KR20080095902A - 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 디하이드로디아제핀 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 다양한 질환, 상태 또는 장애의 치료에 상기 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
단백질 키나제, PLK, PLK1
Description
본 발명은 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 다양한 장애의 치료에 당해 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
신규한 치료제에 대한 연구는 효소 및 질병과 관련된 다른 생체분자의 구조에 대한 더욱 자세한 이해에 의해 최근 매우 도움을 받아왔다. 집중 연구의 대상이었던 효소 중 중요한 하나의 계열이 단백질 키나제이다.
단백질 키나제는 세포 내의 다양한 신호 전달 과정의 조절에 관여하는 구조적으로 관련 있는 매우 거대한 계열의 효소로 구성되어 있다[참조: Hardie, G. and Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA: 1995]. 단백질 키나제는 이들의 구조 보존 및 촉매 작용에 의한 통상의 선조의 유전자로부터 진화했다고 판단된다. 대부분의 모든 키나제는 250 내지 300개의 유사한 아미노 산 촉매 영역을 함유한다. 키나제는 이들이 인산화하는 기질에 의한 계열로 분류될 수 있다(예를 들어, 단백실-티로신, 단백실-세린/트레오닌, 지질 등). 일반적으로 상기 키나제 계열의 각각에 상응하는 서열 모티프(motif)가 공지되어 있다[참조: 예를 들어, Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton et al., Science 1991, 253, 407-414; Hiles et al., Cell 1992, 70, 419-429; Kunz et al., Cell 1993, 73, 585-596; Garcia-Bustos et al., EMBO J. 1994, 13, 2352-2361].
일반적으로, 단백질 키나제는 뉴클레오시드 트리포스페이트로부터 신호 경로와 관련된 단백질 수용체로의 인산화기 전이에 영향을 미침으로써 세포내 신호를 조절한다. 이러한 인산화는 대상 단백질 생물학적 작용을 조정하거나 조절할 수 있는 분자 온/오프 스위치(on/off switch)로서 작용한다. 이러한 인산화는 원시적으로 다양한 세포 외 및 다른 자극에 대한 응답으로 유발된다. 이러한 자극의 예는 환경적 및 화학적 스트레스 신호(예를 들어, 삼투 충격, 열 충격, 자외선 복사, 균체내독소 및 H2O2), 사이토킨[예를 들어, 인터루킨-1(IL-1) 및 종양 괴사 인자 α(TNF-α)] 및 성장 인자[예를 들어, 과립성백혈구 마크로파지-콜로니-자극 인자(GM-CSF) 및 섬유아세포 성장 인자(FGF]를 포함한다. 세포 외 자극은 세포 성장, 이동, 변이, 호르몬의 분비, 전사 인자의 활성화, 근육 수축, 포도당 신진대사, 단백질 합성의 조절 및 세포 주기의 조절에 관한 하나 이상의 세포 응답에 영향을 미칠 수 있다.
다수의 질병은 위에서 기술한 단백질 키나제-매개 사건에 의해 유발된 비정상적 세포 응답과 관련이 있다. 이러한 질병은, 이로써 제한되지는 않지만, 암, 자가면역 질환, 염증성 질환, 골 질환, 대사 질환, 신경 및 신경퇴행성 질환, 심장혈관 질환, 알레르기 및 천식, 알츠하이머병 및 호르몬 관련 질환을 포함한다. 따라서, 치료제로서 효과적인 단백질 키나제의 억제제를 발견하기 위한 의약화학적 실질적 노력이 있어 왔다.
Polo-like 키나제(Plk)는 이스트부터 사람까지 범위의 종에 높에 유지되는 세린/트레오닌 키나제의 패밀리에 속한다[리뷰 참조: Lowery DM et al., Oncogene 2005, 24;248-259]. Plk 키나제는 유사분열의 도입 및 진행을 조절하는 것을 포함하여 세포 주기에 다중적인 역할을 한다.
Plk1은 가장 특징적인 Plk 패밀리 원이다. Plk1은 광범위하게 발현되고, 높은 유사분열 지수로 조직 내에 가장 풍부하다. Plk1의 단백질 수치는 유사분열 중 상승하고 정점을 갖는다[참조: Hamanaka, R et al., J Biol Chem 1995, 270, 21086-21091]. Plk1의 보고된 기질은 유사분열을 통한 도입 및 진행을 조절하는 것으로 알려진 모든 분자이고, CDC25C, 사이클린 B, p53, APC, BRCA2 및 프로테아좀을 포함한다. Plk1은 다양한 암 유형을 상향조절하고, 발현 수치는 질환의 중증도와 관련이 있다[참조: Macmillan, JC et al., Ann Surg Oncol 2001, 8, 729-740]. Plk1은 발암유전자이며, NIH-3T3 세포로 변형될 수 있다[참조: Smith, MR et al., Biochem Biophys Res Commun 1997, 234, 397-405]. siRNA에 의한 Plk1의 소모 또는 억제, 안티센스, 항체의 미량주사, 또는 Plk1의 우세한 음성 구성의 세 포로의 형질감염은 시험관 내에서 종양 세포의 증식 및 생존을 감소시킨다[참조: Guan, R et al., Cancer Res 2005, 65, 2698-2704; Liu, X et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2003, 100, 5789-5794, Fan, Y et al., World J Gastroenterol 2005, 11, 4596-4599; Lane, HA et al., J Cell Biol 1996, 135, 1701-1713]. Plk1을 소모하는 종양 세포는 활성화된 스핀들 체크포인트를 갖고, 스핀들 형성, 염색체 정렬 및 분리, 및 세포질 분열에 결함을 갖는다. 생존성의 손실은 아폽토시스 유도를 야기하는 것으로 보고되고 있다. 대조적으로, 정상 세포는 Plk1의 소모하에 생존성을 유지하는 것으로 보고되었다. 생체 내 siRNA에 의해 Plk1의 급격한 감소 또는 우세한 음성 구성의 사용은 이종이식 모델에서 종양의 성장 억제 또는 퇴행을 야기한다.
Plk2는 세포 주기의 G1 상 동안 주로 발현되고, 간기 세포의 중심체에 위치한다. Plk2 녹아웃(knockout) 마우스는 정상적으로 발달하고, 수정하며, 정상적인 생존율을 갖지만, 야생형 마우스보다 약 20% 작다. 녹아웃 동물로부터의 세포는 정상 마우스 보다 느린 세포 주기를 통해 진행된다[참조: Ma, S et al., Mol Cell Biol 2003, 23, 6936-6943]. siRNA 또는 세포로의 키나제 불활성 변이의 형질감염에 의한 Plk2의 소모는 중심소체 복제를 차단한다. Plk2의 하향조절은 또한 p53 반응의 억제에 의한 부분으로, 탁솔에 대해 종양 세포를 민감화시키고, 유사분열 파괴를 촉진한다[참조: Burns TF et al., Mol Cell Biol 2003, 23, 5556-5571].
Plk3은 세포 주기를 통해 발현되고 G1에서 유사분열로 증가한다. 발현은 난소 조양 및 유방암의 높은 증식 내에서 상향조절되고, 안 좋은 예후와 관련된다[참 조: Weichert, W et al., Br J Cancer 2004, 90, 815-821; Weichert, W et al., Virchows Arch 2005, 446, 442-450]. 유사분열의 조절 이외에, Plk3은 세포 주기 동안 골지(Golgi) 단편화 및 DNA-손상 반응과 관련되는 것으로 알려져 있다. 우세한 음성 발현에 의한 Plk3의 억제는 DNA 손상 후 p53-의존 아폽토시스를 촉진하고 종양 세포에 의한 콜로니 형성을 억제하는 것으로 보고된다[참조: Li, Z et al., J Biol Chem 2005, 280, 16843-16850].
Plk4는 기타 Plk4 패밀리 원으로부터 구조적으로 다르다. 당해 키나제의 소모는 암 세포에서 아폽토시스를 유발한다[참조: Li, J et al., Neoplasia 2005, 7, 312-323]. Plk4 녹아웃 마우스는 유사분열 중 세포의 높은 분획으로 E7.5에서 정지되고, 염색체에서 부분적으로 격리된다[참조: Hudson, JW et al., Current Biology 2001, 11, 441-446].
단백질 키나제 패밀리의 분자는 종양 세포 성장, 증식 및 생존과 관련되어 있다. 따라서, 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 화합물을 개발하는 것이 크게 요구된다. Plk 키나제가 세포 분열에 필수적으로 관련된다는 강한 증거가 있다. 세포 주기의 봉쇄는 종양 세포의 증식 및 생존의 억제를 도달하기 위한 임상학적으로 입증된 방법이다. 따라서, 단백질 키나제의 Plk 패밀리(예: Plk1, Plk2, Plk3 및 Plk4)의 억제제로서 유용하여, 종양 세포의 증식을 억제하고 생존력을 감소시키는 화합물의 개발이 목적되며, 경구적으로 투여되는 치료법을 포함하는 신규한 암 치료법의 개발에 대한 강한 임상학적 요구가 존재한다.
발명의 요약
본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은 단백질 키나제의 억제제로서 유용하다. 당해 화합물은 일부 양태에서는 PLK 단백질 키나제의 억제제로서 유용하고, 일부 양태에서는 PLK1 단백질 키나제의 억제제로서 유용하다. 당해 화합물은 본원에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
당해 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은, 이로써 제한되지는 않지만, 자가면역, 염증, 증식성 또는 과증식성 질환, 신경퇴행성 질환, 또는 면역-매개된 질환을 포함하는, 다양한 질환, 장애 또는 상태를 치료하거나 예방하는데 유용하다. 본 발명에 의해 제공되는 화합물은 또한 생물학적 및 병리학적 현상에서 키나제의 연구, 이러한 키나제에 의해 매개되는 세포내 신호 전달 경로의 연구, 및 신규한 키나제 억제제의 비교 평가에 유용하다.
본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
상기 화학식 I에서,
X1은 결합, O, NR8, S, SO 또는 SO2이고,
Y1은 O 또는 NR9이고,
R1은 H, C1-10지방족, C3-10지환족, C6-10아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴 또는 3 내지 10원의 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 R1은 0 내지 5개의 J1로 임의로 치환되고, 단, X1이 결합인 경우, R1은 H가 아니고,
R2는 H, C1-10지방족, -(C1-10지방족)-(C3-10지환족), C3-8지환족 또는 할로C1-4 지방족이고, 여기서 상기 R2는 0 내지 4개의 J2로 임의로 치환되고,
각각의 R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 H, C1-10지방족, C3-10지환족, C6-10아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 R3, R4, R5 및 R6은 0 내지 5개의 J3, J4, J5 및 J6으로 각각 임의로 독립적으로 치환되고,
R7은 H, C(O)R, C(O)OR, C(O)NRR', C1-10지방족, C3-10지환족, C6-10아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클릴, -(C1-6지방족)-(C3-10지환족), -(C1-6지방족)-(C6-10아릴) 또는 -(C1-6지방족)-(5 내지 10원의 헤테로아릴)이고, 여기 서 상기 R7은 0 내지 5개의 J7로 임의로 치환되거나,
R3 및 R4는, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, 임의로 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 환을 형성하고, R3 및 R4에 의해 형성된 상기 모노사이클릭 환은 임의로 0 내지 4개의 J34로 치환되고,
R5 및 R6은, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, 임의로 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 환을 형성하고, R5 및 R6에 의해 형성된 상기 모노사이클릭 환은 0 내지 4개의 J56로 임의로 치환되고,
R3 및 R5는, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, 임의로 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 환을 형성하고, R3 및 R5에 의해 형성된 상기 모노사이클릭 환은 0 내지 4개의 J35로 임의로 치환되고,
R3 및 R7은, 이들에 결합된 원자와 함께, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원의 포화되거나 부분적으로 불포 화된 모노사이클릭 환을 임의로 형성하고, R3 및 R7에 의해 형성된 상기 모노사이클릭 환은 임의로 0 내지 4개의 J37로 임의로 치환되고,
R5 및 R7은, 이들에 결합된 원자와 함께, 임의로 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 환이고, R5 및 R7에 의해 형성된 상기 모노사이클릭 환은 0 내지 4개의 J57로 임의로 치환되고,
R8은 H, C1-6지방족, C3-8지환족, C(O)R, C(O)OR 또는 C(O)NRR'이고,
R9는 H 또는 치환되지 않은 C1-6지방족이거나,
R2 및 R9는, 이들에 결합된 원자와 함께, 임의로 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 2 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 8원의 방향족 또는 비방향족 모노사이클릭 환을 형성하고, R2 및 R9에 의해 형성된 상기 모노사이클릭 환은 임의로 0 내지 4개의 J29로 임의로 치환되고,
각각의 J1은 독립적으로 C1-6할로알킬, 할로, NO2, CN, Q 또는 -Z-Q이거나, 2개의 J1은 함께 임의로 =O를 형성할 수 있고,
Z는 -NR-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)-, -SO- 또는 -SO2-로 0 내지 3회 임의로 교체된 C1-6지방족이고, 각각의 Z는 0 내지 2개의 JZ로 임의로 치환되고,
Q는 H; C1-6 지방족; O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원의 방향족 또는 비방향족 모노사이클릭 환; 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 12원의 방향족 또는 비방향족 바이사이클릭 환 시스템이고; 각각의 Q는 0 내지 5개의 JQ로 임의로 치환되고,
각각의 J2는 할로 또는 할로C1-4 지방족이고,
각각의 J3, J4, J5 및 J6은 독립적으로 C1-6 지방족, C3-6지환족 또는 -(C1-4알킬)n-V1이고,
여기서, n은 0 또는 1이고,
V1은 할로(C1-4 지방족), -O(할로C1-4 지방족), 할로, NO2, CN, OH, OR", SH, SR", NH2, NHR", N(R")2, COH, COR", CO2H, CO2R", CONH2, CONHR", CONR"2, OCOR", OCONH2, OCONHR", OCON(R")2, NHCOR", NR"COR", NHCO2R", NR"CO2R", NHCO2H, NR"CO2H, NHCONH2, NHCONHR", NHCON(R")2, SO2NH2, SO2NHR", SO2N(R")2, NHSO2R" 또는 NR"SO2R"이거나,
V1은 C3-6지환족, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 3 내지 6원의 헤테로사이클릴으로부터 선택된 사이클릭 그룹이고, 여기서 상기 사이클릭 그룹은 0 내지 3개의 JV로 임의로 치환되고,
R"은 치환되지 않은 C1-4 지방족이거나,
동일한 원자에 결합된 2개의 동일한 J3, J4, J5 또는 J6은 함께 임의로 =O을 형성할 수 있고,
각각의 JZ 및 JV는 독립적으로 할로, C1-6 지방족, C3-6지환족, NO2, CN, -NH2, -NH(C1-4 지방족), -N(C1-4 지방족)2, -OH, -O(C1-4 지방족), -CO2H, -CO2(C1-4 지방족), -O(할로C1-4 지방족) 또는 할로(C1-4 지방족)이고,
각각의 JQ, J7, J29, J34, J56, J35, J37 및 J57은 독립적으로 M 또는 -Y-M이고,
각각의 Y는 독립적으로 -NR-, -O-, -S-, -C(O)-, -SO- 또는 -SO2-로 0 내지 3회 임의로 교체된 치환되지 않은 C1-6지방족이고,
각각의 M은 독립적으로 H, C1-6 지방족, C3-6지환족, 할로(C1-4 지방족), -O(할 로C1-4 지방족), 3 내지 6원의 헤테로사이클릴, 할로, NO2, CN, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', N(R')2, COH, COR', CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, OCOR', OCONH2, OCONHR', OCON(R')2, NHCOR', NR'COR', NHCO2R', NR'CO2R', NHCO2H, NR'CO2H, NHCONH2, NHCONHR', NHCON(R')2, SO2NH2, SO2NHR', SO2N(R')2, NHSO2R' 또는 NR'SO2R'이고,
R은 H 또는 치환되지 않은 C1-6지방족이고,
R'은 치환되지 않은 C1-6지방족이거나, 2개의 R' 그룹은, 이들에 결합된 원자와 함께, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 1개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 3 내지 8원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 환을 형성한다.
하나의 양태에서, R1은 H, C1-10지방족, C3-10지환족, C6-10아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴 또는 3 내지 10원의 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 R1은 임의로 0 내지 5개의 J1로 치환되고, 단, X1이 결합인 경우, R1은 H가 아니고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, R7은 H, C(O)R, C(O)OR, C(O)NRR', C1-10지방족, C3-10지환족, C6-10아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클릴, -(C1-6지 방족)-(C3-10지환족), -(C1-6지방족)-(C6-10아릴), -(C1-6지방족)-(5 내지 10원의 헤테로아릴) 또는 -(C1-6지방족)-(3 내지 6원의 헤테로사이클릴)이고, 여기서 상기 R7은 임의로 0 내지 5개의 J7로 치환되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, Q는 H; C1-6 지방족; O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3원의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8원의 방향족 또는 비방향족 모노사이클릭 환; 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원의 방향족 또는 비방향족 바이사이클릭 환 시스템이고, 각각의 Q는 임의로 0 내지 5개의 JQ로 치환되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 각각의 M은 독립적으로 H, C1-6 지방족, C3-6지환족, 할로(C1-4 지방족), -O(할로C1-4 지방족), 3 내지 6원의 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 할로, NO2, CN, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', N(R')2, COH, COR', CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, OCOR', OCONH2, OCONHR', OCON(R')2, NHCOR', NR'COR', NHCO2R', NR'CO2R', NHCO2H, NR'CO2H, NHCONH2, NHCONHR', NHCON(R')2, SO2NH2, SO2NHR', SO2N(R')2, NHSO2R' 또는 NR'SO2R'이거나, 2개의 M은 함께 임의로 =O을 형성할 수 있고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 위에서 일반적으로 설명한 화합물을 포함하고 본원에 기 재된 부류, 아부류 및 종에 의해 추가로 예시된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 기재되지 않는 한 다음과 같은 정의가 적용된다. 본 발명에서, 화학 원소는 원소 주기율표[CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.]에 따른다. 또한, 유기 화학의 일반 원리는 본원에 참고로 인용된 문헌["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. 및 March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 원자의 특정한 개수 범위는 그 범위 내의 임의의 정수를 포함한다. 예를 들면, 1 내지 4개의 원자를 갖는 그룹은 1, 2, 3 또는 4개의 원자를 가질 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 위에서 일반적으로 예시하거나 본 발명의 특정 부류, 아부류 및 종에 의해 예시된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 수 있다. "임의로 치환된"은 "치환되거나 치환되지 않은"과 상호교환적으로 사용된다. 일반적으로, "임의로"가 선행되든 선행되지 않든 "치환된"은 주어진 구조에서 수소 라디칼이 특정 치환체 라디칼로 대체됨을 의미한다. 달리 기재되지 않는 한, 임의로 치환된 그룹은 그룹의 각각의 치환 가능한 위치에 하나의 치환체를 가질 수 있고, 주어진 구조의 하나 이상의 위치가 특정 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 수 있는 경우, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 포함된 치환체들의 조합은 바람직하게는 안정하거 나 화학적으로 적합한 화합물을 형성시키는 것들이다.
본원에서 사용되는 용어 "안정한"은 화합물이 제조, 검출, 바람직하게는 회수, 정제 및 본원에 기재된 하나 이상의 목적을 위해 사용되는 경우에 적용된 조건하에 실질적으로 변하지 않는 것을 의미한다. 몇몇 양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 적합한 화합물은 40℃ 이하의 온도에서 수분 또는 기타 화학 반응성 조건의 부재하에 1주일 이상 유지하는 경우에 실질적으로 변하지 않는 화합물이다.
본원에서 사용되는 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은 완전히 포화되거나 나머지 분자에 대한 단일 결합점을 갖는 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄(즉 비측쇄) 또는 측쇄의 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄이다.
