CN106029653A - 二氨基嘧啶苯砜衍生物及其用途 - Google Patents

二氨基嘧啶苯砜衍生物及其用途 Download PDF

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J.齐
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Abstract

本发明提供了式(II)化合物(例如式(I)化合物)，及其药物组合物。式(II)化合物是溴结构域和/或含溴结构域蛋白(例如，溴和额外末端(BET)蛋白)的结合剂。本发明还提供了方法、用途和试剂盒，其使用所述化合物和药物组合物抑制溴结构域和/或含溴结构域蛋白的活性(例如，升高的活性)，和用于治疗和/或预防受试者中溴结构域或含溴结构域蛋白有关的疾病(例如，增殖性疾病、心血管疾病、病毒感染、纤维化疾病、代谢疾病、内分泌疾病和辐射中毒)。所述化合物、药物组合物和试剂盒还可用于男性避孕。

Description

二氨基嘧啶苯砜衍生物及其用途
相关申请
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2014年1月31日提交的美国临时专利申请U.S.S.N.61/934,635的优先权，将其并入本文作为参考。
发明背景
含溴结构域蛋白(含溴结构域蛋白)具有重要的生物学意义，其为转录因子复合物的成分和表观遗传记忆的决定子。例如，溴和额外末端(BET)蛋白家族(例如，含溴结构域蛋白2(BRD2)、含溴结构域蛋白3(BRD3)、含溴结构域蛋白4(BRD4)和溴结构域睾丸特异性蛋白(BRDT))共享共同区域结构，其特征在于呈现高水平序列保守性的两个氨基末端溴结构域和一个更发散的羧基末端募集结构域(Filippakopoulos等人，Nature 2010，468，1067-1073)。据报道，BRD2和BRD3与沿积极转录的基因的组蛋白结合并可参与促进转录延伸(transcriptional elongation)(Leroy等人，Mol.Cell.2008，30，51-60)。还报道，BRD4或BRD3可在高度恶性型上皮肿瘤形成中与睾丸核蛋白(NUT)融合，形成新的融合癌基因BRD4-NUT或BRD3-NUT(French等人，Cancer Res.，2003，63，304-307；French等人，J.Clin.Oncol.2004，22，4135-4139)。数据显示，BRD-NUT融合蛋白促使癌变(French等人，Oncogene 2008，27，2237-2242)。BRDT在睾丸和卵巢中特异性表达。已报道，所有的BET家族成员在细胞周期的控制或执行方面具有一定的作用，并已被证明在细胞分裂过程中保持与染色体复合，显示了其在维持表观遗传记忆中的作用。此外，一些病毒利用BET蛋白将它们的基因组束缚于宿主细胞染色质，作为病毒复制过程的一部分(You等人，Cell 2004，117，349-360)。BRD4看起来参与募集pTEF-b复合物到诱导基因，导致RNA聚合酶的磷酸化和增加的转录输出(Hargreaves等人，Cell 2009，138，129-145)。在人中，BRD2、BRD3、BRD4和BRDT表现出相似的基因排列、区域结构和一些功能性质(Wu等人，J.Biol.Chem.2007，282，13141-13145)。
发明概述
本发明提供了式(II)化合物(例如，式(I)化合物)。本申请所述的化合物是转录因子(例如含溴结构域蛋白(例如，BET蛋白))的结合剂，并可用于男性避孕和治疗和/或预防宽范围疾病(例如，与溴结构域有关的疾病、与溴结构域的活性(例如，异常活性)有关的疾病、与含溴结构域蛋白有关的疾病，以及与含溴结构域蛋白的活性(例如，异常活性)有关的疾病)。可以通过本发明方法治疗和/或预防的疾病包括，但不限于，增殖性疾病(例如，癌症、良性肿瘤、血管发生、炎性疾病和自身免疫性疾病)、心血管疾病、病毒感染、纤维化疾病、代谢疾病、内分泌疾病和辐射中毒。本发明还提供了包括或使用本申请所述的化合物的药物组合物、试剂盒、方法和用途。
在一个方面，本发明提供了式(II)化合物：
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、L1、L2、L3、L4、RB1、p、q和n如本文所述。
在一些实施方案中，式(II)化合物是式(I)：
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药。
示例性式(II)化合物包括，但不限于：
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药。
其他示例性的式(II)化合物包括如图5、7、9和10所示的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药。
本申请所述的化合物能够结合含溴结构域蛋白。在一些实施方案中，本申请所述的化合物结合溴结构域(例如，含溴结构域蛋白的溴结构域)。本申请所述的化合物可以抑制含溴结构域蛋白的活性。本申请所述的化合物还可以抑制溴结构域的功能。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本申请所述的化合物，以及任选地药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本发明的药物组合物包括治疗或预防有效量的本申请所述的化合物。所述药物组合物可以用于在有此需要的受试者中治疗和/或预防疾病。所述药物组合物还可以用于在受试者或细胞中抑制病毒的复制、杀死病毒、抑制含溴结构域蛋白的活性、抑制溴结构域的活性、抑制含溴结构域蛋白的溴结构域与组蛋白或其他蛋白的乙酰基化的赖氨酸残基的结合、调节(例如，抑制)转录延伸、调节(例如，降低)含溴结构域蛋白的水平，和/或调节(例如，下调或抑制)由含溴结构域蛋白调控的基因的表达(例如，转录)。
在一些实施方案中，本发明所述的疾病为与含溴结构域蛋白的活性(例如，异常活性(例如，升高的活性))有关的疾病。在一些实施方案中，所述疾病为与含溴结构域蛋白的功能有关的疾病。在一些实施方案中，所述疾病为与溴结构域的活性(例如，异常活性(例如，升高的活性))有关的疾病。在一些实施方案中，所述疾病为与溴结构域的功能有关的疾病。
在一些实施方案中，所述疾病为增殖性疾病(例如，癌症、良性肿瘤、血管发生、炎性疾病或自身免疫性疾病)、心血管疾病、病毒感染、纤维化疾病、代谢疾病、内分泌疾病或辐射中毒。
在一些实施方案中，所述受试者为人。在一些实施方案中，所述受试者为非-人动物。在一些实施方案中，所述细胞存在于体外。在一些实施方案中，所述细胞存在于体内。
本发明的其他方面涉及一种在有此需要的受试者中治疗疾病的方法。
在另一个方面，本发明提供了一种在有此需要的受试者中预防疾病的方法。
本发明的其他方面涉及一种在有此需要的受试者中降低出现疾病的风险的方法。
本发明的其他方面涉及一种抑制病毒(例如，人类免疫缺陷病毒(HIV)、人乳头状瘤病毒(HPV)、丙型肝炎病毒(HCV)、单纯疱疹病毒(HSV)、埃波拉病毒和流感病毒)的复制的方法。
本发明的其他方面涉及一种杀死病毒(例如，人类免疫缺陷病毒(HIV)、人乳头状瘤病毒(HPV)、丙型肝炎病毒(HCV)、单纯疱疹病毒(HSV)、埃波拉病毒和流感病毒)的方法。
在另一个方面，本发明提供了一种在受试者或细胞中抑制含溴结构域蛋白的活性的方法。在一些实施方案中，所述含溴结构域蛋白的活性为含溴结构域蛋白的异常或不希望的活性(例如，升高的活性)。在一些实施方案中，所述含溴结构域蛋白的活性被所述方法选择性地抑制(例如，当与不同于含溴结构域蛋白激酶的活性相比时)。
在其他方面，本发明提供了一种在受试者或细胞中抑制溴结构域的活性的方法。在一些实施方案中，所述被抑制的溴结构域的活性为溴结构域的异常或不希望的活性(例如，升高的活性)。
在其他方面，本发明提供了一种在受试者或细胞中抑制溴结构域结合第二蛋白(例如，组蛋白(例如，本发明所述的组蛋白))的乙酰基化的赖氨酸残基的方法。在一些实施方案中，所述第二蛋白为包括至少一个乙酰基化的赖氨酸残基的蛋白。
在其他方面，本发明提供了一种在受试者或细胞中调节由含溴结构域蛋白调控的基因的表达(例如，转录)的方法。在一些实施方案中，调节基因表达(例如，转录)的方法为下调或抑制基因的表达(例如，转录)的方法。所述方法可以导致细胞中基因产物(例如，RNA、蛋白)的水平降低。
在其他方面，本发明提供了一种在受试者或细胞中调节(例如，抑制)转录延伸的方法。
在其他方面，本发明提供了一种在受试者或细胞中调节(例如，降低)含溴结构域蛋白的水平的方法。
本发明的方法包括向受试者给药、使细胞或病毒接触有效量的本申请所述的化合物或药物组合物。在一些实施方案中，所述有效量为治疗有效量。在一些实施方案中，所述有效量为预防有效量。在一些实施方案中，本发明方法还包括向受试者给药、使细胞或病毒接触与本申请所述的化合物或药物组合物组合的其他药剂。在一些实施方案中，所述药剂和本申请所述的化合物或药物组合物的组合是协同的。
本发明的其他方面涉及筛选化合物库的方法以鉴定可用于本发明方法的化合物。
本发明的其他方面涉及试剂盒，其包括含有本申请所述的化合物或药物组合物的容器。本发明的试剂盒可以包括单剂量或多剂量的本申请所述的化合物或药物组合物。所提供的试剂盒可以用于本发明的方法。在一些实施方案中，所述试剂盒还包括使用所述试剂盒的说明书。
在其他方面，本发明提供了本申请所述的化合物和药物组合物，用于本发明的方法中。
在其他方面，本发明提供了本申请所述的化合物和药物组合物在本发明的方法中的用途。
本申请涉及各种授权专利、公布的专利申请、期刊文章和其他出版物，其全部引入本文作为参考。本发明的一个或多个实施方案的细节在本文中阐述。本发明的其他特征、目的和优势将通过发明详述、附图、实施例和权利要求得以显而易见。
附图说明
图1显示的是通过等温滴定量热法(ITC))确定示例性式(II)化合物在BRD4.1的Kd值。JQ1(已知的BRD抑制剂)用作阳性对照而GW843682(PLK抑制剂)用作阴性对照。
图2显示的是通过流式细胞术对示例性式(II)化合物的细胞周期分析。Ruxolitinib、JQ1、GSK461364和DMSO用作对照。
图3A-3C显示的是化合物TG101209是N型BRD4抑制剂(图3A)和I型激酶抑制剂(图3B)。所述铰链基序与BRD4的Asn140(图3A)和JAK2的Leu932(图3B)相互作用。图3C：TG101209的激酶分析数据。参见Leukemia,2007,21,1658；Stuart W.J.Ember等人,ACSChem.Biol.,2014,9,1160。
图4显示的是化合物TG101209与JAK2(PDB:4JIQ)的X-射线共结晶物结构的3D视图。这一结果用于利用JAK2的守卫(gatekeeper)以提高选择性。
图5显示的是本文所述的选择性化合物的示例性构效关系(SAR)结果。针对守卫的取代基(例如，R2)可提高选择性。
图6A和6B显示的是当本申请所述的化合物结合至BRD4(1)(图6A)或JAK2(图6B)时的不同结合方式。这些结果用于利用构象偏好以提高选择性；针对R位的取代基可提高选择性。(图6A:BRD4(1)(PDB:4076)；图6B:JAK2(PDB:4JI9)。
图7显示的是本文所述选择性化合物的其他示例性SAR结果。体积更大(Bulkier)的R2(R6)可引起提高的选择性。“NT”：未得到。
图8A和8B显示的是选择性化合物与BRD4(1)的示例性X-射线共结晶物结构(3D视图)。在所述苯基磺酰胺环上的大的取代基，例如溴或苯基，被接纳到ZA通道并提高抑制活性。
图9显示的是本文所述的选择性化合物的额外的示例性SAR结果。修饰R2(R6)以利用构象偏好以提高选择性。“NT”：未得到。
图10显示的是本文所述选择性的化合物的额外的示例性SAR结果。R2(R6)和R3(R2)未经修饰。
定义
具体官能团和化学术语的定义在下文中进行更详细地描述。所述化学元素根据元素周期表，CAS版本，Handbook of Chemistry and Physics，第75版，内封面确定，且具体官能团通常按本文所述进行定义。此外，有机化学的一般原理以及具体官能部分和反应性描述于Thomas Sorrell，Organic Chemistry，University Science Books，Sausalito，1999；Smith和March，March’s Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley&Sons，Inc.，New York，2001；Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，Inc.，New York，1989；和Carruthers，Some Modern Methods of Organic Synthesis，第3版，Cambridge University Press，Cambridge，1987。
本申请所述的化合物可包含一个或多个不对称中心，并因此可以各种异构体形式存在，例如，对映异构体和/或非对映异构体。例如，本申请所述的化合物可为单一对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋混合物和富集一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法(包括手性高压液相色谱(HPLC)和形成并结晶手性盐)从混合物中分离；或优选的异构体可通过不对称合成制备。参见，例如，Jacques等人，Enantiomers,Racemates andResolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen等人，Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268页(E.L.Eliel，编辑，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。本发明还包括作为基本上不含其他异构体的单一异构体的本申请所述的化合物，且或者，作为各种异构体的混合物的本申请所述的化合物。
当列出数值范围时，旨在涵盖该范围内的各数值和子范围。例如“C1-6”旨在涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6。
术语“脂肪族”包括饱和和不饱和，直链(即，非支链)、支链、非环状、环状或多环脂肪烃，其可任选地被一个或多个官能团取代。如本领域技术人员将理解地，“脂肪族”在本文中旨在包括，但不限于，烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和环炔基部分。因此，术语“烷基”包括直链、支链和环状烷基。类似的规则适用于其他通用术语，例如“烯基”、“炔基”等。此外，术语“烷基”、“烯基”、“炔基”等涵盖取代和未取代基团。在一些实施方案中，“低级烷基”用于表示具有1-6个碳原子的那些烷基(环状、非环状、取代、未取代、支链或非支链)。
在一些实施方案中，本发明中所使用的烷基、烯基和炔基包含1-20个脂肪族碳原子。在一些其他实施方案中，本发明中所使用的烷基、烯基和炔基包含1-10个脂肪族碳原子。还在其他实施方案中，本发明所使用的烷基、烯基和炔基包含1-8个脂肪族碳原子。还在其他实施方案中，本发明所使用的烷基、烯基和炔基包含1-6个脂肪族碳原子。还在其他实施方案中，本发明所使用的烷基、烯基和炔基包含1-4个碳原子。因此，示例性的脂肪族基团包括，但不限于，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、-CH2-环丙基、乙烯基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、-CH2-环丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、环戊基、-CH2-环戊基、正己基、仲己基、环己基、-CH2-环己基部分等，其同样地可带有一个或多个取代基。烯基包括，但不限于，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。代表性的炔基包括，但不限于，乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。
“烷基”是指具有1至20个碳原子的直链或支链的饱和烃基(“C1-20烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至10个碳原子(“C1-10烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至9个碳原子(“C1-9烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至8个碳原子(“C1-8烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至7个碳原子(“C1-7烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个碳原子(“C1-6烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至5个碳原子(“C1-5烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至4个碳原子(“C1-4烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至3个碳原子(“C1-3烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至2个碳原子(“C1-2烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有2至6个碳原子(“C2-6烷基”)。C1-6烷基基团的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。烷基基团的其他实例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)等。除非另外指出，否则烷基基团在每种情况下独立地任选被取代，即未取代(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基(例如，卤素，例如F)取代(“取代的烷基”)。在一些实施方案中，所述烷基基团为未取代的C1-10烷基(例如，-CH3(Me)、未取代的乙基(Et)、未取代的丙基(Pr，例如，未取代的正丙基(n-Pr)、未取代的异丙基(i-Pr))、未取代的丁基(Bu，例如，未取代的正丁基(n-Bu)、未取代的叔丁基(tert-Bu或t-Bu)、未取代的仲丁基(sec-Bu)、未取代的异丁基(i-Bu))。在一些实施方案中，所述烷基基团为取代的C1-10烷基(例如取代的C1-6烷基，例如，-CF3、Bn)。
“烯基”是指具有2-20个碳原子、一或多个碳-碳双键且无叁键的直链或支链烃基的基团(“C2-20烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-10个碳原子(“C2-10烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-9个碳原子(“C2-9烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-8个碳原子(“C2-8烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-7个碳原子(“C2-7烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-6个碳原子(“C2-6烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-5个碳原子(“C2-5烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-4个碳原子(“C2-4烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-3个碳原子(“C2-3烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2个碳原子(“C2烯基”)。所述一个或多个碳-碳双键可为内部的(例如在2-丁烯基中)或末端的(例如在1-丁烯基中)。C2-4烯基的实例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2-6烯基的实例包括上述C2-4烯基，以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基的额外的实例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等。除非另外规定，烯基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代(“未取代烯基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的烯基”)。在一些实施方案中，所述烯基是未取代的C2-10烯基。在一些实施方案中，所述烯基是取代的C2-10烯基。在一些实施方案中，所述烯基是取代的C2-10烯基。在烯基基团中，立体化学未指定的C＝C双键(例如，-CH＝CHCH3或)可以为(E)-或(Z)-双键。
“炔基”是指具有2-20个碳原子、一个或多个碳-碳叁键和任选地一个或多个双键的直链或支链烃基的基团(“C2-20炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-10个碳原子(“C2-10炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-9个碳原子(“C2-9炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-8个碳原子(“C2-8炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-7个碳原子(“C2-7炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-6个碳原子(“C2-6炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-5个碳原子(“C2-5炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-4个碳原子(“C2-4炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-3个碳原子(“C2-3炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2个碳原子(“C2炔基”)。所述一个或多个碳-碳叁键可为内部的(例如在2-丁炔基中)或末端的(例如在1-丁炔基中)。C2-4炔基的实例包括，但不限于，乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)等。C2-6烯基的实例包括上述C2-4炔基以及戊炔基(C5)、己炔基(C6)等。炔基的其他实例包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等。除非另外规定，炔基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代的(“未取代炔基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的炔基”)。在一些实施方案中，所述炔基是未取代的C2-10炔基。在一些实施方案中，所述炔基是取代的C2-10炔基。
“碳环基”或“碳环的”是指具有3-10个环碳原子的非芳香环烃基的基团(“C3-10碳环基”)且在该非芳香环系统中没有杂原子。在一些实施方案中，碳环基具有3-8个环碳原子(“C3-8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3-6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3-6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5-10个环碳原子(“C5-10碳环基”)。示例性的C3-6碳环基包括，但不限于，环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性的C3-8碳环基包括，但不限于，上述C3-6碳环基以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、二环[2.2.1]庚基(C7)、二环[2.2.2]辛基(C8)等。示例性的C3-10碳环基包括，但不限于，上述C3-8碳环基以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸基(C10)等。如上述实例所说明，在一些实施方案中，所述碳环基是单环的(“单环碳环基”)或含有稠合、桥接或螺环系统，例如二环系统(“二环碳环基”)且可为饱和或部分不饱和的。“碳环基”还可包括环系统，其中如上文定义的所述碳环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中所述连接点在该碳环上，且在这种情况下，碳数仍指的是在该碳环环系统中的碳的个数。除非另外规定，碳环基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代的(“未取代碳环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的碳环基”)。在一些实施方案中，所述碳环基是未取代的C3-10碳环基。在一些实施方案中，所述碳环基是取代的C3-10碳环基。
在一些实施方案中，“碳环基”是具有3-10个环碳原子的单环，饱和碳环基(“C3-10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3-8个环碳原子(“C3-8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3-6个环碳原子(“C3-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5-6个环碳原子(“C5-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5-10个环碳原子(“C5-10环烷基”)。C5-6环烷基的实例包括环戊基(C5)和环己基(C6)。C3-6环烷基的实例包括上述C5-6环烷基以及环丙基(C3)和环丁基(C4)。C3-8环烷基的实例包括上述C3-6环烷基以及环庚基(C7)和环辛基(C8)。除非另外规定，环烷基在每种情况下独立地为未取代的(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的环烷基”)。在一些实施方案中，所述环烷基是未取代的C3-10环烷基。在一些实施方案中，所述环烷基是取代的C3-10环烷基。
“杂环基”或“杂环的”是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的3-至10-元非芳香环系统的基团，其中各杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“3-10元杂环基”)。在包含一个或多个氮原子的杂环基中，所述连接点可为碳或氮原子，只要化合价允许。杂环基可为单环的(“单环杂环基”)或稠合、桥接或螺环系统，例如二环系统(“二环杂环基”)，且可为饱和的或可为部分不饱和的。杂环基二环环系统可在一个或者两个环中包含一个或多个杂原子。“杂环基”还包括环系统，其中如上文所定义的杂环与一个或多个碳环基稠合，其中所述连接点在该碳环或杂环上，或包括环系统，其中如上文所定义的杂环与一个或多个芳基或杂芳基基团稠合，其中所述连接点在该杂环上，且在这种情况下，环原子数仍指的是在该杂环环系统中的环原子个数。除非另外规定，杂环基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代的(“未取代杂环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂环基”)。在一些实施方案中，所述杂环基是未取代的3-10元杂环基。在一些实施方案中，所述杂环基是取代的3-10元杂环基。
在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元非芳香环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“5-10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元非芳香环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元非芳香环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂环基”)。在一些实施方案中，所述5-6元杂环基具有1-3个环杂原子，其选自氮、氧和硫。在一些实施方案中，所述5-6元杂环基具有1-2个环杂原子，其选自氮、氧和硫。在一些实施方案中，所述5-6元杂环基具有一个环杂原子，其选自氮、氧和硫。
含有一个杂原子的示例性的3元杂环基包括，但不限于，氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基和硫杂环丙烷基。含有一个杂原子的示例性的4元杂环基包括，但不限于，氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。含有一个杂原子的示例性的5元杂环基包括，但不限于，四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。含有两个杂原子的示例性的5元杂环基包括，但不限于，二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。含有三个杂原子的示例性的5元杂环基包括，但不限于，三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有一个杂原子的示例性的6元杂环基包括，但不限于，哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己基(thianyl)。含有两个杂原子的示例性的6元杂环基包括，但不限于，哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己基(dithianyl)和二氧杂环己基(dioxanyl)。含有三个杂原子的示例性的6元杂环基包括，但不限于，三嗪基。含有一个杂原子的示例性的7元杂环基包括，但不限于，氮杂环庚烷基(azepanyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)和硫杂环庚烷基(thiepanyl)。含有一个杂原子的示例性的8元杂环基包括，但不限于，氮杂环辛烷基(azocanyl)、氧杂环辛烷基(oxecanyl)和硫杂环辛烷基(thiocanyl)。与C6芳基环稠合的示例性的5元杂环基(在本文也称为5,6-二环杂环)包括，但不限于，二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基(benzoxazolinonyl)等。与芳基环稠合的示例性的6元杂环基(在本文中也称为6,6-二环杂环)包括，但不限于，四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
“芳基”是指单环或多环(例如，二环或三环)4n+2芳香环系统(例如，具有6、10或14个环阵列共享的π电子)的基团，其在该芳香环系统中具有6-14个环碳原子且无杂原子(“C6-14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基(Ph))。在一些实施方案中，芳基具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基，例如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有14个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括环系统，其中如上所定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中所述基团或连接点在该芳基环上，且在这种情况下，碳原子数仍指的是在该芳基环系统中的碳原子的个数。除非另外规定，芳基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代的(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的芳基”)。在一些实施方案中，所述芳基是未取代的C6-14芳基。在一些实施方案中，所述芳基是取代的C6-14芳基。
“芳烷基”是烷基和芳基的子集且是指被任选取代的芳基取代的任选取代的烷基。在一些实施方案中，所述芳烷基是任选取代的苄基。在一些实施方案中，所述芳烷基是苄基。在一些实施方案中，所述芳烷基是任选取代的苯乙基。在一些实施方案中，所述芳烷基是苯乙基。
“杂芳基”是指5-10元单环或二环4n+2芳香环系统的基团(例如，具有6或10个环阵列共享的π电子)，其在该芳香环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，所述连接点可为碳或氮原子，只要化合价允许。杂芳基二环环系统可在一个，或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂芳基”包括环系统，其中如上文所定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中所述连接点在该杂芳基环上，且在这种情况下，环原子数仍指的是在该杂芳基环系统中的环原子的个数。“杂芳基”还包括环系统，其中如上文所定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合，其中所述连接点在该芳基或杂芳基环上，且在这种情况下，环原子数指的是在该稠合的(芳基/杂芳基)环系统中的环原子数。在其中一个环不包含杂原子的二环杂芳基中(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，所述连接点可在任一环上，即，在含杂原子的环上(例如，2-吲哚基)或在不含杂原子的环上(例如，5-吲哚基)。
在一些实施方案中，杂芳基是5-10元芳香环系统，其在该芳香环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是5-8元芳香环系统，其在该芳香环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是5-6元芳香环系统，其在该芳香环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1-3个环杂原子。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1-2个环杂原子。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1个环杂原子。除非另外规定，杂芳基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代(“未取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂芳基”)。在一些实施方案中，所述杂芳基是未取代的5-14元杂芳基。在一些实施方案中，所述杂芳基是取代的5-14元杂芳基。
含有一个杂原子的示例性的5元杂芳基包括，但不限于，吡咯基、呋喃基和噻吩基。含有两个杂原子的示例性的5元杂芳基包括，但不限于，咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。含有三个杂原子的示例性的5元杂芳基包括，但不限于，三唑基、噁二唑基和噻二唑基。含有四个杂原子的示例性的5元杂芳基包括，但不限于，四唑基。含有一个杂原子的示例性的6元杂芳基包括，但不限于，吡啶基。含有两个杂原子的示例性的6元杂芳基包括，但不限于，哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。含有三个或四个杂原子的示例性的6元杂芳基分别包括，但不限于，三嗪基和四嗪基。含有一个杂原子的示例性的7元杂芳基包括，但不限于，氮杂环庚三烯基(azepinyl)、氧杂环庚三烯基(oxepinyl)和硫杂环庚三烯基(thiepinyl)。示例性的5,6-二环杂芳基包括，但不限于，吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-二环杂芳基包括，但不限于，二氮杂萘基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基(cinnolinyl)、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。
“杂芳烷基”是烷基和杂芳基的子集且是指被任选取代的杂芳基取代的任选取代的烷基。
“不饱和的”或“部分不饱和的”是指包含至少一个双键或叁键的基团。“部分不饱和的”环系统进一步旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但不旨在包括本文所定义的芳香基团(例如，芳基或杂芳基)。同样地，“饱和”是指不含有双键或叁键的基团，即，只含单键。
烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，其为二价桥接基团，使用前缀亚时，进一步表示，例如，亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚碳环基、亚杂环基、亚芳基和亚杂芳基。
除非另外明确规定，否则本文所述的原子、部分或基团可为未取代的或取代的，只要化合价允许。术语“任选取代的”是指取代的或未取代的。
烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被取代(例如，“取代”或“未取代的”的烷基、“取代”或“未取代的”的烯基、“取代”或“未取代的”的炔基、“取代”或“未取代的”的碳环基、“取代”或“未取代的”的杂环基、“取代”或“未取代的”的芳基或“取代”或“未取代的”的杂芳基)。通常，术语“取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，表示存在于基团(例如，碳或氮原子)上的至少一个氢原子被可允许的取代基(例如，经取代形成稳定化合物的取代基，所述化合物，例如不会自发进行转化，如重排、环化、消除或其他反应)取代。除非另外提及，“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代位置具有取代基，且当在任意给定结构中有超过一个位置被取代，则该取代基在各位置相同或不同。术语“取代的”旨在包括用有机化合物所有可允许的取代基(导致形成稳定化合物的本文所述的任意取代基)进行的取代。本发明包括任意和全部这种组合以得到稳定的化合物。出于本发明的目的，杂原子(例如氮)可具有氢取代基和/或本文所述的任意适当的取代基，其满足该杂原子的化合价并形成稳定的基团。在一些实施方案中，所述取代基是碳原子取代基。在一些实施方案中，所述取代基是氮原子取代基。在一些实施方案中，所述取代基是氧原子取代基。在一些实施方案中，所述取代基是硫原子取代基。
示例性的碳原子取代基包括，但不限于，卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(＝O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(＝O)Raa、-OS(＝O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3、-C(＝S)N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝S)SRaa、-SC(＝S)SRaa、-SC(＝O)SRaa、-OC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa、-SC(＝O)Raa、-P(＝O)2Raa、-OP(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)2N(Rbb)2、-OP(＝O)2N(Rbb)2、-P(＝O)(NRbb)2、-OP(＝O)(NRbb)2、-NRbbP(＝O)(ORcc)2、-NRbbP(＝O)(NRbb)2、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；或碳原子上的两个偕位氢被基团＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb或＝NORcc取代；
Raa在每种情况下独立地选自C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个RAa基团一起形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rbb在每种情况下独立地选自氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个Rbb基团一起形成3-14元杂环基环或5-14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rcc在每种情况下独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个Rcc基团一起形成3-14元杂环基环或5-14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd在每种情况下独立地选自卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(＝O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(＝O)Ree、-OCO2Ree、-C(＝O)N(Rff)2、-OC(＝O)N(Rff)2、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(＝O)N(Rff)2、-C(＝NRff)ORee、-OC(＝NRff)Ree、-OC(＝NRff)ORee、-C(＝NRff)N(Rff)2、-OC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(＝O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(＝S)N(Rff)2、-C(＝O)SRee、-C(＝S)SRee、-SC(＝S)SRee、-P(＝O)2Ree、-P(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(ORee)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或两个偕位Rdd取代基可一起形成＝O或＝S；
Ree在每种情况下独立地选自C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff在每种情况下独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，或两个Rff基团一起形成3-14元杂环基环或5-14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；和
Rgg在每种情况下独立地为卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-6烷基)、-OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3、-C(＝S)N(C1-6烷基)2、C(＝S)NH(C1-6烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-6烷基)、-C(＝S)SC1-6烷基、-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)2(C1-6烷基)、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或两个偕位Rgg取代基可一起形成＝O或＝S；其中X-是平衡离子。
“平衡离子”或“阴离子平衡离子”是与阳离子季氨基团结合的负电基团，以保持电中性。示例性的平衡离子包括卤离子(例如，F-、Cl-、Br-、I-)、NO3 -、ClO4 -、OH-、H2PO4 -、HSO4 -、磺酸盐离子(例如，甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、10-樟脑磺酸盐、萘-2-磺酸盐、萘-1-磺酸-5-磺酸盐、乙-1-磺酸-2-磺酸盐等)、BF4 –、PF4 –、PF6 –、AsF6 –、SbF6 –、B[3,5-(CF3)2C6H3]4]–、BPh4 –、Al(OC(CF3)3)4 –、碳硼烷阴离子(例如CB11H12 –或(HCB11Me5Br6)–)和羧酸盐离子(例如，乙酸盐、醋酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、甘油酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、羟乙酸盐等)。
“卤”或“卤素”是指氟(氟代、-F)、氯(氯代、-Cl)、溴(溴代、-Br)或碘(碘代、-I)。
“酰基”是指选自-C(＝O)Raa、-CHO、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-C(＝S)N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa或-C(＝S)SRaa的基团，其中Raa和Rbb如本文所定义。
氮原子可为取代的或未取代的，只要原子价允许，且包括伯、仲、叔和季氮原子。示例性氮原子取代基包括，但不限于，氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或连接至氮原子的两个Rcc基团连接以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上定义。
在一些实施方案中，氮原子上存在的取代基为氮保护基(也称为氨基保护基)。氮保护基包括，但不限于，-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、C1-10烷基(例如，芳烷基、杂芳烷基)、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳烷基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如本文定义。氮保护基是本领域众所周知的且包括详细描述于ProtectingGroups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts，第三版，John Wiley&Sons，1999中的那些，其在此引入作为参考。
例如，氮保护基如酰胺基团(例如，-C(＝O)Raa)，包括，但不限于，甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、2-吡啶酰胺(picolinamide)、3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰基乙酰胺、(N’-二硫代苄基氧基酰基氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰基蛋氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺和邻(苯甲酰基氧基甲基)苯甲酰胺。
氮保护基如氨基甲酸酯基(例如，-C(＝O)ORaa)，包括，但不限于，甲基氨基甲酸酯、乙基氨基甲酸酯、9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、9-(2-磺基)芴基甲基氨基甲酸酯、9-(2,7-二溴)芴基甲基氨基甲酸酯、2,7-二-叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢噻吨基)]甲基氨基甲酸酯(DBD-Tmoc)、4-甲氧基苯甲酰甲基氨基甲酸酯(Phenoc)、2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(Troc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、2-苯基乙基氨基甲酸酯(hZ)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(Adpoc)、1,1-二甲基-2-卤代乙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基氨基甲酸酯(DB-t-BOC)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(TCBOC)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基氨基甲酸酯(Bpoc)、1-(3,5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(t-Bumeoc)、2-(2’-和4’-吡啶基)乙基氨基甲酸酯(Pyoc)、2-(N,N-二环己基甲酰胺基)乙基氨基甲酸酯、叔丁基氨基甲酸酯(BOC)、1-金刚烷基氨基甲酸酯(Adoc)、乙烯基氨基甲酸酯(Voc)、烯丙基氨基甲酸酯(Alloc)、1-异丙基烯丙基氨基甲酸酯(Ipaoc)、肉桂基氨基甲酸酯(Coc)、4-硝基肉桂基氨基甲酸酯(Noc)、8-喹啉基氨基甲酸酯、N-羟基哌啶基氨基甲酸酯、烷基二硫基氨基甲酸酯、苄基氨基甲酸酯(Cbz)、对甲氧基苄基氨基甲酸酯(Moz)、对硝基苄基氨基甲酸酯、对溴苄基氨基甲酸酯、对氯苄基氨基甲酸酯、2,4-二氯苄基氨基甲酸酯、4-甲基亚磺酰基苄基氨基甲酸酯(Msz)、9-蒽基甲基氨基甲酸酯、二苯基甲基氨基甲酸酯、2-甲基硫基乙基氨基甲酸酯、2-甲基磺酰基乙基氨基甲酸酯、2-(对甲苯磺酰基)乙基氨基甲酸酯、[2-(1,3-二噻烷基)]甲基氨基甲酸酯(Dmoc)、4-甲基噻吩基氨基甲酸酯(Mtpc)、2,4-二甲基噻吩基氨基甲酸酯(Bmpc)、2-磷基乙基氨基甲酸酯(Peoc)、2-三苯基磷基异丙基氨基甲酸酯(Ppoc)、1,1-二甲基-2-氰基乙基氨基甲酸酯、间氯-对酰基氧基苄基氨基甲酸酯、对(二羟基硼基)苄基氨基甲酸酯、5-苯并异唑基甲基氨基甲酸酯、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基氨基甲酸酯(Tcroc)、间硝基苯基氨基甲酸酯、3,5-二甲氧基苄基氨基甲酸酯、邻硝基苄基氨基甲酸酯、3,4-二甲氧基-6-硝基苄基氨基甲酸酯、苯基(邻硝基苯基)甲基氨基甲酸酯、叔戊基氨基甲酸酯、S-苄基硫代氨基甲酸酯、对氰基苄基氨基甲酸酯、环丁基氨基甲酸酯、环己基氨基甲酸酯、环戊基氨基甲酸酯、环丙基甲基氨基甲酸酯、对癸基氧基苄基氨基甲酸酯、2,2-二甲氧基酰基乙烯基氨基甲酸酯、邻(N,N-二甲基甲酰胺基)苄基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰胺基)丙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯、二(2-吡啶基)甲基氨基甲酸酯、2-呋喃基甲基氨基甲酸酯、2-碘乙基氨基甲酸酯、异冰片基氨基甲酸酯、异丁基氨基甲酸酯、异烟酰基氨基甲酸酯、p-(p’-甲氧基苯偶氮基)苄基氨基甲酸酯、1-甲基环丁基氨基甲酸酯、1-甲基环己基氨基甲酸酯、1-甲基-1-环丙基甲基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(对苯偶氮基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-苯基乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基氨基甲酸酯、苯基氨基甲酸酯、对(苯偶氮基)苄基氨基甲酸酯、2,4,6-三-叔丁基苯基氨基甲酸酯、4-(三甲基铵)苄基氨基甲酸酯和2,4,6-三甲基苄基氨基甲酸酯。
氮保护基如磺酰胺基团(例如，-S(＝O)2Raa)，包括，但不限于，对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6,-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲烷磺酰胺(Ms)、β-三甲基甲硅烷基乙烷磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4’,8’-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰甲基磺酰胺。
其它氮保护基包括，但不限于，吩噻嗪基-(10)-酰基衍生物、N’-对甲苯磺酰基氨基酰基衍生物、N’-苯基氨基硫代酰基衍生物、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、N-乙酰基蛋氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫代琥珀酰亚胺(Dts)、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲基胺、N-烯丙基胺、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙基胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基)胺、季铵盐、N-苄基胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲基胺、N-5-二苯并环庚三烯基胺、N-三苯基甲基胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-芴基亚甲基胺、N-二茂铁基甲基氨基(Fcm)、N-2-吡啶甲基氨基N’-氧化物、N-1,1-二甲基硫基亚甲基胺、N-亚苄基胺、N-对甲氧基亚苄基胺、N-二苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)基]亚甲基胺、N-(N’,N’-二甲基氨基亚甲基)胺、N,N’-亚异丙基二胺、N-对硝基亚苄基胺、N-亚水杨基胺、N-5-氯亚水杨基胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己基胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五酰基铬-或钨)酰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝基胺、N-亚硝胺、胺N-氧化物、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲基硫代膦酰胺(Mpt)、二苯基硫代膦酰胺(Ppt)、二烷基氨基磷酸酯、二苄基氨基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯、苯亚磺酰胺、邻硝基苯亚磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺和3-硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)。在某些实施方案中，本发明所述的氮保护基为Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts。
示例性的氧原子取代基包括，但不限于，-Raa、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-S(＝O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)2N(Rbb)2和-P(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。在一些实施方案中，存在于氧原子上的氧原子取代基是氧保护基(也称为羟基保护基)。氧保护基是本领域众所周知的且包括详细描述于Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts，第三版，John Wiley&Sons，1999中的那些，其在此引入作为参考。示例性氧保护基包括，但不限于，甲基、叔丁氧羰基(BOC或Boc)、甲氧基甲基(MOM)、甲基硫基甲基(MTM)、叔丁基硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苄基氧基甲基(BOM)、对甲氧基苄基氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(对-AOM)、愈创木酚甲基(GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基(POM)、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴代四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二烷-2-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4,7-甲桥苯并呋喃(methanobenzofuran)-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物、二苯基甲基、p,p’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚三烯基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴代苯甲酰基氧基苯基)二苯基甲基、4,4′,4″-三(4,5-二氯苯二酰亚氨基苯基)甲基、4,4′,4″-三(乙酰丙酰基氧基苯基)甲基、4,4′,4″-三(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)二(4′,4″-二甲氧基苯基)甲基、1,1-二(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1,3-苯并二硫杂噻吩(disulfuran)-2-基、苯并异噻唑基S,S-二氧化物、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-戊酮酸酯(乙酰丙酸酯)、4,4-(亚乙基二硫基)戊酸酯(乙酰丙酰基二硫缩醛)、新戊酸酯、金刚酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(米酮酸酯)、烷基甲基碳酸酯、9-芴基甲基碳酸酯(Fmoc)、烷基乙基碳酸酯、烷基2,2,2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯(TMSEC)、2-(苯基磺酰基)乙基碳酸酯(Psec)、2-(三苯基磷基)乙基碳酸酯(Peoc)、烷基异丁基碳酸酯、烷基乙烯基碳酸酯、烷基烯丙基碳酸酯、烷基对硝基苯基碳酸酯、烷基苄基碳酸酯、烷基对甲氧基苄基碳酸酯、烷基3,4-二甲氧基苄基碳酸酯、烷基邻硝基苄基碳酸酯、烷基对硝基苄基碳酸酯、烷基S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、甲基二硫代碳酸酯、2-碘代苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲基硫基甲氧基)乙基、4-(甲基硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-二(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、o-(甲氧基酰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N,N,N’,N’-四甲基磷酰二胺酯(phosphorodiamidate)、烷基N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基膦基亚硫酰基、烷基2,4-二硝基苯基次磺酸酯、硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts)。在某些实施方案中，本发明所述的氧保护基为甲硅烷基、TBDPS、TBDMS、TIPS、TES、TMS、MOM、THP、t-Bu、Bn、烯丙基、乙酰基、新戊酰基或苯甲酰基。
示例性的硫原子取代基包括，但不限于，-Raa、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-S(＝O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)2N(Rbb)2和-P(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。在一些实施方案中，存在于硫原子的硫原子取代基是硫保护基团(也称为巯基保护基)。硫保护基是本领域熟知的且包括ProtectingGroups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley&Sons，1999中详细描述的那些，将其并入本文作为参考。在某些实施方案中，本发明所述的硫保护基为乙酰胺基甲基、t-Bu、3-硝基-2-吡啶硫基(sulfenyl)、2-吡啶-硫基或三苯基甲基。
本发明并不旨在以任何方式用上述示例性的取代基进行限定。
其他定义
以下定义是本申请通篇使用的更通用的术语。
如本文所用“离去基”或“LG”是本领域已知的术语，其是指杂原子键(heterolyticbond)断裂后失去一对电子的分子碎片，其中所述分子片段是阴离子或中性分子。参见，例如，March Advanced Organic Chemistry第6版(501–502)。合适的离去基的实例包括，但不限于，卤化物(例如氯化物、溴化物或碘化物)、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、烷磺酰基氧基、芳磺酰基氧基、烷基羰基氧基(例如，乙酰氧基)、芳基羰基氧基、芳基氧基、甲氧基、N,O-二甲基羟基氨基、pixyl、卤代甲酸酯、–NO2、三烷基铵和芳基碘盐。在一些实施方案中，所述离去基是磺酸酯。在一些实施方案中，所述磺酸酯包括式–OSO2RLG1，其中RLG1选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基烷基和任选取代的杂芳基烷基。在一些实施方案中，RLG1是取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，RLG1是甲基。在一些实施方案中，RLG1是–CF3。在一些实施方案中，RLG1是取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，RLG1是取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，RLG1是：
术语“药学上可接受的盐”是指以下所述的那些盐，其在合理的医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触而没有过分毒性、刺激性、过敏反应等且与合理的利益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，Berge等人，在J.PharmaceuticalSciences，1977，66，1-19中详细描述的药学上可接受的盐，将其引入本文作为参考。本申请所述的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适当的无机和有机酸和无机和有机碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐或使用本领域已知的其他方法(例如离子交换)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、双葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自适当的碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4 -盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其他药学上可接受的盐包括，当合适时，使用平衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子的盐，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。
术语“溶剂合物”是指通常由溶剂分解反应形成的与溶剂缔合的化合物或其盐的形式。这个物理缔合可包括氢键键合。常规溶剂包括包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本申请所述的化合物可制备成，例如，结晶形式，且可被溶剂化。合适的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物且进一步包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。在一些情况下，所述溶剂合物将能够分离，例如，当一或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液状态的溶剂合物和可分离的溶剂合物。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
术语“水合物”是指与水结合的化合物。通常，包含在化合物的水合物中的水分子数与该水合物中该化合物分子数的比率确定。因此，化合物的水合物可用例如通式R·xH2O代表，其中R是该化合物，和x是大于0的数。给定化合物可形成超过一种水合物类型，包括，例如，单水合物(x为1)、低级水合物(x是大于0且小于1的数，例如，半水合物(R·0.5H2O))和多水合物(x为大于1的数，例如，二水合物(R·2H2O)和六水合物(R·6H2O))。
术语“互变异构体”或“互变异构的”是指由至少一种氢原子的形式迁移和至少一种化合价变化(例如，单键到双键，叁键到单键，或反之亦然)引起的两种或多种可互相转化的化合物。互变异构体的确切比率取决于多种因素，包括温度、溶剂和pH。互变异构作用(即，提供互变异构对的反应)可用酸或碱催化。示例性的互变异构作用包括酮-与-烯醇、酰胺-与-酰亚胺、内酰胺-与-内酰亚胺、烯胺-与-亚胺和烯胺-与-(不同烯胺)的互变异构作用。
还应理解，具有相同分子式但性质或它们原子的键合顺序或它们的原子的空间排列不同的化合物被称为“异构体”。它们的原子的空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。
彼此间不是镜像关系的立体异构体被称为“非对映异构体”而彼此间是非重叠镜像关系的那些被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，当它与四个不同的基团键合时，可能有一对对映异构体。对映异构体可通过其不对称中心的绝对构型表征且可用Cahn和Prelog的R-和S-次序规则进行描述，或通过以下方式进行描述，其中该分子在偏振光平面旋转并指定为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以单一对映异构体或其混合物存在。含有等比对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
术语“多晶型物”是指特定晶体堆积排列的化合物的结晶形式(或其盐、水合物或溶剂合物)。所有的多晶型物具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光电性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其他因素可导致一种结晶形式占优。化合物的各种多晶型物可在不同的条件下通过结晶制备。
术语“前药”是指下述的化合物，包括本申请所述的化合物的衍生物，其具有可断裂基团且通过溶剂分解或在生理条件下成为本申请所述的化合物，其在体内是药学上活性的。这种实例包括，但不限于，胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。本申请所述的化合物的其他衍生物在其酸或酸衍生物形式下均具有活性，但在酸敏感形式下通常在溶解度、组织相容性或哺乳动物生物体延迟释放方面提供优势(参见，Bundgard，H.，Design of Prodrugs，第7-9，21-24页，Elsevier，Amsterdam 1985)。前药包括本领域从业者熟知的酸衍生物，例如，通过母体酸与合适的醇的反应制备的酯，或通过母体酸化合物与取代或未取代的胺的反应制备的酰胺，或酸酐，或混合酐类。衍生自本申请所述的化合物上的酸性基团的简单的脂肪族或芳族酯、酰胺和酐是特殊的前药。在一些情况下，需要制备双酯型前药，例如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。本申请所述的化合物的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、C7-C12取代的芳基和C7-C12芳基烷基酯可为优选的。
术语“小分子”具有相对低的分子量的分子，无论是天然存在的还是人工创造的(例如，通过化学合成)。通常，小分子是有机化合物(即，它含有碳)。所述小分子可含有多个碳-碳键、立体中心和其他官能团(例如，胺、羟基、羰基和杂环等)。在一些实施方案中，小分子的分子量最多为约1,000g/mol、最多为约900g/mol、最多为约800g/mol、最多为约700g/mol、最多为约600g/mol、最多为约500g/mol、最多为约400g/mol、最多为约300g/mol、最多为约200g/mol或最多为约100g/mol。在一些实施方案中，小分子的分子量至少为约100g/mol、至少为约200g/mol、至少为约300g/mol、至少为约400g/mol、至少为约500g/mol、至少为约600g/mol、至少为约700g/mol、至少为约800g/mol或至少为约900g/mol或至少为约1,000g/mol。上述范围的组合(例如，至少为约200g/mol和最多为约500g/mol)也是可能的。在一些实施方案中，所述小分子是治疗活性剂，例如药物(例如，由美国食品与药物管理局批准，提供在美国联邦法规汇编(C.F.R.)中的分子)。所述小分子也可与一或多个原子和/或金属离子络合。在这种情况下，该小分子也被称为“小的有机金属分子”。优选的小分子是生物活性的，其在动物，优选哺乳动物，更优选人中产生生物效应。小分子包括，但不限于，放射性核素和显像剂。在一些实施方案中，所述小分子是药物。优选地，但不是一定，该药物是已被合适的政府机构或监管机构认定为安全且有效地用于人或动物的药物。例如，批准用于人的药物由FDA在21C.F.R.§§330.5，331至361和440至460中列出，将其并入本文作为参考；兽医用途的药物由FDA在21C.F.R.§§500至589中列出，将其并入本文作为参考。所有列出的药物被认为是可以接受地用于本发明。
“蛋白”、“肽”或“多肽”包括通过肽键连接在一起的氨基酸残基的聚合物并涉及任何大小、结构或功能的蛋白、多肽和肽。通常，蛋白将至少为3个氨基酸长度。蛋白可以是指单独的蛋白或蛋白的集合。本发明所述的蛋白优选仅含有天然氨基酸，但也可替代地采用非天然氨基酸(即，天然不存在但可掺入多肽链中的化合物)和/或本领域已知的氨基酸类似物。此外，蛋白中的一个或多个氨基酸可被修饰，例如，通过加入化学实体，例如碳水化合物基团、羟基、磷酸基、法呢基、异法呢基、脂肪酸基团、用于共轭或官能化的连接基，或其他修饰。蛋白可为单分子或可为多分子复合物。蛋白可为天然存在蛋白或肽的片段。蛋白可为天然存在的、重组的、合成的或这些的任意组合。
术语“基因”是指核酸片段，其表达特定蛋白，包括编码序列前的调节序列(5'非编码序列)和编码序列后的调节序列(3'非编码序列)。“天然基因”是指在自然界中以其自身调节序列被发现的基因。“嵌合基因”或“嵌合构建体”是指任意基因或构建体(非天然基因)，其包含在自然界中未一同存在的调节序列和编码序列。因此，嵌合基因或嵌合构建体可包含衍生自不同来源的调节序列和编码序列，或衍生自相同来源但与自然界中发现的排列方式不同的调节序列和编码序列。“内源基因”是指天然位于生物体基因组中的天然基因。“外源”基因是指通常不存在于宿主生物体中但通过基因转移引入宿主生物体中的基因。外源基因可包括插入非天然生物体的天然基因，或嵌合基因。“转基因”是通过转化方法已经导入基因组中的基因。
术语“组蛋白”是指在真核细胞核中发现的强碱性蛋白，其包装和排列DNA至称为核小体的结构单元。它们是染色质的主要蛋白成分，作为DNA所缠绕的线轴并发挥基因调控的作用。在一些实施方案中，所述组蛋白为组蛋白H1(例如，组蛋白H1F、组蛋白H1H1)。在一些实施方案中，所述组蛋白为组蛋白H2A(例如，组蛋白H2AF、组蛋白H2A1、组蛋白H2A2)。在一些实施方案中，所述组蛋白为组蛋白H2B(例如，组蛋白H2BF、组蛋白H2B1、组蛋白H2B2)。在一些实施方案中，所述组蛋白为组蛋白H3(例如，组蛋白H3A1、组蛋白H3A2、组蛋白H3A3)。在一些实施方案中，所述组蛋白为组蛋白H4(例如，组蛋白H41、组蛋白H44)。
术语“溴结构域”是指识别乙酰化赖氨酸残基(例如在组蛋白N末端尾部的那些残基)的蛋白结构域。在一些实施方案中，BET蛋白的溴结构域包含大约110个氨基酸并共享一个保守的折叠，其包括由与染色质相互作用的不同环区域连接的4个α螺旋的左侧束(left-handed bundle)。
术语“含溴结构域蛋白”或“溴结构域蛋白”是指一种蛋白或其变体，无论是野生型或突变型，天然或合成的，截短的或完整的，其具有足以使功能性溴结构域能够调节在第二蛋白(例如组蛋白，例如在组蛋白尾部)的乙酰化赖氨酸残基的乙酰基-赖氨酸的分子识别的最小氨基酸序列。含溴结构域蛋白包括，例如，包含溴结构域的融合蛋白和具有所需功能的额外的部分(例如，报道基因部分)。示例性的溴结构域包括，但不限于本申请所述的溴结构域。
术语“组合物”和“制剂”可互换使用。
