、在其中使用或与给定产品或过程相关的实施方案。

此外，本发明包括所有变化、组合和置换，其中将一个或多个所列权利要求的一个或多个限定、要素、条款和描述性术语引入另一个权利要求中。例如，可以修改从属于另一个权利要求的任何权利要求以包括在基于相同基础权利要求的任何其他权利要求中找到的一个或多个限定。在元素被呈现为列表的情况下，例如以马库什组的格式，元素的每个子组也被公开，并且可以从组中移除任何元素。应当理解，通常，在将本发明或本发明的方面被称为包括特定元素和/或特征的情况下，本发明的一些实施例或本发明的方面由这些元素和/或特征组成、或基本上由这些元素和/或特征组成。出于简化的目的，这些实施方案未在本文中具体阐述。还应注意，“包含”和“含有”的结构旨在是开放的并且允许包含额外的元素或步骤。在给出范围的情况下，端点也包括在内。此外，除非另外指出或从上下文和本领域普通技术人员的理解中显而易见，否则表示为范围的值可假设为在本发明的不同实施例中的所述范围内的任何特定值或子范围，除非上下文另有明确规定，否则至该范围下限单位的十分之一。

本发明涉及各种已授权的专利、公开的专利申请、期刊文章和其他出版物，所有这些都通过引用并入于此。如果任何合并的参考文献与本说明书之间存在冲突，则以说明书为准。另外，落入现有技术内的本发明的任何特定实施方案可以明确地从任何一个或多个权利要求中排除。因为这些实施例被认为是本领域普通技术人员已知的，所以即使在此未明确阐述排除，也可以排除它们。无论是否与现有技术的存在相关，本发明的任何特定实施方案可以以任何原因被排除在任何权利要求之外。

本领域技术人员将认识到或能够使用不超过常规的实验来确定本发明所述具体实施方案的许多等效方案。在此描述的本发明实施方案的范围不旨在限于以上描述，而是在所附权利要求中阐述。本领域普通技术人员将理解，在不脱离如以下权利要求所限定的本发明的精神或范围的情况下，可以对本说明书进行各种改变和修改。

Claims (43)

1.式(I)化合物或其药学可接受的盐，式(I)化合物为:

其中：

R¹独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基或取代或未取代的杂环基；

R²独立地为取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR^A、–N(R^B)₂或–SR^A；

R^A为取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基或当连接至氧原子时为氧保护基团或当连接至氮原子时为氮保护基团；

每次出现的R^B独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；或氮保护基团；或者任选地

两个R^B一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳环；

R³独立地为氢、取代或未取代的C_1-6烷基或氮保护基团；且

R⁴独立地为氢、取代或未取代的C_1-6烷基或氮保护基团。

2.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中R¹为下式：

3.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中R¹为下式：

4.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中R¹为下式：

5.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中R¹为下式：

6.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中R¹为取代或未取代的C_1-6烷基。

7.权利要求6的化合物或其药学可接受的盐，其中R¹为取代的C_1-6烷基。

8.权利要求6的化合物或其药学可接受的盐，其中R¹为未取代的C_1-6烷基。

9.权利要求1、6或8中任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中R¹为甲基。

10.权利要求1、6或8中任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中R¹为乙基。

11.权利要求1、6或8中任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中R¹为丙基。

12.权利要求1、6或8中任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中R¹为丁基。

13.权利要求1、6或8中任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中R¹为下式：

其中:

R^A1在每种情况下独立地为取代或未取代的C_1-6烷基；且

a为1、2或3。

14.权利要求13的化合物或其药学可接受的盐，其中R^A1在至少一种情况下为甲基。

15.权利要求13的化合物或其药学可接受的盐，其中R^A1在至少一个一种情况下为丙基。

16.权利要求13的化合物或其药学可接受的盐，其中R^A1在至少一种情况下为丁基。

17.权利要求1、6或7中任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中R¹为–CH₂CH₂N(CH₃₎₂。

18.权利要求1、6或7中任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中R¹为–CH₂CH₂CH₂N(CH₃₎₂。

19.权利要求1-18中任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中R²为下式：

其中:

R^A2独立地为氢、卤素或–N(R^C)₂；且

R^C在每种情况下独立地为取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂环基。

20.权利要求19的化合物或其药学可接受的盐，其中R^A2为下式：

21.权利要求19的化合物或其药学可接受的盐，其中R^A2为下式：

22.权利要求19的化合物或其药学可接受的盐，其中R^A2为氢。

23.权利要求19的化合物或其药学可接受的盐，其中R^A2为卤素。

24.权利要求19的化合物或其药学可接受的盐，其中R^A2为氟。

25.权利要求1-18中任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中R²为–OR^A，且

R^A为取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。

26.权利要求25的化合物或其药学可接受的盐，其中R²为下式：

其中:

R^A3为–N(R^A4)₂，且

两个R^A4一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳环。

27.权利要求25的化合物或其药学可接受的盐，其中R²为下式：

其中:

R^A3为–N(R^A4 ₎₂，且

R^A4独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。

28.权利要求1或25中任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中R²为–OR^A，且

R^A为取代或未取代的苯基。

29.权利要求25的化合物或其药学可接受的盐，其中R²为下式：

其中:

R^A3为–N(R^A4)₂，且

两个R^A4一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳环。

30.权利要求27或29的化合物或其药学可接受的盐，其中R^A3为下式：

31.权利要求1-18中任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中R²为–SR^A、其中R^A为取代或未取代的C_1-6烷基或取代或未取代的苯基。

32.权利要求31的化合物或其药学可接受的盐，其中R²为–SCH₂CH₂CH₃。

33.权利要求31的化合物或其药学可接受的盐，其中R²为–SPh。

34.权利要求1-33中任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中R³为氢。

35.权利要求1-34中任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中R⁴为氢。

36.权利要求1-35中任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物为下式：

37.一种药物组合物，其包含权利要求1-36中任一项的化合物或其药学可接受的盐，以及任选地药学可接受的赋形剂。

38.在有此需要的受试者中治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的权利要求1-36中任一项的化合物、其药学可接受的盐,或权利要求36的药物组合物。

39.权利要求38的方法，其中所述增殖性疾病为癌症。

40.权利要求39的方法，其中所述癌症为转移性癌症。

41.权利要求39的方法，其中所述癌症为肺癌。

42.权利要求39的方法，其中所述癌症为前列腺癌。

43.试剂盒，其包含：

权利要求1-36中任一项的化合物、其药学可接受的盐或权利要求37的药物组合物；和

使用所述化合物或药物组合物的说明书。