달리 기재되지 않는 한, 지방족 그룹은 지방족 탄소수가 1 내지 20이다. 몇몇 양태에서, 지방족 그룹은 지방족 탄소수가 1 내지 10이다. 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 지방족 탄소수가 1 내지 8이다. 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 지방족 탄소수가 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 4이다. 적합한 지방족 그룹은, 이로써 제한되지는 않지만, 선형 또는 측쇄, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹을 포함한다. 특정 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, 2급-부틸, 비닐, n-부테닐, 에티닐 및 3급-부틸을 포함한다.
용어 "지환족"(또는 "카보사이클" 또는 "카보사이클릴" 또는 "사이클로알킬")은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 나머지 분자에 대한 단일 결합점을 갖는 방향족은 아닌 모노사이클릭 C3-C8 탄화수소 또는 비사이클릭 C8-C12 탄화수소(여기서 비사이클릭 환 시스템의 개별 환은 3원 내지 7원 환이다)이다. 적합한 지방족 그룹은 직쇄 또는 측쇄의 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 아키닐 그룹 및 이들의 하이브리드, 예를 들면, (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 적합한 지환족 그룹은, 이로써 제한되지는 않지만, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 그룹을 포함한다. 특정 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 사이클로헥실, 사이클로프로페닐 및 사이클로부틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 하나 이상의 환 구성원이 독립적으로 선택된 헤테로원자인 비방향족, 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환을 의미한다. 몇몇 양태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭" 그룹은 하나 이상의 환 구성원이 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 3 내지 14환 구성원을 갖고, 당해 시스템의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 함유한다.
적합한 헤테로사이클은, 이로써 제한되지는 않지만, 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-온, 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모르폴리노, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-테트라하이드로피페라지닐, 2-테트 라하이드로피페라지닐, 3-테트라하이드로피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 5-이미다졸리디닐, 인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조티올란, 벤조디티안 및 1,3-디하이드로-이미다졸-2-온을 포함한다.
사이클릭 그룹(예: 지환족 및 헤테로사이클)은 선형 융합되거나, 브릿지되거나 스피로사이클릭일 수 있다.
용어 "헤테로원자"는 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 규소(산화된 형태의 질소, 황, 인 또는 규소; 4급화된 형태의 질소; 또는 헤테로사이클릭 환의 치환 가능한 질소, 예를 들면, 3,4-디하이드로-2H-피롤릴의 N, 피롤리디닐의 NH 또는 N-치환된 피롤리디닐의 NR+를 포함한다)를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "불포화된"은 잔기가 하나 이상의 불포화 단위를 가짐을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "비방향족"은 포화되거나 부분적으로 불포화된 환을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시" 또는 "티오알킬"은 이미 정의한 바와 같이 주요 탄소쇄에 산소("알콕시") 또는 황("티오알킬") 원자를 통해 부착된 알킬 그룹을 의미한다.
용어 "할로알킬", "할로알케닐", "할로지방족" 및 "할로알콕시"는 경우에 따라 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 수 있는 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 의미한다. 용어 "할로겐", "할로" 및 "할"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
단독으로 사용되거나 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 큰 잔기의 일부분으로서 사용된 "아릴"은 환 구성원이 총 5 내지 14개인 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 의미하고, 당해 시스템의 하나 이상의 환은 방향족이고 당해 시스템의 각각의 환은 환 구성원이 3 내지 7개이다. "아릴"은 "아릴 환"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.
단독으로 사용되거나 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 큰 잔기의 일부분으로서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 환 구성원이 총 5 내지 14개인 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 의미하고, 당해 시스템에서 하나 이상의 환은 방향족이고, 당해 시스템에서 하나 이상의 환은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고 당해 시스템에서 각각의 환은 환 구성원이 3 내지 7개이다. "헤테로아릴"은 "헤테로아릴 환" 또는 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 적합한 헤테로아릴 환은, 이로써 제한되지는 않지만, 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐(예: 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴(예: 5-테트라졸릴), 트리아졸릴(예: 2-트리아졸 릴 및 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴(예: 2-인돌릴), 피라졸릴(예: 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 푸리닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 퀴놀리닐(예: 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐) 및 이소퀴놀리닐(예: 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐 또는 4-이소퀴놀리닐)을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "보호 그룹"이란 다관능성 화합물 내의 하나 이상의 목적하는 반응 부위를 일시적으로 차단하는 데 사용되는 성분을 의미한다. 특정 양태에서, 보호 그룹은 다음과 같은 특성, 즉, a) 양호한 수율로 선택적으로 반응하여 하나 이상의 다른 반응 부위에서 일어나는 반응에 대해 안정한 보호된 기질을 제공하고, b) 재생성된 관능 그룹을 공격하지 않는 반응물에 의해 양호한 수율로 선택적으로 제거될 수 있다는 특성 중 하나 이상, 바람직하게는 모두를 갖는다. 전형적인 보호 그룹들은 문서에 개시되어 있다[참조: Greene, T.W., Wuts, P.G, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999, 및 이 책의 다른 판, 이들 전문은 본 명세서에 참조로서 인용된다]. 본 명세서에서, "질소 보호 그룹"이란 다관능성 화합물 내의 하나 이상의 목적하는 질소 반응 부위를 일시적으로 차단하는 데 사용되는 성분을 의미한다. 바람직한 질소 보호 그룹도 상기 예시된 특성을 가지며, 특정한 전형적 질소 보호 그룹은 문서에 개시되어 있다[참조: Greene, T.W., Wuts, P.G, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, Chapter 7, John Wiley & Sons, New York: 1999, 이들 전문은 본 명세서에 참조로서 인용된다].
일부 양태에서, 알킬 또는 지방족 쇄는 또 다른 원자 또는 그룹으로 임의로 교체될 수 있다. 이는 알킬 또는 지방족 쇄의 메틸렌 단위가 임의로 상기 원자 또는 그룹으로 교체됨을 의미한다. 상기 원자 또는 그룹의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, -NR-, -O-, -C(O)-, -C(=N-CN)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)-, -S-, -SO- 또는 -SO2-를 포함한다. 상기 원자 또는 그룹은 결합되어 보다 큰 그룹을 형성할 수 있다. 상기 그룹의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, -OC(O)-, -C(O)CO-, -CO2-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR- 및 -NRSO2NR-을 포함하고, 여기서 R은 본원에서 정의된 바와 같다.
달리 기재되지 않는 한, 임의로 교체는 화학적으로 안정한 화합물을 형성한다. 임의의 교체란 쇄와 쇄의 말단에서, 즉 결합점 및/또는 말단 모두에서 발생할 수 있다. 2개의 임의의 교체는 또한 쇄에서 서로 근접할 수 있기 때문에 화학적으로 안정한 화합물을 야기한다. 임의의 교체는 또한 쇄의 모든 탄소 원자를 완전하게 교체할 수 있다. 예를 들면, C3 지방족은 -NR-, -C(O)- 및 -NR-에 의해 임의로 교체되어 -NRC(O)NR-(우레아)를 형성할 수 있다.
달리 기재되지 않는 한, 교체가 말단에서 발생하는 경우, 교체 원자는 말단의 H에 결합한다. 예를 들면, -CH2CH2CH3이 임의로 -O-로 교체되는 경우, 수득된 화합물은 -OCH2CH3, -CH2OCH3 또는 -CH2CH2OH일 수 있다.
달리 기재되지 않는 한, 본원에 도시된 화학식은 모든 이성체(예: 화학식의 에난티오머, 디아스테레오머, 기하이성체, 배열 및 회전성 형태)를 포함함을 의미한다. 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성체 및 (Z) 및(E) 비열 이성체가 본 발명에 포함된다. 당해 분야의 숙련가는 치환체가 임의의 회전가능한 결합 주변을 자유롭게 회전할 수 있음을 이해한다. 예를 들면, 
로 기재된 치환체는 또한 
로 나타낸다.
따라서, 에난티오머, 디아스테레오머, 기하이성체, 배열 또는 회전성 혼합물 뿐만 아니라 단일 입체화학 이성체도 본 발명의 범위에 속한다.
달리 기재되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 토오토머 형태도 본 발명의 범위에 속한다.
또한, 달리 기재되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원소의 존재하에서만 상이한 화합물들을 포함한다. 예를 들면, 수소를 중수소 또는 삼중수소로 대체하는 것 또는 탄소를 13C 또는 14C 풍부한 탄소로 대체하는 것을 제외한 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위에 속한다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 생물학적 검정시 분석 기구 또는 프로브(probe)로서 유용하다.
본 발명의 화합물은 치료를 위한 유리 형태, 또는 경우에 따라, 약제학적으로 허용되는 염으로서 존재할 수 있다.
본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 염"은 정상적인 의학적 판단 범 위 내에서 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉시켜 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 없이 사용하기에 적합하고 적당한 이익/위험 비에 맞는 염들을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들면,에스. 엠. 버지(S.M. Berge) 등은 문헌[참조: J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 약제학적으로 허용되는 염에 대해서 상세히 기재하고 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 염을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기 산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기 산을 사용하여 형성되거나 이온교환과 같은 당해 기술분야에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노 그룹의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염으로는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 과황산염, 3-페닐프로피오네이트, 인산 염, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 황산염, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레이트 등이 있다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 염기성 질소 함유 그룹의 4급화를 고려한다. 수용성 또는 오일 가용성 또는 분산성 생성물은 4급화를 통해 수득할 수 있다.
염기 부가염은 1) 정제된 화합물을 그의 산 형태에서 적합한 유기 또는 무기 염기와 함께 반응시키고, 2) 이렇게 하여 생성된 염을 단리시킴으로써 제조될 수 있다. 염기 부가 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속으로는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등이 있다. 추가로 약제학적으로 허용되는 염은, 적합한 경우, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 카운터이온(counterion)을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다. 기타 산 및 염기는, 약제학적으로 허용되지 않더라도, 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가 염을 수득하기 위한 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용할 수 있다.
하기 약칭이 사용된다.
LG 이탈 그룹
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루 오로보레이트
DMSO 디메틸 설폭사이드
DMA 디메틸 아세트아미드
TCA 트리클로로아세트산
ATP 아데노신 트리포스페이트
DEAD 디에틸아조디카복실레이트
HEPES 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산
BSA 소 혈청 알부민
DTT 디티오트레이톨
MOPS 4-모르폴린프로판설폰산
NMR 핵자기공명
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분석기
TLC 박층 크로마토그래피
Rt 체류 시간
본 발명의 하나의 측면에서, X1은 O, NR8 또는 S이다. 일부 양태에서, X1은 NR8이다. 기타 측면에서, Y1은 O이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, R1은 임의로 치환된 C6-10아릴 또는 임의로 치환 된 5 내지 10원의 헤테로아릴이다.
하나의 양태에서, R1은 임의로 치환된 C6-10아릴, 예를 들면, 페닐이다.
하나의 양태에서, R1은 J1로 임의로 치환되고, 여기서 J1은 -H, -O-C1-6 알킬, 할로 또는 -C(O)N(R)(Q)이고, R은 -H이다.
하나의 양태에서, R1은 J1로 임의로 치환되고, 여기서 J1은 -H, -OCH3, 할로 또는 -C(O)N(R)(Q)이고, R은 -H이다.
하나의 양태에서, J1은 -OCH3 또는 -C(O)N(R)ZQ이고, 여기서 Z는 C1-6지방족이고, Q는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원의 방향족 또는 비방향족 모노사이클릭 환, 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 12원의 방향족 또는 비방향족 바이사이클릭 환 시스템이고, Q는 0 내지 5개의 JQ로 임의로 치환된다. 특정 양태에서, Z는 C1-6알킬이고, 보다 특정 양태에서, Z는 -CH2-이다.
하나의 양태에서, J1은 -OCH3 또는 -C(O)N(R)ZQ이고, 여기서 Z는 C1-6지방족이고, Q는 O 및 N으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 방향족(예: 피리딘)이고, 여기서 Q는 0 내지 5개의 JQ로 임의로 치환된다. 특정 양태에서, Z는 C1-6알킬이고, 보다 특정 양태에서, Z는 -CH2-이다.
특정 양태에서, Z는 C1-6알킬이고, 보다 특정 양태에서, Z는 -CH2-이다.
하나의 양태에서, J1은 -OCH3 또는 -C(O)N(R)(Q)이고, 여기서 R은 -H이고, Q는 C1-6 알킬, 3 내지 6원의 사이클로알킬, 7 내지 12원의 비방향족 바이사이클릭 환 시스템, 또는 8 내지 12원의 비방향족 바이사이클릭 환 시스템이고, 여기서 각각의 Q는 0 내지 5개의 JQ로 치환된다.
하나의 양태에서, J1은 -OCH3 또는 -C(O)N(R)(Q)이고, 여기서 R은 -H이고, Q는 3 내지 6원의 사이클로알킬이고, 각각의 Q는 0 내지 5개의 JQ로 치환된다.
하나의 양태에서, J1은 -OCH3 또는 -C(O)N(R)(Q)이고, 여기서 R은 -H이고, Q는 사이클로헥실이고, 각각의 Q는 0 내지 5개의 JQ로 치환된다.
하나의 양태에서, J1은 -OCH3 또는 -C(O)N(R)(Q)이고, 여기서 R은 -H이고, Q는 C6-10아릴, 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 각각의 Q는 0 내지 5개의 JQ로 치환된다.
하나의 양태에서, J1은 -OCH3 또는 -C(O)N(R)(Q)이고, 여기서 R은 -H이고, Q 는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원의 헤테로사이클릭 환이고, 여기서 각각의 Q는 0 내지 5개의 JQ로 치환된다.
하나의 양태에서, J1은 Q이고, Q는 
이고, 여기서 각각의 Q는 0 내지 5개의 JQ로 치환된다.
하나의 양태에서, Q는 0, 1 또는 2개의 JQ로 치환된다.
하나의 양태에서, 각각의 JQ는 독립적으로 F, -OH, -OR' 또는 -OC(O)R'이다.
하나의 양태에서, 각각의 R'은 독립적으로 C1-6지방족이고, 여기서 지방족은 직쇄이다.
하나의 양태에서, 각각의 R'은 독립적으로 C1-6알킬이고, 여기서 알킬은 직쇄이다.
하나의 양태에서, R'은 CH3이다.
또 다른 측면에서, R2는 임의로 치환된 C1-10지방족 또는 임의로 치환된 C3-10지환족이다.
일부 양태에서, R3 및 R4는, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3 내지 6원의 모노사이클릭 환을 형성한다.
다른 양태에서, R3 및 R5는, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3 내지 6원의 모노사이클릭 환을 형성한다.
또 다른 양태에서, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 H, C1-10지방족, C3-10지환족, C6-10아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 일부 양태에서, 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H, C1-6지방족 또는 C3-8지환족이다. 일부 양태에서, R3 및 R4 중 하나는 H이고, 다른 하나는 C1-6지방족 또는 C3-8지환족이다.
하나의 양태에서, 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 C1-3알킬이거나, R3 및 R4는, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3 또는 4원의 모노사이클릭 환을 형성한다.
하나의 양태에서, R3 및 R4 중 하나는 H이고, 다른 하나는 에틸 또는 (S)-메틸이다.
하나의 양태에서, R3 및 R4 중 하나는 H이고, 다른 하나는 (R)-메틸이다.
하나의 양태에서, 각각의 R3 및 R4는 메틸이다.
하나의 양태에서, R3 및 R4는, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, 치환되지 않은 3 또는 4원의 모노사이클릭 환을 형성한다.
하나의 양태에서, R3 및 R4는, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, 치환되지 않은 3원의 모노사이클릭 환을 형성한다.
하나의 양태에서, R5는 H이다.
하나의 양태에서, R6은 H이다.
일부 양태에서, J3 및 J4는 독립적으로 할로이다.
다른 양태에서, R5 및 R7은, 이들에 결합된 원자와 함께, 임의로 치환된 3 내지 6원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 환을 형성한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, R7은 C1-10지방족, C3-10지환족, C6-10아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴 및 3 내지 10원의 헤테로사이클릴로부터 선택된, 임의로 치환된 그룹이다. 일부 측면에서, R7은 C1-10지방족, C3-8지환족, 페닐, 5원의 헤테로아릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2,5-피리다지닐, 3,5-피리미딜 및 3 내지 8원의 헤테로사이클릴으로부터 선택된, 임의로 치환된 그룹이다. 다른 측면에서, R7은 3-아미노-2,4-피리미딘이 아니다.
하나의 양태에서, R8은 H이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
상기 화학식 II에서,
R1은 임의로 치환된 C6-10아릴 또는 임의로 치환된 5 내지 10원의 헤테로아릴이고,
R2는 H, 또는 C1-10지방족 및 C3-10지환족으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,
각각의 R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 H, C1-10지방족 또는 C3-10지환족이고, 여기서 각각의 R3, R4, R5 및 R6은 0 내지 5개의 J3, J4, J5 및 J6으로 각각 임의로 치환되거나,
R3 및 R4는, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3 내지 6원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 환을 형성할 수 있고,
R3 및 R5은, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3 내지 6원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 환을 형성할 수 있고,
R5 및 R7은, 이들에 결합된 원자와 함께, 임의로 치환된 3 내지 6원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 환을 형성할 수 있고,
R2 및 R9는, 이들에 결합된 원자와 함께, 임의로 치환된 5 내지 8원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 환을 형성할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 III의 화합물을 제공한다.
상기 화학식 III에서,
R1은 임의로 치환된 C6-10아릴 또는 임의로 치환된 5 내지 10원의 헤테로아릴이고,
R2는 H, 또는 C1-10지방족 및 C3-10지환족으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,
각각의 R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 H, C1-10지방족 또는 C3-10지환족이고, 여기서 각각의 R3, R4, R5 및 R6은 0 내지 5개의 J3, J4, J5 및 J6으로 각각 임의로 치환되거나,
R3 및 R4는, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3 내지 6원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 환을 형성할 수 있고,
R3 및 R5은, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3 내지 6원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 환을 형성할 수 있고,
R5 및 R7은, 이들에 결합된 원자와 함께, 임의로 치환된 3 내지 6원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 환을 형성할 수 있고,
R2 및 R9는, 이들에 결합된 원자와 함께, 임의로 치환된 5 내지 8원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 환을 형성할 수 있다.
일부 양태에서, 각각의 J3, J4, J5 및 J6은 독립적으로 C1-6 지방족, C3-6지환족 또는 -(C1-4알킬)n-V1이고,
여기서, n은 0 또는 1이고,
V1은 할로(C1-4 지방족), -O(할로C1-4 지방족), 할로, NO2, CN, OH, OR", SH, SR", NH2, NHR", N(R")2, COH, COR", CO2H, CO2R", CONH2, CONHR", CONR"2, OCOR", OCONH2, OCONHR", OCON(R")2, NHCOR", NR"COR", NHCO2R", NR"CO2R", NHCO2H, NR"CO2H, NHCONH2, NHCONHR", NHCON(R")2, SO2NH2, SO2NHR", SO2N(R")2, NHSO2R" 또는 NR"SO2R" 이고,
R"은 치환되지 않은 C1-4 지방족이거나,
동일한 원자에 결합된 2개의 동일한 J3, J4, J5 또는 J6은 함께 임의로 =O를 형성할 수 있다.
일부 양태에서, 변수는 본원에 공지된 종에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물을 표 1에 나타낸다.