预期实施给药的“受试者”包括，但不限于，人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻成人、中年成人或老年成人))和/或其他非人动物，例如，哺乳动物(例如，灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)；市售相关的哺乳动物，例如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫，和/或狗)和鸟(例如，市售相关的鸟，例如鸡、鸭、鹅和/或火鸡)。在一些实施方案中，所述动物是哺乳动物。该动物可为任意发育阶段的雄性或雌性。该动物可为转基因动物或基因工程动物。在一些实施方案中，所述受试者是非人动物。在一些实施方案中，所述动物是鱼。“患者”是指需要治疗疾病的人受试者。所述受试者也可为植物。在一些实施方案中，所述植物为陆生植物。在一些实施方案中，所述植物为非维管陆生植物。在一些实施方案中，所述植物为维管陆生植物。在一些实施方案中，所述植物为种子植物。在一些实施方案中，所述植物为栽培植物。在一些实施方案中，所述植物为双子叶植物。在一些实施方案中，所述植物为单子叶植物。在一些实施方案中，所述植物为有花植物。在一些实施方案中，所述植物为谷类植物，例如，玉米(maize)、玉米(corn)、小麦、大米、燕麦、大麦、黑麦或小米。在一些实施方案中，所述植物是豆科植物，例如，豆植物，例如，大豆植物。在一些实施方案中，所述植物是树或灌木。
术语“施用”、“给予”或“给药”是指植入、吸收、摄入、注射、吸入、或以其他的方式向受试者引入本申请所述的化合物，或其组合物。
术语“治疗”和“处理”是指逆转、减轻、延迟发作或抑制本文所述疾病的进展。在一些实施方案中，治疗可在该疾病已出现或已观察到一或多种迹象或症状后施用。在其他实施方案中，治疗可在没有该疾病的迹象或症状的情况下施用。例如，治疗可在症状发作前施用至易感受试者(例如，根据症状史和/或根据对病原体的暴露)。治疗也可在症状消失后继续，例如，以延迟或预防复发。
术语“病症”、“疾病”和“障碍”可互换使用。
本申请所述的化合物的“有效量”是指足以引起所需生物学响应(即，治疗该病症)的量。如本领域技术人员将理解的，本申请所述的化合物的有效量可根据以下因素而变化：预期生物学终点、化合物的药代动力学、所治疗的病症、给药方式和受试者的年龄和健康状况。有效量包括治疗性和预防性治疗。
本申请所述的化合物的“治疗有效量”是足以提供在治疗病症中的治疗益处或延迟或最小化与该病症有关的一种或多种症状的量。化合物的治疗有效量是指单独或与其他疗法组合来提供治疗该病症的治疗益处的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可包括改善整体治疗、减轻或消除该病症的症状、迹象或病因、和/或提高另一治疗剂的疗效的量。在一些实施方案中，治疗有效量有效用于抑制含溴结构域蛋白的活性。在一些实施方案中，治疗有效量有效用于治疗本申请所述的疾病。在一些实施方案中，治疗有效量有效用于抑制含溴结构域蛋白的活性和治疗本申请所述的疾病。
本申请所述的化合物的“预防有效量”是足以预防病症或与该病症相关的一种或多种症状，或预防其复发的量。化合物的预防有效量是指单独或与其他药物组合来提供在预防该病症的预防性益处的治疗剂的量。术语“预防有效量”可包括提高整体预防或提高另一预防剂的预防效果的量。在一些实施方案中，预防有效量有效用于抑制含溴结构域蛋白的活性。在一些实施方案中，预防有效量有效用于预防本申请所述的疾病。在一些实施方案中，预防有效量有效用于抑制含溴结构域蛋白的活性和预防本申请所述的疾病。
“增殖性疾病”是指由于细胞增生造成的异常生长或扩张而造成的疾病(Walker，Cambridge Dictionary of Biology；Cambridge University Press:Cambridge，UK，1990)。增殖性疾病可与以下有关：1)正常静止期细胞的病理增生；2)细胞从它们的正常位置的病理迁移(例如，肿瘤细胞的转移)；3)蛋白水解酶(例如基质金属蛋白酶(例如，胶原酶、明胶酶和弹性蛋白酶))的病理表达；或4)在增殖性视网膜病和肿瘤转移中的病理性血管发生。示例性的增殖性疾病包括癌症(即，“恶性肿瘤”)、良性肿瘤、血管发生、炎性疾病和自身免疫性疾病。
术语“血管发生(angiogenesis)”是指从早已存在的血管形成新的血管的生理过程。血管发生不同于血管新生(vasculogenesis)，其是从中胚层细胞前体从头形成内皮细胞。在通过血管新生形成发育胚胎的第一血管之后，血管发生在正常或异常发育过程中主要负责绝大多数的血管生长。血管发生在生长和发育，以及伤口愈合和肉芽组织的形成中是重要过程。但是，血管发生也是肿瘤从良性状态转变到恶性状态的基础步骤，从而导致在治疗癌症过程中使用血管发生抑制剂。血管发生可通过血管发生蛋白(例如生长因子(例如，VEGF))进行化学刺激。“病理性的血管发生”是指异常的(例如，过度或不足的)血管发生，其发展成疾病和/或与疾病有关。
术语“新生物(neoplasm)”和“肿瘤(tumor)”可互换使用并指的是组织的异常肿块，其中该肿块的生长超过正常组织的生长且与正常组织的生长不协调。新生物或肿瘤可为“良性的”或“恶性的”，其取决于以下特征：细胞分化程度(包括形态和功能)、生长速度、局部侵害和转移。“良性肿瘤”通常是充分分化的、比恶性肿瘤具有显著慢的生长、并仍局限于起源位置。此外，良性肿瘤不具有渗透、侵入或转移到远距离位置的能力。示例性的良性肿瘤包括，但不限于，脂肪瘤、软骨瘤、腺瘤、软垂疣、老年性血管瘤、脂溢性角化病、雀斑痣和皮脂腺增生。在一些情况下，一些“良性”肿瘤可能在以后引起恶性肿瘤，其可能是由于该肿瘤的肿瘤细胞亚群额外的基因变化所导致的，且这些肿瘤被称为“癌前肿瘤(pre-malignant neoplasm)”。示例性的癌前肿瘤是畸胎瘤。相反，“恶性肿瘤”通常为低分化的(间变(anaplasia))并具有显著地快速生长，伴有进行性渗透、侵入和破坏周围组织。此外，恶性肿瘤通常具有转移到远距离位置的能力。术语“转移”、“转移的”或“迁移”是指癌细胞从原发性或原始肿瘤扩散或转移至另一器官或组织且其通常通过以下进行确定：在继发性(转移性)肿瘤所在的器官或组织中，存在原发性或原始肿瘤的组织类型并且不是所在器官或组织的组织类型的“继发性肿瘤”或“继发性细胞肿块”。例如，已经转移到骨的前列腺癌被称为转移性前列腺癌并包括在组织中生长的癌性前列腺癌细胞。
术语“癌症”是指恶性肿瘤(Stedman’s Medical Dictionary，第25版；Hensyl编辑；Williams&Wilkins:Philadelphia，1990)。示例性的癌症包括，但不限于，听神经瘤；腺癌；肾上腺癌；肛门癌；血管肉瘤(angiosarcoma)(例如，淋巴血管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管肉瘤(hemangiosarcoma))；阑尾癌；良性单克隆丙球蛋白病；胆道癌(例如，胆管上皮癌)；膀胱癌；乳腺癌(例如，乳腺腺癌、乳腺乳头状癌、乳癌、乳腺髓样癌)；脑癌(例如，脑膜瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤(例如，星形细胞瘤、少突神经胶质瘤)、髓母细胞瘤)；支气管癌症；类癌瘤；宫颈癌(例如，宫颈腺癌)；绒毛膜癌；脊索瘤；颅咽管瘤；结肠直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌)；结缔组织癌；上皮癌；室管膜瘤；内皮肉瘤(例如，卡波西肉瘤、多发性特发性出血性肉瘤)；子宫内膜癌(例如，子宫癌、子宫肉瘤)；食道癌(例如，食道腺癌、巴雷特腺癌)；尤因肉瘤；眼癌(例如，眼内黑素瘤、视网膜母细胞瘤)；家族性嗜伊红细胞增多症；胆囊癌；胃癌(例如，胃腺癌)；胃肠道间质瘤(GIST)；生殖细胞癌；头和颈癌(例如，头和颈鳞状细胞癌、口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌)、喉癌(例如，喉头癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌))；造血癌症(例如，白血病，例如急性淋巴细胞性白血病(ALL)(例如，B细胞ALL、T细胞ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)(例如，B细胞AML、T细胞AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)(例如，B细胞CML、T细胞CML)和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)(例如，B细胞CLL、T细胞CLL))；淋巴瘤，例如霍奇金淋巴瘤(HL)(例如，B细胞HL、T细胞HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如，B细胞NHL，例如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤)、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B细胞淋巴瘤(例如，黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴质浆细胞淋巴瘤(即，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)、毛细胞性白血病(HCL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤和原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；和T细胞NHL，例如前体T淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)(例如，皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(例如，蕈样肉芽肿病、塞扎里综合征)、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、结节外天然杀伤T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤)；一种或多种上述白血病/淋巴瘤的混合状态；和多发性骨髓瘤(MM))、重链病(例如，α链病、γ链病、μ链病)；血管母细胞瘤；下咽癌；炎性肌纤维母细胞肿瘤；免疫细胞淀粉样变性；肾癌(例如，肾母细胞瘤，也称为维尔姆斯肿瘤、肾细胞癌)；肝癌(例如，肝细胞癌(HCC)、恶性肝细胞瘤)；肺癌(例如，支气管原癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)；平滑肌肉瘤(LMS)；肥大细胞增多症(例如，系统性肥大细胞增多症)；肌癌；骨髓增生异常综合征(MDS)；间皮瘤；骨髓增生性障碍(MPD)(例如，真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、原因不明性髓样化生(AMM)，也称为骨髓纤维化(MF)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、嗜酸细胞增多综合征(HES))；神经母细胞瘤；神经纤维瘤(例如，神经纤维瘤病(NF)1型或2型、施万瘤病(schwannomatosis))；神经内分泌肿瘤(例如，胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌瘤)；骨肉瘤(例如，骨癌)；卵巢癌(例如，囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)；乳头状腺癌；胰腺癌(例如，胰腺腺癌(pancreaticandenocarcinoma)、导管内乳头状黏液性肿瘤(IPMN)、胰岛细胞癌)；阴茎癌(例如，阴茎和阴囊的佩吉特病)；松果体瘤；原始性神经外胚层肿瘤(PNT)；浆细胞瘤；副肿瘤综合征(paraneoplastic syndromes)；上皮内肿瘤；前列腺癌(例如，前列腺腺癌)；直肠癌；横纹肌肉瘤；涎腺癌；皮肤癌(例如，鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑色素瘤、基底细胞癌(BCC))；小肠癌(例如，阑尾癌)；软组织肉瘤(例如，恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、恶性外周神经鞘瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)；皮脂腺癌；小肠癌；汗腺癌；滑膜瘤；睾丸癌(例如，精原细胞瘤、睾丸胚胎性癌)；甲状腺癌(例如，甲状腺的乳头状癌、乳头状甲状腺癌(PTC)、髓样甲状腺癌)；尿道癌；阴道癌；和外阴癌(例如，外阴的佩吉特病)。
术语“炎性疾病”是指由炎症导致、引起或造成炎症的疾病。术语“炎性疾病”也可指失调的炎症反应，其导致由巨噬细胞、粒细胞和/或T-淋巴细胞引起的夸大反应，造成异常组织损伤和/或细胞死亡。炎性疾病可为急性或慢性炎性病症且可由感染或非感染性原因导致。炎性疾病包括，但不限于，动脉粥样硬化、动脉硬化、自身免疫障碍、多发性硬化、系统性红斑狼疮、风湿性多肌痛(PMR)、痛风性关节炎、退行性关节炎、肌腱炎、滑囊炎、银屑病、囊性纤维化、关节骨炎、类风湿性关节炎、炎性关节炎、干燥综合征、巨细胞动脉炎、进行性系统性硬化(硬皮病)、强直性脊柱炎、多肌炎、皮肌炎、天疱疮、类天疱疮、糖尿病(例如，I型)、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯病、古德帕斯彻病、混合结缔组织病、硬化性胆管炎、炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、恶性贫血、炎性皮肤病、常见间质肺炎(UIP)、石棉沉滞症、矽肺、支气管扩张症、铍中毒、滑石病、肺尘症、类肉状瘤病、脱屑性间质性肺炎、淋巴样间质性肺炎、巨细胞间质性肺炎、细胞间质性肺炎、外源性过敏性肺泡炎、韦格纳肉芽肿病和脉管炎的相关形式(颞动脉炎和结节性多发性动脉炎)、炎性皮肤病、迟发型超敏反应(例如，毒葛皮炎)、肺炎、呼吸道炎症、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、脑炎、速发型超敏反应、哮喘、花粉症、过敏、急性过敏反应、风湿热、肾小球肾炎、肾盂肾炎、蜂窝织炎、膀胱炎、慢性胆囊炎、缺血(缺血性损伤)、再灌注损伤、同种异体移植排斥、宿主抗移植物排斥反应、阑尾炎、动脉炎、眼睑炎、细支气管炎、支气管炎、宫颈炎、胆管炎、绒毛膜羊膜炎、结膜炎、泪腺炎、皮肌炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、牙龈炎、回肠炎、虹膜炎、喉炎、脊髓炎、心肌炎、肾炎、脐炎、卵巢炎、睾丸炎(orchitis)、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、直肠炎、前列腺炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、睾丸炎(testitis)、扁桃腺炎、尿道炎、膀胱炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎、外阴炎、外阴阴道炎、脉管炎、慢性支气管炎、骨髓炎、视神经炎、颞动脉炎、横贯性脊髓炎、坏死性筋膜炎和坏死性小肠结肠炎。眼炎性疾病包括，但不限于，手术后的炎症。
“自身免疫性疾病”是指由于受试者机体对通常存在于所述机体中的物质和组织的不恰当的免疫应答所造成的疾病。换句话说，免疫系统错把该机体的一部分当做病原体并攻击其自身的细胞。这可以被限制为特定的器官(例如，在自身免疫性甲状腺炎中)或涉及不同位置的特定组织(例如，古德帕斯彻病，其可能影响肺和肾的基底膜)。自身免疫性疾病的治疗通常是用免疫抑制，例如，降低免疫应答的药物。示例性的自身免疫性疾病包括，但不限于，肾小球肾炎、古德帕斯彻综合征、坏死性血管炎、淋巴结炎、结节性动脉周围炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病、溃疡性结肠炎、系统性硬化症、皮肌炎/多肌炎、抗磷脂抗体综合征、硬皮病、寻常型天疱疮、ANCA相关的血管炎(例如，韦格纳肉芽肿病、显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis))、葡萄膜炎(urveitis)、干燥综合征、克罗恩氏病、赖特综合征、强直性脊柱炎、莱姆病、格林-巴利综合症、桥本甲状腺炎和心肌病。
“激酶”是一类从高能量供体分子(例如ATP)转移磷酸基团至特异性底物(称为磷酸化)的酶。激酶磷酸转移酶大家族的一部分。最大的激酶组之一为蛋白激酶，其作用于特异性蛋白和修饰特异性蛋白的活性。激酶在细胞中广泛用于传递信号和控制复杂过程。多种其他激酶作用于小分子，例如脂质、碳水化合物、氨基酸和核苷酸，无论是信号传导还是将它们提供给代谢途径。激酶常常以它们的底物来命名。在人中已经鉴定了超过500种不同的蛋白激酶。这些示例性人蛋白激酶包括，但不限于，AAK1、ABL、ACK、ACTR2、ACTR2B、AKT1、AKT2、AKT3、ALK、ALK1、ALK2、ALK4、ALK7、AMPKa1、AMPKa2、ANKRD3、ANPa、ANPb、ARAF、ARAFps、ARG、AurA、AurAps1、AurAps2、AurB、AurBps1、AurC、AXL、BARK1、BARK2、BIKE、BLK、BMPR1A、BMPR1Aps1、BMPR1Aps2、BMPR1B、BMPR2、BMX、BRAF、BRAFps、BRK、BRSK1、BRSK2、BTK、BUB1、BUBR1、CaMK1a、CaMK1b、CaMK1d、CaMK1g、CaMK2a、CaMK2b、CaMK2d、CaMK2g、CaMK4、CaMKK1、CaMKK2、caMLCK、CASK、CCK4、CCRK、CDC2、CDC7、CDK10、CDK11、CDK2、CDK3、CDK4、CDK4ps、CDK5、CDK5ps、CDK6、CDK7、CDK7ps、CDK8、CDK8ps、CDK9、CDKL1、CDKL2、CDKL3、CDKL4、CDKL5、CGDps、CHED、CHK1、CHK2、CHK2ps1、CHK2ps2、CK1a、CK1a2、CK1aps1、CK1aps2、CK1aps3、CK1d、CK1e、CK1g1、CK1g2、CK1g2ps、CK1g3、CK2a1、CK2a1–rs、CK2a2、CLIK1、CLIK1L、CLK1、CLK2、CLK2ps、CLK3、CLK3ps、CLK4、COT、CRIK、CRK7、CSK、CTK、CYGD、CYGF、DAPK1、DAPK2、DAPK3、DCAMKL1、DCAMKL2、DCAMKL3、DDR1、DDR2、DLK、DMPK1、DMPK2、DRAK1、DRAK2、DYRK1A、DYRK1B、DYRK2、DYRK3、DYRK4、EGFR、EphA1、EphA10、EphA2、EphA3、EphA4、EphA5、EphA6、EphA7、EphA8、EphB1、EphB2、EphB3、EphB4、EphB6、Erk1、Erk2、Erk3、Erk3ps1、Erk3ps2、Erk3ps3、Erk3ps4、Erk4、Erk5、Erk7、FAK、FER、FERps、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGR、FLT1、FLT1ps、FLT3、FLT4、FMS、FRK、Fused、FYN、GAK、GCK、GCN2、GCN22、GPRK4、GPRK5、GPRK6、GPRK6ps、GPRK7、GSK3A、GSK3B、Haspin、HCK、HER2/ErbB2、HER3/ErbB3、HER4/ErbB4、HH498、HIPK1、HIPK2、HIPK3、HIPK4、HPK1、HRI、HRIps、HSER、HUNK、ICK、IGF1R、IKKa、IKKb、IKKe、ILK、INSR、IRAK1、IRAK2、IRAK3、IRAK4、IRE1、IRE2、IRR、ITK、JAK1、JAK12、JAK2、JAK22、JAK3、JAK32、JNK1、JNK2、JNK3、KDR、KHS1、KHS2、KIS、KIT、KSGCps、KSR1、KSR2、LATS1、LATS2、LCK、LIMK1、LIMK2、LIMK2ps、LKB1、LMR1、LMR2、LMR3、LOK、LRRK1、LRRK2、LTK、LYN、LZK、MAK、MAP2K1、MAP2K1ps、MAP2K2、MAP2K2ps、MAP2K3、MAP2K4、MAP2K5、MAP2K6、MAP2K7、MAP3K1、MAP3K2、MAP3K3、MAP3K4、MAP3K5、MAP3K6、MAP3K7、MAP3K8、MAPKAPK2、MAPKAPK3、MAPKAPK5、MAPKAPKps1、MARK1、MARK2、MARK3、MARK4、MARKps01、MARKps02、MARKps03、MARKps04、MARKps05、MARKps07、MARKps08、MARKps09、MARKps10、MARKps11、MARKps12、MARKps13、MARKps15、MARKps16、MARKps17、MARKps18、MARKps19、MARKps20、MARKps21、MARKps22、MARKps23、MARKps24、MARKps25、MARKps26、MARKps27、MARKps28、MARKps29、MARKps30、MAST1、MAST2、MAST3、MAST4、MASTL、MELK、MER、MET、MISR2、MLK1、MLK2、MLK3、MLK4、MLKL、MNK1、MNK1ps、MNK2、MOK、MOS、MPSK1、MPSK1ps、MRCKa、MRCKb、MRCKps、MSK1、MSK12、MSK2、MSK22、MSSK1、MST1、MST2、MST3、MST3ps、MST4、MUSK、MYO3A、MYO3B、MYT1、NDR1、NDR2、NEK1、NEK10、NEK11、NEK2、NEK2ps1、NEK2ps2、NEK2ps3、NEK3、NEK4、NEK4ps、NEK5、NEK6、NEK7、NEK8、NEK9、NIK、NIM1、NLK、NRBP1、NRBP2、NuaK1、NuaK2、Obscn、Obscn2、OSR1、p38a、p38b、p38d、p38g、p70S6K、p70S6Kb、p70S6Kps1、p70S6Kps2、PAK1、PAK2、PAK2ps、PAK3、PAK4、PAK5、PAK6、PASK、PBK、PCTAIRE1、PCTAIRE2、PCTAIRE3、PDGFRa、PDGFRb、PDK1、PEK、PFTAIRE1、PFTAIRE2、PHKg1、PHKg1ps1、PHKg1ps2、PHKg1ps3、PHKg2、PIK3R4、PIM1、PIM2、PIM3、PINK1、PITSLRE、PKACa、PKACb、PKACg、PKCa、PKCb、PKCd、PKCe、PKCg、PKCh、PKCi、PKCips、PKCt、PKCz、PKD1、PKD2、PKD3、PKG1、PKG2、PKN1、PKN2、PKN3、PKR、PLK1、PLK1ps1、PLK1ps2、PLK2、PLK3、PLK4、PRKX、PRKXps、PRKY、PRP4、PRP4ps、PRPK、PSKH1、PSKH1ps、PSKH2、PYK2、QIK、QSK、RAF1、RAF1ps、RET、RHOK、RIPK1、RIPK2、RIPK3、RNAseL、ROCK1、ROCK2、RON、ROR1、ROR2、ROS、RSK1、RSK12、RSK2、RSK22、RSK3、RSK32、RSK4、RSK42、RSKL1、RSKL2、RYK、RYKps、SAKps、SBK、SCYL1、SCYL2、SCYL2ps、SCYL3、SGK、SgK050ps、SgK069、SgK071、SgK085、SgK110、SgK196、SGK2、SgK223、SgK269、SgK288、SGK3、SgK307、SgK384ps、SgK396、SgK424、SgK493、SgK494、SgK495、SgK496、SIK、skMLCK、SLK、Slob、smMLCK、SNRK、SPEG、SPEG2、SRC、SRM、SRPK1、SRPK2、SRPK2ps、SSTK、STK33、STK33ps、STLK3、STLK5、STLK6、STLK6ps1、STLK6–rs、SuRTK106、SYK、TAK1、TAO1、TAO2、TAO3、TBCK、TBK1、TEC、TESK1、TESK2、TGFbR1、TGFbR2、TIE1、TIE2、TLK1、TLK1ps、TLK2、TLK2ps1、TLK2ps2、TNK1、Trad、Trb1、Trb2、Trb3、Trio、TRKA、TRKB、TRKC、TSSK1、TSSK2、TSSK3、TSSK4、TSSKps1、TSSKps2、TTBK1、TTBK2、TTK、TTN、TXK、TYK2、TYK22、TYRO3、TYRO3ps、ULK1、ULK2、ULK3、ULK4、VACAMKL、VRK1、VRK2、VRK3、VRK3ps、Wee1、Wee1B、Wee1Bps、Wee1ps1、Wee1ps2、Wnk1、Wnk2、Wnk3、Wnk4、YANK1、YANK2、YANK3、YES、YESps、YSK1、ZAK、ZAP70、ZC1/HGK、ZC2/TNIK、ZC3/MINK、ZC4/NRK。
本发明的某些实施方案的详细描述
最近，已经报道了一些化合物为溴结构域结合剂，例如，WO 2012/075383、WO2011/054553、WO 2011/054841、WO 2011/054844、WO 2011/054845、WO 2011/054846、WO2011/054848、WO 2011/143669和WO 2011/161031。此外，日本专利申请公开JP 2008/156311公开了苯并咪唑衍生物，据称其为BRD2溴结构域结合剂，其对于病毒感染和/或增殖具有效用。国际PCT公开WO 2009/084693公开了一系列噻吩并三唑并二氮杂衍生物，据称其抑制乙酰基化的组蛋白和含溴结构域蛋白之间的结合，据称其可用作抗癌药物。国际PCT公开WO 2011/054843暗示了抑制溴结构域与其同源的乙酰基化的蛋白结合的化合物，可在治疗大范围自身免疫性和炎性疾病或病症中具有效用。然而，仍然对更多有效和安全的溴结构域结合剂存在需求。
本发明提供了式(II)化合物，(例如，式(I)化合物)，其为溴结构域和/或含溴结构域蛋白的结合剂。本申请所述的化合物可以用于结合至溴结构域(例如，含溴结构域蛋白的溴结构域)的结合口袋。不期望受任何具体理论的限制，本申请所述的化合物可以通过模仿第二蛋白(例如，组蛋白)的乙酰基化的赖氨酸残基和溴结构域的结合口袋之间的接触而结合至溴结构域的结合口袋。在一些实施方案中，本申请所述的化合物结合至溴结构域的结合口袋。本申请所述的化合物还可以为溴结构域和/或含溴结构域蛋白的抑制剂。本发明还提供了可用于抑制含溴结构域蛋白(例如，转录因子)的活性的药物组合物、方法、用途和试剂盒。所述化合物、药物组合物、方法、用途和试剂盒可用于治疗和/或预防与溴结构域有关的疾病、与含溴结构域蛋白有关的疾病、与溴结构域的活性(例如，异常活性)有关的疾病，以及与含溴结构域蛋白的活性(例如，异常活性)有关的疾病。可用本申请所述的化合物预防和/或治疗的示例性疾病包括增殖性疾病(例如，癌症、良性肿瘤、血管发生、炎性疾病和自身免疫性疾病)、自身免疫性疾病、心血管疾病、病毒感染、纤维化疾病、代谢疾病、内分泌疾病和辐射中毒。所述化合物、药物组合物、方法、用途和试剂盒还可以用于男性避孕和抑制病毒复制或杀死病毒。
化合物
本发明提供了式(II)化合物：
及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药，其中：
R1为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或连接至氮原子的氮保护基；
R2为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORD1、–N(RD1)2、–SRD1、–CN、–SCN、–C(＝NRD1)RD1、–C(＝NRD1)ORD1、–C(＝NRD1)N(RD1)2、–C(＝O)RD1、–C(＝O)ORD1、–C(＝O)N(RD1)2、–NO2、–NRD1C(＝O)RD1、–NRD1C(＝O)ORD1、–NRD1C(＝O)N(RD1)2、–OC(＝O)RD1、–OC(＝O)ORD1或–OC(＝O)N(RD1)2，其中RD1在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子的氮保护基、连接至氧原子的氧保护基或连接至硫原子的硫保护基，或两个RD1基团一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环；
R3和R4各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或氮保护基；或R3和R4基团一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环；
R5在每种情况下独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
R6在每种情况下独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORB1a、–N(RB1a)2、–SRB1a、–CN、–SCN、–C(＝NRB1a)RB1a、–C(＝NRB1a)ORB1a、–C(＝NRB1a)N(RB1a)2、–C(＝O)RB1a、–C(＝O)ORB1a、–C(＝O)N(RB1a)2、–NO2、–NRB1aC(＝O)RB1a、–NRB1aC(＝O)ORB1a、–NRB1aC(＝O)N(RB1a)2、–OC(＝O)RB1a、–OC(＝O)ORB1a或–OC(＝O)N(RB1a)2；
q为0、1、2、3或4；
A为＝N–或＝C(R2)–；
RB1在每种情况下独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-ORB1a、-N(RB1a)2、-SRB1a、-CN、-SCN、-C(＝NRB1a)RB1a、-C(＝NRB1a)ORB1a、-C(＝NRB1a)N(RB1a)2、-C(＝O)RB1a、-C(＝O)ORB1a、-C(＝O)N(RB1a)2、-NO2、-NRB1aC(＝O)RB1a、-NRB1aC(＝O)ORB1a、-NRB1aC(＝O)N(RB1a)2、-OC(＝O)RB1a、-OC(＝O)ORB1a或-OC(＝O)N(RB1a)2；
RB1a在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子的氮保护基、连接至氧原子的氧保护基或连接至硫原子的硫保护基，或两个RB1a基团一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环；
p为0或1至4之间的整数，包括端点在内；
n为0、1、2、3、4、5或6；
L1、L2和L4各自独立地为键、
L3为
Ra1为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或氮保护基；和
Rc1在每种情况下独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORc1a、–N(Rc1a)2、–SRc1a、–CN、–C(＝O)Rc1a、–C(＝O)ORc1a、–C(＝O)N(Rc1a)2、–NRc1aC(＝O)Rc1a、–NRc1aC(＝O)ORc1a、–NRc1aC(＝O)N(Rc1a)2、–OC(＝O)Rc1a或–OC(＝O)N(Rc1a)2，其中Rc1a在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子的氮保护基、连接至氧原子的氧保护基或连接至硫原子的硫保护基，或两个Rc1a基团一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环。
在一些实施方案中，本发明提供了式(II)化合物及其药学上可接受的盐。
如本申请通常所定义的，L3是如本申请通常所定义的，R1是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或连接至氮原子的氮保护基。
在一些实施方案中，R1是氢。在一些实施方案中，R1是取代或未取代的C1-6烷基，例如，甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，R1是未取代的甲基。在一些实施方案中，R1是未取代的乙基。在一些实施方案中，R1是支链C1-6烷基，例如，异丙基、异丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R1是未取代的叔丁基。在一些实施方案中，R1是取代或未取代的C1-6卤代烷基，例如，–CF3、–CH2CF3、–CHF2、–CH2F、–CF2CH3或–CF2CF3。在一些实施方案中，R1是取代或未取代的芳烷基，例如，苄基。在一些实施方案中，R1是取代或未取代的烷氧基烷基，例如，–CH2OR1a、–CH2CH2OR1a或–CH2CH(CH3)OR1a，其中R1a是取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6卤代烷基或取代或未取代的苯基。
在一些实施方案中，R1是取代或未取代的烯基，例如，乙烯基、烯丙基、丙烯基或丁烯基。在一些实施方案中，R1是取代或未取代的炔基，例如，炔丙基、丙炔基或丁炔基。
在一些实施方案中，R1是取代或未取代的碳环基。在一些实施方案中，R1是取代或未取代的3-6元碳环基，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中，R1是3-6元碳环基，其被1、2、3、4或5个R1b取代，其中R1b在每种情况下独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR1ba、–N(R1ba)2、–SR1ba、–CN、–SCN、–C(＝NR1ba)R1ba、–C(＝NR1ba)OR1ba、–C(＝NR1ba)N(R1ba)2、–C(＝O)R1ba、–C(＝O)OR1ba、–C(＝O)N(R1ba)2、–NO2、–NR1baC(＝O)R1ba、–NR1baC(＝O)OR1ba、–NR1baC(＝O)N(R1ba)2、–OC(＝O)R1ba、–OC(＝O)OR1ba或–OC(＝O)N(R1ba)2且R1ba在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子的氮保护基、连接至氧原子的氧保护基或连接至硫原子的硫保护基，或两个R1ba基团一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环。
在一些实施方案中，R1是取代或未取代的杂环基。在一些实施方案中，R1是取代或未取代的3-6元杂环基，例如，氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。在一些实施方案中，R1是3-6元杂环基，其被1、2、3、4或5个R1b取代，其中R1b在每种情况下独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR1ba、–N(R1ba)2、–SR1ba、–CN、–SCN、–C(＝NR1ba)R1ba、–C(＝NR1ba)OR1ba、–C(＝NR1ba)N(R1ba)2、–C(＝O)R1ba、–C(＝O)OR1ba、–C(＝O)N(R1ba)2、–NO2、–NR1baC(＝O)R1ba、–NR1baC(＝O)OR1ba、–NR1baC(＝O)N(R1ba)2、–OC(＝O)R1ba、–OC(＝O)OR1ba或–OC(＝O)N(R1ba)2且R1ba在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子的氮保护基、连接至氧原子的氧保护基或连接至硫原子的硫保护基，或两个R1ba基团一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环。
在一些实施方案中，R1是取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，R1是取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，R1是被1、2、3、4或5个R1b取代的苯基，其中R1b在每种情况下独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR1ba、–N(R1ba)2、–SR1ba、–CN、–SCN、–C(＝NR1ba)R1ba、–C(＝NR1ba)OR1ba、–C(＝NR1ba)N(R1ba)2、–C(＝O)R1ba、–C(＝O)OR1ba、–C(＝O)N(R1ba)2、–NO2、–NR1baC(＝O)R1ba、–NR1baC(＝O)OR1ba、–NR1baC(＝O)N(R1ba)2、–OC(＝O)R1ba、–OC(＝O)OR1ba或–OC(＝O)N(R1ba)2且R1ba在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子的氮保护基、连接至氧原子的氧保护基或连接至硫原子的硫保护基，或两个R1ba基团连接在一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环。
在一些实施方案中，R1是取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，R1是取代或未取代的5-6元杂芳基，例如，吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。在一些实施方案中，R1是5-6元杂芳基，其被1、2、3、4或5个R1b取代，其中R1b在每种情况下独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR1ba、–N(R1ba)2、–SR1ba、–CN、–SCN、–C(＝NR1ba)R1ba、–C(＝NR1ba)OR1ba、–C(＝NR1ba)N(R1ba)2、–C(＝O)R1ba、–C(＝O)OR1ba、–C(＝O)N(R1ba)2、–NO2、–NR1baC(＝O)R1ba、–NR1baC(＝O)OR1ba、–NR1baC(＝O)N(R1ba)2、–OC(＝O)R1ba、–OC(＝O)OR1ba或–OC(＝O)N(R1ba)2且R1ba在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子的氮保护基、连接至氧原子的氧保护基或连接至硫原子的硫保护基，或两个R1ba基团一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环。