일반적인 합성 방법
본 발명의 화합물을 하기 일반적인 반응식 및 하기 제조 실시예에 기재된 방법과 같은 방법에 따라 일반적으로 제조할 수 있다. 달리 기재되지 않는 한, 하기 반응식에서 모든 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
상기 반응식 1은 Y1이 O인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 경로를 나타낸다. 출발 물질(1)(여기서, LG1 및 LG2는, 제한 없이, 염소 원자일 수 있다)을 β-아미노에스테르(2)와 반응시켜 부가물(3)을 수득한다. 니트로 그룹을 환원시키고, 사이클로-축합 반응시켜 바이사이클릭 화합물(4)을 수득한다. 아미드 N-H를 이 단계에서 관능화시켜 화합물(5)을 수득한다. LG2는 최종적으로 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 핸들로서 사용될 수 있다. 당해 최종 단계에서, LG2는, 예를 들면, 아민으로 교체되거나 팔라듐 연관된 커플링 반응(예: 스즈키(Suzuki) 반응, 스틸레(Stille) 반응)으로 결합될 수 있다.
또한, 니트로 그룹의 환원 후, 화학식 3의 화합물을 먼저 관능화시켜 화학식 3-b의 화합물을 형성할 수 있다.
[화학식 3-b]
이를 후속적으로 환형화시켜 화학식 5의 화합물을 형성할 수 있다.
상기 반응식 2는 Y1이 NR9인 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 경로를 나타낸다. 화학식 5 또는 I의 락탐 관능성 그룹(화학식 5에서, LG2는 여전히 존재하거나, 화학식 I에서, 이미 R1X1로서 유도체화되어 있을 수 있다)은 관능성 그룹 변형으로 결합되어 아미딘 그룹(화학식 5-a에서, LG2는 여전히 존재하거나, 화학식 I-a에서, 이미 R1X1로서 유도체화되어 있을 수 있다)을 형성할 수 있다.
대안적으로, 상기 반응식 2는 또한 Y1이 N이고, R2 및 R9가 함께 환 A를 형성 하는 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 경로를 나타낸다. 화학식 5 또는 I의 락탐 관능성 그룹(화학식 5에서, LG2는 여전히 존재하거나, 화학식 I에서, 이미 R1X1로서 유도체화되어 있을 수 있다)을 다단계 환형화 순서에서 결합시켜 환 A(화학식 5-b에서, LG2는 여전히 존재하거나, 화학식 I-b에서, 이미 R1X1로서 유도체화되어 있을 수 있다)를 형성할 수 있다.
상기 반응식 3은 Y1이 NR9이고, R2 및 R9가 함께 트리아졸 환을 형성하는 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 경로를 나타낸다. 화학식 4의 락탐 관능성 그룹을 활성화시킨 다음, 하이드라진으로 교체하여 화학식 7의 중간체를 수득한다. 유도체(7)를 환형화시킨 다음, HX1-R1로 교체하여 최종적으로 화학식 I-b의 화합물을 수득한다.
상기 반응식 4는 본 발명의 화합물(5)을 제조하기 위한 또 다른 일반적인 합성 경로를 나타낸다. 아민 상에 보호 그룹을 함유하는 화학식 5a의 화합물을 상기 기재된 바와 같이 제조할 수 있다(반응식 1의 화합물(5) 참조). 아민(5a)의 탈보호화와, 이 후 유리 아민(9)의 목적하는 R7-할라이드로의 치환은 당해 분야에 공지된 방법으로 달성할 수 있다.
대안적으로, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 하나의 양태는 화학식 5의 화합물을 적합한 조건하에 X1R1과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성시킴을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다. X1R1을 당해 분야에 공지된 다양한 방법으로 LG2를 교체할 수 있다. 예를 들면, X1이 NHR8, O 또는 S인 경우, X1R1은 적합한 염기 또는 산, 용매 및 조건하에 LG2를 교체할 수 있다. 적합한 교체 반응은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있으며, 문헌[참조: "March's Advanced Organic Chemistry"]을 포함하여 다양한 자료에서 찾을 수 있다. 황 연결자(여기서, X1은 S이다)를 적합한 산화 조건하에 산 화시켜 화합물(여기서, X1은 SO 또는 SO2이다)을 수득한다. 화학식 I의 화합물(여기서, X1은 결합이고 R1은 탄소 원자를 통해 X1에 결합된다)을 적합한 교차-커플링 조건하에 형성할 수 있다. 상기 교차 커플링 반응에서, 출발 물질 중 하나는 R1이 교차-커플링 그룹에 연결된다. 당해 출발 물질을 교체 커플링 조건하에 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물(여기서, X1은 결합이고, R1은 탄소 원자를 통해 X1에 결합된다)을 수득할 수 있다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
Y1은 O이고,
X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
상기 화학식 5에서,
R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같고,
LG2는 적합한 이탈 그룹, 예를 들면, 할로이다.
본원에서 사용되는 용어 "교차 커플링 반응"은 탄소-탄소 결합이 금속 촉매의 도음으로 형성되는 반응을 의미한다. 일반적으로 하나의 탄소 원자는 관능성 그룹("교차 커플링 그룹")에 결합되고, 이 때 다른 탄소 원자는 할로겐에 결합된다. 교차 커플링 반응은, 이로써 제한되지는 않지만, 스즈키 커플링, 스틸레 커플링 및 네기시(Negishi) 커플링을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "교차-커플링 그룹"은 교차 커플링 반응으로 또 다른 관능성 그룹(예: 할로)과 반응하여 탄소-탄소("C-C") 결합을 형성할 수 있는 관능성 그룹을 의미한다. 일부 양태에서, C-C 결합을 2개의 방향족 그룹 사이에서 형성한다.
본원에서 사용되는 용어 "교차 커플링 조건"은 교차 커플링 반응을 발생시키기 위하여 필요한 화학적 조건(예: 온도, 반응 시간, 필요한 용매의 용적)을 의미한다.
교차-커플링 그룹 및 이의 반응성 교차-커플링 조건의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 붕소산 및 붕소산 에스테르(스즈키 커플링 조건), SnBu3(스틸레 커플링 조건) 및 ZnX(네기시 커플링 조건)을 포함한다.
모든 세가지 이들 커플링 조건은 전형적으로 촉매, 적합한 용매 및 임의의 염기의 사용을 포함한다. 스즈키 커플링 조건은 팔라듐 촉매 및 적합한 용매의 사 용을 포함한다. 적합한 팔라듐 촉매의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, PdCl2(PPh3)2, Pd(Ph3)4 및 PdCl2(dppf)를 포함한다. 적합한 염기는, 이로써 제한되지는 않지만, K2CO3 및 Na2CO3을 포함한다. 적합한 용매는, 이로써 제한되지는 않지만, 테트라하이드로푸란, 톨루엔 및 에탄올을 포함한다.
스틸레 커플링 조건은 촉매(일반적으로는 팔라듐이지만, 때때로는 니켈), 적합한 용매 및 기타 임의의 시약의 사용을 포함한다. 적합한 촉매의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, PdCl2(PPh3)2, Pd(Ph3)4 및 PdCl2(dppf)를 포함한다. 적합한 용매는, 이로써 제한되지는 않지만, 테트라하이드로푸란, 톨루엔 및 디메틸포름아미드를 포함한다.
네기시 커플링 조건은 촉매(일반적으로는 팔라듐이지만, 때때로는 니켈), 적합한 용매의 사용을 포함한다. 적합한 촉매의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, Pd2(dba)3, Ni(PPh3)2Cl2, PdCl2(PPh3)2 및 Pd(Ph3)4를 포함한다. 적합한 용매는, 이로써 제한되지는 않지만, 테트라하이드로푸란, 톨루엔 및 디메틸포름아미드를 포함한다. 스즈키, 스틸레 및 네기시 조건은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 보다 상세하게는 문헌[참조: "March's Advanced Organic Chemistry"]을 포함하는 다양한 참조 문헌에 기재되어 있다.
당해 분야의 숙련가에게 이해되는 바와 같이, 교차 커플링 그룹은 커플링 그룹 전구체로부터 형성된다. "커플링 그룹 전구체"는 교차-커플링 그룹을 형성하는데 사용되는 시약 또는 시약의 그룹이다. 이의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 비스(피나콜레이토)디보란(보로네이트 에스테르의 형성을 위한), 트리메틸보레이트(붕소산의 형성을 위한), Bu3SnCl(스타난의 형성을 위한) 및 ZnCl2(네기시 커플링 반응에서 진케이트의 형성을 위한)을 포함한다. 적합한 커플링 그룹 형성 조건의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 팔라듐-매개된 촉매를 통한 붕소산 에스테르의 제조; 붕소산 에스테르의 가수분해에 의한 붕소산의 제조; 할로겐 금속 교환 단계(1) 및 Bu3SnCl에 의한 금속교환반응 단계(2)로 이루어진 2 단계를 통한 스탄난의 제조; 및 할로겐 금속 교환 단계(1) 및 그 후 ZnCl2의 첨가 단계(2)로 이루어진 2 단계를 통한 진케이트의 제조를 포함한다.
또 다른 양태는 화학식 4의 화합물을 R2-LG3(여기서, LG3은 NH-아미드에 의해 교체될 수 있는 이탈 그룹이다)과 반응시킴을 포함하는 화학식 5의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 이탈 그룹의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 할로, 토실레이트 및 메실레이트를 포함한다.
상기 화학식 4에서,
R3, R4, R5, R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같고,
LG2는 적합한 이탈 그룹, 예를 들면, 할로이다.
또 다른 양태는 화학식 3의 화합물을 2 단계로 반응시킴을 포함하는 화학식 4의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 제1 단계는 니트로 그룹을 적합한 환원 조건하에, 예를 들면, 철 분말, SnCl2, 아연 분말, 인듐/HCl 또는 H2/Pd의 존재하에 환원시켜 화학식 3-a의 화합물을 수득함과 관련된다. 제2 단계는 화학식 3-a의 카복실릭 에스테르로 아민을 사이클로축합 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득함과 관련된다. 사이클로축합 반응은 전형적으로 산 또는 염기의 존재하에 발생한다. 일부 양태에서, 당해 2 단계 방법은 동일 반응계에서 발생한다. 동일 반응계 조건의 하나의 예는 니트로-화합물을 빙초산 중의 철 분말로 처리함과 관련된다.
[화학식 3-a]
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 5의 화합물의 또 다른 제조 방법을 제공한다. 화학식 3-a의 화합물을 직접적으로 화학식 4의 화합물로 환형화시키는 대신, 아미노 중간체를 당해 분야의 숙련가에게 공지된 적합한 조건하에 관능화하여 우선 화학식 3-b의 화합물을 수득한다. 예를 들면, 아미노 그룹을 R2-LG3(여기서, LG3은 아민에 의해 교체될 수 있는 이탈 그룹이다)와 반응시킬 수 있다. 이탈 그룹의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 할로, 토실레이트 및 메실레이트이다. 그 다음, 상기 화합물을 적합한 사이클로축합 반응 조건하에 환형화시켜 화학식 5의 화합물을 형성할 수 있다.
화학식 3-b
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 2의 화합물을 적합한 조건하에 화학식 1의 화합물과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 형성시킴을 포함하는, 화학식 3의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 적합한 교체 조건은 전형적으로 적합한 용매 및 적합한 염기 또는 산을 포함한다. 적합한 교체 조건의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, K2CO3 및 아세톤, 휘니그 염기/THF를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 Y1이 NR9인 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제 공한다. 하나의 양태는 Y1이 O이고 X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7이 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 아미드를 아미딘으로 전환시키는 당해 분야에 공지된 적합한 조건하에 반응시켜 Y1이 NR9인 화학식 I의 화합물(반응식 II에서 화학식 I-a로서 나타냄)을 형성시킴을 포함한다. 적합한 조건은 전형적으로 아민(R1-NHR9), 적합한 용매 및 아미드로부터 유도된 활성화된 중간체(예: 아미드 및 로손 시약으로부터 제조된 티오아미드)를 포함한다.
또 다른 측면에서, 화학식 5의 화합물을 유사한 아미드-전환 조건하에 반응시켜 화학식 5-a의 화합물을 형성시킬 수 있다. 화학식 5-a 또는 5-b의 LG2 그룹은 본 발명의 화합물의 제조를 위한 핸들로서 사용할 수 있다. 당해 최종 단계에서, LG2는, 예를 들면, 아민으로 교체되거나 팔라듐 연관된 커플링 반응(예: 스즈키 반응, 스틸레 반응)으로 결합될 수 있다.
일부 양태에서, Y1이 O이고 X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7이 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 5의 화합물을 사이클릭 아미딘으로 전환할 수 있고, 여기서 R2 및 R9는 함께 환 A를 형성할 수 있다. 이들 사이클릭 아미딘(반응식 II에서 화학식 I-b)은 다단계 환형화 순서를 통해 제조될 수 있다. 환 A는 크기(예: 5 내지 8원의 환) 및 불포화도가 다양할 수 있다. 예를 들면, 환 A의 형성은 문헌[참조: J. Am. Chem. Soc, 103(14), 4186-4194, 1981; J. Het. Chem., 19(1), 193- 200, 1982; Angew. Chem., 43(4), 478-482, 2004; Scientia Pharm., 57(1), 27-38, 1989; Tetrahedron Lett., 16(2), 449-469, 2005; J. Org. Chem., 59(17), 5084-5087, 1994]에 보고된 것들과 유사한 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 화학식 5-a 또는 5-b의 LG2 그룹은 본 발명의 화합물의 제조를 위한 핸들로서 사용할 수 있다. 당해 최종 단계에서, LG2는, 예를 들면, 아민으로 교체되거나 팔라듐 연관된 커플링 반응(예: 스즈키 반응, 스틸레 반응)으로 결합될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 단백질 키나제의 억제제이고 따라서 상기 기재된 기타 용도에 포함되는 질환, 장애 및 상태의 치료에 유용한 화합물을 제공한다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 약제학적으로 허용되는 조성물이 제공되고, 이들 조성물은 본원에 기재된 임의의 화합물을 포함하고, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함한다. 특정 양태에서, 이들은 임의로 하나 이상의 추가 치료제를 추가로 포함한다.
본 발명은 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 화합물 및 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 단백질 키나제는 PLK이다. 일부 양태에서, PLK1이다.
단백질 키나제의 억제제로서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 특히 단백질 키나제가 관련된 질환, 상태 또는 장애를 치료하거나 중증도를 완화시키는데 유용하다. 하나의 측면에서, 본 발명은 단백질 키나제가 관여하는 질환, 상태 또는 장애를 치료하는 방법 또는 중증도를 완화시키는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 효소 활성의 억제가 질환의 치료와 관련되어 있는 키나제 질환, 상태 또 는 장애를 치료하거나 중증도를 완화시키는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 단백질 키나제에 대한 결합에 의해 효소 활성이 억제되는 질환, 상태 또는 장애를 치료하거나 중증도를 완화시키는 방법을 제공한다. 또 다른 측면은 단백질 키나제 억제제로 키나제의 효소 활성을 억제함으로써 키나제 질환, 상태 또는 장애를 치료하거나 중증도를 완화하는 방법을 제공한다
일부 양태에서, 상기 단백질 키나제 억제제는 PLK 억제제이다.
본 발명의 하나의 측면은 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여함을 포함하는, 환자에서 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
일부 양태에서, 상기 방법은 자가면역 질환, 염증성 질환, 증식성 및 과증식성 질환, 면역-매개된 질환, 골 질환, 대사 질환, 신경 및 신경퇴행성 질환, 심장혈관 질환, 호르몬 관련 질환, 알레르기, 천식 및 알츠하이머병으로부터 선택된 상태를 치료하거나 예방하는데 사용된다. 일부 양태에서, 상기 단백질 키나제는 PLK이다. 다른 양태에서, 상기 상태는 증식성 장애 및 신경퇴행성 장애로부터 선택된다.
치료 또는 예방되는 특정 단백질 키나제-매개된 상태에 따라, 상태를 치료 또는 예방하기 위해 정상적으로 투여되는 추가의 약물을 본 발명의 억제제와 함께 투여할 수 있다. 예를 들면, 화학요법제 또는 기타 항증식성 제제를 본 발명의 단백질 키나제 억제제와 배합하여 증식성 질환을 치료할 수 있다.
이러한 추가의 제제는 분리되어, 다중 투여 요법의 부분으로서, 화합물 또는 조성물을 포함하는 단백질 키나제 억제제로부터 투여될 수 있다. 대안적으로, 이들 제제는 단일 조성물 중에 단백질 키나제 억제제와 함께 혼합되어 단일 투여 형태의 부분일 수 있다.
단백질 키나제의 억제제로서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 생물학적 샘플에서 유용하다. 본 발명의 하나의 측면은 화학식 I의 화합물 또는 이 화합물을 포함하는 조성물에 생물학적 샘플을 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플 내의 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에서 "생물학적 샘플"이란 제한 없이 세포 배양물 또는 그의 추출물, 포유동물로부터 얻은 생검 재료 또는 그의 추출물, 및 혈액, 타액, 뇨, 분, 정액, 누액, 또는 다른 체액 또는 그의 추출물을 포함하는 시험관내 또는 생체외 샘플을 의미한다.
생물학적 샘플 내의 키나제 활성의 억제는 당업자에게 공지된 여러 가지 목적을 위하여 유용하다. 이러한 목적의 예로는 제한 없이 수혈, 장기 이식, 생물학적 표본 저장, 및 생물학적 분석이 포함된다.
본 발명의 또 다른 측면은 생물학적 및 병리학적 현상에서 키나제의 연구, 이러한 키나제에 의해 매개되는 세포내 신호 전달 경로의 연구 및 신규한 키나제 억제제의 비교 평가에 관한 것이다. 이러한 용도의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 생물학적 분석, 예를 들면, 효소 분석 및 세포계 분석을 포함한다.
단백질 키나제 억제제로서의 화합물의 활성은 시험관내, 생체내 또는 세포주내에서 분석될 수 있다. 시험관내 분석은 활성화된 키나제의 키나제 활성 또는 ATPase 활성의 억제를 측정하는 분석을 포함한다. 다른 시험관내 분석은 억제제가 단백질 키나제에 결합하는 능력을 정량하는 것으로, 이것은 결합 전에 억제제를 방사표지하고 억제제/키나제 착물을 단리한 후 결합된 방사표지의 양을 측정하거나, 공지의 방사성 리간드에 결합된 키나제와 함께 새로운 억제제를 배양하는 경쟁 실험을 수행함으로써 측정될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 화합물의 PLK1, PLK2, PLK3 및 PLK4의 억제제로서의 분석을 위한 상세한 조건은 하기 실시예에 기재한다.
본 발명의 하나의 측면은 과도하거나 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환, 장애 및 상태의 치료에 유용한 화합물을 제공하는 것이다. 상기 질환은 증식성 또는 과증식성 질환 및 신경퇴행성 질환을 포함한다.
증식성 및 과증식성 질환의 예는, 제한 없이, 암을 포함한다.
용어 "암"은, 이로써 제한되지는 않지만, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식기암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 신경 모세포종, 위암, 피부암, 각질 가시 세포종, 폐암, 유표피 암종, 거대세포 암종, 소세포 암종, 폐 선암종, 비-소세포성 폐암, 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑상선암, 여포상 암종, 미분화 암종, 유도암, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광 암종, 간 암종 및 담도암, 신장 암종, 골수 장애, 림프 장애, 호지킨병, 유모 세포암, 구강암 및 인두(경구)암, 구순암, 설암, 구두암, 인두암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암, 중추신경계 암, 만성 골수성 백혈병(CML) 및 백혈병을 포함한다. 용어 "암"은, 이로써 제한되지는 않지만, 골수종, 림프종, 또는 위암 및 신장암으로부터 선택되는 암, 또는 머리 및 목 암, 편도선암, 비소세포 폐암(NSCLC), 자궁암, 간암종, 비-호치킨 림프종 및 폐를 포함한다.
의심의 소지를 없애기 위하여, 용어 "암"은 또한, 이로써 제한되지는 않지만, 표피 경구암: 구강암, 구순암, 설암, 구두암, 인두암; 심장암: 육종(혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐암: 기관지원성 암종(편평상피 세포종 또는 유표피종, 미분화 소세포종, 미분화 거대세포종, 비-소세포종, 선암종, 폐포(세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종, 중피종; 위장암: 식도암(편평세포 암종, 후두암, 선암, 평활근육종, 림프종), 위암(육종, 림프종, 평활근육종), 췌장암(관선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 유암종, VIP종), 소장암(선암, 림프종, 유암종, 카포시(Karposi) 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장암(선암, 관상 선종, 융모성 선종, 과오종, 평활근종), 결장암, 결장-직장암, 결장직장암; 직장, 비뇨생식기암: 신장암(선암, 윌름스(Wilm's) 종양[신아세포종], 림프종, 백혈병), 방광암 및 요도암(편평세포 암종, 이행세포 암종, 선암), 전립선암(선암, 육종), 고환암(고환종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 유선종 종양, 지방종), 간암: 간암(간세포 암종), 담도암, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종, 담관암; 골암: 골육종, 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉(Ewing) 육종, 악성 림프종(세망 세포 육종), 다발 골수종, 악성 거대세포 척색종, 골연골종(외골연성), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골 점액섬유종, 유골 골종 및 거대세포종; 신경계암: 두개골암(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막암(수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌암(성상세포종, 수아세포종, 신경교종, 상의세포종, 배아종[송과체종], 다 형성 교모세포종, 희소돌기아교세포종, 신경초종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종), 부인과암: 자궁암(자궁내막암), 자궁경부암(자궁경부 암종), 종양 전 단계 자궁경부 이형성), 난소암(난소 암종[장액 낭샘암종, 미분류 암종], 과립막-난포막 세포종, 세르톨리-라이디히(Sertoli-Leydig) 세포종, 미분화 세포종, 악성 기형종), 외음암(편평세포 암종, 상피내 암종, 선암, 섬유육종, 흑색종), 질암(투명세포 암종, 편평세포 암종, 포도상형 육종(태아성 횡문근육종), 난관암, 유방암; 혈액암: 혈액암(골수성 백혈병[급성 및 만성], 급성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 골수 증식 질환, 다발 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병, 비-호지킨 림프종[악성 림프종] 유모 세포암; 림프성 질환; 피부암: 악성 흑색종, 비강 세포 암종, 편평세포 암종, 카포시 육종, 각질 가시 세포종, 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선, 갑상선암: 유두 갑상선암, 여포상 갑상선암; 갑상선 수질암, 미분화 갑상선암, 다발성 내분비 선종증 2A형, 다발성 내분비 선종증 2B형, 가족성 갑상선 수질암, 갈색세포종, 부신경절종; 및 부신암: 신경모세포종을 포함한다. 따라서, 본 명세서에서 "암 세포"는 상기 확인된 질환 중 어느 하나에 의해 영향을 받는 세포를 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 결장직장암, 갑상선암, 유방암 및 폐암과 같은 암, 및 적혈구 증가증, 혈소판 증가증, 특발성 골수섬유화증, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, 과호산구 증후군, 연소형 골수단구성 백혈병, 및 전신성 비만 세포 질환과 같은 골수 증식성 질환을 치료하는 데 유용하다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 조혈 질환, 특히 급성 골수성 백혈 병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 전골수구성 백혈병(APL) 및 급성 림프성 백혈병(ALL)을 치료하는 데 유용하다.
신경퇴행성 질환의 예는, 제한 없이, 알츠하이머병을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 유효량의 화합물, 또는 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 치료가 필요한 대상체에게 투여함을 포함하는, 증식성 또는 과증식성 질환, 또는 신경퇴행성 질환으로부터 선택된 질환을 치료하거나 중증도를 완화시키는 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 "유효량"은 상기 질환을 치료하는데 효과적인 양이다. 화합물 및 조성물은 본 발명의 방법에 따라 상기 질환을 치료하거나 중증도를 완화시키는데 유효한 임의의 양과 임의의 투여 방식을 사용하여 투여될 수 있다.
일부 양태에서, 상기 질환은 단백질-키나제 매개된 상태이다. 일부 양태에서, 상기 질환은 PLK-매개된 질환이다.
본원에서 용어 "단백질 키나제-매개된 상태"는 단백질 키나제가 역할을 하는 임의의 질환 또는 기타 해로운 상태를 의미한다. 상기 상태는, 제한 없이, 자가면역 질환, 염증성 질환, 증식성 및 과증식성 질환, 면역-매개된 질환, 골 질환, 대사 질환, 신경 및 신경퇴행성 질환, 심장혈관 질환, 호르몬 관련 질환, 알레르기, 천식 및 알츠하이머병을 포함한다.
본원에서 용어 "PLK-매개된 상태"는 PLK가 역할을 하는 임의의 질환 또는 기타 해로운 상태를 의미한다. 상기 상태는, 제한 없이, 증식성 또는 과증식성 질 환, 또는 신경퇴행성 질환을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 약제학적으로 허용되는 조성물은 제공하여, 여기서 상기 조성물을 본원에 기재된 임의의 화합물을 포함하고, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다.
특정 양태에서, 당해 조성물을 하나 이상의 추가 치료제를 추가로 포함한다.
예를 들면, 증식성 질환을 치료하기 위하여 화학 요법제 또는 다른 항증식제를 본 발명의 화합물과 함께 배합할 수 있다.
공지된 화학 요법제의 예로는 제한 없이 글리벡(GleevecTM), 아드리아마이신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 플루오로우라실, 토포테칸, 탁솔, 인터페론 및 백금 유도체가 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 배합될 수 있는 다른 약제의 예로는 제한 없이 아리셉트(AriceptR) 및 엑셀론(ExcelonR)과 같은 알츠하이머병 치료제; L-DOPA/카비도파, 엔타카폰, 로핀롤(ropinrole), 프라미펙솔, 브로모크립틴, 페르골리드, 트리헥세펜딜 및 아만타딘과 같은 파킨슨병 치료제; 베타 인터페론(예: 아보넥스(AvonexR) 및 레비프(RebifR)), 코팍손(CopaxoneR) 및 미톡산트론과 같은 다발성 경화증(MS) 치료제; 알부테롤 및 싱귤레어(SingulairR)와 같은 천식 치료제; 지프렉사, 리스페달, 세로퀼과 같은 정신 분열증 치료제, 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드 및 설파살라진과 같은 항염증제; 사이클로 스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 및 설파살라진과 같은 면역조절제; 아세틸콜린에스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸, 및 파킨슨병 치료제와 같은 신경영양성 인자; 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제, 및 스타틴과 같은 심혈관 치료제; 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론, 및 항바이러스제와 같은 간 질환 치료제; 코르티코스테로이드, 항백혈병약, 및 성장 인자와 같은 혈액 질환 치료제; 및 감마 글로불린과 같은 면역결핍성 질환 치료제가 포함된다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 목적하는 특정 제형에 적합한 모든 용매, 희석제 또는 기타의 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 계면 활성제, 등장성 성분, 증점제 또는 유화제, 방부제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함하는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 추가로 함유한다. 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)]에는 약제학적으로 허용되는 조성물의 제조에 사용되는 각종 담체 및 그의 제조를 위한 공지의 기술이 개시되어 있다. 통상의 담체 매질이 바람직하지 않은 생물학적 영향을 일으키거나 약제학적으로 허용되는 조성물의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호 작용함으로써 본 발명의 화합물과 상용될 수 없는 경우를 제외하고는 그의 사용은 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주한다.
약제학적으로 허용되는 담체로서 사용될 수 있는 재료의 몇 가지 예로는 이 온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 사람 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 완충 물질, 예를 들면, 포스페이트, 글라이신, 소르브산 또는 칼륨 소르베이트, 식물성 포화 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 프로타민 설페이트, 이나트륨 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 하이드로겐 포스페이트, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 양털 지방, 락토오스, 포도당 및 수크로오스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 그의 유도체; 분말화 트라가칸트; 맥아; 겔라틴; 탈크; 코코아 버터 및 좌약용 왁스와 같은 부형제; 땅콩유, 면실유, 잇꽃유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜; 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 발열물질-부존재 수; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알코올 및 포스페이트 완충액, 및 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 무독성의 다른 상용성 윤활제가 포함되나, 이제 제한되지 않으며, 착색제, 이형제, 피복제, 감미제, 풍미제 및 향신제, 방부제 및 산화방지제도 제조자의 판단에 따라 조성물 중에 함유될 수 있다.
단백질 키나제 억제제 또는 이의 약제학적 염은 동물 또는 사람에게 투여하기 위하여 약제학적 조성물로 제형화할 수 있다. 단백질 키나제-매개된 상태를 치 료하거나 예방하는데 효과적인 양의 단백질 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 이들 약제학적 조성물은 본 발명의 또 다른 양태이다. 일부 양태에서, 상기 단백질 키나제-매개된 상태는 PLK-매개된 상태이다.
필요한 정확한 양은 치료 대상의 종, 연령 및 일반적 상태, 감염의 중증도, 특정 약물, 이의 투여 경로 등에 따라서 달라질 것이다. 본 발명의 화합물은 투여가 용이하고 용량이 균일한 투여 단위 제형으로 제형화됨이 바람직하다. 본 명세서에서 "투여 단위 제형"이란 치료 받는 환자에게 적합한 물리적으로 분리된 단위의 약물을 의미한다. 그러나 본 발명의 화합물 및 조성물의 1일 총 사용량은 적절한 의학적 판단 범위 내에서 주치의가 결정할 것이다. 특정한 환자 또는 유기체에 대한 특정한 유효 투여량은 치료하고자 하는 질환 및 질환의 중증도, 사용되는 특정 화합물의 활성, 사용되는 특정 조성물, 환자의 연령, 체중, 전반적 건강 상태, 성별 및 음식, 투여 시간, 투여 경로, 및 사용되는 특정 화합물의 배출 속도, 치료 기간, 사용되는 특정 화합물과 배합 또는 배합되는 약물, 및 의학 분야에서 잘 알려진 인자들을 포함한 여러 가지 인자에 따라 달라질 것이다. 본 명세서에서 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 치료하고자 하는 감염의 중증도에 따라서 사람 및 다른 동물에 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복강내, 국소(산제, 연고제 또는 점적제), 구강(경구 또는 비강 분무제) 등으로 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 목적하는 치료 효과를 얻기 위하여 1일당 약 0.01㎎/㎏(환자의 체중) 내지 약 50㎎/㎏, 바람직하게는 약 1㎎/㎏ 내지 약 25 ㎎/㎏의 양을 1일 1회 이상 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 경구 투여된다.
경구 투여를 위한 액체 투여 제형으로는 약제학적으로 허용되는 유탁액, 미세유탁액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여 제형은 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물과 같은 당업계에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 풍미제 및 향신제와 같은 보조제도 함유할 수 있다.
예를 들면, 무균성의 주사용 수성 또는 유성 현탁액과 같은 주사 제제는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있다. 무균성 주사 제제는 비경구 투여될 수 있는 무독성 희석제 또는 용매 중의 무균성 주사 용액, 현탁액 또는 유화액, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 부형제 및 용매로는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 무균성의 불휘발성 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해서는 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한 임의의 불휘발성 오일의 배합물을 사용할 수 있다. 추가로, 올 레산과 같은 지방산도 주사제의 제조에 사용된다.
주사 제제는, 예를 들면, 세균 거름 필터를 통해 여과시키거나, 사용 전에 무균수 또는 다른 무균성 주사 매질에 용해 또는 분산시킬 수 있는 무균성 고체 조성물 안에 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효능을 지속시키기 위하여 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 지연시키는 것이 종종 바람직하다. 이는 수용성이 낮은 결정성 또는 비결정성 재료의 액체 현탁액을 사용함으로써 이루어질 수 있다. 이때, 화합물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 의존하고, 용해 속도는 다시 결정 크기 및 결정 형태에 의존할 수 있다. 다른 방법으로, 비경구 투여된 화합물 형의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁시킴으로써 이루어질 수 있다. 주사형 데포(depot) 형은 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생체분해성 중합체 중에 화합물의 미세캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 화합물과 중합체의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 특성에 따라, 화합물의 방출 속도가 조절될 수 있다. 다른 생체분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사 제형은 체조직에 허용되는 리포솜 또는 미세유탁액 중에 화합물을 포집함으로써 제조될 수도 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은, 주위 온도에서는 고체이나 체온에서는 액체여서 직장 또는 질강 안에서 용융됨으로써 활성 화합물을 방출시키는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약용 왁스와 같은 적합한 비자극성 부형제 또는 담체를 본 발명의 화합물과 혼합하여 제조할 수 있는 좌약이 바람직하다.
경구 투여용 고체 제형은 캡슐, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 투여형에서는 활성 화합물을 약제학적으로 허용되는 1종 이상의 불활성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 전분, 락토오즈, 수크로오스, 포도당, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, b) 예를 들면, 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 보습제, d) 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용해 지연제, f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡착제, 및 i) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제와 함께 혼합한다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 완충제를 포함할 수도 있다.
유사한 형태의 고체 조성물은 락토즈 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충진된 젤라틴 캡슐제 속에 충전제로서 사용할 수도 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투여 형태는 피복제 및 쉘, 예를 들면, 장용 피복제 및 약제 제형 분야에서 익히 공지된 기타 피복제로 제조할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 바람직하게는 임의로 지연된 방식으로 소장의 특정 부분에서 활성 물질(들)만을 방출시키는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예로는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 형태의 고체 조성물은 락토즈 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충진된 젤라틴 캡슐제 속에 충전제로서 사용할 수도 있다.
활성 화합물은 상기에 기재된 하나 이상의 부형제와 마이크로캡슐 형태로 존재할 수도 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투여 형태는 피복제 및 쉘, 예를 들면, 장용 피복제, 서방성 피복제 및 약제 제형 분야에서 익히 공지된 기타 피복제로 제조할 수 있다. 상기한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들면, 수크로즈, 락토즈 또는 전분과 혼합할 수 있다. 상기한 투여 형태는, 일반적인 실행상, 불활성 희석제 이외의 물질, 예를 들면, 타정 윤활제 및 기타 타정 보조제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 및 미정질 셀룰로오즈를 추가로 포함할 수도 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우에, 당해 투여 형태는 완충제를 포함할 수도 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 바람직하게는 임의로 지연된 방식으로 소장의 몇몇 부분에서 활성 물질(들)만을 방출시키는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예로는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 파우더, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패취를 포함한다. 활성 성분을 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요한 보존제 또는 완충액과 혼합한다. 안과 제형, 점이액 및 점안액은 또한 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 해석된다. 추가로, 본 발명은 신체에 화합물의 조절된 전달을 제공한다는 잇점 을 제공하는 경피용 패취의 용도를 포함한다. 상기한 투여 형태는 당해 화합물을 적절한 매질에 용해시키거나 분산시켜 제조한다. 흡수 증진제는 피부를 통한 화합물의 유입을 증가시키기 위해 사용할 수도 있다. 속도 조절 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 젤 속에 분산시켜 속도를 조절할 수 있다.
본 발명의 화합물 이외에, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체 또는 프로드럭이 또한 상기 기재된 장애를 치료하거나 예방하기 위해 조성물 중에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 유도체로서 존재할 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 유도체"란 필요한 환자에게 투여시 본 발명의 화합물 또는 이의 억제 활성 대사물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 본 발명의 부가물 또는 유도체를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 유도체의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 에스테르 및 에스테르의 염을 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 유도체 또는 프로드럭"이란 환자에 투여시 본 발명의 화합물 또는 그의 억제 활성 대사물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 다른 유도체를 의미한다. 이러한 유도체 또는 프로드럭은 본 발명의 화합물이 환자에 투여될 때 이러한 화합물의 생체이용률을 증가시키거나(예를 들면 경구 투여된 화합물을 혈액내로 더욱 용이하게 흡수되도록 함으로써) 모 화합물과 관련한 생물학적 영역(예: 뇌 또는 림프계)으로의 모 화합물의 전달을 향상시키는 것 들을 포함한다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 프로드럭은 제한 없이 에스테르, 아미노산 에스테르, 포스페이트 에스테르, 금속염 및 설포네이트 에스테르를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체는 제한 없이 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 사람 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 포스페이트와 같은 완충 물질, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 프로타민 설페이트, 인산수소중나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오즈-기재 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카복시메틸셀룰로오즈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함한다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 직장, 비강, 구강, 질 또는 이식 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본 명세서에서 "비경구"란 피하, 정맥내, 근육내, 동맥내, 활액막내, 흉골내, 척수강내, 복강내, 간내, 병변내 및 두개강내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 복막내 또는 정맥내로 투여된다.
본 발명의 조성물의 무균 주사 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있다. 무균 주사 제제는 비경구로 허용되는 희석액 또는 용매 중의 무균 주사 용액 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액일 수도 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 담체 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 무균 불휘발성 오일도 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해서는 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함한 블랜드(bland) 불휘발성 오일이 사용될 수 있다. 올리브유 또는 피마자유, 특히 이들의 폴리옥시에틸화 형태와 같은 약제학적으로 허용되는 천연 오일과 같이, 올레산 및 그의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산은 주사제의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 유화액 및 현탁액을 포함한 약제학적으로 허용되는 제형의 제조에 통상적으로 사용되는 카복시메틸 셀룰로오즈 또는 유사한 분산제와 같은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제도 함유할 수 있다. 트윈(Tween), 스판(Span)과 같은 통상적으로 사용되는 다른 계면활성제와, 약제학적으로 허용되는 고체, 액체, 또는 기타 제형의 제조에 통상적으로 사용되는 다른 유화제 또는 생체이용률 향상제도 제조의 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 제한 없이 포함하는 경구용 제형으로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함할 수 있다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제도 첨가될 수 있다. 캡슐 형태의 경구 투여에 유용한 희석제는 락토오스 및 건조 옥수수 전분을 포함할 수 있다. 경구 용도로 수현탁액이 필요한 경우에는 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 배합할 수 있다. 필요에 따라서 특정한 감미제, 풍미제 또는 착색제도 첨가할 수 있다.
또는 본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여를 위한 좌약 형태로 투여될 수도 있다. 이들은 실온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체여서 직장 내에서 용해되어 약물을 방출하는 적합한 무자극성 부형제와 함께 활성제를 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 재료는 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 특히 치료의 표적이 눈, 피부, 또는 하부 위장관과 같이 국소 적용에 의해 쉽게 접근될 수 있는 부위 또는 기관을 포함하는 경우에는 국소 투여될 수도 있다. 적합한 국소 제형은 이러한 각각의 부위 또는 기관에 대하여 제조될 수 있다.
하부 위장관을 위한 국소 투여는 직장 좌약 제형(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형에 의해 달성될 수 있다. 국소 경피 패치도 사용가능하다.
국소 적용을 위해, 약제학적 조성물은 1종 이상의 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 제한 없이 광물유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함한다. 달리, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 1종 이상의 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유한 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수도 있다. 적합한 담체는 제한 없이 광물유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함할 수 있다.
안약 용도를 위해, 약제학적 조성물은 pH 조절된 등장성 무균 염수 중의 미분된 현탁액, 또는 pH 조절된 등장성 무균 염수 중의 용액으로 제형화될 수 있으며, 두 경우 모두 벤질알코늄 클로라이드와 같은 방부제를 첨가하거나 첨가하지 않을 수 있다. 달리, 안약 용도를 위해 약제학적 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수도 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수도 있다. 이러한 조성물은 벤질 알코올 또는 다른 적합한 방부제, 생체이용률을 높이기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 다른 통상의 용해제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
단일 제형을 제조하기 위하여 담체 재료와 함께 배합될 수 있는 키나제 억제제의 양은 치료될 환자, 특정한 투여 형태, 및 징후에 따라 달라질 것이다. 한 양태에서, 조성물은 억제제가 0.01 내지 100㎎/㎏(체중)/1일의 용량으로 환자에게 투여되도록 제형화되어야 한다.