在一些实施方案中，–L3–R1是式：在一些实施方案中，–L3–R1是在一些实施方案中，–L3–R1是在一些实施方案中，–L3–R1是在一些实施方案中，–L3–R1是在一些实施方案中，–L3–R1是在一些实施方案中，–L3–R1是在一些实施方案中，–L3–R1是在一些实施方案中，–L3–R1是在一些实施方案中，–L3–R1是
在一些实施方案中，–L3–R1是在一些实施方案中，–L3–R1是在一些实施方案中，–L3–R1是在一些实施方案中，–L3–R1是在一些实施方案中，–L3–R1是在一些实施方案中，–L3–R1是在一些实施方案中，–L3–R1是在一些实施方案中，–L3–R1是在一些实施方案中，–L3–R1是
如本申请通常所定义的，A是＝N–或＝C(R2)–。如本申请通常所定义的，R2是氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORD1、–N(RD1)2、–SRD1、–CN、–SCN、–C(＝NRD1)RD1、–C(＝NRD1)ORD1、–C(＝NRD1)N(RD1)2、–C(＝O)RD1、–C(＝O)ORD1、–C(＝O)N(RD1)2、–NO2、–NRD1C(＝O)RD1、–NRD1C(＝O)ORD1、–NRD1C(＝O)N(RD1)2、–OC(＝O)RD1、–OC(＝O)ORD1或–OC(＝O)N(RD1)2。如本申请通常所定义的，RD1在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子的氮保护基、连接至氧原子的氧保护基或连接至硫原子的硫保护基，或两个RD1基团一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环。
在一些实施方案中，R2是取代或未取代的C1-6烷基，例如，甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，R2是未取代的甲基。在一些实施方案中，R2是未取代的乙基。在一些实施方案中，R2是支链C1-6烷基，例如，异丙基、异丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R2是未取代的叔丁基。在一些实施方案中，R2是取代或未取代的C1-6卤代烷基，例如，–CF3、–CH2CF3、–CHF2、–CH2F、–CF2CH3或–CF2CF3。在一些实施方案中，R2是取代或未取代的芳烷基，例如，苄基。在一些实施方案中，R2是取代或未取代的烷氧基烷基，例如，–CH2OR2a、–CH2CH2OR2a或–CH2CH(CH3)OR2a，其中R2a是取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6卤代烷基或取代或未取代的苯基。
在一些实施方案中，R2是取代或未取代的烯基，例如，乙烯基、烯丙基、丙烯基或丁烯基。在一些实施方案中，R2是取代或未取代的炔基，例如，炔丙基、丙炔基或丁炔基。
在一些实施方案中，R2是取代或未取代的碳环基。在一些实施方案中，R2是取代或未取代的3-6元碳环基，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中，R2是被1、2、3、4或5个R2b取代的3-6元碳环基，其中R2b在每种情况下独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR2ba、–N(R2ba)2、–SR2ba、–CN、–SCN、–C(＝NR2ba)R2ba、–C(＝NR2ba)OR2ba、–C(＝NR2ba)N(R2ba)2、–C(＝O)R2ba、–C(＝O)OR2ba、–C(＝O)N(R2ba)2、–NO2、–NR2baC(＝O)R2ba、–NR2baC(＝O)OR2ba、–NR2baC(＝O)N(R2ba)2、–OC(＝O)R2ba、–OC(＝O)OR2ba或–OC(＝O)N(R2ba)2且R2ba在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子的氮保护基、连接至氧原子的氧保护基或连接至硫原子的硫保护基，或两个R2ba基团一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环。
在一些实施方案中，R2是取代或未取代的杂环基。在一些实施方案中，R2是取代或未取代的3-6元杂环基，例如，氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。在一些实施方案中，R2是被1、2、3、4或5个R2b取代的3-6元杂环基，其中R2b在每种情况下独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR2ba、–N(R2ba)2、–SR2ba、–CN、–SCN、–C(＝NR2ba)R2ba、–C(＝NR2ba)OR2ba、–C(＝NR2ba)N(R2ba)2、–C(＝O)R2ba、–C(＝O)OR2ba、–C(＝O)N(R2ba)2、–NO2、–NR2baC(＝O)R2ba、–NR2baC(＝O)OR2ba、–NR2baC(＝O)N(R2ba)2、–OC(＝O)R2ba、–OC(＝O)OR2ba或–OC(＝O)N(R2ba)2且R2ba在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子的氮保护基、连接至氧原子的氧保护基或连接至硫原子的硫保护基，或两个R2ba基团一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环。
在一些实施方案中，R2是取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，R2是取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，R2是Ph。在一些实施方案中，R2是被1、2、3、4或5个R2b取代的苯基，其中R2b在每种情况下独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR2ba、–N(R2ba)2、–SR2ba、–CN、–SCN、–C(＝NR2ba)R2ba、–C(＝NR2ba)OR2ba、–C(＝NR2ba)N(R2ba)2、–C(＝O)R2ba、–C(＝O)OR2ba、–C(＝O)N(R2ba)2、–NO2、–NR2baC(＝O)R2ba、–NR2baC(＝O)OR2ba、–NR2baC(＝O)N(R2ba)2、–OC(＝O)R2ba、–OC(＝O)OR2ba或–OC(＝O)N(R2ba)2且R2ba在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子的氮保护基、连接至氧原子的氧保护基或连接至硫原子的硫保护基，或两个R2ba基团一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环。
在一些实施方案中，R2是取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，R2是取代或未取代的5-6元杂芳基，例如，吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。在一些实施方案中，R2是被1、2、3、4或5个R2b取代的5-6元杂芳基，其中R2b在每种情况下独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR2ba、–N(R2ba)2、–SR2ba、–CN、–SCN、–C(＝NR2ba)R2ba、–C(＝NR2ba)OR2ba、–C(＝NR2ba)N(R2ba)2、–C(＝O)R2ba、–C(＝O)OR2ba、–C(＝O)N(R2ba)2、–NO2、–NR2baC(＝O)R2ba、–NR2baC(＝O)OR2ba、–NR2baC(＝O)N(R2ba)2、–OC(＝O)R2ba、–OC(＝O)OR2ba或–OC(＝O)N(R2ba)2且R2ba在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子的氮保护基、连接至氧原子的氧保护基或连接至硫原子的硫保护基，或两个R2ba基团一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环。
在一些实施方案中，R2是C(＝O)RD1、–C(＝O)ORD1或–C(＝O)N(RD1)2。在一些实施方案中，R2是C(＝O)RD1；和RD1是取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，R2是–C(＝O)ORD1；和RD1是取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，R2是–C(＝O)N(RD1)2；且在每种情况下RD1独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子的氮保护基，或两个RD1基团一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环。
在一些实施方案中，R2是–ORD1。在一些实施方案中，R2是–ORD1；和RD1是氢。在一些实施方案中，R2是–ORD1；和RD1是C1-6烷基，例如，甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，R2是–ORD1；和RD1是未取代的甲基。在一些实施方案中，R2是–ORD1；和RD1是未取代的乙基。在一些实施方案中，R2是–ORD1；和RD1是支链C1-6烷基，例如，异丙基、异丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R2是–ORD1；和RD1是未取代的叔丁基。在一些实施方案中，R2是–ORD1；和RD1是取代或未取代的C1-6卤代烷基，例如，–CF3、–CH2CF3、–CHF2、–CH2F、–CF2CH3或–CF2CF3。在一些实施方案中，R2是–ORD1；和RD1是取代或未取代的芳烷基，例如，苄基。
在一些实施方案中，R2是–N(RD1)2。在一些实施方案中，R2是–N(RD1)2；和RD1是氢。在一些实施方案中，R2是–N(RD1)2；且至少一个RD1是C1-6烷基，例如，甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，R2是–N(RD1)2；和RD1是未取代的甲基。在一些实施方案中，R2是–N(RD1)2；和RD1是未取代的乙基。在一些实施方案中，R2是–N(RD1)2；且至少一个RD1是支链C1-6烷基，例如，异丙基、异丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R2是–N(RD1)2；和RD1是未取代的叔丁基。在一些实施方案中，R2是–N(RD1)2；和至少一个RD1是取代或未取代的C1-6卤代烷基，例如，–CF3、–CH2CF3、–CHF2、–CH2F、–CF2CH3或–CF2CF3。在一些实施方案中，R2是–N(RD1)2；且至少一个RD1是取代或未取代的芳烷基，例如，苄基。在一些实施方案中，R2是–NH2。
在一些实施方案中，R2是–CN。
在一些实施方案中，A是＝N–；和R2是氢。在一些实施方案中，A是＝N–；和R2是卤素。在一些实施方案中，A是＝N–；和R2是取代或未取代的C1-6烷基，例如，甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，A是＝N–；和R2是未取代的甲基。在一些实施方案中，A是＝N–；和R2是未取代的乙基。在一些实施方案中，A是＝N–；和R2是支链C1-6烷基，例如，异丙基、异丁基或叔丁基。在一些实施方案中，A是＝N–；和R2是取代或未取代的C1-6卤代烷基，例如，–CF3、–CH2CF3、–CHF2、–CH2F、–CF2CH3或–CF2CF3。在一些实施方案中，A是＝N–；和R2是取代或未取代的芳烷基，例如，苄基。在一些实施方案中，A是＝N–；和R2是取代或未取代的烷氧基烷基，例如–CH2OR2a、–CH2CH2OR2a或–CH2CH(CH3)OR2a，其中R2a是取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6卤代烷基或取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，A是＝N–；和R2是–NH2。
在一些实施方案中，A是＝C(H)–；和R2是氢。在一些实施方案中，A是＝C(H)–；和R2是卤素。在一些实施方案中，A是＝C(H)–；和R2是取代或未取代的C1-6烷基，例如，甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，A是＝C(H)–；和R2是未取代的甲基。在一些实施方案中，A是＝C(H)–；和R2是未取代的乙基。在一些实施方案中，A是＝C(H)–；和R2是支链C1-6烷基，例如，异丙基、异丁基或叔丁基。在一些实施方案中，A是＝C(H)–；和R2是取代或未取代的C1-6卤代烷基，例如，–CF3、–CH2CF3、–CHF2、–CH2F、–CF2CH3或–CF2CF3。在一些实施方案中，A是＝C(H)–；和R2是取代或未取代的芳烷基，例如，苄基。在一些实施方案中，A是＝C(H)–；和R2是取代或未取代的烷氧基烷基，例如，–CH2OR2a、–CH2CH2OR2a或–CH2CH(CH3)OR2a，其中R2a是取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6卤代烷基或取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，A是＝C(H)–；和R2是–NH2。
如本申请通常所定义的，RB1在每种情况下独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基(例如，Me)、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORB1a、–N(RB1a)2、–SRB1a、–CN、–SCN、–C(＝NRB1a)RB1a、–C(＝NRB1a)ORB1a、–C(＝NRB1a)N(RB1a)2、–C(＝O)RB1a、–C(＝O)ORB1a、–C(＝O)N(RB1a)2、–NO2、–NRB1aC(＝O)RB1a、–NRB1aC(＝O)ORB1a、–NRB1aC(＝O)N(RB1a)2、–OC(＝O)RB1a、–OC(＝O)ORB1a或–OC(＝O)N(RB1a)2，其中在每种情况下RB1a独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子的氮保护基、连接至氧原子的氧保护基或连接至硫原子的硫保护基，或两个RB1a基团一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环。如本申请通常所定义的，p是0或1至4之间的整数，包括端点在内。
在一些实施方案中，p是0。在一些实施方案中，p是1。在一些实施方案中，p是2。在一些实施方案中，p是3。在一些实施方案中，p是4。
在一些实施方案中，环B具有以下的一种构型： 其中RB1不是氢。
在一些实施方案中，环B是在一些实施方案中，环B不是
如本申请通常所定义的，L1、L2和L4各自独立地为键、 如本申请通常所定义的，Ra1是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或氮保护基。如本申请通常所定义的，Rc1在每种情况下独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORc1a、–N(Rc1a)2、–SRc1a、–CN、–C(＝O)Rc1a、–C(＝O)ORc1a、–C(＝O)N(Rc1a)2、–NRc1aC(＝O)Rc1a、–NRc1aC(＝O)ORc1a、–NRc1aC(＝O)N(Rc1a)2、–OC(＝O)Rc1a或–OC(＝O)N(Rc1a)2，其中Rc1a在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子的氮保护基、连接至氧原子的氧保护基或连接至硫原子的硫保护基，或两个Rc1a基团一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环。
在一些实施方案中，Ra1或Rc1是氢。在一些实施方案中，Ra1和Rc1均为氢。在一些实施方案中，Ra1或Rc1不为氢。在一些实施方案中，Ra1或Rc1均不为氢。
在一些实施方案中，L1是键。在一些实施方案中，L1是在一些实施方案中，L1是在一些实施方案中，L1是在一些实施方案中，L1是
在一些实施方案中，L2是键。在一些实施方案中，L2为在一些实施方案中，L2为在一些实施方案中，L2为在一些实施方案中，L2为
在一些实施方案中，L4为键。在一些实施方案中，L4为键；和n为0。在一些实施方案中，L4为在一些实施方案中，L4为和n为2、3或4(例如，2)。在一些实施方案中，L4为在一些实施方案中，L4为在一些实施方案中，L4为
在一些实施方案中，L1不为键。在一些实施方案中，L1不为在一些实施方案中，L1不为在一些实施方案中，L1不为在一些实施方案中，L1不为
在一些实施方案中，L2不为键。在一些实施方案中，L2不为在一些实施方案中，L2不为在一些实施方案中，L2不为在一些实施方案中，L2不为
在一些实施方案中，L4不为键。在一些实施方案中，L4不为在一些实施方案中，L4不为在一些实施方案中，L4不为在一些实施方案中，L4不为
在一些实施方案中，L1是键。在一些实施方案中，L1为和L2为在一些实施方案中，L2为和L1为在一些实施方案中，L1为和L2为在一些实施方案中，L1为和L2为在一些实施方案中，L1为和L2为在一些实施方案中，L2为和L1为在一些实施方案中，L1为和L2为在一些实施方案中，L1为和L2为在一些实施方案中，L2为和L1为在一些实施方案中，L1为和L2为在一些实施方案中，L2为和L1为在一些实施方案中，L1为和L2为在一些实施方案中，L2为和L1为
在一些实施方案中，L4为在一些实施方案中，L4为L1为和L2为在一些实施方案中，L4为L2为和L1为在一些实施方案中，L4为L1为和L2为在一些实施方案中，L4为L1为和L2为在一些实施方案中，L4为L1为和L2为在一些实施方案中，L4为L2为和L1为在一些实施方案中，L4为L1为和L2为在一些实施方案中，L4为L1为和L2为在一些实施方案中，L4为L2为和L1为在一些实施方案中，L4为L1为和L2为在一些实施方案中，L4为L2为和L1为在一些实施方案中，L4为L1为和L2为在一些实施方案中，L4为L2为和L1为
在一些实施方案中，Rc1为卤素，例如，氟、氯、溴或碘。
在一些实施方案中，Rc1是取代或未取代的C1-6烷基，例如，甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，Rc1是支链C1-6烷基，例如，异丙基、异丁基或叔丁基。在一些实施方案中，Rc1是取代或未取代的C1-6卤代烷基，例如，–CF3、–CH2CF3、–CHF2、–CH2F、–CF2CH3或–CF2CF3。在一些实施方案中，Rc1是取代或未取代的芳烷基，例如，苄基。在一些实施方案中，Rc1是取代或未取代的烷氧基烷基，例如，–CH2OR1aa、–CH2CH2OR1aa、–CH2CH(CH3)OR1aa，其中R1aa是取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6卤代烷基或取代或未取代的苯基。
在一些实施方案中，Ra1是取代或未取代的C1-6烷基，例如，甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，Ra1是支链C1-6烷基，例如，异丙基、异丁基或叔丁基。在一些实施方案中，Ra1是取代或未取代的C1-6卤代烷基，例如，–CF3、–CH2CF3、–CHF2、–CH2F、–CF2CH3或–CF2CF3。在一些实施方案中，Ra1是取代或未取代的芳烷基，例如，苄基。在一些实施方案中，Ra1是取代或未取代的烷氧基烷基，例如，–CH2OR1aa、–CH2CH2OR1aa、–CH2CH(CH3)OR1aa，其中R1aa是取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6卤代烷基或取代或未取代的苯基。
在一些实施方案中，Ra1是取代或未取代的烯基，例如，乙烯基、烯丙基、丙烯基或丁烯基。在一些实施方案中，Ra1是取代或未取代的炔基，例如，炔丙基、丙炔基或丁炔基。
在一些实施方案中，Ra1是取代或未取代的碳环基。在一些实施方案中，Ra1是取代或未取代的3-6元碳环基，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中，Ra1是被1、2、3、4或5个R1x取代的3-6元碳环基，其中R1x在每种情况下独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR1y、–N(R1y)2、–SR1y、–CN、–SCN、–C(＝NR1y)R1y、–C(＝NR1y)OR1y、–C(＝NR1y)N(R1y)2、–C(＝O)R1y、–C(＝O)OR1y、–C(＝O)N(R1y)2、–NO2、–NR1yC(＝O)R1y、–NR1yC(＝O)OR1y、–NR1yC(＝O)N(R1y)2、–OC(＝O)R1y、–OC(＝O)OR1y或–OC(＝O)N(R1y)2和R1y在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子的氮保护基、连接至氧原子的氧保护基或连接至硫原子的硫保护基，或两个R1y基团一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环。
在一些实施方案中，Ra1是取代或未取代的杂环基。在一些实施方案中，Ra1是取代或未取代的3-6元杂环基，例如，氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。在一些实施方案中，Ra1是被1、2、3、4或5个R1x取代的3-6元杂环基，其中R1x在每种情况下独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR1y、–N(R1y)2、–SR1y、–CN、–SCN、–C(＝NR1y)R1y、–C(＝NR1y)OR1y、–C(＝NR1y)N(R1y)2、–C(＝O)R1y、–C(＝O)OR1y、–C(＝O)N(R1y)2、–NO2、–NR1yC(＝O)R1y、–NR1yC(＝O)OR1y、–NR1yC(＝O)N(R1y)2、–OC(＝O)R1y、–OC(＝O)OR1y或–OC(＝O)N(R1y)2且R1y在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子的氮保护基、连接至氧原子的氧保护基或连接至硫原子的硫保护基，或两个R1y基团一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环。
在一些实施方案中，Ra1是取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，Ra1是取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，Ra1是被1、2、3、4或5个R1x取代的苯基，其中R1x在每种情况下独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR1y、–N(R1y)2、–SR1y、–CN、–SCN、–C(＝NR1y)R1y、–C(＝NR1y)OR1y、–C(＝NR1y)N(R1y)2、–C(＝O)R1y、–C(＝O)OR1y、–C(＝O)N(R1y)2、–NO2、–NR1yC(＝O)R1y、–NR1yC(＝O)OR1y、–NR1yC(＝O)N(R1y)2、–OC(＝O)R1y、–OC(＝O)OR1y或–OC(＝O)N(R1y)2且R1y在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子的氮保护基、连接至氧原子的氧保护基或连接至硫原子的硫保护基，或两个R1y基团一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环。
在一些实施方案中，Ra1是取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，Ra1是取代或未取代的5-6元杂芳基，例如，吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。在一些实施方案中，Ra1或Rc1是被1、2、3、4或5个R1x取代的5-6元杂芳基，其中R1x在每种情况下独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR1y、–N(R1y)2、–SR1y、–CN、–SCN、–C(＝NR1y)R1y、–C(＝NR1y)OR1y、–C(＝NR1y)N(R1y)2、–C(＝O)R1y、–C(＝O)OR1y、–C(＝O)N(R1y)2、–NO2、–NR1yC(＝O)R1y、–NR1yC(＝O)OR1y、–NR1yC(＝O)N(R1y)2、–OC(＝O)R1y、–OC(＝O)OR1y或–OC(＝O)N(R1y)2且R1y在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子的氮保护基、连接至氧原子的氧保护基或连接至硫原子的硫保护基，或两个R1y基团一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环。
如本申请通常所定义的，R3和R4各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或连接至氮原子的氮保护基；或其中R3和R4基团一起形成取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基环。如本申请通常所定义的，R5为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。如本申请通常所定义的，n为1、2、3、4、5或6。
在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，n为4。在一些实施方案中，n为5。在一些实施方案中，n为6。
在一些实施方案中，R3为取代或未取代的C1-6烷基，例如，甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，R3为未取代的甲基。在一些实施方案中，R3为未取代的乙基。在一些实施方案中，R3为支链C1-6烷基，例如，异丙基、异丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R3为未取代的叔丁基。在一些实施方案中，R3为取代或未取代的C1-6卤代烷基，例如，–CF3、–CH2CF3、–CHF2、–CH2F、–CF2CH3或–CF2CF3。在一些实施方案中，R3为取代或未取代的芳烷基，例如，苄基。在一些实施方案中，R3为取代或未取代的烷氧基烷基，例如，–CH2OR3a、–CH2CH2OR3a或–CH2CH(CH3)OR3a，其中R3a为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6卤代烷基或取代或未取代的苯基。
在一些实施方案中，R3为取代或未取代的烯基，例如，乙烯基、烯丙基、丙烯基或丁烯基。在一些实施方案中，R3为取代或未取代的炔基，例如，炔丙基、丙炔基或丁炔基。
在一些实施方案中，R3是取代或未取代的碳环基。在一些实施方案中，R3是取代或未取代的3-6元碳环基，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中，R3为被1、2、3、4或5个R3b取代的3-6元碳环基，其中R3b在每种情况下独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR3ba、–N(R3ba)2、–SR3ba、–CN、–SCN、–C(＝NR3ba)R3ba、–C(＝NR3ba)OR3ba、–C(＝NR3ba)N(R3ba)2、–C(＝O)R3ba、–C(＝O)OR3ba、–C(＝O)N(R3ba)2、–NO2、–NR3baC(＝O)R3ba、–NR3baC(＝O)OR3ba、–NR3baC(＝O)N(R3ba)2、–OC(＝O)R3ba、–OC(＝O)OR3ba或–OC(＝O)N(R3ba)2且R3ba在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子的氮保护基、连接至氧原子的氧保护基或连接至硫原子的硫保护基，或两个R3ba基团一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环。
在一些实施方案中，R3为取代或未取代的杂环基。在一些实施方案中，R3为取代或未取代的3-6元杂环基，例如，氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。在一些实施方案中，R3为被1、2、3、4或5个R3b取代的3-6元杂环基，其中R3b在每种情况下独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR3ba、–N(R3ba)2、–SR3ba、–CN、–SCN、–C(＝NR3ba)R3ba、–C(＝NR3ba)OR3ba、–C(＝NR3ba)N(R3ba)2、–C(＝O)R3ba、–C(＝O)OR3ba、–C(＝O)N(R3ba)2、–NO2、–NR3baC(＝O)R3ba、–NR3baC(＝O)OR3ba、–NR3baC(＝O)N(R3ba)2、–OC(＝O)R3ba、–OC(＝O)OR3ba或–OC(＝O)N(R3ba)2且R3ba在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子的氮保护基、连接至氧原子的氧保护基或连接至硫原子的硫保护基，或两个R3ba基团一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环。
在一些实施方案中，R3是取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，R3是取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，R3是被1、2、3、4或5个R3b取代的苯基，其中R3b在每种情况下独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR3ba、–N(R3ba)2、–SR3ba、–CN、–SCN、–C(＝NR3ba)R3ba、–C(＝NR3ba)OR3ba、–C(＝NR3ba)N(R3ba)2、–C(＝O)R3ba、–C(＝O)OR3ba、–C(＝O)N(R3ba)2、–NO2、–NR3baC(＝O)R3ba、–NR3baC(＝O)OR3ba、–NR3baC(＝O)N(R3ba)2、–OC(＝O)R3ba、–OC(＝O)OR3ba或–OC(＝O)N(R3ba)2且R3ba在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子的氮保护基、连接至氧原子的氧保护基或连接至硫原子的硫保护基，或两个R3ba基团一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环。
在一些实施方案中，R3是取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，R3是取代或未取代的5-6元杂芳基，例如，吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。在一些实施方案中，R3是被1、2、3、4或5个R3b取代的5-6元杂芳基，其中R3b在每种情况下独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR3ba、–N(R3ba)2、–SR3ba、–CN、–SCN、–C(＝NR3ba)R3ba、–C(＝NR3ba)OR3ba、–C(＝NR3ba)N(R3ba)2、–C(＝O)R3ba、–C(＝O)OR3ba、–C(＝O)N(R3ba)2、–NO2、–NR3baC(＝O)R3ba、–NR3baC(＝O)OR3ba、–NR3baC(＝O)N(R3ba)2、–OC(＝O)R3ba、–OC(＝O)OR3ba或–OC(＝O)N(R3ba)2且R3ba在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子的氮保护基、连接至氧原子的氧保护基或连接至硫原子的硫保护基，或两个R3ba基团一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环。
在一些实施方案中，R4是取代或未取代的C1-6烷基，例如，甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，R4是未取代的甲基。在一些实施方案中，R4是未取代的乙基。在一些实施方案中，R4是支链C1-6烷基，例如，异丙基、异丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R4是未取代的叔丁基。在一些实施方案中，R4是取代或未取代的C1-6卤代烷基，例如，–CF3、–CH2CF3、–CHF2、–CH2F、–CF2CH3或–CF2CF3。在一些实施方案中，R4是取代或未取代的芳烷基，例如，苄基。在一些实施方案中，R4是取代或未取代的烷氧基烷基，例如，–CH2OR4a、–CH2CH2OR4a或–CH2CH(CH3)OR4a，其中R4a是取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6卤代烷基或取代或未取代的苯基。
在一些实施方案中，R4是取代或未取代的烯基，例如，乙烯基、烯丙基、丙烯基或丁烯基。在一些实施方案中，R4是取代或未取代的炔基，例如，炔丙基、丙炔基或丁炔基。
在一些实施方案中，R4是取代或未取代的碳环基。在一些实施方案中，R4是取代或未取代的3-6元碳环基，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中，R4是被1、2、3、4或5个R4b取代的3-6元碳环基，其中R4b在每种情况下独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR4ba、–N(R4ba)2、–SR4ba、–CN、–SCN、–C(＝NR4ba)R4ba、–C(＝NR4ba)OR4ba、–C(＝NR4ba)N(R4ba)2、–C(＝O)R4ba、–C(＝O)OR4ba、–C(＝O)N(R4ba)2、–NO2、–NR4baC(＝O)R4ba、–NR4baC(＝O)OR4ba、–NR4baC(＝O)N(R4ba)2、–OC(＝O)R4ba、–OC(＝O)OR4ba或–OC(＝O)N(R4ba)2且R4ba在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子的氮保护基、连接至氧原子的氧保护基或连接至硫原子的硫保护基，或两个R4ba基团一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环。
在一些实施方案中，R4是取代或未取代的杂环基。在一些实施方案中，R4是取代或未取代的3-6元杂环基，例如，氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。在一些实施方案中，R4是被1、2、3、4或5个R4b取代的3-6元杂环基，其中在每种情况下R4b独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR4ba、–N(R4ba)2、–SR4ba、–CN、–SCN、–C(＝NR4ba)R4ba、–C(＝NR4ba)OR4ba、–C(＝NR4ba)N(R4ba)2、–C(＝O)R4ba、–C(＝O)OR4ba、–C(＝O)N(R4ba)2、–NO2、–NR4baC(＝O)R4ba、–NR4baC(＝O)OR4ba、–NR4baC(＝O)N(R4ba)2、–OC(＝O)R4ba、–OC(＝O)OR4ba或–OC(＝O)N(R4ba)2且R4ba在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子的氮保护基、连接至氧原子的氧保护基或连接至硫原子的硫保护基，或两个R4ba基团一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环。