임의의 특정 환자에 대한 특정한 용량 및 치료 요법은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 식이법, 투여 시간, 배출 속도, 약물 배합, 및 주치의의 판단 및 치료하고자 하는 특정 질환의 정도에 따라서 달라진다는 것도 이해해야 한다. 억제제의 양은 조성물의 특정한 화합물에 따라서도 달라질 것이다.
다른 양태에서 따르면, 본 발명은 상기 설명된 화합물 또는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 키나제-매개된 상태(일부 양태에서, PLK-매 개된 상태)의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 본원에서 사용되는 용어 "환자"란 동물, 바람직하게는 사람을 의미한다.
일부 양태에서, 상기 방법은 증식성 장애, 예를 들면, 암, 신경퇴행성 장애, 자가면역 장애, 염증성 장애 및 면역-매개된 장애로부터 선택된 상태를 치료하거나 예방하는데 사용된다. 일부 양태에서, 상기 방법은 암, 예를 들면, 유방암, 결장암, 전립선암, 피부암, 췌장암, 뇌암, 비뇨생식기암, 림프계암, 위암, 후두암 및 폐암(폐 선암, 소세포 폐암, 및 비-소세포 폐암 포함)과 같은 암, 뇌졸중, 당뇨병, 골수종, 간 비대, 심장 비대, 알츠하이머병, 낭성 섬유증, 및 바이러스성 질환, 또는 상기 설명된 특정한 임의의 질환으로부터 선택된 질환을 치료 또는 예방하는 데 사용된다.
본 발명의 화합물은 본 명세서에 비추어 당업자들에게 일반적으로 공지된 단계들을 사용하여 제조될 수 있다. 이들 화합물은, 제한 없이, LCMS(액체 크로마토그래피 질량 분광계) 및 NMR(핵 자기 공명)을 포함한 공지의 방법에 의해서 분석될 수 있다. 아래에 기재된 특정한 조건은 단지 예일 뿐 본 발명의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있는 조건의 범위를 제한하는 것이 아님을 이해해야 한다. 대신, 본 발명은 또한 본 명세서에 비추어 당업자들에게 명백한 본 발명의 화합물의 제조를 위한 조건들도 포함한다. 달리 언급하지 않는 한, 하기 반응식의 모든 변수들은 본원에서 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 사용된 용어 "Rt(분)"는 화합물과 관련된 HPLC 체류 시간(단위: 분)을 의미한다. 달리 언급하지 않는 한, 기록된 체류 시간을 수득하는 데 사용된 HPLC 방법은 다음과 같다:
칼럼: ACE C8 칼럼, 4.6×150㎜
구배: 0 내지 100% 아세토니트릴+메탄올 50:50 (20mM 트리스 포스페이트)
유속: 1.5㎖/분
검측: 225㎚
질량 분광 샘플은 전기분무 이온화로 단일 MS 모드에서 작동하는 마이크로매스 쿼트로 마이크로(MicroMass Quattro Micro) 질량 분광계를 사용하여 분석한다. 샘플은 크로마토그래피를 사용하여 질량 분광계에 투입된다.
1H-NMR 스펙트럼은 브루커(Bruker) DPX 400 장치를 사용하여 400MHz에서 기록했다. 하기 화학식 I의 화합물은 다음과 같이 제조 및 분석했다.
화합물 I-1 내지 I-273 및 I-278 내지 I-282를 하기 실시예에 따라 제조하고 특성화하였다.
실시예 1:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산(I-1)
방법 A: 메틸 3-(N-사이클로펜틸-N-(2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)프로피오네이트
아세톤(25㎖) 중의 메틸 3-(사이클로펜틸아미노)프로파노에이트(1.78g, 10.4mmole) 및 탄산칼륨(1.52g, 11.0mmol)을 아세톤(15㎖) 중의 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(2.04g, 10.4mmol) 용액을 가하는 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 밤새 상온에서 교반하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트/물로 희석하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 호박색 오일로 농축시키고, 정치시켜 고체화시켰다. 30% 에틸 아세테이트/페트롤로 용리되는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-(N-사이클로펜틸-N-(2-메틸-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)프로피오네이트를 담황색 고체로서 수득하였다(2.24g, 65%). NMR CDCl3 1.50-2.07(8H, m), 2.70-2.82(2H, m), 3.65-3.90(6H, m), 8.72(1H, s).
방법 B: 2-클로로-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5H-피리미도[4.5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온
빙초산 중의 메틸 3-(N-사이클로펜틸-N-(2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)프로피오네이트(2.0g, 6.1mmol)를 70℃에서 6시간 동안 철 분말(0.7g, 12.4mmol)을 적가하여 처리하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄으로 분쇄하고, 여과하였다. 여과물을 실리카겔에 흡수시키고, 에틸 아세테이트로 7시간 동안 속슬렛(soxhlet) 추출하였다. 추출물을 흑색 오일로 농축시키고, 메탄올로 분쇄하여 담갈색 결정의 2-클로로-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5H-피리미도[4.5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(499mg, 31%)을 수득하였다. NMR 1.46-1.58(4H, m), 1.60-1.72(2H, m), 1.75-1.85(2H, m), 2.64(2H, d), 3.55(2H, d), 4.92-5.03(1H, m), 7.83(1H, s), 9.72(1H, s).
방법 C: 2-클로로-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5-메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온
DMA(4.5㎖) 중의 2-클로로-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5H-피리미도[4.5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(474.7mg, 1.78mmol) 및 메틸 요오다이드(0.122㎖, 1.96mmol)를 -10℃에서 교반하고, 수소화나트륨 60% 오일 분산액(75mg, 1.87mmol) 으로 처리하였다. 상기 혼합물을 0℃로 20분 동안 가온한 다음, 20℃에서 40분 동안 가온하였다. 추가의 메틸 요오다이드 0.12㎖ 및 수소화나트륨 8mg을 가하고, 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 얼음을 가하고, 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여 오일을 물(6㎖)을 적가하여 처리하고, 여과하고, 담황색 고체를 고압하에 60℃에서 건조시켰다(486mg, 98%). NMR DMSO D6 1.45-1.72(6H, m), 1.76-1.91(2H, m), 2.61(2H, d), 3.18(3H, s), 3.64(2H, d), 4.65-4.74(1H, m), 8.15(1H, s).
방법 D: 4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산(I-1)
에탄올(2.25㎖) 및 물(9㎖) 중의 2-클로로-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5-메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(150mg, 0.536mmol)를 농축 HCl(0.088㎖) 및 4-아미노-3-메톡시 벤조산(134mg, 0.804mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 교반하고, 농축하고, 잔여물을 메탄올/물로 분쇄하고, 여과하고, 고체를 에탄올로 세척한 다음, 에테르로 세척하여 4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산을 담황색 분말로서 수득하였다(185.5mg, 84%). NMR DMSO D6 1.51-1.79(6H, m), 1.82-1.93(2H, m), 2.70-2.75(2H m), 3.18(3H, s), 3.72-3.78(2H, m), 3.98(3H, s), 4.81-4.93(1H, m), 7.57-7.64(2H, m), 8.15-8.22(2H, m), 9.46(1H, br s); HPLC rt(분): 6.57.
실시예 2:
방법 E: 4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(I-2)
디클로로메탄(5㎖) 중의 사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산(150mg, 0.365mmol)을 디이소프로필에틸아민(0.127㎖, 0.73mmol) 및 TBTU(127mg, 0.394mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 25분 동안 교반한 다음, 4-아미노-1-메틸피페리딘(52mg, 0.453mmol)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 탄산수소나트륨으로 세척하고, 0.02M 수산화나트륨 용액, 염수로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 에틸 아세테이트/에테르로 분쇄하여 4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5-메틸- 6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드를 무색 고체로서 수득하였다(132mg, 71%). 1H NMR DMSO D6 1.50-2.08(14H, m), 2.21(3H, s), 2.55-2.65(2H, m), 2.77-2.87(2H, m), 3.21(3H, s), 3.60-3.70(2H, m), 3.70-3.82(1H, m), 3.98(3H, s), 4.80-4.90(1H, m), 7.42-7.52(2H, m), 7.75(1H, s), 8.10-8.18(2H, m), 8.40(1H, d); HPLC rt(분): 9.60.
실시예 3:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-벤조산(I-3)
2-클로로-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5-메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온 및 4-아미노벤조산으로부터 방법 D를 사용하여 제조하였다. NMR DMSO D6 1.59-1.80(6H, m), 1.90-1.98(2H, m), 2.70-2.75(2H m), 3.18(3H, s), 3.71-3.75(2H, m), 4.91(1H, m), 7.77(2H, d), 7.94(2H, d), 8.17(1H, s), 10.65(1H, br s). HPLC rt(분): 6.39.
실시예 4:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(I-4)
화합물(I-3) 및 4-아미노-1-메틸피페리딘으로부터 방법 E를 사용하여 제조하였다. 1H NMR DMSO D6 1.62-2.05(14H, m), 2.23(3H, s), 2.60-2.68(2H, m), 2.77-2.86(2H, m), 3.23(3H, s), 3.65-3.70(2H, m), 3.78(1H, m), 4.91(1H, m), 7.76-7.85(4H, m), 8.00(1H, d), 8.11(1H, s), 9.50(1H, s); HPLC rt(분): 7.50.
실시예 5:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-[1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-일]벤즈아미드(I-5)
화합물(I-1) 및 4-아미노-1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘으로부터 방법 E를 사용하여 제조하였다. NMR DMSO D6 1.41(9H, s), 1.37-1.98(14H, m), 2.57-2.63(2H, m), 2.80(2H, m), 3.17(3H, s), 3.61-3.69(2H, m), 3.91(3H, s), 3.97(1H, m), 4.83(1H, m), 7.47-7.52(2H, m), 8.07-8.15(3H, m), 8.27(1H, m); HPLC rt(분): 10.07.
실시예 6:
방법 F: 4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피페리딘-4-일)벤즈아미드(I-6)
디클로로메탄(3㎖) 중의 4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-[1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-일]벤즈아미드(I-5)(72mg, 0.12mmol) 용액에 O℃에서 트리플루오로아세트산을 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고, 60분 동안 실온에서 교반한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 고체를 여과하여 표제 화합물의 TFA 염을 회백색 고체(70mg, 95%)로서 수득하였다. 1H NMR DMSO D6 1.55-2.04(14H, m), 2.62-2.70(2H, m), 2.98-3.08(2H, m), 3.19(3H, s), 3.40-3.48(2H, m), 3.65-3.71(2H, m), 3.97(3H, s), 4.09(1H, m), 4.89(1H, m), 7.49-7.56(2H, m), 8.10(1H, s), 8.19(1H, d), 8.30-8.40(2H, d), 8.60-8.69(2H, m); HPLC rt(분): 7.53.
실시예 7:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시페닐-(4-3급-부톡시카보니피페라진-1-일)메탄온(I-7)
화합물(I-1) 및 N-3급-부톡시카보닐피페라진e으로부터 방법 E를 사용하여 제조하였다. NMR DMSO D6 1.41(9H, s), 1.55-1.95(10H, m), 2.57-2.62(2H, m), 3.18(3H, s), 3.27-3.63(8H, m), 3.90(3H, s), 4.80(1H, m), 6.96(1H, d), 7.05(1H, s), 7.72(1H, s), 8.07(1H, s), 8.30(1H, d); HPLC rt(분): 9.98.
실시예 8:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시페닐(피페라진-1-일)메탄온(I-8)
화합물(I-7)로부터 방법 F를 사용하여 제조하였다. NMR DMSO D6 1.50-1.91(8H, m), 2.65-2.73(2H, m), 3.15-3.22(7H, m), 7.63-7.70(6H, m), 3.94(3H, s), 4.80(1H, m), 7.12(1H, d), 7.20(1H, s), 8.04(1H, d), 8.10(1H, s), 9.02-9.11(2H, m). HPLC rt(분): 7.81.
실시예 9:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드(I-9)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.62-1.73(6H, m), 1.92-1.97(2H, m), 2.58-2.60(2H, m), 2.78-2.80(3H, m), 3.17(3H, s), 3.62-3.64(2H, m), 3.94(3H, s), 4.82(1H, m), 7.46-7.50(2H, m), 7.73(1H, s), 8.08(1H, s), 8.35(1H, m), 8.38(1H, m); HPLC rt(분): 8.45; MS(ES+) 425,(ES-) 423.
실시예 10:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7-디메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산(I-10)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.08(3H, d), 1.48-1.86(7H, m), 1.98-2.10(1H, m), 2.90-3.00(1H, m), 3.20(3H, s), 3.37(1H, d), 3.56(1H, t), 3.95(3H, s), 4.72-4.85(1H, m), 7.56(1H, s), 7.60(1H, d), 8.13(1H, s), 8.31(1H, d), 8.66(1H, br s); HPLC rt(분): 7.47; MS(ES+) 426,(ES-) 424.
실시예 11:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드(I-11)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.62-1.73(6H, m), 1.90-2.0(2H, m), 2.54-2.60(2H, m), 3.17(3H, s), 3.25(3H, s), 3.42-3.46(4H, m), 3.62-3.64(2H, m), 3.95(3H, s), 4.82(1H, m), 7.49-7.52(2H, m), 7.74(1H, s), 8.09(1H, s), 8.41(2H, m); HPLC rt(분): 8.65; MS(ES+) 469,(ES-) 467.
실시예 12:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7-디메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(I-12)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.03(3H, d), 1.50-2.15(14H, m), 2.18(3H, s), 2.76-2.90(3H, m), 3.20(3H, s), 3.28-3.48(2H, m), 3.70-3.80(1H, m), 3.98(3H, s), 7.49-7.52(2H, m), 7.74(1H, s), 8.05-8.12(2H, m), 8.40(1H, d); HPLC rt(분): 8.95; MS(ES+) 522,(ES-) 520.
실시예 13:
방법 G: 에틸 4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트(I-13)
이소프로필알코올(2㎖) 중의 2-클로로-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5-메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(100mg, 0.357mmol) 및 에틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(129㎖, 0.714mmol)를 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 디이소프로필에틸아민(125㎖, 0.714mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 105℃에서 추가 24시간 동안 가열하였다. 조악한 혼합물을 진공하에 농축시키고 역상 예비용 HPLC[워터 선파이어(Waters Sunfire) C18, 10uM, 100Å 컬럼, 구배 10% - 95% B(용매 A: 물 중의 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN), 16분 동안 25mL/분]로 정제하여 표제 화합물(18mg)을 회백색 분말로서 수득하였다. NMR DMSO D6 1.20(3H, t), 1.28-1.91(14H, m), 2.80-2.96(2H, m), 3.11(3H, s), 3.50-3.58(2H, m), 3.70-3.85(1H, m), 3.90-3.98(2H, m), 4.03(2H, q), 4.60-4.70(1H, m), 6.65(1H, br s), 7.88(1H, s); HPLC rt(분): 8.09; MS(ES+) 417,(ES-) 415.
실시예 14:
4-(6,7,8,9-테트라하이드로-5,9-디메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(I-14)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.65-1.67(2H, m), 1.83-1.85(2H, m), 2.33-2.36(3H, m), 2.50-2.53(2H, m), 2.60-2.63(2H, m), 3.07(3H, s), 3.18(3H, s), 3.29(3H, s), 3.69-3.71(2H, m), 3.94(3H, s), 7.48-7.53(2H, m), 7.75(1H, s), 8.11(2H, m), 8.46(1H, m); HPLC rt(분): 6.75; MS(ES+) 454,(ES-) 452.
실시예 15:
4-((3aR,10aS)-4-사이클로펜틸-9-메틸-10-옥소-1,2,3,3a,4,9,10,10a-옥타하이드로-4,5,7,9-테트라아자-벤조[f]아줄렌-6-일아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드(I-15)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.40- 1.60(9H, m), 1.66-1.69(2H, m), 1.79(1H, m), 1.86-1.87(2H, m), 2.04(1H, m), 2.15(1H, m), 2.80(3H, d), 3.20(3H, s), 3.92(3H, s), 4.14(1H, m), 7.55(1H, d), 7.57(1H, s), 7.95(1H, d), 8.22(1H, s), 8.44(1H, d), 8.95(1H, br s); HPLC rt(분): 9.45; MS(ES+) 465,(ES-) 463.
실시예 16:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드(I-16)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.10(6H, s), 1.62-1.65(4H, m), 1.74(2H, m), 1.88(2H, m), 2.79(3H, d), 3.19(3H, s), 3.36-3.40(2H, m), 3.94(3H, s), 5.18(1H, m), 7.45-7.50(2H, m), 7.68(1H, s), 7.99(1H, s), 8.30(1H, m), 8.37(1H, d); HPLC rt(분): 9.23; MS(ES+) 453,(ES-) 451.
실시예 17:
4-((S)-9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7-디메틸-6-옥소-5H-피리 미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드(I-17)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.03-1.07(3H, m), 1.55-1.61(4H, m), 1.70-1.78(4H, m), 1.99(1H, m), 2.80(3H, m), 3.18(3H, s), 3.56-3.61(2H, m), 3.94(3H, s), 4.80(1H, m), 7.50-7.52(1H, m), 7.58(1H, m), 8.07-8.10(1H, m), 8.13(1H, br s), 8.47(1H, m), 9.25(1H, br s); HPLC rt(분): 8.92; MS(ES+) 439,(ES-) 437.
실시예 18:
4-((R)-9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7-디메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드(I-18)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.03-1.07(3H, m), 1.56-1.60(4H, m), 1.72-1.78(4H, m), 1.98(1H, m), 2.80(3H, m), 3.19(3H, m), 3.57-3.63(2H, m), 3.94(3H, s), 4.81(1H, m), 7.50-7.53(1H, m), 7.60(1H, m), 8.06(1H, d), 8.15(1H, m), 8.50(1H, d), 9.49(1H, br s); HPLC rt(분): 8.92; MS(ES+) 439,(ES-) 437.
실시예 19:
4-(6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-9-((R)-피롤리딘-3-일)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드(I-19)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.118(3H, s), 1.124(3H, s), 2.04(1H m), 2.27(1H, m), 2.80(3H, d), 3.11-3.28(5H, m), 3.40-3.56(4H, m), 3.93(3H, s), 5.42(1H, quint.), 7.53-7.57(2H, m), 8.10(1H, s), 8.17(1H, d), 8.39(1H, q), 8.55(1H, br s), 9.05(1H, br s), 9.12(1H, br s); HPLC rt(분): 6.14; MS(ES+) 454,(ES-) 452.
실시예 20:
4-(6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-9-((R)-1-메틸피롤리딘-3-일)-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드(I-20)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.11-1.15(6H, m), 2.00-2.41(2H m), 2.80(3H, d), 2.85-2.95(3H, m), 3.10-3.40(5H, m), 3.51-3.80(4H, m), 3.93(3H, s), 5.36-5.60(1H, m), 7.56-7.59(2H, m), 8.04-8.13(2H, m), 8.46(1H, m), 8.93-9.13(1H, br s), 10.38-10.77(1H, br s); HPLC rt(분): 7.25; MS(ES+) 468,(ES-) 466.
실시예 21:
4-((S)-9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7-디메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(I-21)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.06-1.07(3H, d), 1.56-2.03(14H, m), 2.70(3H, d), 3.09(3H, m), 3.19(3H, s), 3.58-3.64(2H, m), 3.95(3H, s), 4.04(1H, m), 4.84(1H, m), 7.56-7.64(2H, m), 8.08(1H, d), 8.22(1H, s), 8.59(1H, d), 9.61(1H, br s ), 10.77(1H, br s); HPLC rt(분): 9.00; MS(ES+) 522,(ES-) 520.