在一些实施方案中，R4是取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，R4是取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，R4是被1、2、3、4或5个R4b取代的苯基，其中R4b在每种情况下独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR4ba、–N(R4ba)2、–SR4ba、–CN、–SCN、–C(＝NR4ba)R4ba、–C(＝NR4ba)OR4ba、–C(＝NR4ba)N(R4ba)2、–C(＝O)R4ba、–C(＝O)OR4ba、–C(＝O)N(R4ba)2、–NO2、–NR4baC(＝O)R4ba、–NR4baC(＝O)OR4ba、–NR4baC(＝O)N(R4ba)2、–OC(＝O)R4ba、–OC(＝O)OR4ba或–OC(＝O)N(R4ba)2且R4ba在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子的氮保护基、连接至氧原子的氧保护基或连接至硫原子的硫保护基，或两个R4ba基团一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环。
在一些实施方案中，R4是取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，R4是取代或未取代的5-6元杂芳基，例如，吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。在一些实施方案中，R4是被1、2、3、4或5个R4b取代的5-6元杂芳基，其中R4b在每种情况下独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR4ba、–N(R4ba)2、–SR4ba、–CN、–SCN、–C(＝NR4ba)R4ba、–C(＝NR4ba)OR4ba、–C(＝NR4ba)N(R4ba)2、–C(＝O)R4ba、–C(＝O)OR4ba、–C(＝O)N(R4ba)2、–NO2、–NR4baC(＝O)R4ba、–NR4baC(＝O)OR4ba、–NR4baC(＝O)N(R4ba)2、–OC(＝O)R4ba、–OC(＝O)OR4ba或–OC(＝O)N(R4ba)2且R4ba在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子的氮保护基、连接至氧原子的氧保护基或连接至硫原子的硫保护基，或两个R4ba基团一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环。
在一些实施方案中，R3和R4一起形成取代或未取代的杂环(例如，取代或未取代的4-至7-元单环杂环，其中在该杂环系统中的1、2或3个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，R3和R4一起形成以下的一种杂环： 其中任意环可被一个或多个Rz基团任选取代，只要化合价允许；且Rz在每种情况下独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORz1、–N(Rz1)2、–SRz1、–CN、–SCN、–C(＝NRz1)Rz1、–C(＝NRz1)ORz1、–C(＝NRz1)N(Rz1)2、–C(＝O)Rz1、–C(＝O)ORz1、–C(＝O)N(Rz1)2、–NO2、–NRz1C(＝O)Rz1、–NRz1C(＝O)ORz1、–NRz1C(＝O)N(Rz1)2、–OC(＝O)Rz1、–OC(＝O)ORz1或–OC(＝O)N(Rz1)2，其中Rz1在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子的氮保护基、连接至氧原子的氧保护基或连接至硫原子的硫保护基，或两个Rz1基团一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环。在一些实施方案中，R3和R4一起形成其中Rz为氢。在一些实施方案中，R3和R4一起形成取代或未取代的哌嗪基(例如，)。在一些实施方案中，R3和R4一起形成取代或未取代的吡咯烷(例如，)。
在一些实施方案中，R3和R4一起形成取代或未取代的杂芳基环。在一些实施方案中，R3和R4一起形成以下一种杂芳基环： 其中任意环可被一个或多个Rz基团任选取代，只要化合价允许；且在每种情况下Rz独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORz1、–N(Rz1)2、–SRz1、–CN、–SCN、–C(＝NRz1)Rz1、–C(＝NRz1)ORz1、–C(＝NRz1)N(Rz1)2、–C(＝O)Rz1、–C(＝O)ORz1、–C(＝O)N(Rz1)2、–NO2、–NRz1C(＝O)Rz1、–NRz1C(＝O)ORz1、–NRz1C(＝O)N(Rz1)2、–OC(＝O)Rz1、–OC(＝O)ORz1或–OC(＝O)N(Rz1)2，其中Rz1在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子的氮保护基、连接至氧原子的氧保护基或连接至硫原子的硫保护基，或两个Rz1基团一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环。在一些实施方案中，R3和R4一起形成其中Rz为氢。
式(II)可包含一个或多个取代基R5。当式(II)包含两个或多个R5时，任意两个R5可彼此相同或不同。在一些实施方案中，R5为氢。在一些实施方案中，R5每次出现时均为氢。在一些实施方案中，R5至少一次出现时为氟。在一些实施方案中，R5每次出现时均为氟。
在一些实施方案中，R5为卤素，例如，氟、氯、溴或碘。
在一些实施方案中，R5为取代或未取代的C1-6烷基，例如，甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，R5为未取代的甲基。在一些实施方案中，R5为未取代的乙基。在一些实施方案中，R5为支链C1-6烷基，例如，异丙基、异丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R5为未取代的叔丁基。在一些实施方案中，R5为取代或未取代的C1-6卤代烷基，例如，–CF3、–CH2CF3、–CHF2、–CH2F、–CF2CH3或–CF2CF3。在一些实施方案中，R5为取代或未取代的芳烷基，例如，苄基。在一些实施方案中，R5为取代或未取代的烷氧基烷基，例如，–CH2OR5a、–CH2CH2OR5a或–CH2CH(CH3)OR5a，其中R5a为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6卤代烷基或取代或未取代的苯基。
在一些实施方案中，R5为取代或未取代的烯基，例如，乙烯基、烯丙基、丙烯基或丁烯基。在一些实施方案中，R5为取代或未取代的炔基，例如，炔丙基、丙炔基或丁炔基。
在一些实施方案中，R5是取代或未取代的碳环基。在一些实施方案中，R5是取代或未取代的3-6元碳环基，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中，R5为被1、2、3、4或5个R5b取代的3-6元碳环基，其中R5b在每种情况下独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR5ba、–N(R5ba)2、–SR5ba、–CN、–SCN、–C(＝NR5ba)R5ba、–C(＝NR5ba)OR5ba、–C(＝NR5ba)N(R5ba)2、–C(＝O)R5ba、–C(＝O)OR5ba、–C(＝O)N(R5ba)2、–NO2、–NR5baC(＝O)R5ba、–NR5baC(＝O)OR5ba、–NR5baC(＝O)N(R5ba)2、–OC(＝O)R5ba、–OC(＝O)OR5ba或–OC(＝O)N(R5ba)2且R5ba在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子的氮保护基、连接至氧原子的氧保护基或连接至硫原子的硫保护基，或两个R5ba基团一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环。
在一些实施方案中，R5为取代或未取代的杂环基。在一些实施方案中，R5为取代或未取代的3-6元杂环基，例如，氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。在一些实施方案中，R5为被1、2、3、4或5个R5b取代的3-6元杂环基，其中R5b在每种情况下独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR5ba、–N(R5ba)2、–SR5ba、–CN、–SCN、–C(＝NR5ba)R5ba、–C(＝NR5ba)OR5ba、–C(＝NR5ba)N(R5ba)2、–C(＝O)R5ba、–C(＝O)OR5ba、–C(＝O)N(R5ba)2、–NO2、–NR5baC(＝O)R5ba、–NR5baC(＝O)OR5ba、–NR5baC(＝O)N(R5ba)2、–OC(＝O)R5ba、–OC(＝O)OR5ba或–OC(＝O)N(R5ba)2且R5ba在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子的氮保护基、连接至氧原子的氧保护基或连接至硫原子的硫保护基，或两个R5ba基团一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环。
在一些实施方案中，R5为取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，R5为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，R5为被1、2、3、4或5个R5b取代的苯基，其中R5b在每种情况下独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR5ba、–N(R5ba)2、–SR5ba、–CN、–SCN、–C(＝NR5ba)R5ba、–C(＝NR5ba)OR5ba、–C(＝NR5ba)N(R5ba)2、–C(＝O)R5ba、–C(＝O)OR5ba、–C(＝O)N(R5ba)2、–NO2、–NR5baC(＝O)R5ba、–NR5baC(＝O)OR5ba、–NR5baC(＝O)N(R5ba)2、–OC(＝O)R5ba、–OC(＝O)OR5ba或–OC(＝O)N(R5ba)2且R5ba在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子的氮保护基、连接至氧原子的氧保护基或连接至硫原子的硫保护基，或两个R5ba基团一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环。
在一些实施方案中，R5为取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，R5为取代或未取代的5-6元杂芳基，例如，吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。在一些实施方案中，R5为被1、2、3、4或5个R5b取代的5-6元杂芳基，其中R5b在每种情况下独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR5ba、–N(R5ba)2、–SR5ba、–CN、–SCN、–C(＝NR5ba)R5ba、–C(＝NR5ba)OR5ba、–C(＝NR5ba)N(R5ba)2、–C(＝O)R5ba、–C(＝O)OR5ba、–C(＝O)N(R5ba)2、–NO2、–NR5baC(＝O)R5ba、–NR5baC(＝O)OR5ba、–NR5baC(＝O)N(R5ba)2、–OC(＝O)R5ba、–OC(＝O)OR5ba或–OC(＝O)N(R5ba)2且R5ba在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子的氮保护基、连接至氧原子的氧保护基或连接至硫原子的硫保护基，或两个R5ba基团一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环。
在一些实施方案中，n为2，且至少一个L5为氢。在一些实施方案中，n为2，且至少两个L5为氢。在一些实施方案中，n为2，且至少三个L5为氢。在一些实施方案中，n为2，且全部四个L5均为氢。在一些实施方案中，n为2，且至少一个L5为氟。在一些实施方案中，n为2，且至少两个L5为氟。在一些实施方案中，n为2，且至少三个L5为氟。在一些实施方案中，n为2，且全部四个L5均为氟。在一些实施方案中，n为2，且至少一个L5为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，n为2，且至少两个L5为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，n为2，且至少三个L5为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，n为2，且全部四个L5均为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，n为2，且至少一个L5为甲基。在一些实施方案中，n为2，且至少两个L5为甲基。在一些实施方案中，n为2，且至少三个L5为甲基。在一些实施方案中，n为2，且全部四个L5均为甲基。
式(II)可在苯基部分上包含一个或多个取代基R6。当式(II)包含两个或多个R6时，任意两个R6的实例可彼此相同或不同。在一些实施方案中，至少一个R6为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在一些实施方案中，至少一个R6为Cl或Br。在一些实施方案中，至少一个R6为取代或未取代的烷基。在一些实施方案中，至少一个R6为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，至少一个R6为Me。在一些实施方案中，至少一个R6为取代的甲基(例如，–CF3、–CH2OH或Bn)。在一些实施方案中，至少一个R6为Et。在一些实施方案中，至少一个R6为Pr(例如，n-Pr或i-Pr)。在一些实施方案中，至少一个R6为Bu(例如，t-Bu、n-Bu或sec-Bu)。在一些实施方案中，至少一个R6为取代的乙基(例如，全氟乙基)、取代的丙基(例如，全氟丙基)或取代的丁基(例如，全氟丁基)。在一些实施方案中，至少一个R6为取代或未取代的烯基(例如，取代或未取代的C2-6烯基)。在一些实施方案中，至少一个R6为取代或未取代的炔基(例如，取代或未取代的C2-6炔基)。在一些实施方案中，至少一个R6是取代或未取代的碳环基(例如，取代或未取代的3-至7-元单环碳环基，其在该碳环系统中包含0、1或2个双键)。在一些实施方案中，至少一个R6为取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基或取代或未取代的环己基。在一些实施方案中，至少一个R6为取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的3-至7-元单环杂环基，其在该杂环系统中包含0、1或2个双键，其中在该杂环系统中的1、2或3个原子独立地为氮、氧或硫)。在一些实施方案中，至少一个R6为取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吗啉基或取代或未取代的哌嗪基。在一些实施方案中，至少一个R6为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的6-至10-元芳基)。在一些实施方案中，至少一个R6为Ph。在一些实施方案中，至少一个R6为取代的苯基(例如，被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代的苯基：卤素(例如，F、Cl、Br和I)、取代和未取代的C1-6烷基(例如，Me和–CF3)、–O(取代和未取代的C1-6烷基)(例如，–OMe、–OCF3和–OEt)和–CN)。在一些实施方案中，至少一个R6为2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2-(三氟甲基)-苯基、2-氟苯基、2-(甲氧基)-苯基或4-(甲氧基)-苯基。在一些实施方案中，至少一个R6为取代或未取代的萘基。在一些实施方案中，至少一个R6为取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，至少一个R6为取代或未取代的5-至6-元单环杂芳基，其中在该杂芳基环系统中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫。在一些实施方案中，至少一个R6为取代或未取代的9-至10-元二环杂芳基，其中在该杂芳基环系统中的1、2、3或4个原子独立地为氮、氧或硫。在一些实施方案中，至少一个R6为–ORB1a(例如，–OH、–O(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–OMe、–OCF3、–OEt、–OPr、–OBu或–OBn)或–O(取代或未取代的苯基)(例如，–OPh))。在一些实施方案中，至少一个R6为–SRB1a(例如，–SH、–S(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–SMe、–Set、–SPr、–SBu或–SBn)，或–S(取代或未取代的苯基)(例如，–SPh))。在一些实施方案中，至少一个R6为–N(RB1a)2(例如，–NH2、–NH(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–NHMe)或–N(取代或未取代的C1-6烷基)–(取代或未取代的C1-6烷基)(例如，–NMe2))。在一些实施方案中，至少一个R6为–CN。在一些实施方案中，至少一个R6为–SCN。在一些实施方案中，至少一个R6为–NO2。在一些实施方案中，至少一个R6为–C(＝NRB1a)RB1a、–C(＝NRB1a)ORB1a或–C(＝NRB1a)N(RB1a)2。在一些实施方案中，至少一个R6为–C(＝O)RB1、–C(＝O)ORB1a(例如，–C(＝O)OH或–C(＝O)OMe)或–C(＝O)N(RB1a)2(例如，–C(＝O)NH2、–C(＝O)NHMe或–C(＝O)NHMe2)。在一些实施方案中，至少一个R6为–NRB1aC(＝O)RB1a、–NRB1aC(＝O)ORB1a或–NRB1aC(＝O)N(RB1a)2。在一些实施方案中，至少一个R6为–OC(＝O)RB1a、–OC(＝O)ORB1a或–OC(＝O)N(RB1a)2。
在一些实施方案中，为式：任选地其中R6为卤素(例如，Cl或Br)、取代或未取代的C1-6烷基(例如，Me、Et或t-Bu)、取代或未取代的苯基(例如，Ph、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2-(三氟甲基)-苯基、2-氟苯基、2-(甲氧基)-苯基或4-(甲氧基)-苯基)，或–CN。在一些实施方案中，为式：在一些实施方案中，为式：
在一些实施方案中，q为0。在一些实施方案中，q不为0，在一些实施方案中，q为1。在一些实施方案中，q为2、3或4。
在一些实施方案中，式(II)化合物为式(I)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中：
n为1、2、3、4、5或6；和
R5为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，式(II)化合物为式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)化合物为式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)化合物为式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)化合物为式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)化合物为式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中R3和R4基团一起形成取代或未取代的杂环(例如，取代或未取代的4-至7-元单环杂环，其中在该杂环系统中的1、2或3个原子独立地为氮、氧或硫)。
在一些实施方案中，式(II)化合物为式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)化合物为式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)化合物为式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)化合物为式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，其中R3和R4基团一起形成取代或未取代的杂环(例如，取代或未取代的4-至7-元单环杂环，其中在该杂环系统中的1、2或3个原子独立地为氮、氧或硫)。
在一些实施方案中，式(II)化合物为式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)化合物为式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)化合物为式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)化合物为式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)化合物为式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)化合物为式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)化合物为式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)化合物为式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)化合物为式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)化合物为式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)化合物为式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)化合物为式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)化合物为式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)化合物为式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)化合物为式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)化合物为式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)化合物为式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)化合物为式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)化合物为式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)化合物为式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
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或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)化合物为式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
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或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
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或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
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或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
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或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
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或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
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或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
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或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
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或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
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或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)化合物为式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)化合物为式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)化合物为式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)化合物为式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)化合物为式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)化合物为式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。
在一些实施方案中，式(II)化合物包括以下任意一个：
其他示例性式(II)化合物包括如图5、7、9和10中所示的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物及前药，前提是所述化合物不为TG101348、TG101209或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，不为式：在一些实施方案中，不为式：在一些实施方案中，R2不为未取代的C1-6烷基(例如，Me)。在一些实施方案中，如果为式：那么R2不为未取代的C1-6烷基(例如，Me)。在一些实施方案中，如果为式：q为0，那么R2不为未取代的C1-6烷基(例如，Me)。在一些实施方案中，如果为式： 那么q不为0。
在一些实施方案中，式(II)化合物不包括以下任意一个：
(TG101348或TG-101348)，及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(II)化合物不包括下式化合物：
(TG101209或TG-101209)，
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(II)化合物不包括以下任意专利中公开的化合物：US专利7,528,143、7,825,246、8,133,900、8,138，199或8,604,042。
在一些实施方案中，本申请所述的化合物是式(II)化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物及前药。在一些实施方案中，本申请所述的化合物是式(II)化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物及水合物。在一些实施方案中，本申请所述的化合物是式(II)化合物，及其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请所述的化合物是式(II)化合物。
本申请所述的化合物为含溴结构域蛋白的结合剂。在一些实施方案中，本申请所述的化合物结合含溴结构域蛋白。不期望受任何具体理论的限制，本申请所述的化合物结合至含溴结构域蛋白的溴结构域的结合口袋。在一些实施方案中，本申请所述的化合物通过模仿第二蛋白(例如，组蛋白)的乙酰基-赖氨酸残基和溴结构域的结合口袋之间的接触结合至溴结构域的结合口袋。在一些实施方案中，本申请所述的化合物结合至溴结构域的结合口袋。在一些实施方案中，本申请所述的化合物共价结合含溴结构域蛋白。在一些实施方案中，本申请所述的化合物非-共价结合含溴结构域蛋白。在一些实施方案中，本申请所述的化合物可逆地结合含溴结构域蛋白。在一些实施方案中，本申请所述的化合物非-可逆地结合含溴结构域蛋白。在一些实施方案中，本申请所述的化合物抑制含溴结构域蛋白的活性。在一些实施方案中，本申请所述的化合物由于所述化合物结合含溴结构域蛋白而抑制含溴结构域蛋白的活性。在一些实施方案中，本申请所述的化合物由于所述化合物结合含溴结构域蛋白的溴结构域而抑制含溴结构域蛋白的活性。在一些实施方案中，本申请所述的化合物抑制溴结构域的活性。在一些实施方案中，所述溴结构域的活性为溴结构域结合乙酰基化的赖氨酸残基(例如，组蛋白N-末端尾部上的乙酰基化的赖氨酸残基)的活性。在一些实施方案中，本申请所述的化合物特异性结合含溴结构域蛋白。在一些实施方案中，本申请所述的化合物特异性结合含溴结构域蛋白的溴结构域。在一些实施方案中，特异性结合含溴结构域蛋白的本申请所述的化合物显示出比一种或多种其他蛋白或一种或多种其他含溴结构域蛋白更强的与含溴结构域蛋白的亲和性。在一些实施方案中，本申请所述的化合物非-特异性结合含溴结构域蛋白。在一些实施方案中，本申请所述的化合物非-特异性结合含溴结构域蛋白的溴结构域。在一些实施方案中，本申请所述的化合物减少转录延伸。在一些实施方案中，本申请所述的化合物破坏含溴结构域蛋白的亚细胞定位。在一些实施方案中，本申请所述的化合物减少染色质结合。在一些实施方案中，本申请所述的化合物抑制组蛋白H4Kac肽与含溴结构域蛋白的溴结构域的结合。在一些实施方案中，本申请所述的化合物与含溴结构域蛋白的溴结构域中的进化保守的天冬酰胺形成一个或多个氢键。在一些实施方案中，所述天冬酰胺为BRD4(1)中的Asnl40和BRD2(2)中的Asn429。在一些实施方案中，所述含溴结构域蛋白为BRD4或BRD2且所述天冬酰胺为BRD4(1)中的Asnl40和BRD2(2)中的Asn429。在一些实施方案中，本申请所述的化合物在细胞环境中竞争性结合染色质。因此本申请所述的化合物可以用于治疗与含溴结构域蛋白的活性有关的疾病(例如，增殖性疾病)。
可与本申请所述的化合物结合且其活性可被本申请所述的化合物抑制的含溴结构域蛋白包括，但不限于，本文所述的含溴结构域蛋白。在一些实施方案中，所述含溴结构域蛋白是溴和额外末端蛋白(BET)。在一些实施方案中，所述含溴结构域蛋白是BRD2。在一些实施方案中，所述含溴结构域蛋白是BRD2(1)。在一些实施方案中，所述含溴结构域蛋白是BRD2(2)。在一些实施方案中，所述含溴结构域蛋白是BRD3。在一些实施方案中，所述含溴结构域蛋白是BRD3(1)。在一些实施方案中，所述含溴结构域蛋白是BRD3(2)。在一些实施方案中，所述含溴结构域蛋白是BRD4。在一些实施方案中，所述含溴结构域蛋白是BRD4(1)。在一些实施方案中，所述含溴结构域蛋白是BRD4(2)。在一些实施方案中，所述含溴结构域蛋白是BRDT。在一些实施方案中，所述含溴结构域蛋白是BRDT(1)。在一些实施方案中，所述含溴结构域蛋白是BRDT(2)。在一些实施方案中，所述含溴结构域蛋白是TBP(TATA框结合蛋白)相关的因子蛋白(TAF)。在一些实施方案中，所述含溴结构域蛋白是TAF1。在一些实施方案中，所述含溴结构域蛋白是TAF1L。在一些实施方案中，所述含溴结构域蛋白是CREB-结合蛋白(CBP)。在一些实施方案中，所述含溴结构域蛋白是E1A结合蛋白p300(EP300)。
本申请所述的化合物与含溴结构域蛋白的结合亲和力可使用本领域已知的方法(例如，等温滴定量热法(ITC))确定本申请所述的化合物和含溴结构域蛋白的加合物的解离常数(Kd)值进行测定。在一些实施方案中，该加合物包含本申请所述的化合物和含溴结构域蛋白，其彼此结合(例如，共价或非共价结合)。在一些实施方案中，该加合物的Kd值最多为约100μM、最多为约30μM、最多为约10μM、最多为约3μM、最多为约1μM、最多为约300nM、最多为约100nM、最多为约30nM、最多为约10nM、最多为约3nM或最多为约1nM。在一些实施方案中，该加合物的Kd值至少为约1nM、至少为约10nM、至少为约100nM、至少为约1μM、至少为约10μM或至少为约100μM。上述范围的组合(例如，最多为约10μM且至少为约1nM)也在本发明的范围内。其他范围也是可能的。在一些实施方案中，该加合物的Kd值最多为约10μM。在一些实施方案中，该加合物的Kd值最多为约300nM。在一些实施方案中，该加合物的Kd值最多为约100nM。
在一些实施方案中，本文所述含溴结构域蛋白的活性被本申请所述的化合物抑制。含溴结构域蛋白的活性被本申请所述的化合物的抑制可通过当本申请所述的化合物或其药物组合物与含溴结构域蛋白直接或间接接触时的本申请所述的化合物的半数最大抑制浓度(IC50)值进行测定。可使用本领域已知的方法获得该IC50值。在一些实施方案中，通过竞争结合测定获得IC50值。在一些实施方案中，可使用本申请所述的方法获得IC50值。在一些实施方案中，本申请所述的化合物的IC50值最多为约1mM、最多为约300μM、最多为约100μM、最多为约30μM、最多为约10μM、最多为约3μM、最多为约1μM、最多为约300nM、最多为约100nM、最多为约30nM、最多为约10nM、最多为约3nM或最多为约1nM。在一些实施方案中，本申请所述的化合物的IC50值至少为约1nM、至少为约3nM、至少为约10nM、至少为约30nM、至少为约100nM、至少为约300nM、至少为约1μM、至少为约3μM、至少为约10μM、至少为约30μM、至少为约100μM、至少为约300μM或至少1mM。上述范围的组合(例如，最多为约300μM且至少为约1μM)也在本发明的范围内。其他范围也是可能的。在一些实施方案中，本申请所述的化合物的IC50值最多为约300μM。在一些实施方案中，本申请所述的化合物的IC50值最多为约30μM。在一些实施方案中，本申请所述的化合物的IC50值最多为约10μM。
本申请所述的化合物可选择性抑制含溴结构域蛋白的活性。应理解，当提及化合物、药物组合物、方法、用途或试剂盒为“选择性”抑制第一蛋白的活性时，所述化合物、药物组合物、方法、用途或试剂盒抑制第一蛋白的活性的程度大于至少一种不同于第一蛋白的第二蛋白。在一些实施方案中，与不同的含溴结构域蛋白相比，本申请所述的化合物选择性抑制含溴结构域蛋白的活性。在一些实施方案中，与不是含溴结构域蛋白的蛋白相比，本申请所述的化合物选择性抑制含溴结构域蛋白的活性。在一些实施方案中，与激酶(例如，本发明所述的激酶)相比，本申请所述的化合物选择性抑制含溴结构域蛋白的活性。在一些实施方案中，与以下激酶相比，本申请所述的化合物选择性抑制含溴结构域蛋白的活性：MPS1(TTK)、ERK5(BMK1、MAPK7)、polo样激酶(例如，polo样激酶1、polo样激酶2、polo样激酶3、polo样激酶4)、Ack1、Ack2、AbI、DCAMKL1、ABL1、AbI突变体、DCAMKL2、ARK5、BRK、MKNK2、FGFR4、TNK1、PLK1、ULK2、PLK4、PRKD1、PRKD2、PRKD3、ROS 1、RPS6KA6、TAOK1、TAOK3、TNK2、Bcr-Abl、GAK、cSrc、TPR-Met、Tie2、MET、FGFR3、Aurora、AxI、Bmx、BTK、c-kit、CHK2、Flt3、MST2、p70S6K、PDGFR、PKB、PKC、Raf、ROCK-H、Rsk1、SGK、TrkA、TrkB和/或TrkC。在一些实施方案中，与MAP激酶相比，本申请所述的化合物选择性抑制含溴结构域蛋白的活性。在一些实施方案中，与有丝分裂纺锤体激酶相比，本申请所述的化合物选择性抑制含溴结构域蛋白的活性。在一些实施方案中，与polo样激酶相比，本申请所述的化合物选择性抑制含溴结构域蛋白的活性。在一些实施方案中，本申请所述的化合物选择性抑制BET蛋白。在一些实施方案中，本申请所述的化合物选择性抑制BRD2。在一些实施方案中，本申请所述的化合物选择性抑制BRD3。在一些实施方案中，本申请所述的化合物选择性抑制BRD4。在一些实施方案中，本申请所述的化合物选择性抑制BRDT。在一些实施方案中，本申请所述的化合物选择性抑制TAF蛋白(例如，TAF1或TAF1L)、CBP和/或EP300。在一些实施方案中，本申请所述的化合物为两种或多种含溴结构域蛋白的非-选择性抑制剂。在一些实施方案中，本申请所述的化合物为含溴结构域蛋白和不是含溴结构域蛋白的蛋白的非-选择性抑制剂。
本申请所述的化合物还可以选择性结合含溴结构域蛋白的溴结构域。应理解，当提及化合物为“选择性”结合含溴结构域蛋白的溴结构域时，所述化合物结合含溴结构域蛋白的溴结构域的亲和性大于含溴结构域蛋白的非-溴结构域。
本申请所述的化合物抑制含溴结构域蛋白的活性超越不同于含溴结构域蛋白的第二蛋白(例如，激酶)的选择性可以通过用本申请所述的化合物抑制第二蛋白的活性的IC50值除以本申请所述的化合物抑制含溴结构域蛋白的活性的IC50值来测量。本申请所述的化合物对于含溴结构域蛋白超越第二蛋白的选择性还可以通过用本申请所述的化合物和第二蛋白的加合物的Kd值除以本申请所述的化合物和含溴结构域蛋白的加合物的Kd值来测量。在一些实施方案中，所述选择性为至少大约1倍、至少大约3倍、至少大约5倍、至少大约10倍、至少大约30倍、至少大约100倍、至少大约300倍、至少大约1,000倍、至少大约3,000倍、至少大约10,000倍、至少大约30,000倍或至少大约100,000倍。在一些实施方案中，所述选择性为最多大约100,000倍、最多大约10,000倍、最多大约1,000倍、最多大约100倍、最多大约10倍或最多大约1倍。上述范围的组合(例如，至少大约2倍和最多大约10,000倍)也在本发明的范围内。其他范围也是可能的。在一些实施方案中，所述选择性为至少大约3倍。在一些实施方案中，所述选择性为至少大约10倍。在一些实施方案中，所述选择性为至少大约100倍。
本领域已知含溴结构域蛋白涉及大范围的疾病。例如，BRD3和BRD4分别涉及BRD3NUT中线癌和BRD4NUT中线癌(midline carcinoma)，BRDT涉及精子形成，和CBP涉及混合性白血病(MLL)。因此，本申请所述的化合物可用于治疗和/或预防与含溴结构域蛋白有关的疾病或作为男性避孕药。
药物组合物和给药
本发明提供了药物组合物，其包含本申请所述的化合物(例如，式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药)，以及任选地药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本发明药物组合物包括式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，以及任选地药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本发明药物组合物包括式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，本申请所述的化合物以有效量提供于药物组合物中。在一些实施方案中，所述有效量为治疗有效量。在一些实施方案中，所述有效量为预防有效量。在一些实施方案中，所述有效量为在有此需要的受试者中有效治疗和/或预防疾病(例如，本发明所述的疾病)的量。在一些实施方案中，所述有效量为在有此需要的受试者中有效治疗疾病的量。在一些实施方案中，所述有效量为在有此需要的受试者中有效预防疾病的量。在一些实施方案中，所述有效量为在有此需要的受试者中有效降低出现疾病的风险的量。在一些实施方案中，所述有效量为在有此需要的受试者中有效避孕的量。在一些实施方案中，所述有效量为有效抑制病毒复制的量。在一些实施方案中，所述有效量为有效杀死病毒的量。在一些实施方案中，所述有效量为在受试者或细胞中有效抑制含溴结构域蛋白的活性(例如，异常活性，例如升高的活性)的量。在一些实施方案中，所述有效量为在受试者或细胞中有效抑制溴结构域的活性(例如，异常活性，例如升高的活性)的量。在一些实施方案中，所述有效量为在受试者或细胞中有效抑制含溴结构域蛋白的溴结构域和第二蛋白(例如，组蛋白)的乙酰基-赖氨酸残基结合的量。在一些实施方案中，所述有效量为在受试者或细胞中有效调节(例如，抑制)转录延伸的量。在一些实施方案中，所述有效量为在受试者或细胞中有效调节(例如，下调或抑制)由含溴结构域蛋白调控的基因的表达(例如，转录)的量。在一些实施方案中，所述有效量为在受试者或细胞中有效调节(例如，降低)含溴结构域蛋白的水平的量。
化合物的有效量可在以下范围内变化：约0.001mg/kg至约1000mg/kg，每天或每若干天给药一次或多次剂量(根据给药方式)。在一些实施方案中，每剂量的有效量的变化范围是约0.001mg/kg至约1000mg/kg、约0.01mg/kg至约750mg/kg、约0.1mg/kg至约500mg/kg、约1.0mg/kg至约250mg/kg和约10.0mg/kg至约150mg/kg。
在一些实施方案中，所述有效量为有效抑制含溴结构域蛋白的活性、溴结构域的活性、含溴结构域蛋白的溴结构域和第二蛋白(例如，组蛋白)的乙酰基-赖氨酸残基的结合、转录延伸和/或由含溴结构域蛋白调控的基因的表达(例如，转录)达以下程度的量：至少大约10％、至少大约20％、至少大约30％、至少大约40％、至少大约50％、至少大约60％、至少大约70％、至少大约80％或至少大约90％。在一些实施方案中，所述有效量为有效抑制含溴结构域蛋白的活性、含溴结构域蛋白的溴结构域和第二蛋白(例如，组蛋白)的乙酰基-赖氨酸残基的结合和/或由含溴结构域蛋白调控的基因的表达(例如，转录)达以下程度的量：最多大约90％、最多大约80％、最多大约70％、最多大约60％、最多大约50％、最多大约40％、最多大约30％、最多大约20％或最多大约10％。本发明所述的范围的组合(例如，至少大约20％和最多大约50％)也在本发明的范围内。在一些实施方案中，含溴结构域蛋白的活性、含溴结构域蛋白的溴结构域和第二蛋白(例如，组蛋白)的乙酰基-赖氨酸残基的结合和/或由含溴结构域蛋白调控的基因的表达(例如，转录)被有效量的本申请所述的化合物抑制达本发明所述的百分比或百分比范围。
在一些实施方案中，受含溴结构域蛋白调节的基因是受溴和额外末端蛋白(BET)调节的基因。在一些实施方案中，受含溴结构域蛋白调节的基因是BRD2。在一些实施方案中，受含溴结构域蛋白调节的基因是BRD2(1)。在一些实施方案中，受含溴结构域蛋白调节的基因是BRD2(2)。在一些实施方案中，受含溴结构域蛋白调节的基因是BRD3。在一些实施方案中，受含溴结构域蛋白调节的基因是BRD3(1)。在一些实施方案中，受含溴结构域蛋白调节的基因是BRD3(2)。在一些实施方案中，受含溴结构域蛋白调节的基因是BRD4。在一些实施方案中，受含溴结构域蛋白调节的基因是BRD4(1)。在一些实施方案中，受含溴结构域蛋白调节的基因是BRD4(2)。在一些实施方案中，受含溴结构域蛋白调节的基因是BRDT。在一些实施方案中，受含溴结构域蛋白调节的基因是BRDT(1)。在一些实施方案中，受含溴结构域蛋白调节的基因是BRDT(2)。在一些实施方案中，受含溴结构域蛋白调节的基因是受TBP(TATA框结合蛋白)-相关因子蛋白(TAF)调节的基因。在一些实施方案中，受含溴结构域蛋白调节的基因是TAF1。在一些实施方案中，受含溴结构域蛋白调节的基因是TAF1L。在一些实施方案中，受含溴结构域蛋白调节的基因是受CREB-结合蛋白(CBP)调节的基因。在一些实施方案中，受含溴结构域蛋白调节的基因是受E1A结合蛋白p300(EP300)调节的基因。
本文所述药物组合物可通过药理学领域任何已知的方法制备。通常，这种制备方法包括以下步骤：将本申请所述的化合物(即，所述“活性成分”)与载体或赋形剂，和/或一种或多种其他助剂组合，然后，如果必须和/或需要，将该产物成型和/或包装成所需的单-或多剂量单位。
药物组合物可以单一单位剂量和/或多个单一单位剂量进行制备、包装和/或散装出售。“单位剂量”是包含预定量活性成分的药物组合物的离散量(discrete amount)。所述活性成分的量通常等于将给药至受试者的活性成分的剂量和/或该剂量的简单分数，例如，该剂量的二分之一或三分之一。
在本申请所述的药物组合物中的活性成分、药学上可接受的赋形剂和/或任意额外的成分的相对量将根据所治疗的受试者的特性、大小和/或病症而变化且进一步地根据该组合物的给药途径而变化。该组合物可包含0.1％至100％(w/w)的活性成分。
在制备所提供的药物组合物中所用的药学上可接受的赋形剂包括惰性稀释剂、分散剂和/或造粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、结合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。赋形剂(例如可可脂和栓剂蜡)、着色剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂也可存在于该组合物中。
示例性的稀释剂包括碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、糖粉及其混合物。
示例性的造粒剂和/或分散剂包括土豆淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、淀粉羟乙酸钠、粘土、海藻酸、瓜尔胶、柑橘浆、琼脂、膨润土、纤维素和木制品、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯基-吡咯烷酮)(交聚维酮)、羧甲基淀粉钠(淀粉羟乙酸钠)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素)、甲基纤维素、预胶化淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸镁铝(Veegum)、月桂基硫酸钠、季铵化合物及其混合物。
示例性的表面活性剂和/或乳化剂包括天然乳化剂(例如，阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄蓍胶、chondrux、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡和卵磷脂)、皂土(例如，膨润土(硅酸铝)和Veegum(硅酸镁铝))、长链氨基酸衍生物、高分子量醇(例如，硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、三醋精单硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸、单硬脂酸甘油酯和丙二醇单硬脂酸酯、聚乙烯醇)、卡波姆(例如，羧基聚亚甲基(carboxypolymethylene)、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物和羧基乙烯基聚合物)、角叉菜胶、纤维素衍生物(例如，羧甲基纤维素钠、粉状纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯(20)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇(60)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(80)、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(40)、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(60)、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯(65)、单油酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯(80)、聚氧乙烯酯(例如，聚氧乙烯单硬脂酸酯(45)、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚甲醛硬脂酸酯和)、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如，)、聚氧乙烯醚(例如，聚氧乙烯月桂基醚(30))、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、二乙二醇单月桂酸、三乙醇胺油酸酯、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯，月桂基硫酸钠、F-68、泊洛沙姆P-188、西曲溴铵、西吡氯铵、苯扎氯铵、多库酯钠和/或其混合物。
示例性的结合剂包括淀粉(例如，玉米淀粉和淀粉糊)、明胶、糖(例如，蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露糖醇等)、天然和合成树胶(例如，阿拉伯胶、海藻酸钠、爱尔兰藓提取物、panwar胶、印度胶(ghatti gum)、芒麻胶(mucilage of isapolhusks)、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乙酸纤维素、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、硅酸镁铝和落叶松阿拉伯半乳聚糖(larch arabogalactan))、海藻酸盐、聚氧化乙烯、聚乙二醇、无机钙盐、硅酸、聚甲基丙烯酸酯、蜡、水、乙醇和/或其混合物。
示例性的防腐剂包括抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、抗原生动物防腐剂、乙醇防腐剂、酸性防腐剂和其他防腐剂。在一些实施方案中，所述防腐剂是抗氧化剂。在其他实施方案中，所述防腐剂是螯合剂。
示例性的抗氧化剂包括α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟苯甲醚、丁羟甲苯、硫代甘油、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和亚硫酸钠。
示例性的螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐和水合物(例如，乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸三钠、乙二胺四乙酸二钠钙、乙二胺四乙酸二钾等)、柠檬酸及其盐和水合物(例如，柠檬酸单水合物)、富马酸及其盐和水合物、苹果酸及其盐和水合物、磷酸及其盐和水合物、和酒石酸及其盐和水合物。示例性的抗微生物防腐剂包括苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、溴硝丙二醇、西曲溴铵、西吡氯铵、氯己定、三氯叔丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇和硫柳汞。
示例性的抗真菌防腐剂包括对羟苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和山梨酸。
示例性的醇防腐剂包括乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚化合物、双酚、三氯叔丁醇、羟基苯甲酸酯和苯基乙醇。
示例性的酸性防腐剂包括维生素A、维生素C、维生素E、β胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸和植酸。
其他防腐剂包括生育酚、生育酚乙酸酯、甲磺酸去铁胺、西曲溴铵、丁羟茴香醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、乙二胺、月桂基硫酸钠(SLS)、月桂基醚硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钾、Plus、对羟苯甲酸甲酯、115、II、和
示例性的缓冲剂包括柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡糖酸钙、D-葡糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、戊酮酸钙、戊酸、磷酸氢钙、磷酸、磷酸钙、磷酸氢氧化钙、乙酸钾、氯化钾、葡糖酸钾、钾混合物、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、氨丁三醇、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液、乙醇及其混合物。
示例性的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石、麦芽、甘油山嵛酸酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠及其混合物。
示例性的天然油包括杏仁(almond)、苦杏仁(apricot kernel)、鳄梨、巴西棕榈树(babassu)、佛手柑、黑加仑种子、琉璃苣、杜松、甘菊、芸苔、香菜、腊棕榈、蓖麻、肉桂、可可脂、椰子、鱼肝油、咖啡、玉米、棉籽、鸸鹋、桉树、月见草、鱼、亚麻子、香叶醇、葫芦、葡萄籽、榛子、牛膝草、肉豆蔻酸异丙酯、荷荷巴油、夏威夷核油(kukui nut)、杂交熏衣草(lavandin)、薰衣草(lavender)、柠檬、荜澄茄、夏威夷果(macademia nut)、锦葵、芒果核、白芒花籽(meadowfoam seed)、貂、肉豆蔻、橄榄、橙、罗非鱼(orange roughy)、棕榈、棕榈仁、桃仁、花生、罂粟子、南瓜子、油菜籽、米糠、迷迭香、红花、檀香、山茶花(sasquana)、香薄荷、沙棘、芝麻、牛油树脂、有机硅、大豆、向日葵、茶树、蓟、椿(tsubaki)、岩石草、胡桃和麦芽油。示例性的合成油包括，但不限于，硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、环甲基硅油、癸二酸二乙酯、二甲硅油360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油及其混合物。
用于口服和胃肠外给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性成分，所述液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂(例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(例如，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯及其混合物)。除了惰性稀释剂，该口服组合物可包含佐剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。在胃肠外给药的一些实施方案中，将本文所述的缀合物与增溶剂混合，所述增溶剂例如醇、油、改性油、二醇、聚山梨醇酯、环糊精、聚合物及其混合物。
可注射制剂，例如，无菌注射水性或油性混悬液可根据本领域已知的方法，使用适当的分散剂或湿润剂和悬浮剂进行配制。所述无菌注射制剂可为在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、混悬液或乳液，例如，在1,3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受载剂和溶剂是水、U.S.P.林格氏溶液、和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为了这一目的，任意刺激性小的不挥发油均可被采用，包括合成的单-或二-甘油酯。此外，脂肪油(例如油酸)可用于制备注射剂。
所述可注射制剂可通过以下进行灭菌，例如，通过细菌截留过滤器(bacterial-retaining filter)过滤或通过加入无菌固体组合物形式的灭菌剂，其在使用前可被溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。
为了延长药物疗效，通常期望减慢皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过使用水溶性差的结晶或无定形物的液体悬浮液来实现。该药物的吸收速率取决于其溶解速率，这又可能取决于晶体大小和结晶形式。或者，胃肠外施用的药物形式的延迟吸收可通过将该药物溶解或悬浮于油性载剂中而实现。
直肠或阴道给药的组合物通常为栓剂，其可通过将本文所述的缀合物与合适的无刺激性的赋形剂或载体(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，其在常温为固体，但在体温为液体，并因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性成分)混合进行制备。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在该固体剂型中，将该活性成分与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或(a)填充剂或增充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，(b)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，(c)湿润剂，例如甘油，(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、土豆或木薯淀粉、海藻酸、一些硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液阻滞剂，例如石蜡，(f)吸收促进剂，例如季铵化合物，(g)湿润剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和(i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物进行混合。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，使用例如乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇等的赋形剂。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣和壳(例如肠溶衣和药理学领域熟知的其他包衣)进行制备。它们可任选地包含遮光剂且可为这样的组合物，其任选地以延迟的方式，仅在或优选地在肠道的特定部分释放活性成分。可使用的包封组合物的实例包括聚合物质和蜡。相似类型的固体组合物可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，使用例如乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇等的赋形剂。
所述活性成分可与一种或多种上述赋形剂形成微胶囊形式。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的所述固体剂型可用包衣和壳(例如肠溶包衣、控释包衣和在药物制剂领域熟知的其他包衣)进行制备。在该固体剂型中，可将所述活性成分与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。这种剂型可包含，如一般实践，除惰性稀释剂之外的其他物质，例如，压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型可包含缓冲剂。它们可任选地包含遮光剂且可为这样的组合物，其任选地以延迟的方式，仅在或优选地在肠道的特定部分释放活性成分。可使用的包胶剂的实例包括聚合物质和蜡。
用于局部和/或透皮施用本申请所述的化合物的剂型可包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂和/或贴剂。通常，将该活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体或赋形剂和/或任意所需防腐剂和/或需要的缓冲剂混合。此外，本发明预期使用透皮贴剂，其通常具有将活性成分可控地递送至机体的附加优势。这种剂型可例如通过将该活性成分溶解和/或分散于适当的介质中进行制备。或者或此外，所述速率可通过提供速率控制膜和/或将活性成分分散于聚合物基质和/或凝胶中进行控制。
用于递送本文所述皮内药物组合物的合适的装置包括短针装置，例如在美国专利4,886,499；5,190,521；5,328,483；5,527,288；4,270,537；5,015,235；5,141,496；和5,417,662中描述的那些。皮内组合物可用限制针进入皮肤的有效穿透长度的装置进行给药，例如在PCT公开WO 99/34850中描述的那些及其功能等同物。或者或此外，常规注射器可用于皮内给药的经典曼托法。通过液体喷射注射器和/或通过刺穿角质层并产生到达真皮的射流的针将液体疫苗递送至真皮的快速注射装置是合适的。快速注射装置描述于，例如，美国专利5,480,381；5,599,302；5,334,144；5,993,412；5,649,912；5,569,189；5,704,911；5,383,851；5,893,397；5,466,220；5,339,163；5,312,335；5,503,627；5,064,413；5,520,639；4,596,556；4,790,824；4,941,880；4,940,460；和PCT公开WO 97/37705和WO 97/13537。使用压缩气体以加速粉末形式的化合物穿过皮肤外层进行真皮的弹道粉末/颗粒递送装置是合适的。
适用于局部给药的制剂包括，但不限于，液体和/或半液体制剂，例如搽剂、洗剂、水包油和/或油包水乳剂，例如乳膏剂、软膏剂和/或糊剂，和/或溶液和/或混悬液。局部给药的制剂可，例如，包含约1％至约10％(w/w)的活性成分，但该活性成分的浓度可高达该活性成分在该溶剂中的溶解度极限。用于局部给药的制剂还可包含一种或多种本文所述的额外的成分。
可将本申请所述的药物组合物以适用于通过口腔进行肺部给药的制剂进行制备、包装和和/或出售。这种制剂可包括干颗粒，其包含活性成分且其具有约0.5至约7纳米或约1至约6纳米范围的直径。这种组合物以干粉剂的形式方便地进行给药，其使用包括干粉贮存器的装置，将推进剂流引导至所述干粉贮存器中以分散该粉末，和/或使用自推进溶剂/粉末分配容器，例如包含在密闭容器中溶于和/或悬浮于低沸点推进剂中的活性成分的装置。这种粉剂包括颗粒，其中按重量计至少98％的颗粒具有大于0.5纳米的直径且按数量计至少95％的颗粒具有小于7纳米的直径。或者，按重量计至少95％的颗粒具有大于1纳米的直径和按数量计至少90％的颗粒具有小于6纳米的直径。干粉组合物可包括固体细粉稀释剂(例如糖)且以单位剂量形式方便地提供。
低沸点推进剂通常包括在大气压下具有低于65°F沸点的液体推进剂。通常，该推进剂可构成50-99.9％(w/w)的所述组合物，且所述活性成分可构成0.1至20％(w/w)的所述组合物。该推进剂可进一步包含额外的成分，例如液体非离子型和/或固体阴离子型表面活性剂和/或固体稀释剂(其可与包含活性成分的颗粒具有同量级的颗粒大小)。
用于肺部递送的本申请所述的药物组合物可提供溶液和/或混悬液液滴形式的活性成分。这种制剂可作为水性和/或稀醇溶液和/或混悬液进行制备、包装和/或出售，任选地无菌，其包含活性成分，且可使用任意喷雾和/或雾化装置方便地进行施用。这种制剂还可包含一种或多种额外的成分，包括，但不限于，调味剂，例如糖精钠、挥发油、缓冲剂、表面活性剂和/或防腐剂，例如羟基苯甲酸甲酯。通过这一给药途径提供的液滴可具有约0.1至约200纳米范围的平均直径。
将本文所述用于肺部递送的制剂用于鼻内递送本申请所述的药物组合物。另一适用于鼻内给药的制剂是粗粉，其包含活性成分并具有约0.2至500微米的平均粒径。这种制剂是通过从保持在鼻孔附近的粉末容器中快速吸入鼻道内进行给药的。
经鼻给药的制剂可，例如，包含约至少0.1％(w/w)至至多100％(w/w)的活性成分，并可包含一种或多种本文所述的额外的成分。本申请所述的药物组合物可以口腔给药制剂进行制备、包装和/或出售。这种制剂可，例如，为使用常规方法制备的片剂和/或锭剂形式，且可包含，例如，0.1至20％(w/w)的活性成分、包含口服溶解和/或降解的组合物的余量和任选地一种或多种本文所述的额外的成分。或者，口腔给药的制剂可包括含有活性成分的粉末和/或气溶胶化和/或雾化溶液和/或混悬液。当这种粉末状、气溶胶化和/或气溶胶化制剂分散时，其可具有约0.1至约200纳米范围的平均颗粒和/或液滴尺寸，且可进一步包含一种或多种本文所述的额外的成分。
本申请所述的药物组合物可以眼部给药制剂进行制备、包装和/或出售。这种制剂可，例如，为滴眼剂的形式，其包含，例如，0.1-1.0％(w/w)活性成分在水性或油性液体载体或赋形剂中的溶液和/或混悬液。这种滴剂还可包含缓冲剂、盐和/或一种或多种本文所述的其他额外的成分。其他有用的眼部施用制剂包括包含微晶形式和/或脂质体制剂形式的活性成分的那些。滴耳剂和/或滴眼剂也旨在涵盖在本发明的范围内。
尽管对本文所提供的药物组合物的描述主要涉及适用于给药至人的药物组合物，但本领域技术人员将理解，这种组合物通常适用于给药至各种动物。修改适用于给药至人的药物组合物以使得该组合物适用于给药至各种动物是熟知的，且本领域普通兽医可设计和/或用普通的试验实施这种修改。
本文提供的化合物通常配制成易于给药且剂量均一的剂量单位形式。但是，将理解，本发明组合物的总的每日剂量将由主治医生在合理的医学判断范围内来决定。对任意具体受试者或生物体而言的具体治疗有效量水平将取决于各种因素，包括所治疗的疾病和该疾病的严重性；所采用的具体活性成分的活性；所采用的具体组合物；该受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和所采用的具体活性成分的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体活性成分组合使用或同时使用的药物；和医学领域中熟知的类似的因素。
本文提供的化合物和组合物可通过任意途径进行给药，包括肠内(例如，口服)、胃肠外、静脉内、肌内、动脉内、髓内、鞘内、皮下、心室内、透皮、皮内、直肠、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏剂、乳膏剂和/或滴剂)、经粘膜、经鼻、口腔、舌下；通过气管内滴注、支气管滴注和/或吸入；和/或作为口腔喷雾、鼻喷雾和/或气雾剂。特别考虑的途径是口服给药、静脉内给药(例如，全身性静脉内注射)、通过血液和/或淋巴供给的区域性给药、和/或直接给药至受影响部位。通常，最合适的给药途径将取决于各种因素，包括药剂的性质(例如，在胃肠道环境中的稳定性)，和/或受试者的病症(例如，所述受试者是否能忍受口服给药)。在一些实施方案中，所述本申请所述的化合物或药物组合物适合局部给药至受试者的眼睛。
需要达到有效量的化合物的确切量因受试者而异，取决于，例如，受试者的物种、年龄和一般状况、副作用或障碍的严重性、具体化合物的特性、给药方式等。所需剂量可以每日三次、每日两次、每日一次、每两天一次、每三天一次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次进行递送。在一些实施方案中，所需剂量可使用多次给药进行递送(例如，两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次给药)。有效量可以包括在单剂量(例如，单一口服剂量)或多剂量(例如，多个口服剂量)中。在一些实施方案中，当给药多剂量至受试者或应用多剂量至组织或细胞时，所述多剂量的任意两个剂量包括不同量或实质相同量的本申请所述的化合物。在一些实施方案中，当给药多剂量至受试者或应用多剂量至组织或细胞时，给药多剂量至受试者或应用多剂量至组织或细胞的频率为一天三剂、一天两剂、一天一剂、隔天一剂、每三天一剂、每周一剂、每两周一剂、每三周一剂或每四周一剂。在一些实施方案中，给药多剂量至受试者或应用多剂量至组织或细胞的频率为一天一剂。在一些实施方案中，给药多剂量至受试者或应用多剂量至组织或细胞的频率为一天两剂。在一些实施方案中，给药多剂量至受试者或应用多剂量至组织或细胞的频率为一天三剂。在一些实施方案中，当给药多剂量至受试者或应用多剂量至组织或细胞时，多剂量的第一剂和最后一剂之间的时间跨度为一天、两天、四天、一周、两周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、六个月、九个月、一年、两年、三年、四年、五年、七年、十年、十五年、二十年或受试者、组织或细胞的终身。在一些实施方案中，多剂量的第一剂和最后一剂之间的时间跨度为三个月、六个月或一年。在一些实施方案中，多剂量的第一剂和最后一剂之间的时间跨度为受试者、组织或细胞的终身。在一些实施方案中，本发明所述的剂量(例如，单剂量或多剂量的任意剂量)独立地包括0.1μg和1μg之间、0.001mg和0.01mg之间、0.01mg和0.1mg之间、0.1mg和1mg之间、1mg和3mg之间、3mg和10mg之间、10mg和30mg之间、30mg和100mg之间、100mg和300mg之间、300mg和1,000mg之间或1g和10g之间的本申请所述的化合物，包括端点在内。在一些实施方案中，本发明所述的剂量独立地包括1mg和3mg之间的本申请所述的化合物，包括端点在内。在一些实施方案中，本发明所述的剂量独立地包括3mg和10mg之间的本申请所述的化合物，包括端点在内。在一些实施方案中，本发明所述的剂量独立地包括10mg和30mg之间的本申请所述的化合物，包括端点在内。在一些实施方案中，本发明所述的剂量独立地包括30mg和100mg之间的本申请所述的化合物，包括端点在内。
在一些实施方案中，每日一次或多次给药至70kg成人的化合物的有效量可包括每单位剂型约0.0001mg至约3000mg、约0.0001mg至约2000mg、约0.0001mg至约1000mg、约0.001mg至约1000mg、约0.01mg至约1000mg、约0.1mg至约1000mg、约1mg至约1000mg、约1mg至约100mg、约10mg至约1000mg或约100mg至约1000mg的化合物。
在一些实施方案中，本申请所述的化合物可在足以每日递送约0.001mg/kg至约100mg/kg、约0.01mg/kg至约50mg/kg、优选约0.1mg/kg至约40mg/kg、优选约0.5mg/kg至约30mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg，和更优选约1mg/kg至约25mg/kg受试者体重，每日一次或多次，以获得所需治疗和/或预防效果的剂量水平。
将理解，本文所述的剂量范围为将所提供的药物组合物给药至成人提供指导。给药至例如儿童或青少年的量可由医生或本领域技术人员确定且可比施用至成人的量稍低或相同。
还应理解，本申请所述的化合物或组合物可以与一种或多种其他药剂(例如，治疗和/或预防活性药剂)组合给药。与其他药剂组合给药化合物或组合物可以提高它们在以下方面中的活性(例如，活性(例如，效力和/或有效性)：治疗有此需要的受试者中的疾病、预防有此需要的受试者中的疾病、降低有此需要的受试者罹患疾病的风险、抑制病毒复制、杀死病毒、抑制受试者或细胞中的含溴结构域蛋白的活性、抑制受试者或细胞中的溴结构域的活性、抑制受试者或细胞中的含溴结构域蛋白的溴结构域和第二蛋白(例如，组蛋白)的乙酰基-赖氨酸残基结合、调节(例如，抑制)转录延伸、调节(例如，抑制)受试者或细胞中的由含溴结构域蛋白调控的基因的表达(例如，转录)、调节(例如，降低)受试者或细胞中的含溴结构域蛋白的水平，可以提高生物利用度和/或安全性，降低药物耐药性，降低和/或改进它们的代谢，抑制它们的排泄和/或改善它们在受试者体内的分布。还应当理解，应用的治疗可以对相同病症取得所需效果，和/或可以取得不同的效果。在一些实施方案中，包含本申请所述的化合物和其他药剂的本申请所述的药物组合物显示协同作用，而包含本申请所述的化合物或其他药剂而非二者的药物组合物不存在这种协同作用。
可将化合物或组合物与一种或多种额外的药剂同时给药、在所述一种或多种额外的药剂之前或之后给药，其可用作，例如，组合疗法。药剂包括治疗活性剂。药剂还包括预防活性剂。药剂包括小的有机分子，例如药物化合物(例如，由美国食品与药物管理局批准，提供在美国联邦法规汇编(CFR)中的人或兽用化合物)、肽类、蛋白、碳水化合物、单糖、寡糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白、连接蛋白的小分子、糖蛋白、甾类、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素、维生素和细胞。在一些实施方案中，所述额外的药剂是用于治疗和/或预防本文所述疾病的药剂。各额外的药剂可以该药剂确定的剂量和/或时间表进行给药。所述额外的药剂也可彼此一起和/或与本申请所述的化合物或组合物一起，以单一剂量进行给药或以不同剂量分别进行给药。在该方案中所采用的具体组合将考虑本申请所述的化合物与额外的药剂的相容性和/或将实现的所需的治疗和/或预防效果。通常，预期所述额外的药剂在组合使用时所采用的水平是以不超过它们单独使用时的水平。在一些实施方案中，组合使用的水平将低于它们单独使用时的水平。