실시예 22:
4-((R)-9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7-디메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(I-22)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.06-1.07(3H, d), 1.56-1.98(14H, m), 2.71(3H, d), 3.02-3.08(3H,m), 3.19(3H, s), 3.58-3.64(2H, m), 3.95(3H, s), 4.05(1H, m), 4.83(1H, m), 7.57-7.64(2H, m), 8.09(1H, m), 8.23(1H, s), 8.60(1H, d), 9.64(1H, br s), 10.81(1H, br s); HPLC rt(분): 9.11; MS(ES+) 522,(ES-) 520.
실시예 23:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미 드(I-23)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.20(6H, s), 1.55-2.08(12H, m), 2.70(3H, s), 3.00-3.14(2H, m), 3.52(3H, s), 3.50-3.85(4H, m), 3.96(3H, s), 3.98-4.08(1H, m), 5.07-5.18(1H, m), 7.56(1H, d), 7.65(1H, s), 8.07(1H, d), 8.10(1H, s), 8.57(1H, d), 9.50(1H, br s), 10.60(1H, br s); HPLC rt(분): 9.55; MS(ES+) 536,(ES-) 534.
실시예 24:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피리딘-4-일)벤즈아미드(I-24)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.20(6H, s), 1.55-1.90(8H, m), 3.19(3H, s), 3.50-3,60(2H, m), 4.04(3H, s), 5.13-5.22(1H, m), 7.85(1H, d), 7.90(1H, s), 8.11(1H, s), 8.31(1H, d), 8.45(2H, d), 8.77(2H, d), 9.18(1H, br s), 11.78(1H, s); HPLC rt(분): 9.94; MS(ES+) 516,(ES-) 514.
실시예 25:
방법 H: 4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸아제티딘-3-일)벤즈아미드(I-25)
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(아제티딘-3-일)-3-메톡시벤즈아미드(69mg, 0.14mmol)를 메탄올(1.5㎖) 중에 용해시켰다. 37% 수성 포름알데히드(66㎖, 0.84mmol) 및 탄산붕소수소화나트륨(26mg, 0.42mmol)을 연속적으로 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조악한 혼합물을 2N HCl로 희석한 다음, NaHCO3 포화 용액으로 염기성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 배합된 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시켰다. 표제 화합물(33mg)을 백색 고체로서 수득하고, 에틸 아세테이트로부터 결정화시켰다. NMR DMSO D6 1.10(6H, s), 1.55-1.69(4H, m), 1.69-1.80(2H, m), 1.82-1.95(2H, m), 2.28(3H, s), 3.01(2H, t), 3.38(2H, s), 3.57(2H, t), 3.95(3H, s), 4.39-4.50(1H, m), 5.12-5.25(1H, m), 7.43-7.52(2H, m), 7.71(1H, s), 8.00(1H, s), 8.38(1H, d), 8.63(1H, d); HPLC rt(분): 9.60; MS(ES+) 508,(ES-) 506.
실시예 26:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-((R)-1-메틸피롤리딘-3-일)벤즈아미드(I-26)
적절한 시약을 사용하여 방법 H에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.01(6H, s), 1.52-1.94(9H, m), 2.12-2.20(1H, m), 2.27(3H, s), 2.35-2.42(1H, m), 2.8-2.68(2H, m), 3.19(3H, s), 3.38(2H, s), 3.95(3H, s), 4.36-4.47 5.13-5.26(1H, m), 7.46-7,56(2H, m), 7.69(1H, s), 7.99(1H, s), 8.33-8.41(2H, m); HPLC rt(분): 9.71; MS(ES+) 522,(ES-) 520.
실시예 27:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(2-(1-메틸-1H-이미다조-5-일)에틸)벤즈아미드(I-27)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.01(6H, s), 1.55-1.94(8H, m), 2.77-2.85(2H, m), 3.20(3H, s), 3.38(2H, s), 3.45-3.50(2H, m), 3.58(3H, s), 5.15-5.25(1H, m), 6.73(1H, s), 7.45-7.55(2H, m), 7.70(1H, s), 7.99(1H, s), 8.49(1H, d), 8.55-8.59(1H, m); HPLC rt(분): 9.10; MS(ES+) 547,(ES-) 545.
실시예 28:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)벤즈아미드(I-28)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.10(6H, s), 1.53-1.95(12H, m), 2.15(3H, s), 2.20-2.45(8H, m), 3.19(3H, s), 3.22-3.30(2H, m), 3.38(2H, s), 3.94(3H, s), 5.10-5.21(1H, m), 7.48(1H, d), 7.49(1H, s), 7.69(1H, s), 7.99(1H, s), 8.30-8.40(2H, m); HPLC rt(분): 9.37; MS(ES+) 579,(ES-) 577.
실시예 29:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-7,7-디메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드(I-29)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.15(6H, s), 1.59-1.60(4H, m), 1.75-1.82(4H, m), 2.80(3H, d), 3.45(2H, m), 3.93(3H, s), 5.21(1H, m), 7.48(1H, m), 7.56(1H, s), 7.79(1H, s), 8.05(1H, m), 8.44(1H, m), 9.00(1H, v br s), 9.76(1H, s); HPLC rt(분): 8.97; MS(ES+) 439,(ES-) 437.
실시예 30:
4-(9-사이클로프로필-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드(I-30)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 0.83(2H, m), 0.96(2H, q), 1.16(6H, s), 2.79(3H, d), 3.09(1H, m), 3.17(3H, s), 3.71(2H, s), 3.96(3H, s), 7.52-7.56(2H, m), 8.12(1H, s), 8.38(1H, q), 8.53(1H, d), 9.12(1H, br s); HPLC rt(분): 8.26; MS(ES+) 425,(ES-) 423.
실시예 31:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(2-(1-메틸-1H-이미다조-4-일)에틸)벤즈아미드(I-31)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.10(6H, s), 1.55-1.68(4H, m), 1.70-1.78(2H, m), 1.83-1.93(2H, m), 2.70(2H, t), 3.19(3H, s), 3.39(2H, s), 3.93-3.51(2H, m), 3.60(3H, s), 3.95(3H, s), 5.14-5.25(1H, m), 6.91(1H, s), 7.43-7.52(3H, m), 7.65(1H, s), 7.99(1H, s), 8.37(1H, d), 8.41-8.46(1H, m); HPLC rt(분): 9.16; MS(ES+) 547,(ES-) 545.
실시예 32:
9-사이클로펜틸-2-[4-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐아미노]-5,7,7-트리메틸-5,7,8,9-테트라하이드로피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온(I-32)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.15(6H, s), 1.60-2.27(10H, m), 3.25(3H, s), 3.43(2H, s), 3.65-3.90(4H, m), 3.98(3H, s), 5.18-5.29(1H, m), 5.30-5.53(1H, m), 7.15-7.25(2H, m), 7.73(1H, s), 8.03(1H, s), 8.39(1H, d); HPLC rt(분): 9.67; MS(ES+) 411,(ES-) 409.
실시예 33:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드(I-33)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.10(6H, s), 1.55-1.92(8H, m), 2.38-2.52(6H, m), 3.19(3H, s), 3.38(2H, s), 3.36-3.44(2H, m), 3.54-3.63(4H, m), 3.94(3H, s), 5.12-5.22(1H, m), 7.45(1H, d), 7.49(1H, s), 7.69(1H, s), 7.99(1H, s), 8.26(1H, br s), 8.37(1H, d); HPLC rt(분): 9.26; MS(ES+) 552,(ES-) 550.
실시예 34:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)벤즈아미드(I-34)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.10(6H, s), 1.55-1.93(12H, m), 2.52-2.73(6H, m), 3.19(3H, s), 3.39(2H, s), 2.28-2.46(2H, m), 3.95(3H, s), 5.13-5.22(1H, m), 7.43-7.50(2H, m), 7.69(1H, s), 7.99(1H, s), 8.34-8.42(2H, m); HPLC rt(분): 9.17; MS(ES+) 536,(ES-) 534.
실시예 35:
4-(6,7,8,9-테트라하이드로-9-이소프로필-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드(I-35)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.11(6H, s), 1.23(6H, d), 2.80(3H, d), 3.18(3H, s), 3.50(2H, s), 3.95(3H, s), 5.09(1H, hept), 7.53(1H, dd), 7.57(1H, d), 8.01(1H, s), 8.07(1H, d), 8.41(1H, q), 9.15(1H, br s); HPLC rt(분): 8.63; MS(ES+) 527,(ES-) 525.
실시예 36:
4-(6-사이클로펜틸-4,4-디메틸-5,6-디하이드로-4H-2,3,6,7,9,10b-헥사아자벤조[e]아줄렌-8-일아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드(I-36)
방법 I: 8-클로로-6-사이클로펜틸-4,4-디메틸-5,6-디하이드로-4H-2,3,6,7,9,10b-헥사아자벤조[e]아줄렌
옥시염화인(6㎖) 중의 2-클로로-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-7,7-디메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(0.21g, 0.73mmol)을 110℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 디클로로메탄(4㎖)에 재용해시켰다. 그 다음, 당해 최종 용액을 테트라하이드로푸란(7.27㎖, 7.27mmol) 중의 하이드라진 1M 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. NaHCO3의 포화 용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 혼합물을 트리메틸오르토포르메이트(4㎖) 중에 용해시키고, 110℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카겔 크로마토 그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(0.16g, 69% 수율)로서 수득하였다. NMR DMSO D6 1.37(6H, s), 1.52-1.88(8H, m), 3.44(2H, s), 5.23(1H, quint.), 8.56(1H, s), 9.02(1H, s); MS(ES+) 319.
4-(6-사이클로펜틸-4,4-디메틸-5,6-디하이드로-4H-2,3,6,7,9,10b-헥사아자벤조[e]아줄렌-8-일아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드(I-36)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.41(6H, s), 1.55-1.90(8H, m), 2.80(3H, d), 3.50(2H, s), 3.94(3H, s), 5.27(1H, quint.), 7.51(1H, dd), 7.57(1H, d), 8.08(1H, d), 8.47(1H, q), 8.51(1H, s), 8.97(1H, br s), 9.12(1H, s); HPLC rt(분): 8.54; MS(ES+) 463,(ES-) 461.
실시예 37:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(2-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)에틸)-3-메톡시벤즈아미드(I-37)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.16(6H, s), 1.62-2.04(9H, m), 2.08-2.50(2H, m), 2.60-3.00(5H, m), 3.25(3H, s), 3.43-3.48(2H, m), 3.44(2H, s), 4.00(3H, s), 5.17-5.38(2H, m), 7.51(1H, d), 7.56(1H, s), 7.74(1H, s), 8.05(1H, s), 8.35-8.48(1H, m), 8.43(1H, d); HPLC rt(분): 9.57; MS(ES+) 554,(ES-) 552.
실시예 38:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(2아제티딘-1-일)에틸)-3-메톡시벤즈아미드(I-38)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.10(6H, s), 1.55-2.04(10H. m), 2.35-2.55(2H, m), 3.08-3.25(6H, m), 3.20(3H, s), 3.38(2H, s), 3.75-3.95(1H, m), 3.94(3H, s), 5.15-5.25(1H, m), 7.46(1H, s), 7.50(1H, s), 7.68(1H, s), 7.80(1H, s), 8.24-8.30(1H, m), 8.36(1H, d); HPLC rt(분): 9.31; MS(ES+) 522,(ES-) 520.
실시예 39:
(R)-3-플루오로-피롤리딘-1-카복실산 2-[4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조일아미노]-에틸 에스테르(I-39)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.10(6H, s), 1.55-1.96(8H, m), 2.05-2.15(2H, m), 3.19(3H, s), 3.88(2H, s), 3.45-3.58(6H, m), 3.94(3H, s), 4.09-4.20(2H, m), 7.46(1H, d), 7.50(1H, s), 7.72(1H, s), 7.99(1H, s), 8.37(1H, d), 8.43-8.47(1H, m); HPLC rt(분): 9.49; MS(ES+) 598,(ES-) 596.
실시예 40:
4-(6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-9-페닐-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드(I-40)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.29(6H, s), 2.78(3H, d), 3.29(3H, s), 3.89(3H, s), 3.93(2H, s), 6.86(1H, dd), 7.08(1H, d), 7.38-7.42(3H, m), 7.52-7.57(1H, m), 7.61(2H, t), 8.26-8.30(2H, m), 8.86(1H, br s); HPLC rt(분): 8.59; MS(ES+) 461,(ES-) 459.
실시예 41:
4-(9-사이클로펜틸-5-에틸-6,7,8,9-테트라하이드로-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드(I-41)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.00(3H, t), 1.56-1.76(6H, m), 1.88-2.02(2H, m), 2.50-2.56(2H, m), 2.79(3H, d), 3.61-3.64(2H, m), 3.70(2H, q), 3.94(3H, s), 4.74(1H, dt), 7.47(1H, dd), 7.51(1H, d), 7.86(1H, br s), 8.13(1H, s), 8.28-8.33(1H, m), 8.36(1H, d); HPLC rt(분): 8.76; MS(ES+) 439,(ES-) 437.
실시예 42:
4-(6-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-4H-2,3,6,7,9,10b-헥사아자-벤조[e]아줄렌-8-일아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드(I-42)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다.
NMR DMSO D6 1.63-1.71(4H, m), 1.73-1.85(2H, m), 1.88-2.00(2H, m), 2.85(3H, d), 3.26-3.31(2H, m), 3.62-3.67(2H, m), 3.99(3H, s), 5.26(1H, dt), 7.53(1H, dd), 7.57(1H, d), 8.02(1H, s), 8.34(1H, d), 8.34-8.39(1H, m), 8.45(1H, s), 9.01(1H, s); HPLC rt(분): 7.88; MS(ES+) 435,(ES-) 433.
실시예 43:
2-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일아미노)-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5,7,7-트리메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-43)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.12(6H, s), 1.52-1.65(4H, m), 1.66-1.76(2H, m), 1.82-1.93(2H, m), 3.20(3H, s), 3.40(2H, s), 5.25(1H, dt), 7.69-7.76(2H, m), 7.97(1H, s), 8.26(1H, br s), 9.31(1H, br s), 9.67(1H, br s); HPLC rt(분): 8.52; MS(ES+) 406,(ES-) 404.
실시예 44:
2-(벤조[d]티아졸-6-일아미노)-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5,7,7-트리메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-44)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.13(6H, s), 1.57-1.68(4H, m), 1.69-1.79(2H, m), 1.82-1.94(2H, m), 3.20(3H, s), 3.43(2H, s), 5.22(1H, dt), 7.62(1H, dd), 7.97(1H, s), 7.99(1H, d), 8.65(1H, br s), 9.21(1H, s), 9.70(1H, br s); HPLC rt(분): 9.99; MS(ES+) 423,(ES-) 421.
실시예 45:
2-(2-옥소인돌린-5-일아미노)-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5,7,7-트리메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-45)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.13(6H, s), 1.47-1.63(4H, m), 1.64-1.78(2H, m), 1.79-1.90(2H, m), 3.17(3H, s), 3.45(2H, s), 3.47(2H, s), 5.13(1H, dt), 6.79(1H, d), 7.29(1H, d), 7.49(1H, s), 7.83(1H, s), 9.60(1H, br s), 10.33(1H, s); HPLC rt(분): 8.59; MS(ES+) 421,(ES-) 419.
실시예 46:
3-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-메틸벤즈아미드(I-46)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.13(6H, s), 1.50-1.62(4H, m), 1.62-1.75(2H, m), 1.78-1.90(2H, m), 2.77(3H, d), 3.19(3H, s), 3.44(2H, s), 7.39(1H, dd), 7.47(1H, d), 7.59(1H, d), 7.94(1H, s), 8.19(1H, dd), 8.34-8.39(1H, m), 9.85(1H, br s); HPLC rt(분): 8.80; MS(ES+) 423,(ES-) 421.
실시예 47:
2-(1H-인다조-6-일아미노)-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5,7,7-트리메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-47)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.14(6H, s), 1.51-1.77(6H, m), 1.81-1.90(2H, m), 3.19(3H, s), 3.46(2H, s), 5.21(1H, dt), 7.25(1H, dd), 7.69(1H, d), 7.85(1H, s), 7.93(1H, s), 8.01(1H, s), 9.98(1H, br s), 12.97(1H, br s); HPLC rt(분): 9.25; MS(ES+) 406,(ES-) 404.
실시예 48:
2-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5,7,7-트리메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-48)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.12(6H, s), 1.56-1.69(4H, m), 1.70-1.77(2H, m), 1.83-1.94(2H, m), 3.19(3H, s), 3.42(2H, s), 5.23(1H, dt), 7.69(1H, s), 7.72(1H, s), 7.87-7.93(2H, m), 7.93(1H, s), 8.01(1H, s), 8.23(1H, dd), 9.58(1H, s), 9.79(1H, br s); HPLC rt(분): 9.75; MS(ES+) 432,(ES-) 430.
실시예 49:
2-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐아미노)-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5,7,7-트리메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-49)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.13(6H, s), 1.57-1.68(4H, m), 1.69-1.79(2H, m), 1.82-1.95(2H, m), 3.19(3H, s), 3.45(2H, s), 5.19(1H, dt), 7.75-7.83(4H, m), 7.96(1H, s), 8.22(1H, s), 9.23(1H, s), 9.88(1H, br s); HPLC rt(분): 9.45; MS(ES+) 433,(ES-) 431.
실시예 50:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-이소프로폭시-N-메틸벤즈아미드(I-50)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.10(6H, s), 1.36(6H, d), 1.57-1.70(4H, m), 1.70-1.81(2H, m), 1.85-1.94(2H, m), 2.78(3H,d), 3.19(3H, s), 3.39(2H, s), 4.68-4.78(1H, m), 5.08-5.18(1H, m), 7.44(1H, d), 7.50(1H, s), 7.62(1H, s), 7.98(1H, s), 8.30-8.35(1H, m), 8.38(1H, d); HPLC rt(분): 9.84; MS(ES+) 481,(ES-) 479.
실시예 51:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-이소프로폭시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(I-51)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.10(6H, s), 1.35(6H, d), 1.55-2.05(14H, m), 2.19(3H, s), 2.78-2.87(2H, m), 3.19(3H, s), 3.39(2H, s), 3.22-3.30(1H, m), 4.73-4.82(1H, m), 5.09-5.20(1H, m), 7.47(1H, d), 7.52(1H, s), 7.34(1H, s), 7.98(1H, s), 8.09(1H, d), 8.38(1H, d); HPLC rt(분): 10.05; MS(ES+) 564,(ES-) 562.
실시예 52:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-이소프로필아제티딘-3-일)-3-메톡시벤즈아미드(I-52)
적절한 시약을 사용하여 방법 H에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 0.89(6H, d), 1.10(6H, s), 1.55-1.93(8H, m), 2.32-2.42(1H, m), 2.90-3.06(2H, m), 3.19(3H, s), 3.38(2H, s), 3.48-3.61(2H, m), 3.95(3H, s), 4.35-4.47(1H, m), 5.17-5.26(1h, m), 7.49(1H, d), 7.50(1H, s), 7.71(1H, s), 7.99(1H, s), 8.38(1H, d), 8.63(1H, br s); HPLC rt(분): 9.60; MS(ES+) 536,(ES-) 534.
실시예 53:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-(사이클로프로필메틸)아제티딘-3-일)-3-메톡시벤즈아미드(I-53)
적절한 시약을 사용하여 방법 H에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 0.00-0.05(2H, m), 0.30-0.35(2H, m), 0.50-0.71(1H, m), 1.00(6H, s), 1.47-1.85(8H, m), 2.17-2.26(2H, m), 2.88-3.00(2H m), 3.09(3H, s), 3.29(2H, s), 3.48-3.57(2H, m), 3.85(3H, s), 4.32-4.42(1H, m), 5.04-5.14(1H, m), 7.38(1H, d), 4.41(1H, s), 7.61(1H, s), 7.90(1H, s), 8.28(1H, d), 8.53(1H, d); HPLC rt(분): 9.68; MS(ES+) 548,(ES-) 546.