所述额外的药剂包括，但不限于，抗增殖剂、抗癌剂、抗血管生成剂、抗炎剂、免疫抑制剂、抗菌剂、抗病毒剂、心血管药物、降脂药、抗糖尿病药、抗过敏剂、避孕药和疼痛缓解剂。在一些实施方案中，所述额外的药剂为抗增殖剂。在一些实施方案中，所述额外的药剂为抗癌剂。在一些实施方案中，所述额外的药剂为抗白血病药。在一些实施方案中，所述额外的药剂为ABITREXATE(甲氨蝶呤)、ADE、阿霉素RDF(盐酸多柔比星)、Ambochlorin(苯丁酸氮芥)、ARRANON(奈拉滨)、ARZERRA(奥法木单抗)、BOSULIF(博舒替尼)、BUSULFEX(白消安)、CAMPATH(阿仑单抗)、CERUBIDINE(盐酸柔红霉素)、CLAFEN(环磷酰胺)、CLOFAREX(氯法拉滨)、CLOLAR(氯法拉滨)、CVP、CYTOSAR-U(阿糖胞苷)、CYTOXAN(环磷酰胺)、ERWINAZE(门冬酰胺酶菊欧文氏菌)、FLUDARA(磷酸氟达拉滨)、FOLEX(甲氨蝶呤)、FOLEX PFS(甲氨蝶呤)、GAZYVA(obinutuzumab)、GLEEVEC(甲磺酸伊马替尼)、Hyper-CVAD、ICLUSIG(盐酸普纳替尼)、IMBRUVICA(依鲁替尼)、LEUKERAN(苯丁酸氮芥)、LINFOLIZIN(苯丁酸氮芥)、MARQIBO(硫酸长春新碱脂质体)、METHOTREXATE LPF(甲氨蝶呤)、MEXATE(甲氨蝶呤)、MEXATE-AQ(甲氨蝶呤)、盐酸米托蒽醌、MUSTARGEN(盐酸氮芥)、MYLERAN(白消安)、NEOSAR(环磷酰胺)、ONCASPAR(培门冬酶)、PURINETHOL(巯基嘌呤)、PURIXAN(巯基嘌呤)、Rubidomycin(盐酸柔红霉素)、SPRYCEL(达沙替尼)、SYNRIBO(高三尖杉酯碱)、TARABINE PFS(阿糖胞苷)、TASIGNA(尼罗替尼)、TREANDA(盐酸苯达莫司汀)、TRISENOX(三氧化二砷)、VINCASAR PFS(硫酸长春新碱)、ZYDELIG(idelalisib)或其组合。在一些实施方案中，所述额外的药剂为抗淋巴瘤药。在一些实施方案中，所述额外的药剂为ABITREXATE(甲氨蝶呤)、ABVD、ABVE、ABVE-PC、ADCETRIS(brentuximab vedotin)、ADRIAMYCIN PFS(盐酸多柔比星)、ADRIAMYCINRDF(盐酸多柔比星)、AMBOCHLORIN(苯丁酸氮芥)、AMBOCLORIN(苯丁酸氮芥)、ARRANON(奈拉滨)、BEACOPP、BECENUM(卡莫司汀)、BELEODAQ(belinostat)、BEXXAR(托西莫单抗和碘I 131托西莫单抗)、BICNU(卡莫司汀)、BLENOXANE(博来霉素)、CARMUBRIS(卡莫司汀)、CHOP、CLAFEN(环磷酰胺)、COPP、COPP-ABV、CVP、CYTOXAN(环磷酰胺)、DEPOCYT(阿糖胞苷脂质体)、DTIC-DOME(达卡巴嗪)、EPOCH、FOLEX(甲氨蝶呤)、FOLEX PFS(甲氨蝶呤)、FOLOTYN(普拉曲沙)、HYPER-CVAD、ICE、IMBRUVICA(依鲁替尼)、INTRON A(重组干扰素alfa-2b)、ISTODAX(罗米地辛)、LEUKERAN(苯丁酸氮芥)、LINFOLIZIN(苯丁酸氮芥)、洛莫司汀、MATULANE(盐酸丙卡巴肼)、METHOTREXATE LPF(甲氨蝶呤)、MEXATE(甲氨蝶呤)、MEXATE-AQ(甲氨蝶呤)、MOPP、MOZOBIL(普乐沙福)、MUSTARGEN(盐酸氮芥)、NEOSAR(环磷酰胺)、OEPA、ONTAK(地尼白介素2)、OPPA、R-CHOP、REVLIMID(来那度胺)、RITUXAN(利妥昔单抗)、STANFORD V、TREANDA(盐酸苯达莫司汀)、VAMP、VELBAN(硫酸长春碱)、VELCADE(硼替佐米)、VELSAR(硫酸长春碱)、VINCASAR PFS(硫酸长春新碱)、ZEVALIN(替伊莫单抗)、ZOLINZA(伏立诺他)、ZYDELIG(idelalisib)或其组合。在一些实施方案中，所述额外的药剂为REVLIMID(来那度胺)、DACOGEN(地西他滨)、VIDAZA(阿扎胞苷)、CYTOSAR-U(阿糖胞苷)、IDAMYCIN(伊达比星)、CERUBIDINE(柔红霉素)、LEUKERAN(苯丁酸氮芥)、NEOSAR(环磷酰胺)、FLUDARA(氟达拉滨)、LEUSTATIN(克拉屈滨)或其组合。在一些实施方案中，所述额外的药剂为ABITREXATE(甲氨蝶呤)、ABRAXANE(紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂)、AC、AC-T、ADE、ADRIAMYCIN PFS(盐酸多柔比星)、ADRUCIL(氟尿嘧啶)、AFINITOR(依维莫司)、AFINITOR DISPERZ(依维莫司)、ALDARA(咪喹莫特)、ALIMTA(培美曲塞二钠)、AREDIA(帕米膦酸二钠)、ARIMIDEX(阿那曲唑)、AROMASIN(依西美坦)、AVASTIN(贝伐单抗)、BECENUM(卡莫司汀)、BEP、BICNU(卡莫司汀)、BLENOXANE(博来霉素)、CAF、CAMPTOSAR(盐酸伊立替康)、CAPOX、CAPRELSA(凡德他尼)、CARBOPLATIN-TAXOL、CARMUBRIS(卡莫司汀)、CASODEX(比卡鲁胺)、CEENU(洛莫司汀)、CERUBIDINE(盐酸柔红霉素)、CERVARIX(重组HPV二价疫苗)、CLAFEN(环磷酰胺)、CMF、COMETRIQ(卡博替尼-s-苹果酸盐)、COSMEGEN(放线菌素D)、CYFOS(异环磷酰胺)、CYRAMZA(ramucirumab，雷莫芦单抗)、CYTOSAR-U(阿糖胞苷)、CYTOXAN(环磷酰胺)、DACOGEN(地西他滨)、DEGARELIX、DOXIL(盐酸多柔比星脂质体)、盐酸多柔比星、DOX-SL(盐酸多柔比星脂质体)、DTIC-DOME(达卡巴嗪)、EFUDEX(氟尿嘧啶)、ELLENCE(盐酸表柔比星)、ELOXATIN(奥沙利铂)、ERBITUX(西妥昔单抗)、ERIVEDGE(维莫德吉)、ERIVEDGE(磷酸依托泊苷)、EVACET(盐酸多柔比星脂质体)、FARESTON(托瑞米芬)、FASLODEX(氟维司群)、FEC、FEMARA(来曲唑)、FLUOROPLEX(氟尿嘧啶)、FOLEX(甲氨蝶呤)、FOLEX PFS(甲氨蝶呤)、FOLFIRI、FOLFIRI-贝伐单抗、FOLFIRI-西妥昔单抗、FOLFIRINOX、FOLFOX、FU-LV、GARDASIL(重组人乳头状瘤病毒(HPV)四价疫苗)、吉西他滨-顺铂、吉西他滨-奥沙利铂、GEMZAR(吉西他滨盐酸盐)、GILOTRIF(二马来酸阿法替尼)、GLEEVEC(甲磺酸伊马替尼)、GLIADEL(卡莫司汀植入物)、GLIADEL WAFER(卡莫司汀植入物)、HERCEPTIN(曲妥珠单抗)、HYCAMTIN(盐酸拓扑替康)、IFEX(异环磷酰胺)、IFOSFAMIDUM(异环磷酰胺)、INLYTA(阿西替尼)、INTRON A(重组干扰素alfa-2b)、IRESSA(吉非替尼)、IXEMPRA(伊沙匹隆)、JAKAFI(磷酸卢佐替尼)、JEVTANA(卡巴他赛)、KADCYLA(ado-trastuzumab emtansine)、KEYTRUDA(pembrolizumab)、KYPROLIS(卡非佐米)、LIPODOX(盐酸多柔比星脂质体)、LUPRON(乙酸亮丙瑞林)、LUPRON DEPOT(乙酸亮丙瑞林)、LUPRON DEPOT-3MONTH(乙酸亮丙瑞林)、LUPRON DEPOT-4MONTH(乙酸亮丙瑞林)、LUPRON DEPOT-PED(乙酸亮丙瑞林)、MEGACE(乙酸甲地孕酮)、MEKINIST(曲美替尼)、METHAZOLASTONE(替莫唑胺)、METHOTREXATE LPF(甲氨蝶呤)、MEXATE(甲氨蝶呤)、MEXATE-AQ(甲氨蝶呤)、盐酸米托蒽醌、MITOZYTREX(丝裂霉素C)、MOZOBIL(普乐沙福)、MUSTARGEN(盐酸氮芥)、MUTAMYCIN(丝裂霉素C)、MYLOSAR(阿扎胞苷)、NAVELBINE(酒石酸长春瑞滨)、NEOSAR(环磷酰胺)、NEXAVAR(甲苯磺酸索拉非尼)、NOLVADEX(柠檬酸他莫昔芬)、NOVALDEX(柠檬酸他莫昔芬)、OFF、PAD、PARAPLAT(卡铂)、PARAPLATIN(卡铂)、PEG-INTRON(聚乙二醇干扰素alfa-2b)、培美曲塞二钠、PERJETA(帕妥珠单抗)、PLATINOL(顺铂)、PLATINOL-AQ(顺铂)、POMALYST(泊马度胺)、泼尼松、PROLEUKIN(阿地白介素)、PROLIA(地诺单抗)、PROVENGE(sipuleucel-t)、REVLIMID(来那度胺)、RUBIDOMYCIN(盐酸柔红霉素)、SPRYCEL(达沙替尼)、STIVARGA(瑞戈非尼)、SUTENT(苹果酸舒尼替尼)、SYLATRON(聚乙二醇干扰素alfa-2b)、SYLVANT(siltuximab)、SYNOVIR(沙利度胺)、TAC、TAFINLAR(达拉非尼)、TARABINE PFS(阿糖胞苷)、TARCEVA(盐酸埃罗替尼)、TASIGNA(尼罗替尼)、TAXOL(紫杉醇)、TAXOTERE(多西紫杉醇)、TEMODAR(替莫唑胺)、THALOMID(沙利度胺)、TOPOSAR(依托泊苷)、TORISEL(西罗莫司)、TPF、TRISENOX(三氧化二砷)、TYKERB(二甲苯磺酸拉帕替尼)、VECTIBIX(帕尼单抗)、VEIP、VELBAN(硫酸长春碱)、VELCADE(硼替佐米)、VELSAR(硫酸长春碱)、VEPESID(依托泊苷)、VIADUR(乙酸亮丙瑞林)、VIDAZA(阿扎胞苷)、VINCASAR PFS(硫酸长春新碱)、VOTRIENT(盐酸帕唑帕尼)、WELLCOVORIN(亚叶酸钙)、XALKORI(克唑替尼)、XELODA(卡培他滨)、XELOX、XGEVA(地诺单抗)、XOFIGO(二氯化镭223)、XTANDI(恩扎鲁胺)、YERVOY((易普利姆玛)、ZALTRAP(阿柏西普)、ZELBORAF(威罗菲尼)、ZOLADEX(醋酸戈舍瑞林)、ZOMETA(唑来膦酸)、ZYKADIA(ceritinib)、ZYTIGA(乙酸阿比特龙)或其组合。在一些实施方案中，所述额外的药剂为抗病毒剂。在一些实施方案中，所述额外的药剂为含溴结构域蛋白的结合剂。在一些实施方案中，所述额外的药剂为溴结构域的结合剂。在一些实施方案中，所述额外的药剂为含溴结构域蛋白的结合剂或抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药剂为溴结构域的结合剂或抑制剂。在一些实施方案中，所述额外的药剂选自外遗传(epigenetic)或转录调节剂(例如，DNA甲基转移酶抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDAC抑制剂)、赖氨酸甲基转移酶抑制剂)、抗有丝分裂药物(例如，紫杉烷类和长春花生物碱)、激素受体调节剂(例如，雌激素受体调节剂和雄激素受体调节剂)、细胞信号传导途径抑制剂(例如，酪氨酸激酶抑制剂)、蛋白稳定性的调节剂(例如，蛋白酶体抑制剂)、Hsp90抑制剂、糖皮质激素、全反式维甲酸，和其他促进分化的药物。在一些实施方案中，本申请所述的化合物或药物组合物可以与抗癌治疗组合给药，所述抗癌治疗包括，但不限于，手术、辐射治疗、移植(例如干细胞移植、骨髓移植)、免疫治疗和化疗。
本发明还包括试剂盒(例如，药物包装)。提供的试剂盒可包括本申请所述的药物组合物或化合物，以及容器(例如，小瓶、安瓿、瓶、注射器和/或分配包装，或其他合适的容器)。在一些实施方案中，提供的试剂盒还可任选包括第二容器，其包括药物赋形剂，用于稀释或悬浮本申请所述的药物组合物或化合物。在一些实施方案中，本申请所述的药物组合物或化合物提供在第一容器中，且组合第二容器以形成单位剂型。
因此，一方面，提供了试剂盒，其包括第一容器，其包含本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，或其药物组合物。在一些实施方案中，所述试剂盒用于在有此需要的受试者中治疗和/或预防本发明所述的疾病。在一些实施方案中，所述试剂盒用于在有此需要的受试者中治疗本发明所述的疾病。在一些实施方案中，所述试剂盒用于在有此需要的受试者中预防本发明所述的疾病。在一些实施方案中，所述试剂盒用于在有此需要的受试者中降低出现本发明所述的疾病的风险。在一些实施方案中，所述试剂盒用于避孕(例如，男性避孕)。在一些实施方案中，所述试剂盒用于抑制病毒复制。在一些实施方案中，所述试剂盒用于杀伤病毒。在一些实施方案中，所述试剂盒用于在受试者或细胞中抑制含溴结构域蛋白的活性(例如，异常活性，例如升高的活性)。在一些实施方案中，所述试剂盒用于在受试者或细胞中抑制溴结构域的活性(例如，异常活性，例如升高的活性)。在一些实施方案中，所述试剂盒用于在受试者或细胞中抑制含溴结构域蛋白的溴结构域和第二蛋白(例如，组蛋白)的乙酰基-赖氨酸残基的结合。在一些实施方案中，所述试剂盒用于在受试者或细胞中调节(例如，抑制)转录延伸。在一些实施方案中，所述试剂盒用于在受试者或细胞中调节(例如，下调或抑制)由含溴结构域蛋白调控的基因的表达(例如，转录)。在一些实施方案中，所述试剂盒用于在受试者或细胞中调节(例如，降低)含溴结构域蛋白的水平。
在一些实施方案中，所述试剂盒用于筛选化合物库，以鉴定可用于本发明的方法的化合物。
在一些实施方案中，本发明所述的试剂盒还包括使用所述试剂盒的说明书，例如在本发明的方法中使用所述试剂盒的说明书(例如，给药本申请所述的化合物或药物组合物至受试者的说明书)。本发明所述的试剂盒还可包括管理机构(例如美国食品和药品管理局(FDA))所需的信息。在一些实施方案中，包括在试剂盒中的所述信息为处方信息。在一些实施方案中，所述试剂盒和说明书提供用于在有此需要的受试者中治疗和/或预防本发明所述的疾病。在一些实施方案中，所述试剂盒和说明书提供在有此需要的受试者中治疗本发明所述的疾病。在一些实施方案中，所述试剂盒和说明书提供在有此需要的受试者中预防本发明所述的疾病。在一些实施方案中，所述试剂盒和说明书提供在有此需要的受试者中降低出现本发明所述的疾病的风险。在一些实施方案中，所述试剂盒和说明书提供用于避孕(例如，男性避孕)。在一些实施方案中，所述试剂盒和说明书提供用于抑制病毒复制。在一些实施方案中，所述试剂盒和说明书提供用于杀死病毒。在一些实施方案中，所述试剂盒和说明书提供用于在受试者或细胞中抑制含溴结构域蛋白的活性(例如，异常活性，例如升高的活性)。在一些实施方案中，所述试剂盒和说明书提供用于在受试者或细胞中抑制溴结构域的活性(例如，异常活性，例如升高的活性)。在一些实施方案中，所述试剂盒和说明书提供用于在受试者或细胞中抑制含溴结构域蛋白的溴结构域和第二蛋白(例如，组蛋白)的乙酰基-赖氨酸残基的结合。在一些实施方案中，所述试剂盒和说明书提供用于调节(例如，抑制)转录延伸。在一些实施方案中，所述试剂盒和说明书提供用于在受试者或细胞中调节(例如，下调或抑制)由含溴结构域蛋白调控的基因的表达(例如，转录)。在一些实施方案中，所述试剂盒和说明书提供用于在受试者或细胞中调节(例如，降低)含溴结构域蛋白的水平。在一些实施方案中，所述试剂盒和说明书提供用于筛选化合物库，以鉴定可用于本发明的方法的化合物。本发明所述的试剂盒可包括一种或多种本发明所述的额外的药剂作为单独的组合物。
治疗方法
本发明提供了治疗宽范围疾病的方法，例如与溴结构域有关的疾病、与溴结构域的活性(例如，异常活性)有关的疾病、与含溴结构域蛋白有关的疾病和与含溴结构域蛋白的活性(例如，异常活性)有关的疾病。示例性疾病包括，但不限于，增殖性疾病、心血管疾病、病毒感染、纤维化疾病、代谢疾病、内分泌疾病和辐射中毒。本发明还提供了避孕方法(例如，男性避孕)。本发明还提供了抑制溴结构域或含溴结构域蛋白的活性(例如，异常活性，例如升高的活性)的方法、抑制含溴结构域蛋白的溴结构域和第二蛋白(例如，组蛋白)的乙酰基-赖氨酸残基的结合的方法、调节(例如，抑制)转录延伸方法和调节(例如，下调或抑制)由含溴结构域蛋白调控的基因的表达(例如，转录)的方法。
基因调控根本上受控于大分子的可逆、非共价装配。RNA聚合酶的信号转导需要高度有序的蛋白复合物，由能够解释染色质的翻译后修饰状态的装配因子在空间上进行调节。表观遗传读取器是结构多样的蛋白，且各表观遗传读取器具有一个或多个进化上保守的效应器模块，其识别蛋白(例如组蛋白)或DNA的共价修饰。在组蛋白尾部的赖氨酸残基(Kac)的ε-N-乙酰化与开放的染色质结构和转录激活有关。乙酰基-赖氨酸的上下文特定的分子识别主要由溴结构域介导。
含溴结构域蛋白作为转录因子复合物(例如，TBP(TATA框结合蛋白)-相关的因子1(TAF1)、CREB-结合蛋白(CBP或CREBBP)、P300/CBP-相关的因子(PCAF)和Gcn5)和表观遗传记忆的决定子的成分具有重要的生物意义。存在41种人蛋白，其含有总共57种不同的溴结构域。尽管存在大的序列差异，但是所有的溴结构域共享一个保守折叠，其包括由确定底物特异性的不同环区域(ZA和BC环)连接的4α螺旋(αZ、αA、αB和αC)的左侧束。与肽底物的共结晶物结构显示该乙酰基-赖氨酸由中央疏水腔识别并用存在于大多数含溴结构域中的天冬酰胺残基的氢键进行锚定。溴和额外末端蛋白(BET)家族(例如，BRD2、BRD3、BRD4和BRDT)共享公共域结构，其包括两个显示出高水平序列保守性的N-端溴结构域和差异性更大的C-端募集区域。
最近的研究已经建立了一个令人信服的靶向癌症中BRD4的理论。BRD4的功能是促进细胞周期进展，其在培养的癌细胞系中的敲除推动G1期阻滞。BRD4是转录延伸的重要介质，其用于募集正性转录延伸因子复合物(P-TEFb)。细胞周期蛋白依赖性激酶-9(P-TEFb的核心成分)是慢性淋巴细胞白血病中的有效靶点，且最近已被连接至c-Myc依赖性转录。存在于BRD4中的溴结构域募集P-TEFb至有丝分裂染色体，从而增加生长促进基因的表达。BRD4仍结合至在M/G1期表达的基因的转录起始位点，但其并未被发现出现在细胞周期中之后表达的基因的起始位点处。在增殖细胞中敲除BRD4已被证明导致G1期阻滞并通过降低对有丝分裂进展和存活重要的基因的表达水平进行凋亡。
重要的是，BRD4最近已被确定为在人鳞状细胞癌的侵袭性形式中的复发t(15；19)染色体易位的成分。这种易位将BRD4的串联N端溴结构域表达为与睾丸核蛋白(NUT)的框内嵌合体，从而在遗传上限定该NUT中线癌(NMC)。在患者来源的NMC细胞系中的功能性研究已经证实了BRD4-NUT癌蛋白在维持这一恶性肿瘤的特征繁殖优势和分化阻断中的重要作用。值得注意的是，BRD4-NUT基因表达的RNA沉默阻止增殖并促使伴有显著细胞角蛋白表达增加的鳞状分化。溴结构域也可下调Myc和其他转录因子，例如白介素7受体(IL7R)。这种观察结果强调的是含溴结构域蛋白结合剂或抑制剂的效用和治疗潜力。
在另一个方面，本发明提供了在受试者或细胞中抑制含溴结构域蛋白活性的方法。在一些实施方案中，所述含溴结构域蛋白是本文所述的含溴结构域蛋白(例如，BET蛋白，例如BRD2、BRD3、BRD4或BRDT)。在一些实施方案中，在受试者或细胞中的含溴结构域蛋白的活性用本发明方法抑制。在一些实施方案中，在受试者或细胞中的含溴结构域蛋白的活性被本发明方法抑制至少约1％、至少约3％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％。在一些实施方案中，在受试者或细胞中的含溴结构域蛋白的活性被本发明方法抑制最多约90％、最多约80％、最多约70％、最多约60％、最多约50％、最多约40％、最多约30％、最多约20％、最多约10％、最多约3％或最多约1％。上述范围的组合(例如，至少约10％且最多约50％)也在本发明的范围内。其他范围也是可能的。在一些实施方案中，在受试者或细胞中的含溴结构域蛋白的活性被本发明方法选择性地抑制。在一些实施方案中，与激酶(例如，MAP激酶、有丝分裂纺锤体激酶、polo样激酶)的活性相比，在受试者或细胞中的含溴结构域蛋白的活性被本发明方法选择性地抑制。在其他实施方案中，在受试者或细胞中的含溴结构域蛋白的活性被本发明方法非选择性地抑制。在一些实施方案中，所述细胞因子水平和/或组胺释放经本发明方法降低。
在一些实施方案中，所述含溴结构域蛋白的活性为异常的含溴结构域蛋白的活性。在一些实施方案中，所述含溴结构域蛋白的活性为升高的含溴结构域蛋白的活性。在一些实施方案中，所述含溴结构域蛋白的活性被本发明的方法降低。
在一些实施方案中，所述受试者为动物。所述动物可为任一性别和可在任意发育阶段。在一些实施方案中，所述受试者为雄性。在一些实施方案中，所述受试者为雌性。在一些实施方案中，本发明所述的受试者为人。在一些实施方案中，本发明所述的受试者为男人。在一些实施方案中，本发明所述的受试者为女人。在一些实施方案中，所述受试者为经诊断具有本发明所述的疾病的人。在一些实施方案中，所述受试者为经诊断以高于正常风险具有本发明所述的疾病的人。在一些实施方案中，所述受试者为疑似具有本发明所述的疾病的人。在一些实施方案中，所述受试者为非人动物。在一些实施方案中，所述受试者为鱼。在一些实施方案中，所述受试者为哺乳动物。在一些实施方案中，所述受试者为非人哺乳动物。在一些实施方案中，所述受试者为人或非人哺乳动物。在一些实施方案中，所述受试者为家养动物，例如狗、猫、牛、猪、马、羊或山羊。在一些实施方案中，所述受试者为伴侣动物，例如狗或猫。在一些实施方案中，所述受试者为家畜动物，例如牛、猪、马、羊或山羊。在一些实施方案中，所述受试者为动物园动物。在其他实施方案中，所述受试者为研究动物，例如啮齿类动物(例如，小鼠、大鼠)、狗、猪或非人灵长类动物。在一些实施方案中，所述动物为基因工程动物。在一些实施方案中，所述动物为转基因动物(例如，转基因小鼠和转基因猪)。
在一些实施方案中，本发明所述的细胞存在于体外。在一些实施方案中，所述细胞离体存在。在一些实施方案中，细胞存在于体内。
在另一个方面，本发明提供了在受试者或细胞中抑制溴结构域的活性的方法。在一些实施方案中，所述溴结构域的活性为异常的溴结构域的活性。在一些实施方案中，所述溴结构域的活性为升高的溴结构域的活性。在一些实施方案中，所述溴结构域的活性被本发明的方法降低。
本发明的其他方面涉及在受试者或细胞中抑制含溴结构域蛋白的溴结构域和第二蛋白(例如，组蛋白)的乙酰基-赖氨酸残基的结合的方法。在一些实施方案中，所述第二蛋白为包括至少一个乙酰基-赖氨酸残基的蛋白。在一些实施方案中，所述第二蛋白不为含溴结构域的蛋白。在一些实施方案中，所述第二蛋白为组蛋白。在一些实施方案中，所述组蛋白选自H1、H2A、H2B、H3、H4和H5。在一些实施方案中，含溴结构域蛋白的溴结构域和第二蛋白(例如，组蛋白)的乙酰基-赖氨酸残基的结合被本发明方法抑制。
在另一个方面，本发明提供了调节(例如，抑制)转录延伸的方法。在一些实施方案中，所述转录延伸被本发明方法调节(例如，抑制)。
在另一个方面，本发明提供了在受试者或细胞中调节由含溴结构域蛋白调控的基因(例如，本发明所述的基因)的表达(例如，转录)的方法。在一些实施方案中，本发明提供了在受试者或细胞中下调或抑制由含溴结构域蛋白调控的基因的表达(例如，转录)的方法。不期望受任何具体理论的限制，本申请所述的化合物和药物组合物能够干扰含溴结构域蛋白和基因的转录起始位点的结合。在一些实施方案中，本申请所述的化合物和药物组合物干扰基因表达(例如，转录)过程中的乙酰基-赖氨酸的识别。在一些实施方案中，本申请所述的化合物和药物组合物干扰基因表达(例如，转录)过程中的乙酰基-赖氨酸锚定。在一些实施方案中，受试者或细胞中的由含溴结构域蛋白调控的基因的表达(例如，转录)被本发明方法调节。在一些实施方案中，受试者或细胞中的由含溴结构域蛋白调控的基因的表达(例如，转录)被本发明方法下调或抑制。在一些实施方案中，由含溴结构域蛋白调控的基因是癌基因。
本发明的其他方面涉及在有此需要的受试者中治疗疾病的方法。在一些实施方案中，所述疾病被本发明方法治疗。
在一些实施方案中，所述疾病为与含溴结构域蛋白有关的疾病。在一些实施方案中，所述疾病为与含溴结构域蛋白的活性有关的疾病。在一些实施方案中，所述疾病为与含溴结构域蛋白的异常活性(例如，升高的活性)有关的疾病。
在一些实施方案中，所述疾病为与溴结构域(例如，含溴结构域蛋白的溴结构域)有关的疾病。在一些实施方案中，所述疾病为与溴结构域的活性有关的疾病。在一些实施方案中，所述疾病为与溴结构域的异常活性(例如，升高的活性)有关的疾病。在一些实施方案中，所述疾病为与溴结构域的功能(例如，功能障碍)有关的疾病。
在一些实施方案中，本发明所述的疾病被转录活化剂驱动。在一些实施方案中，所述转录活化剂为Myc。在一些实施方案中，所述疾病与NUT重排有关。在一些实施方案中，所述疾病为与异常Myc功能有关的疾病。在一些实施方案中，所述疾病为与白介素7受体(IL7R)有关的疾病。
在一些实施方案中，所述疾病为增殖性疾病(例如，本发明所述的增殖性疾病)。在一些实施方案中，所述疾病为癌症(例如，本发明所述的癌症)。在一些实施方案中，所述疾病为肺癌。在一些实施方案中，所述疾病为多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，所述疾病为神经母细胞瘤。在一些实施方案中，所述疾病为结肠癌。在一些实施方案中，所述疾病为睾丸癌。在一些实施方案中，所述疾病为卵巢癌。在一些实施方案中，所述疾病为肺癌(例如，小细胞肺癌或非小细胞肺癌)。在一些实施方案中，所述疾病为NUT中线癌(例如，BRD3NUT中线癌或BRD4NUT中线癌)。在一些实施方案中，所述疾病为白血病。在一些实施方案中，所述疾病为混合性白血病(MLL)。在一些实施方案中，所述疾病为急性髓细胞性白血病(AML)，双表型B粒-单核细胞性白血病(biphenotypic B myelomonocytic leukemia)或红白血病。在一些实施方案中，所述疾病选自伯基特淋巴瘤、乳腺癌、结肠癌、神经母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、慢性淋巴细胞性白血病和鳞状细胞癌。
在一些实施方案中，所述疾病为良性肿瘤(例如，本发明所述的良性肿瘤)。
在一些实施方案中，所述疾病为炎性疾病(例如，本发明所述的炎性疾病)。在一些实施方案中，所述疾病为涉及对细菌、病毒、真菌、寄生虫和/或原虫感染的炎症应答的疾病。在一些实施方案中，所述疾病选自骨关节炎、急性痛风、多发性硬化、炎性肠疾病(例如，克罗恩病和溃疡性结肠炎)、神经炎症、哮喘、慢性气道阻塞性疾病、肺炎、肌炎、湿疹、皮炎、痤疮、蜂窝织炎、闭塞性疾病、血栓形成、脱发、肾炎、血管炎、视网膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、垂体炎、甲状腺炎、感染性休克、全身性炎症反应综合征(SIRS)，中毒性休克综合征、急性肺损伤、ARDS(成人呼吸窘迫综合征)、急性肾衰竭、烧伤、胰腺炎(例如，急性胰腺炎)、手术后综合征、结节病、赫克斯海默反应、脑炎、脊髓炎、髓膜炎和疟疾。在一些实施方案中，所述疾病为急性或慢性胰腺炎。在一些实施方案中，所述疾病为烧伤。在一些实施方案中，所述疾病为炎性肠疾病。在一些实施方案中，所述疾病为神经炎症。在一些实施方案中，所述疾病为败血症或败血症综合征。在一些实施方案中，所述疾病为移植物抗宿主病(GVHD)。
在一些实施方案中，所述疾病为自身免疫性疾病(例如，本发明所述的自身免疫性疾病)。在一些实施方案中，所述疾病为类风湿性关节炎。在一些实施方案中，所述疾病为牛皮癣、系统性红斑狼疮、白癫风、大疱性皮肤病。
在一些实施方案中，所述疾病为心血管疾病。在一些实施方案中，所述疾病为动脉粥样硬化生成或动脉粥样硬化。在一些实施方案中，所述疾病为动脉支架阻塞、心力衰竭(例如，充血性心力衰竭)、冠状动脉疾病、心肌炎、心包炎、心脏瓣膜疾病、狭窄、再狭窄、支架内狭窄、心绞痛、心肌梗塞、急性冠状动脉综合症、冠状动脉旁路搭桥术、心肺转流术、内毒素血症、缺血-再灌注损伤、脑血管缺血(中风)、肾脏再灌注损伤、栓塞(例如，肺栓塞、肾栓塞、肝栓塞、胃肠道栓塞或外周肢体栓塞)或心肌缺血。
在一些实施方案中，所述疾病为病毒感染。在一些实施方案中，所述疾病为DNA病毒感染。在一些实施方案中，所述疾病为dsDNA病毒感染。在一些实施方案中，所述疾病为ssDNA病毒感染。在一些实施方案中，所述疾病为RNA病毒感染。在一些实施方案中，所述疾病为dsRNA病毒感染。在一些实施方案中，所述疾病为(+)ssRNA病毒感染。在一些实施方案中，所述疾病为(-)ssRNA病毒感染。在一些实施方案中，所述疾病为逆转录(RT)病毒感染。在一些实施方案中，所述疾病为ssRNA-RT病毒感染。在一些实施方案中，所述疾病为dsDNA-RT病毒感染。在一些实施方案中，所述疾病为人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。在一些实施方案中，所述疾病为获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。在一些实施方案中，所述疾病为人乳头状瘤病毒(HPV)感染。在一些实施方案中，所述疾病为丙型肝炎病毒(HCV)感染。在一些实施方案中，所述疾病为疱疹病毒感染(例如，单纯疱疹病毒(HSV)感染)。在一些实施方案中，所述疾病为埃波拉病毒感染。在一些实施方案中，所述疾病为严重急性呼吸综合征(SARS)。在一些实施方案中，所述疾病为流感病毒感染。在一些实施方案中，所述疾病为流感病毒感染。在一些实施方案中，所述疾病为甲型流感病毒感染。在一些实施方案中，所述疾病为人流感(例如，H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H7N7、H1N2、H9N2、H7N2、H7N3或H10N7病毒感染)。在一些实施方案中，所述疾病为禽流感(例如，H5N1或H7N9病毒感染)。在一些实施方案中，所述疾病为猪流感(例如，H1N1、H1N2、H2N1、H3N1、H3N2或H2N3病毒感染，或丙型流感病毒感染)。在一些实施方案中，所述疾病为马流感(例如，H7N7或H3N8病毒感染)。在一些实施方案中，所述疾病为犬流感(例如，H3N8病毒感染)。在一些实施方案中，所述疾病为乙型流感病毒感染。在一些实施方案中，所述疾病为丙型流感病毒感染。在一些实施方案中，所述疾病为登革热、登革出血热(DHF)、登革热休克综合征(DSS)、甲型肝炎、乙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎、己型肝炎、柯萨奇A病毒病毒感染、柯萨奇B病毒感染、暴发性病毒性肝炎、病毒性心肌炎、副流感病毒感染、RS病毒(RSV)感染(例如，RSV细支气管炎、RSV肺炎、尤其是在具有心肺障碍患者中的婴儿和儿童RSV感染和RSV肺炎)、麻疹病毒感染、水疱性口炎病毒感染、狂犬病毒感染、日本脑炎、胡宁病毒感染、人巨细胞病毒感染、水痘病毒感染、巨细胞病毒感染、鼠巨细胞病毒感染、长鼻动物病毒感染(proboscivirus infection)、玫瑰疹病毒感染、淋巴隐病毒感染、玛卡病毒感染(macavirus infection)、马疱疹病毒(percavirus)感染、猴病毒(rhadinovirus)感染)、脊髓灰质炎病毒感染、马尔堡病毒感染、拉沙热病毒感染、委内瑞拉马脑炎、立谷热病毒感染、朝鲜出血热病毒感染、克里米亚-刚果出血热病毒感染、脑炎、圣路易脑炎(Saint Louise encephalitis)、基亚萨努森林病、墨累山谷脑炎、蜱传脑炎、西尼罗河脑炎、黄热病、腺病毒感染、痘病毒感染或免疫障碍患者中的病毒感染。
在一些实施方案中，所述疾病为纤维化病症。在一些实施方案中，所述疾病选自肾纤维化、手术后狭窄、瘢痕疙瘩形成、肝硬化、胆汁性肝硬化和心纤维化。在一些实施方案中，所述疾病为硬皮病。在一些实施方案中，所述疾病为特发性肺纤维化。
在一些实施方案中，所述疾病为内分泌疾病。在一些实施方案中，所述疾病为艾迪生病。
在一些实施方案中，所述疾病为代谢疾病。在一些实施方案中，所述疾病为糖尿病。在一些实施方案中，所述疾病为I型糖尿病。在一些实施方案中，所述疾病为II型糖尿病或妊娠糖尿病。在一些实施方案中，所述疾病为肥胖症。在一些实施方案中，所述疾病为脂肪肝(NASH或其他)、恶病质、高胆固醇血症或经载脂蛋白A1(APOA1)调节的脂质代谢的障碍。
在一些实施方案中，所述疾病为辐射中毒。在一些实施方案中，所述疾病为辐射性损伤。
在一些实施方案中，所述疾病为移植器官的急性排斥或多器官功能障碍综合征。
在一些实施方案中，所述疾病为阿尔茨海默氏病。
在其他方面，本发明提供了在有此需要的受试者中预防本发明所述的疾病的方法。在一些实施方案中，所述疾病被本发明方法预防。
在其他方面，本发明提供了降低在有此需要的受试者中罹患本发明所述的疾病的风险的方法。在一些实施方案中，所述罹患本发明所述的疾病的风险被本发明方法降低。
在其他方面，本发明提供了在有此需要的受试者中避孕的方法。在一些实施方案中，本发明提供了在有此需要的男性受试者中进行男性避孕的方法。在一些实施方案中，本发明提供了在有此需要的女性受试者中进行女性避孕的方法。
在其他方面，本发明提供了在有此需要的受试者抑制精子形成的方法。
本发明的其他方面涉及抑制病毒复制的方法。在一些实施方案中，所述病毒复制被本发明方法抑制。
在一些实施方案中，所述病毒为本发明所述的病毒。在一些实施方案中，所述病毒为导致本发明所述的病毒感染的病毒。在一些实施方案中，所述病毒为人类免疫缺陷病毒(HIV)、人乳头状瘤病毒(HPV)、丙型肝炎病毒(HCV)、单纯疱疹病毒(HSV)、埃波拉病毒或流感病毒。
在一些实施方案中，本发明所述的病毒存在于体外。在一些实施方案中，本发明所述的病毒离体存在。在一些实施方案中，本发明所述的病毒存在于体内。
本发明的其他方面涉及杀死病毒的方法。在一些实施方案中，所述病毒被本发明方法杀死。
本发明的其他方面涉及在受试者或细胞中抑制含溴结构域蛋白和免疫球蛋白(Ig)调控元件之间相互作用的方法。
在一些实施方案中，本发明方法包括给药有此需要的受试者有效量的本申请所述的化合物或药物组合物。在一些实施方案中，本发明方法包括给药有此需要的受试者治疗有效量的本申请所述的化合物或药物组合物。在一些实施方案中，本发明方法包括给药有此需要的受试者预防有效量的本申请所述的化合物或药物组合物。在一些实施方案中，本发明方法包括使细胞接触有效量的本申请所述的化合物或药物组合物。在一些实施方案中，本发明方法包括使病毒接触有效量的本申请所述的化合物或药物组合物。
本发明的其他方面涉及在受试者或细胞中调节由含溴结构域蛋白调控的基因表达的方法。
本发明的其他方面涉及在受试者或细胞中调节含溴结构域蛋白的水平的方法。
本发明的其他方面涉及筛选化合物及其药学上可接受的盐的库的方法，以鉴定可用于本发明方法的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述筛选库的方法包括获得至少两个不同的本申请所述的化合物；并使用所述不同的本申请所述的化合物进行至少一个测试。在一些实施方案中，至少至少一个测试可用于鉴定可用于本发明方法的化合物。
通常，所述筛选化合物库的方法包括至少一个测试。在一些实施方案中，进行所述测试以检测一个或多个以下特征：与治疗和/或预防本发明所述的疾病有关的特征、与抑制含溴结构域蛋白的活性有关的特征、与抑制溴结构域的活性有关的特征、与抑制溴结构域和第二蛋白(例如，组蛋白)的乙酰基-赖氨酸残基的结合有关的特征、与调节(例如，抑制)转录延伸有关的特征和/或与调节(例如，抑制)由含溴结构域蛋白调控的基因的表达(例如，转录)有关的特征。所述特征可为所需特征(例如，疾病正在被治疗、疾病正在被预防、出现疾病的风险正在降低、病毒复制正在被抑制、病毒正在被杀死、含溴结构域蛋白的活性正在被抑制、溴结构域的活性正在被抑制、溴结构域和第二蛋白(例如，组蛋白)的乙酰基-赖氨酸残基的结合正在被抑制、转录延伸正在被调节(例如，正在被抑制)、受试者或细胞中的含溴结构域蛋白正在被调节(例如，降低)或由含溴结构域蛋白调控的基因的表达(例如，转录)正在被调节(例如，正在被抑制))。所述特征可为不期望的特征(例如，疾病尚未被治疗、疾病尚未被预防、出现疾病的风险尚未降低、病毒复制尚未被抑制、病毒尚未被杀死、含溴结构域蛋白的活性尚未被抑制、溴结构域的活性尚未被抑制、溴结构域和第二蛋白(例如，组蛋白)的乙酰基-赖氨酸残基的结合尚未被抑制、转录延伸尚未被调节(例如，尚未被抑制)、受试者或细胞中的含溴结构域蛋白尚未被调节(例如，尚未被降低)或由含溴结构域蛋白调控的基因的表达(例如，转录)尚未被调节(例如，尚未被抑制))。所述测试可为免疫测试，例如双抗体夹心测试、竞争结合测试、一步直接测试、两步测试或蛋白印迹测试。进行至少一个测试的步骤可以自动或手动进行。在一些实施方案中，所述测试包括(a)使化合物库与含溴结构域蛋白接触；和(b)检测化合物库和含溴结构域蛋白的结合。在一些实施方案中，所述测试包括检测化合物库和含溴结构域蛋白的特异性结合。在一些实施方案中，所述测试包括检测化合物库和含溴结构域蛋白的溴结构域的特异性结合。在一些实施方案中，所检测的化合物库和所述含溴结构域蛋白的特异性结合可用于鉴定可用于本发明方法的化合物。在一些实施方案中，检测结合的步骤包括使用差示扫描荧光测定法(DSF)、等温滴定量热法(ITC)和/或光激化学发光免疫分析(amplified luminescence proximityhomogeneous assay,ALPHA)。进行至少一个测试的步骤可以在细胞中(例如，癌症细胞中)在体外、离体或体内进行。在一些实施方案中，进行至少一个测试的步骤在细胞中(例如，癌症细胞中)在体外进行。在一些实施方案中，所述测试包括(a)使化合物库接触细胞；和(b)检测细胞增殖的降低、细胞死亡的增加和/或细胞分化的增加。在一些实施方案中，所述细胞死亡为凋亡性细胞死亡。在一些实施方案中，所述细胞分化通过检测细胞角蛋白表达的增加来鉴定。在一些实施方案中，进行至少一个测试的步骤还包括检测转录延伸的减少。
在另一个方面，本发明提供了本申请所述的化合物，其用于本发明的方法。
在其他方面，本发明提供了本申请所述的药物组合物，其用于本发明的方法。
在其他方面，本发明提供了本申请所述的化合物在本发明的方法中的用途。
在其他方面，本发明提供了本申请所述的药物组合物在本发明的方法中的用途。
实施例
为了更充分地理解本发明，阐述了以下实施例。在本申请中所述的合成和生物实施例是为了举例说明本文提供的化合物、药物组合物和方法而不应被解释为以任何方式限制它们的范围。
化合物的制备
多种确立的合成方法可以用于合成本发明化合物。在一个实施方案中，本发明化合物可以使用方案1中提供的反应流程制备。中间体S-1和S-2(其中X1和X2均独立地为卤素)可在适于影响交叉偶联或亲核加成反应的条件下接触以形成化合物S-3。化合物S-3可与S-4的化合物在适于影响交叉偶联或亲核加成反应的条件下接触以形成式(I)化合物。在一些实施方案中，所述交叉偶联条件包括过渡金属催化剂，例如，钯或镍。在一些实施方案中，所述交叉偶联条件包括配体，例如，膦配体，例如Xanthphos。在一些实施方案中，所述芳香加成条件包括加热。在一些实施方案中，所述芳香加成条件包括在微波下照射。在一些实施方案中，在方案1中所描述的偶联步骤可以替代的顺序进行。
方案1.
当连接基L2是烷基时，采用构建与化合物S-3连接的替代方法(参见方案2)。有机金属种类S-5，其中Mx是金属或非金属(例如，镁、锂、锌、硼、锡或硅)，可用于置换化合物S-3的卤素基团X1以生成式(I)化合物。在一些实施方案中，该反应条件可包括过渡金属催化剂，例如，钯、镍。在一些实施方案中，该反应条件可包括配体，例如，膦配体，例如X-phos。或者，所述金属种类S-6可用于偶联或置换S-7的卤素基团(参见方案3)，其中X3是卤素基团(例如，溴、碘)。预期有其他用于将各种合成中间体生成式(I)的组装顺序。
方案2.
方案3.
式(II)化合物可通过使用与制备式(I)化合物类似的方法进行制备。非限制性实例如实施例1-22所示。
用于合成2_228_1、2_232_1、3_052_1、3_054_1、3_056_1和3_058_1的一般步骤
将5-甲基-N2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(1mol当量)、3-溴-N-(叔丁基)-5-取代的苯磺酰胺(1.2mol当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.05mol当量)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨(0.1mol当量)、碳酸铯(2mol当量)的混合物混悬于1,4-二噁烷(0.17M)和N,N-二甲基甲酰胺(0.5M)中并在氮气氛下加热回流48小时。将该反应混合物冷却至室温并倾倒至水中。将该混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤。将该萃取物用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物用快速柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物。
实施例1.N,3-二-叔丁基-5-((5-甲基-2-((4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(2_228_1)的制备
产率15％。淡棕色粉末。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.17(s，9H)1.32(s，9H)1.91(m，4H)2.14(s，3H)2.75-2.97(m，4H)3.00-3.15(m，2H)4.14-4.29(m，2H)6.39(s，1H)6.68-6.78(m，1H)6.90(d，J＝9.00Hz，2H)7.38(d，J＝9.00Hz，2H)7.48(宽单峰，1H)7.63(s，1H)7.91(s，1H)8.23(s，1H)。MS(ESI)m/z:581(M+H)+。
实施例2.3-溴-N-(叔丁基)-5-((5-甲基-2-((4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(2_232_1)的制备
产率14％。淡棕色粉末。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.23-1.28(m，9H)1.87(宽单峰，4H)2.13(s，3H)2.75(宽单峰，4H)2.99(宽单峰，2H)4.18(t，J＝5.67Hz，2H)4.58-4.68(m，1H)6.44(s，1H)6.80-6.86(m，1H)6.95(d，J＝9.00Hz，2H)7.35-7.43(m，2H)7.67-7.80(m，1H)7.92-7.96(m，1H)7.98(s，1H)8.15(s，1H)。MS(ESI)m/z:603(M+H)+。
实施例3.N-(叔丁基)-3-甲基-5-((5-甲基-2-((4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(3_052_1)的制备
产率28％。棕色无定形固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.12(s，9H)1.68(dt，J＝7.14，3.28Hz，4H)2.11(s，3H)2.34(s，3H)2.75(t，J＝6.06Hz，2H)3.31(宽单峰，4H)3.98(t，J＝6.06Hz，2H)6.78(d，J＝9.00Hz，2H)7.31(s，1H)7.44-7.54(m，3H)7.84-7.91(m，2H)7.91-7.98(m，1H)8.44(s，1H)8.75(s，1H)。MS(ESI)m/z:539(M+H)+。
实施例4.N-(叔丁基)-3-乙基-5-((5-甲基-2-((4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(3_054_1)的制备
产率37％。棕色无定形固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.10-1.14(m，9H)1.17(t，J＝7.63Hz，3H)1.68(dt，J＝6.85，3.23Hz，4H)2.12(s，3H)2.65(d，J＝7.43Hz，2H)2.75(t，J＝6.06Hz，2H)3.32(s，4H)3.98(t，J＝5.87Hz，2H)6.78(d，J＝9.39Hz，2H)7.36(s，1H)7.44-7.54(m，3H)7.85(s，1H)7.90(d，J＝0.78Hz，1H)7.98(宽单峰，1H)8.45(s，1H)8.74(s，1H)。MS(ESI)m/z:553(M+H)+。
实施例5.N-(叔丁基)-3-氯-5-((5-甲基-2-((4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(3_056_1)的制备
产率25％。棕色无定形固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.14(s，9H)1.68(dt，J＝6.85，3.23Hz，4H)2.12(s，3H)2.75(t，J＝5.87Hz，2H)3.31(s，4H)4.00(t，J＝5.87Hz，2H)6.77-6.87(m，2H)7.43-7.52(m，3H)7.69(s，1H)7.95(s，1H)8.09(s，1H)8.25(t，J＝1.96Hz，1H)8.66(s，1H)8.87(s，1H)。MS(ESI)m/z:559(M+H)+。
实施例6.N-(叔丁基)-3-氰基-5-((5-甲基-2-((4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(3_058_1)的制备
产率7％。棕色无定形固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.14(s，9H)1.68(宽单峰，4H)2.13(s，3H)2.77(t，J＝5.87Hz，2H)3.31(s，4H)4.02(t，J＝5.87Hz，2H)6.85(d，J＝9.00Hz，2H)7.49(d，J＝9.00Hz，2H)7.76(s，1H)7.82(s，1H)7.97(s，1H)8.37(s，1H)8.66(s，1H)8.81(s，1H)8.95(s，1H)。MS(ESI)m/z:550(M+H)+。
实施例7.N-(叔丁基)-5-((5-甲基-2-((4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰胺(3_064_1)的制备
将3-溴-N-(叔丁基)-5-((5-甲基-2-((4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(1mol当量)、苯基硼酸(1.5mol当量)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.05mol当量)、碳酸钾(3mol当量)、水(10mol当量)的混合物混悬于1,4-二噁烷(0.2M)中并在氮气氛下加热回流17小时。将该反应混合物冷却至室温并倾倒至水中。将该混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤。将该萃取物用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物用快速柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(产率5％)，其为棕色无定形固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.09-1.17(m，9H)1.68(宽单峰，4H)2.14(s，3H)2.64-2.72(m，2H)3.32(s，4H)3.77-3.85(m，2H)6.45-6.57(m，2H)7.31-7.68(m，8H)7.77-7.83(m，1H)7.90-7.96(m，1H)8.08-8.14(m，1H)8.19-8.26(m，1H)8.59-8.65(m，1H)8.75-8.81(m，1H)。MS(ESI)m/z:601(M+H)+。
实施例8.3-溴-N-(叔丁基)-5-((5-甲基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(3_106_1)的制备
将5-甲基-N2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(1mol当量)、3-溴-N-(叔丁基)-5-取代的苯磺酰胺(1.2mol当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.05mol当量)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨(0.1mol当量)、碳酸铯(2mol当量)的混合物混悬于1,4-二噁烷(0.17M)和N,N-二甲基甲酰胺(0.5M)中并在氮气氛下加热回流48小时。将该反应混合物冷却至室温并倾倒至水中。将该混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤。将该萃取物用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物用快速柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(产率41％)，其为灰色无定形固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.14(s，9H)2.11(s，3H)2.21(s，3H)2.40-2.47(m，4H)2.97-3.08(m，4H)6.85(d，J＝9.00Hz，2H)7.45(d，J＝9.00Hz，2H)7.59(s，1H)7.70(s，1H)7.93(s，1H)8.11-8.18(m，1H)8.32(s，1H)8.62(s，1H)8.79(s，1H)。MS(ESI)m/z:588(M+H)+。
用于合成3_114_1、3_188_1、3_190_1、3_232_1、3_238_1、3_276_1、4_002_1、4_006_1、4_008_1和4_020_1的一般步骤
将3-溴-N-(叔丁基)-5-((5-甲基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(1mol当量)、取代的苯基硼酸(1.5mol当量)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.05mol当量)、碳酸钾(3mol当量)、水(10mol当量)的混合物混悬于1,4-二噁烷(0.2M)并在氮气氛下加热回流17小时。将该反应混合物冷却至室温并倾倒至水中。将该混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤。将该萃取物用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物用快速柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物。
实施例9.N-(叔丁基)-5-((5-甲基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰胺(3_114_1)的制备
产率41％。淡黄色无定形固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.10-1.19(m，9H)2.14(s，3H)2.17-2.23(m，3H)2.35-2.43(m，4H)2.80-2.88(m，4H)6.49(d，J＝8.61Hz，2H)7.34-7.44(m，3H)7.44-7.51(m，2H)7.61(s，1H)7.66(d，J＝7.04Hz，2H)7.80(d，J＝1.57Hz，1H)7.92(s，1H)8.10(宽单峰，1H)8.21-8.28(m，1H)8.60(s，1H)8.71(s，1H)。MS(ESI)m/z:586(M+H)+。
实施例10.N-(叔丁基)-3'-氰基-5-((5-甲基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰胺(3_188_1)的制备
产率50％。棕色无定形固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.15(宽单峰，9H)2.14(宽单峰，3H)2.28(宽单峰，3H)2.53-2.63(m，4H)2.86(宽单峰，4H)6.46(d，J＝7.04Hz，2H)6.86(d，J＝8.22Hz，1H)7.37(d，J＝8.22Hz，2H)7.46(d，J＝8.61Hz，1H)7.58(宽单峰，1H)7.67(dd，J＝14.87，7.04Hz，1H)7.80-8.03(m，3H)8.10(宽单峰，1H)8.37(宽单峰，1H)8.67(宽单峰，1H)8.78(宽单峰，1H)。MS(ESI)m/z:611(M+H)+。
实施例11.N-(叔丁基)-4'-氰基-5-((5-甲基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰胺(3_190_1)的制备
产率48％。淡黄色无定形固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.13-1.17(m，9H)2.14(s，3H)2.20(s，3H)2.41(d，J＝4.70Hz，4H)2.83(宽单峰，4H)6.42-6.51(m，2H)7.31-7.39(m，2H)7.61-7.63(m，1H)7.79-7.81(m，1H)7.82(s，1H)7.84-7.87(m，1H)7.90(s，1H)7.93(d，J＝3.91Hz，2H)8.11-8.15(m，1H)8.40-8.43(m，1H)8.64-8.69(m，1H)8.73-8.77(m，1H)。MS(ESI)m/z:611(M+H)+。
实施例12.N-(叔丁基)-2'-氯-5-((5-甲基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰胺(3_232_1)的制备
产率8％。棕色无定形固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.15(s，9H)2.13(s，3H)2.21(s，3H)2.38-2.47(m，4H)2.87-2.95(m，4H)6.52-6.61(m，2H)7.31-7.52(m，5H)7.53-7.62(m，2H)7.62-7.66(m，1H)7.88-7.93(m，1H)8.05-8.09(m，1H)8.15-8.21(m，1H)8.55-8.62(m，1H)8.65-8.70(m，1H)。MS(ESI)m/z:620(M+H)+。
实施例13.N-(叔丁基)-2'-甲基-5-((5-甲基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰胺(3_238_1)的制备
产率15％。棕色无定形固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.10-1.17(m，9H)2.13(s，3H)2.25(s，3H)2.27(s，4H)2.88-2.99(m，4H)6.59(d，J＝8.61Hz，2H)7.26(dd，J＝4.11，1.76Hz，2H)7.30-7.35(m，2H)7.39(d，J＝9.00Hz，2H)7.45(t，J＝1.37Hz，1H)7.61(s，1H)7.91(s，1H)7.94(t，J＝1.76Hz，1H)8.18(s，1H)8.54(s，1H)8.66(s，1H)。MS(ESI)m/z:600(M+H)+。
实施例14.N-(叔丁基)-2'-氰基-5-((5-甲基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰胺(3_276_1)的制备
产率17％。黄色无定形固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(s，9H)2.14(s，3H)2.21(s，3H)2.43(d，J＝4.70Hz，4H)2.91(宽单峰，4H)6.50-6.61(m，2H)7.31-7.41(m，2H)7.67(d，J＝3.52Hz，4H)7.75-7.81(m，1H)7.93(d，J＝0.78Hz，1H)7.96-8.02(m，1H)8.18-8.23(m，1H)8.25-8.31(m，1H)8.68(s，2H)。MS(ESI)m/z:611(M+H)+。
实施例15.N-(叔丁基)-5-((5-甲基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰胺(4_002_1)的制备
产率54％。棕色无定形固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.12(s，9H)2.01(s，3H)2.23-2.34(m，3H)2.46-2.57(m，4H)3.02-3.10(m，4H)6.44(s，1H)6.74(d，J＝9.00Hz，2H)6.86(s，1H)7.11-7.20(m，2H)7.28(d，J＝8.61Hz，2H)7.37-7.50(m，3H)7.60(s，1H)7.67(d，J＝7.83Hz，1H)7.80(s，1H)8.34(s，1H)。MS(ESI)m/z:654(M+H)+。
实施例16.N-(叔丁基)-2'-氟-5-((5-甲基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰胺(4_006_1)的制备
产率81％。棕色无定形固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.23(s，9H)2.09-2.13(m，3H)2.33-2.40(m，3H)2.54-2.64(m，4H)3.06-3.15(m，4H)6.53(s，1H)6.77(d，J＝9.00Hz，2H)6.97(s，1H)7.12-7.22(m，3H)7.32-7.41(m，4H)7.76(d，J＝1.17Hz，1H)7.86-7.92(m，2H)8.33(t，J＝1.76Hz，1H)。MS(ESI)m/z:604(M+H)+。
实施例17.N-(叔丁基)-4'-甲氧基-5-((5-甲基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰胺(4_008_1)的制备
产率73％。棕色无定形固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.22(s，9H)2.11(s，3H)2.36(s，3H)2.52-2.64(m，4H)3.03-3.12(m，4H)3.83(s，3H)6.52(s，1H)6.73(d，J＝9.00Hz，2H)6.77(s，1H)6.93(d，J＝8.61Hz，2H)7.00(s，1H)7.36(d，J＝9.00Hz，2H)7.46(d，J＝8.61Hz，2H)7.77(s，1H)7.88(s，1H)7.90(s，1H)8.19(s，1H)。MS(ESI)m/z:616(M+H)+。
实施例18.N-(叔丁基)-2'-甲氧基-5-((5-甲基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰胺(4_020_1)的制备
产率34％。棕色无定形固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.21-1.26(m，9H)2.11(s，3H)2.33-2.41(m，3H)2.54-2.67(m，4H)3.07-3.16(m，4H)3.78(s，3H)6.49(s，1H)6.77(d，J＝9.00Hz，2H)6.94-7.04(m，3H)7.28-7.34(m，2H)7.34-7.40(m，3H)7.76-7.81(m，1H)7.88(s，2H)8.26(t，J＝1.76Hz，1H)。MS(ESI)m/z:616(M+H)+。
合成3_264_1和4_110_1的一般步骤
步骤1
将4-氨基-2-氯嘧啶-5-甲腈(1mol当量)和4-(4-甲基哌嗪并)苯胺(1.1mol当量)的混合物混悬于乙酸(0.46M)中并加热回流15小时。将该反应混合物冷却至室温并倾倒至水中。将该混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤。将该萃取物用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物用乙醚研磨，得到4-氨基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈(产率60％)，其为棕色固体。
步骤2
将4-氨基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈(1mol当量)、3-溴-N-(叔丁基)-5-取代的苯磺酰胺(1.2mol当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.05mol当量)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨(0.1mol当量)、碳酸铯(2mol当量)的混合物混悬于1,4-二噁烷(0.17M)和N,N-二甲基甲酰胺(0.5M)中并在氮气氛下加热回流48小时。将该反应混合物冷却至室温并倾倒至水中。将该混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤。将该萃取物用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物用快速柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物。
实施例19.N-(叔丁基)-3-((5-氰基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(3_264_1)的制备
产率19％。淡黄色无定形固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.10(s，9H)2.21(s，3H)2.40-2.47(m，4H)3.01-3.11(m，4H)6.85(d，J＝9.00Hz，2H)7.21-7.43(m，3H)7.47-7.65(m，3H)8.29(s，1H)9.32-9.52(m，2H)。MS(ESI)m/z:521(M+H)+。
实施例20.3-溴-N-(叔丁基)-5-((5-氰基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(4_110_1)的制备
产率69％。淡黄色无定形固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.12(s，9H)2.21(s，3H)2.36-2.47(m，4H)2.96-3.12(m，4H)6.75-6.94(m，2H)7.25-7.44(m，2H)7.56-7.77(m，2H)7.80-7.96(m，1H)8.04-8.22(m，1H)8.44-8.55(m，1H)9.64-9.97(m，2H)。MS(ESI)m/z:599(M+H)+。
用于合成4_126_1和4_128_1的一般步骤
将3-溴-N-(叔丁基)-5-((5-氰基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺(1mol当量)、取代的苯基硼酸(1.5mol当量)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.05mol当量)、碳酸钾(3mol当量)、水(10mol当量)的混合物混悬于1,4-二噁烷(0.2M)并在氮气氛下加热回流48小时。将该反应混合物冷却至室温并倾倒至水中。将该混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤。将该萃取物用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物用快速柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物。
实施例21.N-(叔丁基)-5-((5-氰基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰胺(4_126_1)的制备
产率50％。棕色无定形固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.13(s，9H)2.19(s，3H)2.37(宽单峰，4H)2.75-2.87(m，4H)6.25-6.42(m，2H)7.18-7.36(m，2H)7.38-7.45(m，1H)7.48(s，2H)7.53-7.62(m，1H)7.64-7.73(m，2H)7.78-7.88(m，1H)7.90-8.00(m，1H)8.18(s，1H)8.50(s，1H)9.68-9.90(m，2H)。MS(ESI)m/z:597(M+H)+。
实施例22.N-(叔丁基)-2'-氰基-5-((5-氰基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯]-3-磺酰胺(4_128_1)的制备
产率23％。棕色无定形固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07-1.31(m，9H)2.20(s，3H)2.41(宽单峰，4H)2.90(宽单峰，4H)6.46(宽单峰，2H)7.16-7.38(m，2H)7.39-7.56(m，2H)7.59-7.91(m，3H)7.92-8.08(m，2H)8.13(宽单峰，1H)8.52(s，1H)9.68-10.04(m，2H)。MS(ESI)m/z:622(M+H)+。
实施例23.化合物的生物化学和细胞测试
乙酰基-组蛋白结合测试
根据生产商的方案(PerkinElmer，USA)以及细微改动进行测试。将所有的试剂稀释于50mM HEPES、150mM NaCl、0.1％w/v BSA和0.01％w/v Tween 20，pH 7.5中，并在加至板之前使其平衡至室温。在将Alpha珠加至母液后，所有后续步骤在弱光条件下进行。将10μL 2x成分溶液加至384孔板(AlphaPlate-384，PerkinElmer，USA)中，所述溶液具有最终浓度为80nM的BRD4.1、25μg/ml的Ni包被的受体珠和80nM生物素化H4-四乙酰基。BRD4.1的生物素化肽是在CEM库9008005微波肽合成器(H4-四乙酰基，生物素-PEG2-SGRGKacGGKacGLGKacGGAKacRHRK-COOH)上内部合成的。用多通道移液器(用于优化实验)或Biotek EL406液体处理器进行对各孔的添加。在以1000-rpm旋转沉降1分钟后，使用JanusWorkstation(PerkinElmer，USA)通过针转移加入母板中的100nL本发明溶液。向之前的2x，10μL体积的溶液中加入链亲和素包被的供体珠(25μg/ml最终)。加入这个之后，将该板用箔密封以阻止曝光并防止蒸发。将该板再次以1000rpm旋转沉降1分钟。接下来，将该板在室温与读板器一起培养1.5小时(为了温度平衡)，然后读取该测试。测量在Envision 2104(PerkinElmer，USA)上进行，采用制造商的方案。
细胞测试
可将本发明化合物在BRD4依赖性细胞系中评估细胞活性，以产生细胞IC50值。
对细胞(例如，BRD4依赖性细胞)进行计数并调整至60,000个细胞/mL。使用BiotekEL406，将在培养基中的50μL细胞分布于Thermo的384孔白色板上。接种后立即将在DMSO中的本发明化合物分布至该板。对于大量板集合(large plate set)，在不用时将细胞送回到37℃的培养箱中。使用Janus Workstation上的384孔针转移将100nL该化合物加至该板。在384孔Greiner化合物板中的DMSO母液中以10点四倍稀释剂量响应排列母液。加入该化合物后，将板在37℃培养箱中培养三天。使用Perkin Elmer的ATPlite读取细胞生存率。将板从该培养箱中移出并在使用前恢复至室温。将冷冻干燥粉末再混悬于裂解缓冲液中并用去离子水以1:2稀释。使用Biotek液体处理器将25μL的这个溶液加至各孔。将板用铝密封胶带密封，然后涡旋并以1000g旋转沉降1分钟。将板在室温培养15分钟，然后在Envision Plate读取器上读出信号。
等温滴定量热法
ITC是使用购自GETM(Northampton，MA)的ITC200微热量计完成的。所有的实验均在25℃，以1000rpm的搅拌，在ITC缓冲液(50mM HEPES pH 7.4，在25℃，150mM NaCl)中进行。所述微量注射器装有蛋白样品溶液(225μM，在ITC缓冲液中)。将所述化合物溶液(22.5μM，在ITC缓冲液中)通过注射器滴定到该蛋白溶液中。所有的滴定均使用以下进行：0.2μl的起始注射量，然后以5秒的持续时间(每次注射)和90秒的注射间隔等量注射19次2μl。滴定的热量是通过独立的滴定(蛋白进入缓冲液)确定的且从实验数据中减去。所收集的数据传输到与该仪器相连的MicroCalTM Origin软件中，得到结合焓(ΔH)和结合常数(Ka)。所收集的数据传输到与该仪器相连的MicroCalTM Origin软件，以得到结合焓(ΔH)和结合常数(KB)，如Wiseman及其同事先前所述。计算热力学参数(ΔG＝ΔH-TΔS＝-RTlnKB，其中ΔG、ΔH和ΔS分别是自由能、焓和结合熵的变化)。采用单一结合位点模型。
通过流式细胞术进行的细胞周期分析
将797、MOLM-13和HL60细胞置于T-75烧瓶中并在含有10％胎牛血清和1％青霉素/链霉素的DMEM(797)或RPMI(MOLM-13和HL60)中生长。细胞用1uM(797)或500nM(MOLM-13和HL60)的化合物或用等体积的DMSO处理24小时。将2x 106个细胞在4℃以500x g离心数分钟并用PBS洗涤。将小球再混悬于1mL冷的PBS中并随着轻轻涡旋滴加至在15mL聚丙烯离心管中的9mL 70％乙醇中。然后将固定的细胞在-20℃冷冻过夜。次日，将细胞在4℃以500x g离心10分钟并用3mL冷的PBS洗涤。将细胞再混悬于500μL碘化丙啶染色溶液(0.2mg/mL RNAseA，0.2mg/mL碘化丙啶，01.％Triton-X在PBS中)中并在37℃培养20min。然后将样品转移至冰上并在BD FACS Canto II上分析。得到柱状图并使用ModFit流式细胞术分析软件进行细胞周期分析。
结果
表1显示的是在2.5μM化合物浓度下的BRD4.1的体外抑制百分比、在BRD4.1(M)的化合物IC50值、在BRD4依赖性细胞系(798，HL60)中化合物的EC50值(M)以及通过ITC测量的化合物在BRD4.1的Kd值。“uM”是指μM。“％INHIB”是指抑制百分比。
表1.
其他示例性结果如图1-10所示。
针对守卫的取代基(例如，R2)可提高选择性
化合物TG101209和本申请所选的化合物的IC50值是针对BRD4、细胞(797细胞)、JAK2和FLT3确定的。BRD4的IC50值是通过ALPHASCREEN确定的。JAK2和FLT3的IC50值是通过Z′-LYTE([ATP]＝Km_app)确定的。示例性结果(IC50值)如图5所示。该结果显示JAK2(守卫：Met929)比FLT3(守卫：Phe691)更易受到体积大的取代基的影响且对BRD4抑制的影响被限制了。
更大的R2(R6)可引起提高的选择性
化合物TG101209、化合物TG101348和本申请所选的化合物的IC50值是针对BRD4、细胞(797细胞)和JAK2确定的。针对BRD4的IC50值用ALPHASCREEN确定。针对JAK2的IC50通过Z′-LYTE([ATP]＝Km_app)确定。示例性结果(IC50值)如图7所示。该结果显示，体积更大的取代基可引起提高的选择性。
修饰R2(R6)以利用构象偏好来提高选择性
化合物TG101209和本文所述的选择性化合物的IC50值是针对BRD4、细胞(797细胞)、JAK2和FLT3确定的。针对BRD4的IC50值是通过ALPHASCREEN确定的。针对JAK2和FLT3的IC50值是通过Z′-LYTE([ATP]＝Km_app)确定的。示例性结果(IC50值)如图9所示。
修饰R2(R6)和R3(R2)
化合物TG101209和本文所述的选择性化合物的IC50值是针对BRD4、细胞(797细胞)、JAK2和FLT3确定的。针对BRD4的IC50值是用ALPHASCREEN确定的。针对JAK2和FLT3的IC50值是通过Z′-LYTE([ATP]＝Km_app)确定的。示例性结果(IC50值)如图10所示。
其他实施方案
在权利要求中，例如“一个”、“该”和“所述”可能是指一个或一个以上，除非上下文中有相反的指示或其他明确指示。对于在一或多个组成员之间包含“或”的权利要求或说明书，如果所述组的一个、一个以上或全部成员均存在、采用或与给定产物或过程在其他方面相关，则被认为是令人满意的，除非上下文中有相反的指示或其他明确指示。本发明包括实施方案，其中该组中仅有一个成员存在、采用或与给定产物或过程在其他方面相关。本发明包括实施方案，其中该组中一个以上或全部成员存在、采用或与给定产物或过程在其他方面相关。
此外，本发明包括所有的变化、组合和排列，其中一个或多个所列权利要求中的一个或多个限制、要素、字句和描述性术语被引入到另一权利要求中。例如，从属于另一权利要求的任意权利要求可被修改以包括从属于同一基础权利要求的任意其他权利要求中可见的一种或多种限定。当要素以列表呈现，例如，以马库什组形式，该要素的各子集也均被公开，且任意要素可从该组中除去。应理解，在一般情况下，当本发明或本发明的各方面被指定包括具体要素和/或特征时，本发明的一些实施方案或本发明的各方面由这种要素和/或特征组成，或基本上由这种要素和/或特征组成。出于简明的目的，那些实施方案在本文中并没有用文字具体提及。还应注意，术语“包括”和“包含”旨在是开放性的且允许包括其他要素或步骤。当给出范围时，包括端点。此外，除非另外提及或在上下文和本领域技术人员的理解中有其他明确指示，用范围表达的值可采用在本发明不同实施方案中所陈述的范围内的任意具体值或子范围，至该范围的下限单位的十分之一，除非上下文中另有明确说明。
本申请是指各种出版的专利、公开的专利申请、期刊和其他出版物，将其全部引入本文作为参考。如果在所引用的任意参考文献和本申请之间存在冲突，应以本说明书为准。此外，落入现有技术中的本发明的任意具体实施方案可从任一项或多项权利要求中明确排除。因为这种实施方案被认为是本领域技术人员已知的，即使该排除在本文中未明确提及，它们也可被排除。本发明的任意具体实施方案可出于任意原因从任意权利要求中排除，无论是否涉及现有技术的存在。
本领域技术人员将理解或能够通过使用不超出常规的实验确定出许多与本文所述具体实施方案相当的内容。本文所述的具体实施方案的范围不旨在被上述说明书所限定，而是在所附权利要求中提及。那些本领域技术人员将理解，在不背离本发明的精神或范围内可对本说明书进行各种变化和修饰，如权利要求所限定的那样。

Claims (100)

1.式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或连接至氮原子的氮保护基；
R2为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORD1、–N(RD1)2、–SRD1、–CN、–SCN、–C(＝NRD1)RD1、–C(＝NRD1)ORD1、–C(＝NRD1)N(RD1)2、–C(＝O)RD1、–C(＝O)ORD1、–C(＝O)N(RD1)2、–NO2、–NRD1C(＝O)RD1、–NRD1C(＝O)ORD1、–NRD1C(＝O)N(RD1)2、–OC(＝O)RD1、–OC(＝O)ORD1或–OC(＝O)N(RD1)2，其中RD1在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子的氮保护基、连接至氧原子的氧保护基或连接至硫原子的硫保护基，或两个RD1基团一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环；
R3和R4各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或氮保护基；或R3和R4基团一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环；
R5在每种情况下独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
R6在每种情况下独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORB1a、–N(RB1a)2、–SRB1a、–CN、–SCN、–C(＝NRB1a)RB1a、–C(＝NRB1a)ORB1a、–C(＝NRB1a)N(RB1a)2、–C(＝O)RB1a、–C(＝O)ORB1a、–C(＝O)N(RB1a)2、–NO2、–NRB1aC(＝O)RB1a、–NRB1aC(＝O)ORB1a、–NRB1aC(＝O)N(RB1a)2、–OC(＝O)RB1a、–OC(＝O)ORB1a或–OC(＝O)N(RB1a)2；
q为0、1、2、3或4；
A为＝N–或＝C(R2)–；
在每种情况下RB1独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORB1a、–N(RB1a)2、–SRB1a、–CN、–SCN、–C(＝NRB1a)RB1a、–C(＝NRB1a)ORB1a、–C(＝NRB1a)N(RB1a)2、–C(＝O)RB1a、–C(＝O)ORB1a、–C(＝O)N(RB1a)2、–NO2、–NRB1aC(＝O)RB1a、–NRB1aC(＝O)ORB1a、–NRB1aC(＝O)N(RB1a)2、–OC(＝O)RB1a、–OC(＝O)ORB1a或–OC(＝O)N(RB1a)2；
RB1a在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子的氮保护基、连接至氧原子的氧保护基或连接至硫原子的硫保护基，或两个RB1a基团一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环；
p为0或1至4之间的整数，包括端点在内；
n为0、1、2、3、4、5或6；
L1、L2和L4各自独立地为键、或
L3为或
Ra1为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或氮保护基；和
Rc1在每种情况下独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORc1a、–N(Rc1a)2、–SRc1a、–CN、–C(＝O)Rc1a、–C(＝O)ORc1a、–C(＝O)N(Rc1a)2、–NRc1aC(＝O)Rc1a、–NRc1aC(＝O)ORc1a、–NRc1aC(＝O)N(Rc1a)2、–OC(＝O)Rc1a或–OC(＝O)N(Rc1a)2，其中Rc1a在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氮原子的氮保护基、连接至氧原子的氧保护基或连接至硫原子的硫保护基，或两个Rc1a基团一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
n为1、2、3、4、5或6；和
R5为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
3.权利要求1或2的化合物，其中所述化合物不是下式化合物：
或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1-3中任一项的化合物3，其中所述化合物不是下式化合物：
或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中所述化合物为下式化合物：
或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1-4中任一项的化合物，其中所述化合物为下式化合物：
或其药学上可接受的盐。
7.权利要求1-4中任一项的化合物，其中所述化合物为下式化合物：
或其药学上可接受的盐。
8.权利要求1-4中任一项的化合物，其中所述化合物为下式化合物：
或其药学上可接受的盐。
9.权利要求1-4中任一项的化合物，其中所述化合物为下式化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R3和R4基团一起形成取代或未取代的杂环。
10.权利要求1-4中任一项的化合物，其中所述化合物为下式化合物：
或其药学上可接受的盐。
11.权利要求1-4中任一项的化合物，其中所述化合物为下式化合物：
或其药学上可接受的盐。
12.权利要求1-4中任一项的化合物，其中所述化合物为下式化合物：
或其药学上可接受的盐。
13.权利要求1-4中任一项的化合物，其中所述化合物为下式化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R3和R4基团一起形成取代或未取代的杂环。
14.权利要求1-13中任一项的化合物，其中R1为取代或未取代的C1-6烷基。
15.权利要求14的化合物，其中R1是C1-6卤代烷基。
16.权利要求14的化合物，其中R1是叔丁基。
17.权利要求14的化合物，其中R1是乙基。
18.权利要求14的化合物，其中R1是甲基。
19.权利要求1-18中任一项的化合物，其中R2是氢。
20.权利要求1-18中任一项的化合物，其中R2为取代或未取代的C1-6烷基。
21.权利要求20的化合物，其中R2为取代或未取代的C2-6烷基。
22.权利要求20的化合物，其中R2是甲基。
23.权利要求20的化合物，其中R2是乙基。
24.权利要求20的化合物，其中R2为取代或未取代的C1-6卤代烷基。
25.权利要求1-18中任一项的化合物，其中R2为取代或未取代的4-6元杂环基。
26.权利要求1-18中任一项的化合物，其中R2为取代或未取代的5-6元杂芳基。
27.权利要求1-18中任一项的化合物，其中R2是–ORD1。
28.权利要求1-18中任一项的化合物，其中R2是–N(RD1)2。
29.权利要求28的化合物，其中R2是–NH2。
30.权利要求1-18中任一项的化合物，其中R2是–CN。
31.权利要求1-18中任一项的化合物，其中R2为取代或未取代的苯基。
32.权利要求31的化合物，其中R2是Ph。
33.权利要求1-9和14-32中任一项的化合物，其中至少一个R6为卤素。
34.权利要求33的化合物，其中至少一个R6为Cl或Br。
35.权利要求1-9和14-34中任一项的化合物，其中至少一个R6为取代或未取代的C1-6烷基。
36.权利要求35的化合物，其中至少一个R6为Me、Et或t-Bu。
37.权利要求1-9和14-36中任一项的化合物，其中至少一个R6为取代或未取代的苯基。
38.权利要求37的化合物，其中至少一个R6为Ph、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2-(三氟甲基)-苯基、2-氟苯基、2-(甲氧基)-苯基或4-(甲氧基)-苯基。
39.权利要求1-9和14-38中任一项的化合物，其中至少一个R6为–CN。
40.权利要求1、3-4和14-32中任一项的化合物，其中q为0。
41.权利要求1、3-4和14-39中任一项的化合物，其中q为1。
42.权利要求1-6、10和14-41中任一项的化合物，其中L1为
43.权利要求1-6、10和14-41中任一项的化合物，其中L1为
44.权利要求43的化合物，其中L1为
45.权利要求1-6、10和14-44中任一项的化合物，其中L2为
46.权利要求45的化合物，其中L2为
47.权利要求1-6、10和14-44中任一项的化合物，其中L2为
48.权利要求45的化合物，其中L2为
49.权利要求1-6、10和14-41中任一项的化合物，其中L1为且L2为
50.权利要求1-6、10和14-41中任一项的化合物，其中L2为且L1为
51.权利要求1-6、10、14-41和45-48中任一项的化合物，其中L1为且Ra1既不是氢也不是C1-6烷基。
52.权利要求1-6、10和14-44中任一项的化合物，其中L2为且Ra1不为氢。
53.权利要求1-6、10和14-41中任一项的化合物，其中L1和L2均为且至少一个Ra1不为氢或取代或未取代的C1-6烷基。
54.权利要求1-6、10和14-41中任一项的化合物，其中各L1和L2为–NH–。
55.权利要求1-5和14-54中任一项的化合物，其中L3为或
56.权利要求55的化合物，其中–L3–R1为式：
57.权利要求1-8、10-12和14-56中任一项的化合物，其中L4为和n为2、3或4。
58.权利要求1-8、10-12和14-56中任一项的化合物，其中L4是键；和n为0。
59.权利要求1-58中任一项的化合物，其中环B为或
60.权利要求1-5和14-59中任一项的化合物，其中A为＝N–。
61.权利要求1-5和14-59中任一项的化合物，其中A为＝C(H)–。
62.权利要求1-8、10-12、14-57和59-61中任一项的化合物，其中n为2，且R5在每种情况下独立地为氢、卤素或–CF3。
63.权利要求1-62中任一项的化合物，其中R3和R4一起形成取代或未取代的4-至7-元单环杂环，其中在该杂环系统中的1、2或3个原子独立地为氮、氧或硫。
64.权利要求63的化合物，其中R3和R4一起形成取代或未取代的哌嗪基。
65.权利要求63的化合物，其中R3和R4一起形成取代或未取代的吡咯烷。
66.权利要求1-13和33-65中任一项的化合物，其中R1是甲基，且R2为取代或未取代的C2-6烷基或取代或未取代的氨基。
67.权利要求1-66中任一项的化合物，其中RB1不是–ORB1a。
68.权利要求1的化合物，其中所述化合物为下式化合物：
或其药学上可接受的盐。
69.权利要求1的化合物，其中所述化合物是图5、7、9和10中所示的化合物或其药学上可接受的盐；和所述化合物不是下式化合物：
或其药学上可接受的盐。
70.药物组合物，其包含权利要求1-69中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
71.试剂盒，其包含容器、权利要求1-69中任一项的化合物的药物组合物，和在患者中使用的说明书。
72.权利要求71的试剂盒，其还包含额外的药物或药剂。
73.治疗在有此需要的受试者中与溴结构域的异常活性有关的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的权利要求1-69中任一项的化合物或权利要求70的药物组合物。
74.在有此需要的受试者中预防患与含溴结构域蛋白有关的疾病或降低面临与含溴结构域蛋白有关的疾病的风险的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的权利要求1-69中任一项的化合物或权利要求70的药物组合物。
75.在有此需要的受试者中预防患与溴结构域的异常活性有关的疾病或降低面临与溴结构域的异常活性有关的疾病的风险的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的权利要求1-69中任一项的化合物或权利要求70的药物组合物。
76.权利要求73或75的方法，其中溴结构域的异常活性是所述溴结构域的升高的活性。
77.在有此需要的受试者中避孕的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的权利要求1-69中任一项的化合物或权利要求70的药物组合物。
78.在受试者或细胞中抑制含溴结构域蛋白活性的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的权利要求1-69中任一项的化合物或权利要求70的药物组合物或将所述细胞与有效量的权利要求1-69中任一项的化合物或权利要求70的药物组合物接触。
79.在受试者或细胞中抑制溴结构域的活性的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的权利要求1-69中任一项的化合物或权利要求70的药物组合物或将所述细胞与有效量的权利要求1-69中任一项的化合物或权利要求70的药物组合物接触。
80.权利要求79的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐，相比于激酶的活性，选择性地抑制所述溴结构域的活性。
81.在受试者或细胞中抑制含溴结构域蛋白的溴结构域与组蛋白的乙酰基-赖氨酸残基结合的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的权利要求1-69中任一项的化合物或权利要求70的药物组合物或将所述细胞与有效量的权利要求1-69中任一项的化合物或权利要求70的药物组合物接触。
82.在受试者或细胞中调节由含溴结构域蛋白调控的基因的转录的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的权利要求1-69中任一项的化合物或权利要求70的药物组合物或将所述细胞与有效量的权利要求1-69中任一项的化合物或权利要求70的药物组合物接触。
83.在受试者或细胞中抑制由含溴结构域蛋白调控的基因的转录的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的权利要求1-69中任一项的化合物或权利要求70的药物组合物或将所述细胞与有效量的权利要求1-69中任一项的化合物或权利要求70的药物组合物接触。
84.权利要求74、78和81-83中任一项的方法，其中所述含溴结构域蛋白是溴和额外末端(BET)蛋白。
85.权利要求74、78和81-83中任一项的方法，其中所述含溴结构域蛋白是含溴结构域蛋白2(BRD2)、含溴结构域蛋白3(BRD3)或含溴结构域蛋白4(BRD4)。
86.权利要求74、78和81-83中任一项的方法，其中所述含溴结构域蛋白是TBP(TATA框结合蛋白)-相关的因子蛋白(TAF)。
87.权利要求74、78和81-83中任一项的方法，其中所述含溴结构域蛋白是TAF1或TAF1L。
88.权利要求74、78和81-83中任一项的方法，其中所述含溴结构域蛋白是CREB-结合蛋白(CBP)。
89.权利要求74、78和81-83中任一项的方法，其中所述含溴结构域蛋白是E1A结合蛋白p300(EP300)。
90.权利要求73-76和84-89中任一项的方法，其中所述疾病是自身免疫性疾病、心血管疾病、病毒感染、纤维化疾病或代谢疾病。
91.权利要求73-76和84-89中任一项的方法，其中所述疾病是类风湿性关节炎、败血症、动脉粥样硬化生成、动脉粥样硬化、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、人乳头状瘤病毒(HPV)感染、丙型肝炎病毒(HCV)感染、单纯疱疹病毒(HSV)感染、埃波拉病毒感染、严重急性呼吸综合征(SARS)、流感、辐射中毒、硬皮病、特发性肺纤维化、移植物抗宿主病(GVHD)、糖尿病或肥胖症。
92.权利要求91的方法，其中所述疾病是动脉粥样硬化生成。
93.权利要求91的方法，其中所述疾病是埃波拉病毒感染。
94.权利要求91的方法，其中所述疾病是严重急性呼吸综合征(SARS)。
95.权利要求91的方法，其中所述疾病是辐射中毒。
96.权利要求91的方法，其中所述疾病是特发性肺纤维化。
97.权利要求91的方法，其中所述疾病是II型糖尿病或妊娠糖尿病。
98.权利要求91的方法，其中所述疾病是肥胖症。
99.权利要求73-98中任一项的方法，其中所述受试者是人。
100.权利要求99的方法，其中所述受试者是男人。
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