실시예 54:
방법 J: 2-(벤질아미노)-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5,7,7-트리메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-54)
부탄올(2㎖) 중의 2-클로로-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5,7,7-트리메틸- 5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(50mg, 0.162mmol)에 벤질아민(71㎖, 0.648mmol) 및 디이소프로필에틸아민(113㎖, 0.648mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 140℃의 마이크로웨이브에서 90분 동안 가열하였다. 조악한 혼합물을 진공하에 농축하여 역상 예비용 HPLC[워터스 선파이어 C18, 10uM, 100Å 컬럼, 구배 10% - 95% B(용매 A: 물 중의 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN), 16분 동안, 25mL/분]로 정제하여 표제 화합물(33mg)을 회백색 분말로서 수득하였다. NMR DMSO D6 1.10(6H, s), 1.46-1.58(4H, m), 1.60-1.74(4H, m), 3.13(3H, s), 3.42(2H, s), 4.52(2H, d), 4.95-5.04(1H, m), 7.24-7.30(1H, m), 7.31-7.39(4H, m), 7.83(1H, s), 8.64(1H, br s); HPLC rt(분): 10.36; MS(ES+) 380,(ES-) 378.
실시예 55:
9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5,7,7-트리메틸-2-(펜에틸아미노)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-55)
적절한 시약을 사용하여 방법 J에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.07(6H, s), 1.51-1.60(4H, m), 1.62-1.72(2H, m), 1.77-1.89(2H, m), 2.78-2.84(2H, m), 3.13(3H, s), 3.31(2H, d), 3.36-3.45(2H, m), 5.18-5.28(1H, m), 7.17-7.24(3H, m), 7.26-7.32(2H, m), 7.78(1H, s); HPLC rt(분): 10.64; MS(ES+) 394,(ES-) 392.
실시예 56:
4-(6,7,8,9-테트라하이드로-9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드(I-56)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.15(6H, s), 1.63(2H, br d), 1.91(2H, dq), 2.82(3H, d), 3.18(3H, s), 3.37(2H, t), 3.57(2H, s), 3.94(3H, s), 4.01(2H, dd), 4.92(1H, tt), 7.57(1H, dd), 7.60(1H, d), 8.06(1H, d), 8.09(1H, s), 8.51(1H, q), 9.32(1H, br s); HPLC rt(분): 7.94; MS(ES+) 469,(ES-) 467.
실시예 57:
2-((R)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노)-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5,7,7-트리메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-57)
적절한 시약을 사용하여 방법 J에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.08(6H, s), 1.41-1.57(4H, m), 1.59-1.82(4H, m), 1.91-2.04(1H, m), 2.36-2.45(1H, m), 2.74-2.84(1H, m), 2.90-2.98(1H, m), 3.15(3H, s), 3.29(2H, d), 5.01-5.16(1H, m), 5.32-5.44(1H, m), 6.94(1H, br s), 7.11-7.24(4H, m), 7.81(1H, s); HPLC rt(분): 10.83; MS(ES+) 406,(ES-) 404.
실시예 58:
4-(9-(사이클로프로필메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드(I-58)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 0.27-0.35(2H, m), 0.47-0.53(2H, m), 1.15-1.25(7H, m), 2.80(3H, d), 3.19(3H, s), 3.66(2H, d), 3.72(2H, s), 3.94(3H, s), 7.51(1H, dd), 7.57(1H, d), 8.03(1H, s), 8.07(1H, d), 8.46(1H, q), 9.15(1H, br s); HPLC rt(분): 8.72; MS(ES+) 439,(ES-) 437.
실시예 59:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-3-메톡시벤즈아미드(I-59)
적절한 시약을 사용하여 방법 H에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 0.00-0.05(2H, m), 0.30-0.35(2H, m), 0.50-0.71(1H, m), 1.00(6H, s), 1.47-1.85(8H, m), 2.17-2.26(2H, m), 2.88-3.00(2H m), 3.09(3H, s), 3.29(2H, s), 3.48-3.57(2H, m), 3.85(3H, s), 4.32-4.42(1H, m), 5.04-5.14(1H, m), 7.38(1H, d), 4.41(1H, s), 7.61(1H, s), 7.90(1H, s), 8.28(1H, d), 8.53(1H, d); HPLC rt(분): 9.68; MS(ES+) 548,(ES-) 546.
실시예 60:
4-(9'-사이클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라하이드로스피로[사이클로부탄-1,7'-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-3-메톡시-N-메틸벤 즈아미드(I-60)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.67-1.89(9H, m), 2.08-2.10(2H, m), 2.30-2.40(3H, m), 2.85(3H, d), 3.27(3H, s), 3.70(2H, s), 3.99(3H, s), 4.88(1H, quint.), 7.52(1H, d), 7.56(1H, s), 7.79(1H, s), 8.11(1H, s), 8.40(1H, d), 8.44(1H, d); HPLC rt(분): 9.30; MS(ES+) 465,(ES-) 463.
실시예 61:
4-((R)-9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,8-디메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드(I-61)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.18(3H, d), 1.31-1.49(1H, m), 1.60-1.81(5H, m), 1.90-1.96(1H, m), 1.97-2.02(1H, m), 2.33-2.40(2H, m), 2.78(3H, d), 3.19(3H, s), 3.96(3H, s), 4.03(1H, t), 4.66(1H, quint.), 7.46(1H, d), 7.50(1H, s), 7.78(1H, m), 8.10(1H, s), 8.30-8.34(2H, m); HPLC rt(분): 8.70; MS(ES+) 439,(ES-) 437.
실시예 62:
4-(9'-사이클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라하이드로스피로[사이클로프로판-1,7'-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드(I-62)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 0.66-0.69(2H, m), 0.88-0.92(2H, m), 1.48-1.72(6H, m), 1.85-1.91(2H, m), 2.78(3H, d), 3.17(3H, s), 3.48(2H, s), 3.94(3H, s), 4.85(1H, quint.), 7.46(1H, d), 7.49(1H, s), 7.69(1H, s), 7.90(1H, s), 8.33(1H, m), 8.40(1H, d); HPLC rt(분): 8.80; MS(ES+) 451,(ES-) 449.
실시예 63:
2-(4-모르폴리노페닐아미노)-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5,7,7-트리메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-63)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.14(6H, s), 1.48-1.85(8H, m), 3.10(4H, t), 3.16(3H, s), 3.48(2H, s), 3.75(4H, t), 5.11(1H, dt), 6.98(2H, d), 7.38(2H, d), 7.84(1H, s), 10.01(1H, br s); HPLC rt(분): 9.47; MS(ES+) 451,(ES-) 449.
실시예 64:
4-(9'-사이클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라하이드로스피로[사이클로부탄-1,7'-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(I-64)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.53-1.71(9H, m), 1.78-1.99(6H, m), 2.08-2.12(2H, m), 2.20-2.33(6H, m), 2.77-2.96(2H, m), 3.19(3H, s), 3.65(2H, s), 3.75-3.84(1H, m), 3.95(3H, s), 4.83(1H, quint.), 7.48(1H, d), 7.50(1H, s), 7.73(1H, s), 8.06(1H, s), 8.13(1H, br d), 8.37(1H, d); HPLC rt(분): 9.50; MS(ES+) 548,(ES-) 546.
실시예 65:
4-((R)-9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,8-디메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(I-65)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.27(3H, d), 1.33-1.42(1H, m), 1.56-1.79(9H), 1.91-2.02(4H, m), 2.20(3H, s), 2.41-2.54(1H, m), 2.66-2.75(1H, m), 2.76-2.86(2H, m), 3.21(3H, s), 3.71-3.79(1H, m), 3.94(3H, s), 4.00-4.05(1H, m), 4.64(1H, quint.), 7.48(1H, d), 7.49(1H, s), 7.74(1H, s), 8.11(1H, s), 8.13(1H, s), 8.32(1H, d); HPLC rt(분): 8.50; MS(ES+) 522,(ES-) 520.
실시예 66:
4-(9-((R)-1-사이클로프로필메틸)피롤리딘-3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N- 메틸벤즈아미드(I-66)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 0.27-0.35(2H, m), 0.47-0.53(2H, m), 1.15-1.25(7H, m), 2.80(3H, d), 3.19(3H, s), 3.66(2H, d), 3.72(2H, s), 3.94(3H, s), 7.51(1H, dd), 7.57(1H, d), 8.03(1H, s), 8.07(1H, d), 8.46(1H, q), 9.15(1H, br s); HPLC rt(분): 7.93; MS(ES+) 508,(ES-) 507.
실시예 67:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-(이소프로필피페리딘-4-일)-3-메톡시벤즈아미드(I-67)
적절한 시약을 사용하여 방법 H에 따라 제조하였다. NMR CDCl3 1.05(6H, d), 1.13(6H, s), 1.40-2.41(13H, m), 2.78-2.95(3H, m), 3.20(3H, s), 3.30(2H, s), 3.90(3H, s), 3.90-4.01(1H, m), 5.18-5.30(1H, m), 5.96-6.01(1H, m), 7.17(1H, d), 7.19(1H, s), 7.34(1H, s), 7.55(1H, s), 7.78(1H, s), 8.41(1H, d); HPLC rt(분): 9.06; MS(ES+) 564,(ES-) 562.
실시예 68:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)-벤즈아미드(I-68)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR CDCl3 1.07(12H, s), 1.20(6H, s), 1.40-1.95(11H, m), 2.28(3H, s), 3.22(3H, s), 3.30(2H, s), 3.90(3H, s), 4.30-4.40(1H, m), 5.20-5.29(1H, m), 5.33-5.43(1H, m), 7.16(1H, d), 7.19(1H, s), 7.36(1H, s), 7.56(1H, s), 7.78(1H, s), 8.41(1H, d); HPLC rt(분): 9.07; MS(ES+) 591,(ES-) 590.
실시예 69:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리 미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-(프로필피페리딘-4-일)벤즈아미드(I-69)
적절한 시약을 사용하여 방법 H에 따라 제조하였다. NMR CDCl3 0.85(3H, t), 1.13(6H, s), 1.17-1.21(2H, m), 1.47-2.40(19H, m), 2.90-2.99(2H, m), 3.22(3H, s), 3.30(2H, s), 3.90(3H, s), 3.91-4.02(1H, m), 5.18-5.28(1H, m), 5.95-6.00(1H, m), 7.16(1H, d), 7.18(1H, s), 7.34(1H, s), 7.55(1H, s), 7.78(1H, s), 8.41(1H, d); HPLC rt(분): 9.45; MS(ES+) 564,(ES-) 562.
실시예 70:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-(이소부틸피페리딘-4-일)-3-메톡시벤즈아미드(I-70)
적절한 시약을 사용하여 방법 H에 따라 제조하였다. NMR CDCl3 0.85(6H, d), 1.13(6H, s), 1.41-2.15(16H, m), 2.75-2.85(2H, m), 3.23(3H, s), 3.30(2H, s), 3.90(3H, s), 3.90-3.97(1H, m), 5.20-5.29(1H, m), 5.91-5.97(1H, m), 7.14(1H, s), 7.20(1H, s), 7.34(1H, s), 7.55(1H, s), 7.78(1H,s), 8.41(1H, d); HPLC rt(분): 9.83; MS(ES+) 578,(ES-) 576.
실시예 71:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-3급-부틸피페리딘-4-일)-3-메톡시벤즈아미드(I-71)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR CDCl3 1.10(9H, s), 1.13(6H, s), 1.40-2.09(12H, m), 2.26-2.36(2H, m), 2.97-3.10(2H, m), 3.23(3H, s), 3.30(2H, s), 3.90(3H, s), 3.30-3.10(1H, m), 5.18-5.28(1H, m), 5.95-6.01(1H, m), 7.15(1H, d), 7.20(1H, s), 7.35(1H, s), 7.55(1H, s), 7.78(1H, s), 8.41(1H, d); HPLC rt(분): 8.83; MS(ES+) 578,(ES-) 576.
실시예 72:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-(에틸피페리딘-4-일)-3-메톡시벤즈아미드(I-72)
적절한 시약을 사용하여 방법 H에 따라 제조하였다. NMR CDCl3 1.22(3H, t), 1.26(6H, s), 1.50-2.18(11H, m), 2.20-2.34(2H, m), 2.58(2H, q), 3.06-3.13(2H, m), 3.32(3H, s), 3.39(2H, s), 4.00(3H, s), 4.02-4.15(1H, m), 5.27-5.37(1H, m), 6.00-6.07(1H, m), 7.25(1H, d), 7.28(1H, s), 7.43(1H, s), 7.65(1H, s), 7.87(1H, s), 8.50(1H, s); HPLC rt(분): 9.12; MS(ES+) 550,(ES-) 548.
실시예 73:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-((S)-1-이소프로필피롤리딘-3-일)-3-메톡시벤즈아미드(I-73)
적절한 시약을 사용하여 방법 H에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.02-1.14(12H, m), 1.53-2.23(10H, m), 2.08-2.15(1H, m), 2.45-3.00(4H, m), 3.19(3H, s), 3.38(2H, s), 3.95(3H, s), 4.40(1H, m), 5.19(1H, m), 7.47-7,53(2H, m), 7.70(1H, s), 7.99(1H, s), 8.33-8.40(2H, m); HPLC rt(분): 9.42; MS(ES+) 551,(ES-) 549.
실시예 74:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-에톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(I-74)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR CDCl3 1.18(6H, s), 1.43(3H, t), 1.50(2H, br m), 1.69(6H, br m), 1.97(4H, br m), 2.22(2H, br m), 2.32(3H, s), 2.89(2H, br m), 3.21(3H, s), 3.31(2H, s), 4.05(1H, br m), 4.15(2H, q), 5.22(1H, m), 6.10(NH), 7.17(1H, m), 7.31(1H, s), 7.60(NH), 7.78(1H, s), 8.41(1H, m); HPLC rt(분): 9.93; MS(ES+) 550,(ES-) 548.
실시예 75:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-((S)-1-(사이클로프로필메틸)피롤리딘-3-일)-3-메톡시벤즈아미드(I-75)
적절한 시약을 사용하여 방법 H에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 -0.01(2H, q), 0.35(2H, m), 0.76(1H, hept), 1.00(6H, s), 1.45-1.85(9H, m), 2.07(1H, m), 2.18(2H, d), 2.35-2.47(2H, m), 2.60-2.75(2H, m), 3.09(3H, s), 3.28(2H, s), 3.85(3H, s), 4.31(1H, hex), 5.09(1H, quint), 7.40-7,47(2H, m), 7.60(1H, s), 7.90(1H, s), 8.24-8.29(2H, m); HPLC rt(분): 9.67; MS(ES+) 562,(ES-) 561.
실시예 76:
4-(9'-사이클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라하이드로스피로[사이클로프로판-1,7'-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(I-76)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 0.73-0.75(2H, m), 0.91-0.98(2H, m), 1.51-1.79(8H, m), 1.84-2.00(5H, m), 2.31-2.42(4H, m), 2.95-3.05(2H, m), 3.23(3H, s), 3.54(2H, s), 3.81-3.94(1H, m), 4.01(3H, s), 4.91(1H, quin), 7.54(1H, d), 7.55(1H, s), 7.58(1H, s), 8.05(1H, s), 8.20(1H, d), 8.45(1H, d); HPLC rt(분): 8.90; MS(ES+) 532,(ES-) 534.
실시예 77:
4-(-9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일)-3-메톡시벤즈아미드(I-77)
적절한 시약을 사용하여 방법 H에 따라 제조하였다. NMR CDCl3 1.13(6H, s), 1.40-1.80(7H, m), 1.85-1.95(2H, m), 1.97-2.05(2H, m), 2.23-2.34(2H, m), 2.66-2.78(2H, m), 2.93-3.02(2H, m), 3.23(3H, s), 3.30(2H, s), 3.91(3H, s), 3.90-4.04(1H, m), 1.45-1.64(2H, m), 5.16-5.28(1H, m), 5.85-5.95(1H, m), 7.15(1H, d), 7.20(1H, s), 7.34(1H, s), 7.56(1H, s), 7.78(1H, s), 8.42(1H, d); HPLC rt(분): 9.58; MS(ES+) 568,(ES-) 566.
실시예 78:
N-(4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(I-78)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.15(6H, s), 1.52-1.68(4H, m), 1.69-1.78(2H, m), 1.79-1.94(2H, m), 3.17(3H, s), 3.43(2H, s), 5.16(1H, dt), 7.60(2H, d), 7.65(2H, d), 7.92(1H, s), 9.64(1H, br s), 11.19(1H, s); HPLC rt(분): 9.90; MS(ES+) 477,(ES-) 475.
실시예 79:
2-(1-아세틸인돌린-5-일아미노)-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5,7,7-트리메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-79)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.12(6H, s), 1.50-1.68(4H, m), 1.69-1.77(2H, m), 1.78-1.88(2H, m), 2.14(3H, s), 3.12(2H, t), 3.16(3H, s), 3.44(2H, s), 4.10(2H, t), 5.15(1H, dt), 7.26(1H, d), 7.54(1H, s), 7.86(1H, s), 7.97(1H, d), 9.65(1H, br s); HPLC rt(분): 9.37; MS(ES+) 449,(ES-) 447.
실시예 80:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-메틸벤즈아미드(I-80)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.13(6H, s), 1.55-1.69(4H, m), 1.70-1.80(2H, m), 1.82-1.93(2H, m), 2.78(3H, d), 3.18(3H, s), 3.45(2H, s), 5.20(1H, dt), 7.71(2H, d), 7.79(2H, d), 7.97(1H, s), 8.27-8.34(1H, m), 9.86(1H, br s); HPLC rt(분): 8.73; MS(ES+) 423,(ES-) 421.
실시예 81:
2-(1H-인다졸-4-일아미노)-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5,7,7-트리메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-81)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.13(6H, s), 1.41-1.79(8H, m), 3.20(3H, s), 3.44(2H, s), 5.10(1H, dt), 7.22-7.34(2H, m), 7.51-7.59(1H, m), 7.95(1H, s), 8.27(1H, s), 9.91(1H, br s), 13.10(1H, br s); HPLC rt(분): 9.32; MS(ES+) 406,(ES-) 404.
실시예 82:
2-(1,6-디하이드로-6-옥소피리딘-3-일아미노)-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5,7,7-트리메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-82)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.12(6H, s), 1.48-1.84(8H, m), 3.16(3H, s), 3.45(2H, s), 5.00-5.09(1H, m), 6.39(1H, d), 7.54(1H, d), 7.61(1H, s), 7.81(1H, s), 9.45(1H, br s); HPLC rt(분): 7.77; MS(ES+) 383,(ES-) 381.
실시예 83:
2-(1,6-디하이드로-4-메틸-6-옥소피리딘-3-일아미노)-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5,7,7-트리메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-83)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.13(6H, s), 1.39-1.78(8H, m), 2.04(3H, s), 3.16(3H, s), 3.48(2H, s), 6.30(1H, s), 7.49(1H, s), 7.75(1H, br s), 9.39(1H, br s); HPLC rt(분): 7.86; MS(ES+) 397,(ES-) 395.
실시예 84:
2-(3-메톡시-5-니트로페닐아미노)-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5,7,7-트리메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-84)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.11(6H, s), 1.56-1.77(6H, m), 1.83-1.96(2H, m), 3.19(3H, s), 3.42(2H, s), 3.86(3H, s), 5.29(1H, dt), 7.33(1H, t), 7.60(1H, t), 8.01(1H, s), 8.41(1H, t), 9.88(1H, br s); HPLC rt(분): 10.48; MS(ES+) 441,(ES-) 439.
실시예 85:
2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5,7,7-트리메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-85)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.13(6H, s), 1.51-1.65(4H, m), 1.66-1.75(2H, m), 1.76-1.86(2H, m), 2.88(3H, s), 2.86- 2.94(2H, m), 3.17(3H, s), 3.12-3.24(2H, m), 3.45(2H, s), 3.53(2H, d), 3.79(2H, d), 5.13(1H, dt), 7.00(2H, d), 7.46(2H, d), 7.90(1H, s), 9.75(1H, br s), 9.86(1H, br s); HPLC rt(분): 9.66; MS(ES+) 464,(ES-) 462.
실시예 86:
2-(4모르폴리노메틸)페닐아미노)-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5,7,7-트리메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-86)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.11(6H, s), 1.53-1.67(4H, m), 1.69-1.78(2H, m), 1.80-1.94(2H, m), 3.02-3.17(2H, m), 3.19(3H, s), 3.26(2H, d), 3.40(2H, s), 3.62(2H, t), 3.97(2H, d), 4.28(2H, d), 5.21(1H, dt), 7.39(2H, d), 7.79(2H, d), 7.97(1H, s), 9.62(1H, br s), 9.75(1H, br s); HPLC rt(분): 9.82; MS(ES+) 465,(ES-) 463.
실시예 87:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(2-하이드록시에틸)벤즈아미드(I-87)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.11(6H, s), 1.56-1.66(4H, m), 1.68-1.81(2H, m), 1.83-1.95(2H, m), 3.20(3H, s), 3.20-3.28(2H, m), 3.41(2H, s), 4.40(2H, t), 5.23(1H, dt), 7.86(2H, d), 7.92-7.99(4H, m), 8.01(1H, s), 9.80(1H, br s); HPLC rt(분): 8.74; MS(ES+) 453,(ES-) 451.
실시예 88:
N-(4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)페닐)-N-메틸아세트아미드(I-88)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.11(6H, s), 1.52-1.65(4H, m), 1.66-1.73(2H, m), 1.77(3H, s), 1.77-1.86(2H, m), 3.13(3H, s), 3.18(3H, s), 3.44(2H, s), 5.13(1H, dt), 7.29(2H, d), 7.65(2H, d), 7.93(1H, s), 9.80(1H, br s); HPLC rt(분): 9.38; MS(ES+) 437,(ES-) 435.
실시예 89:
2-(1H-인다조-7-일아미노)-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5,7,7-트리메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-89)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.13(6H, s), 1.40-1.79(8H, m), 3.20(3H, s), 3.45(2H, s), 5.09(1H, dt), 7.25-7.34(2H, m), 7.53(1H, d), 7.94(1H, s), 8.26(1H, s), 9.95(1H, br s), 13.11(1H, br s); HPLC rt(분): 9.33; MS(ES+) 406,(ES-) 404.
실시예 90:
9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5,7,7-트리메틸-2-(페닐아미노)-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-90)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.13(6H, s), 1.51-1.89(8H, m), 3.18(3H, s), 3.45(2H, s), 5.16(1H, dt), 7.07(1H, t), 7.34(2H, t), 7.59(2H, d), 7.91(1H, s), 9.77(1H, br s); HPLC rt(분): 10.38; MS(ES+) 366,(ES-) 364.
실시예 91:
2-(2-메틸-2H-인다졸-7-일아미노)-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5,7,7-트리메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-91)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.15(6H, s), 1.53-1.78(6H, m), 1.81-1.93(2H, m), 3.19(3H, s), 3.53(2H, s), 4.22(3H, s), 5.18(1H, dt), 7.05(1H, t), 7.47(1H, d), 7.80(1H, d), 8.02(1H, s), 8.43(1H, s), 9.60(1H, br s); HPLC rt(분): 10.19; MS(ES+) 420.
실시예 92:
방법 K: 2-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일아미노)-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5,7,7-트리메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-92)
디옥산(1.5㎖) 중의 2-클로로-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5,7,7-트리메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(50mg, 0.16mmol) 및 트리아졸로피리딘아민(22mg, 0.16mmol)에 크산트포스(2.8mg, 0.005mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(0.7mg, 0.003mmol) 및 탄산세슘(106mg, 0.32mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 160℃의 마이크로웨이브에서 40분 동안 가열하였다. 조악한 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축하고, 역상 예비용 HPLC[워터스 선파이어 C18, 10uM, 100Å 칼럼, 구배 10% - 95% B(용매 A: 물 중의 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN), 16분 동안, 25㎖/분]로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염(6.2mg)으로서 수득하였다.
NMR DMSO D6 1.13(6H, s), 1.53-1.66(4H, m), 1.68-1.77(2H, m), 1.81-1.90(2H, m), 3.20(3H, s), 3.46(2H, s), 5.15(1H, dt), 7.21(1H, t), 8.05(1H, s), 8.23(1H, d), 8.53(1H, s), 8.64(1H, d), 9.05(1H, br s); HPLC rt(분): 9.71; MS(ES+) 407,(ES-) 405.
실시예 93:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-사이클로프로필-3-메톡시벤즈아미드(I-93)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 0.55-0.59(2H, m), 0.68-0.73(2H, m), 1.09(6H, s), 1.54-1.68(4H, m), 1.70-1.78(2H, m), 1.83-1.95(2H, m), 2.79-2.84(1H, m), 3.19(3H, s), 3.38(2H, s), 4.03(3H, s), 5.16-5.22(1H, m), 7.43-7.47(2H, m), 7.70(1H, br s), 7.99(1H, s), 8.32-8.35(2H, m); HPLC rt(분): 9.60; MS(ES+) 479,(ES-) 477.
실시예 94:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-사이클로부틸-3-메톡시벤즈아미드(I-94)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.10(6H, s), 1.58-1.78(8H, m), 1.84-1.91(2H, m), 2.03-2.13(2H, m), 2.18-2.23(2H, m), 3.19(3H, s), 3.38(2H, s), 3.95(3H, s), 4.37-4.46(1H, m), 5.15-5.23(1H, m), 7.46-7.49(2H, m), 7.69(1H, s), 7.99(1H, s), 8.36(1H, d), 8.46(1H, d); HPLC rt(분): 10.10; MS(ES+) 493,(ES-) 491.
실시예 95:
4-[4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일메틸)-3-메톡시벤조일아미노]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(I-95)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.15(6H, s), 1.45(3H, s), 1.48(9H, s), 1.64-1.97(10H, m), 2.90(2H, br s), 3.25(3H, s), 3.44(2H, s), 4.01(3H, s), 4.02-4.10(2H, br s), 5.21-5.32(1H, m), 7.51-7.54(2H, m), 7.76(1H, s), 8.06(1H, s), 8.18(1H, d), 8.43(1H, s); HPLC rt(분): 10.50; MS(ES+) 622,(ES-) 620.
실시예 96:
4-(6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-9-((R)-1-메틸피페리딘-3-일)-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드(I-96)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.08(3H, s), 1.10(3H, s), 1.5-1.92(5H, m), 2.00-2.10(2H, m), 2.23(3H, s), 2.79(3H, d), 2.87(1H, br d), 3.18(3H, s), 3.42(2H, s), 3.94(3H, s), 4.86(1H, tt), 7.45(1H, dd), 7.49(1H, d), 7.66(1H, s), 7.99(1H, s), 8.30(1H, q), 8.38(1H, d); HPLC rt(분): 7.64; MS(ES+) 482,(ES-) 480.
실시예 97:
4-(6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-9-((R)-1-메틸피페리딘-4-일)-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드(I-97)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.09(6H, s), 1.66(2H, br d), 1.83(2H, dq), 2.00-2.15(2H, m), 2.24(3H, s), 2.79(3H, d), 2.92(2H, br d), 3.18(3H, s), 3.38(2H, s), 3.94(3H, s), 4.71(1H, tt), 7.47(1H, dd), 7.50(1H, d), 7.68(1H, s), 7.98(1H, s), 8.25-8.34(2H, m); HPLC rt(분): 7.28; MS(ES+) 482,(ES-) 480.
실시예 98:
2-(4-(5-하이드록시-3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐아미노)-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5,7,7-트리메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-98)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.14(6H, s), 1.51-1.77(6H, m), 1.81-1.92(2H, m), 2.12(3H, s), 3.19(3H, s), 3.46(2H, s), 5.17(1H, dt), 5.36(1H, s), 7.56-7.68(4H, m), 7.90(1H, s), 9.79(1H, br s); HPLC rt(분): 8.75; MS(ES+) 462,(ES-) 460.
실시예 99:
2-(4-(1H-피라졸-3-일)페닐아미노)-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5,7,7-트리메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-99)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.15(6H, s), 1.55-1.78(6H, m), 1.82-1.93(2H, m), 3.19(3H, s), 3.48(2H, s), 5.19(1H, dt), 6.67(1H, d), 7.62(2H, d), 7.70(1H, d), 7.78(2H, d), 7.92(1H, s), 9.93(1H, br s); HPLC rt(분): 8.45; MS(ES+) 432,(ES-) 430.
실시예 100:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일티오)-N-메틸벤즈아미드(I-100)
방법 L: 4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일티오)-벤조산
아세토니트릴(5㎖) 중의 2-클로로-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5,7,7-트 리메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(100mg, 0.324mmol) 및 4-머캅토벤조산(50mg, 0.324mmol) 용액을 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 추가의 4-머캅토벤조산(50mg, 0.324mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 조악한 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피(0%-10% MeOH : CH2Cl2)로 정제하고, MeOH로 분쇄하여 표제 화합물(37mg, 27% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. NMR DMSO D6 1.03(6H, s), 1.20-1.38(6H, m), 1.42-1.53(2H, m), 3.17(3H, s), 3.27(2H, s), 4.47(1H, dt), 7.72(2H, dd), 7.99(2H, dd), 8.02(1H, s); MS(ES+) 427,(ES-) 425.
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일티오)-N-메틸벤즈아미드(I-100)를 적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다.
NMR DMSO D6 1.03(6H, s), 1.22-1.44(6H, m), 1.46-1.58(2H, m), 2.80(3H, d), 3.17(3H, s), 3.28(2H, s), 4.51(1H, dt), 7.68(2H, d), 7.91(2H, d), 8.02(1H, s), 8.47-8.53(1H, m); HPLC rt(분): 8.86; MS(ES+) 440,(ES-) 438.
실시예 101:
2-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리 미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피페리딘-4-일)벤즈아미드(I-101)
적절한 시약을 사용하여 방법 F에 따라 제조하였다. NMR MeOD 1.21(6H, s), 1.61-1.85(8H, m), 2.02-2.15(4H, m), 2.85(2H, br t), 3.23(2H, br d), 3.39(3H, s), 3.48(2H, s), 4.02(3H, s), 4.03-4.10(1H, m), 5.36(1H, quint), 7.50-7.54(2H, m), 7.94(1H, s), 8.48(1H, d); HPLC rt(분): 9.00; MS(ES+) 522,(ES-) 520.
실시예 102:
2-(2-메톡시페닐아미노)-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5,7,7-트리메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-102)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.14(6H, s), 1.48-1.84(8H, m), 3.18(3H, s), 3.49(2H, s), 3.87(3H, s), 5.07(1H, dt), 6.99(1H, dt), 7.14(1H, dt), 7.19(1H, dt), 7.83(1H, d), 7.94(1H, s), 9.13(1H, br s); HPLC rt(분): 10.65; MS(ES+) 396,(ES-) 394.
실시예 103:
메틸 4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시페닐카바메이트(I-103)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.10(6H, s), 1.56(4H, br m), 1.71(2H, br m), 1.82(2H, br m), 3.17(3H, s), 3.35(2H, s), 3.66(3H, s), 3.81(3H, s), 5.11(1H, br m), 6.96(1H, dd), 7.23(1H, s), 7.44(1H, s), 7.90(1H, s), 7.98(1H, d), 9.46(1H br s); HPLC rt(분): 9.60; MS(ES+) 469,(ES-) 467.
실시예 104:
N-(4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시페닐)-2-메톡시아세트아미드(I-104)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.09(6H, s), 1.57(4H, br m), 1.71(2H, br m), 1.84(2H, br m), 3.18(3H, s), 3.35(2H, s), 3.39(3H, s), 3.83(3H, s), 3.98(2H, s), 5.13(1H, br m), 7.23(1H, dd), 7.46(2H, s), 7.92(1H, s), 8.06(1H, d), 9.60(1H, br s); HPLC rt(분): 9.50; MS(ES+) 483,(ES-) 481.
실시예 105:
[4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-메톡시벤즈아미드(I-105)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.10(6H, s), 1.63(4H, br m), 1.75(2H, br m), 1.89(2H, br m), 3.19(3H, s), 3.38(2H, s), 3.95(3H, s), 4.10(2H, m), 5.20(1H, m), 7.54(2H, m), 7.73(NH), 8.00(1H, s), 8.43(1H, m), 8.41(1H, s); HPLC rt(분): 9.94; MS(ES+) 521,(ES-) 519.
실시예 106:
9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-2-[3-(4-메틸피페라진e-1-카보닐)-페닐아미노]-5,7,8,9-테트라하이드로피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온(I-106)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.10(6H, s), 1.57(4H, br m), 1.71(2H, br m), 1.85(2H, br m), 2.82 - 3.34(8H, br m), 3.19(3H, s), 3.36(3H, s), 5.23(1H, m), 6.97(1H, m), 7.31(1H, m), 7.69(1H, m), 7.96(2H, m), 9.33(1H, s); HPLC rt(분): 9.12; MS(ES+) 492,(ES-) 490.
실시예 107:
방법 M: 4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일옥시)-3-메톡시벤조산(I-107)
DMF(5㎖) 중의 2-클로로-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5,7,7-트리메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(100mg, 0324mmol)에 바닐산(55mg, 0.324mmol) 및 탄산칼륨(90mg, 0.648mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 메탄올에 흡수시키고, 역상 예비용 HPLC[워터스 선파이어 C18, 10uM, 100Å 칼럼, 구배 10% - 95% B(용매 A: 물 중의 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN), 16분 동안, 25㎖/분]로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염(12mg, 7% 수율)로서 수득하였다. NMR DMSO D6 1.06(6H, s), 1.23-1.37(2H, m), 1.38-1.50(2H, m), 1.51-1.62(4H, m), 3.18(3H, s), 3.34(2H, s), 3.76(3H, s), 4.58(1H, dt), 7.26(1H, d), 7.56-7.62(2H, m), 7.99(1H, s); HPLC rt(분): 7.18; MS(ES+) 441,(ES-) 439.
실시예 108:
2-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤조[d]이미다졸-6-일아미노)-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5,7,7-트리메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-108)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.14(6H, s), 1.44-1.76(6H, m), 1.78-1.92(2H, m), 3.17(3H, s), 3.46(2H, s), 5.13(1H, dt), 6.89(1H, d), 7.05(1H, d), 7.13(1H, s), 7.81(1H, s), 9.75(1H, br s), 10.57(1H, s), 10.67(1H, s); HPLC rt(분): 8.21; MS(ES+) 422,(ES-) 420.
실시예 109:
2-(2,3-디하이드로-3-옥소-1H-인다졸-5-일아미노)-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5,7,7-트리메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-109)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.14(6H, s), 1.50-1.74(6H, m), 1.79-1.90(2H, m), 3.18(3H, s), 3.46(2H, s), 5.18(1H, dt), 7.27(1H, d), 7.37(1H, dd), 7.85(1H, s), 7.88(1H, s), 9.76(1H, br s), 11.28(1H, br s); HPLC rt(분): 8.01; MS(ES+) 422,(ES-) 420.
실시예 110:
2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일아미노)-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5,7,7-트리메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-110)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.15(6H, s), 1.43-1.77(6H, m), 1.78-1.88(2H, m), 3.18(3H, s), 3.48(2H, s), 4.05(3H, s), 5.14(1H, dt), 7.48(1H, dd), 7.66(1H, d), 7.87(1H, s), 7.96(1H, s), 7.99(1H, s), 10.01(1H, br s); HPLC rt(분): 9.65; MS(ES+) 420,(ES-) 418.
실시예 111:
N-(3-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)페닐)아세트아미드(I-111)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. HPLC rt(분): 8.95; MS(ES+) 423,(ES-) 421.
실시예 112:
N-(4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)페닐)아세트아미드(I-112)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. HPLC rt(분): 8.74; MS(ES+) 423,(ES-) 421.
실시예 113:
4-((S)-9-사이클로펜틸-7-에틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드(I-113)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 0.88(3H, t), 1.04(1H, d), 1.25-1.36(1H, m), 1.52-1.85(11H, m), 1.95-2.12(3H, m), 2.20(3H, s), 2.57-2.64(1H, m), 2.78-2.83(2H, m), 3.20(3H, s), 3.41-3.45(2H, m), 3.75-3.80(1H, m), 3.95(3H, s), 4.78(1H, quint), 7.48(1H, d), 7.49(1H, s), 7.75(1H, s), 8.07(1H, d), 8.10(1H, s), 8.39(1H, d); HPLC rt(분): 9.70; MS(ES+) 536,(ES-) 534.
실시예 114:
2-(1H-인다조-5-일아미노)-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5,7,7-트리메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-114)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.14(6H, s), 1.44-1.93(8H, m), 3.18(3H, s), 3.47(2H, s), 5.14(1H, dt), 7.43(1H, dd), 7.55(1H, d), 7.86(1H, s), 7.98(1H, s), 8.02(1H, s), 9.92(1H, br s), 13.06(1H, br s); HPLC rt(분): 8.99; MS(ES+) 406,(ES-) 404.
실시예 115:
2-(1H-벤조[d]이미다졸-4-일아미노)-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5,7,7-트리메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-115)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.13(6H, s), 1.38-1.73(8H, m), 3.20(3H, s), 3.42(2H, s), 4.96(1H, dt), 7.42(1H, t), 7.50(1H, d), 7.70(1H, d), 8.01(1H, s), 9.09(1H, br s), 9.85(1H, br s); HPLC rt(분): 9.37; MS(ES+) 406,(ES-) 404.
실시예 116:
2-(3-아미노페닐아미노)-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5,7,7-트리메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-116)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.12(6H, s), 1.53-1.73(6H, m), 1.80-1.92(2H, m), 3.18(3H, s), 3.43(2H, s), 5.19(1H, dt), 6.61(1H, d), 7.14-7.24(3H, m), 7.89(1H, s), 9.67(1H, br s); HPLC rt(분): 9.16; MS(ES+) 381,(ES-) 379.
실시예 117:
2-(4-아미노페닐아미노)-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5,7,7-트리메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-117)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.12(6H, s), 1.50-1.92(8H, m), 3.18(3H, s), 3.43(2H, s), 5.16(1H, dt), 7.01-7.10(2H, m), 7.50-7.63(2H, m), 7.89(1H, s), 9.67(1H, br s); HPLC rt(분): 8.76; MS(ES+) 381,(ES-) 379.
실시예 118:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-에틸-N-메틸벤즈아미드(I-118)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.13(6H, s), 1.18(3H, t), 1.44(2H, br m), 1.57 - 1.69(6H, br m), 2.51(2H, q), 2.64(3H, m), 2.79(3H, s), 3.45(3H, s), 4.95(1H, m), 7.69(2H, m), 7.78(1H, m), 7.87(1H, s), 8.38(1H, s); HPLC rt(분): 9.24; MS(ES+) 451,(ES-) 449.
실시예 119:
4-((S)-9-사이클로펜틸-7-에틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5-메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-사이클로부틸-3-메톡시벤즈아미드(I-119)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.13(6H, s), 1.18(3H, t), 1.44(2H, br m), 1.57 - 1.69(6H, br m), 2.51(2H, q), 2.64(3H, m), 2.79(3H, s), 3.45(3H, s), 4.95(1H, m), 7.69(2H, m), 7.78(1H, m), 7.87(1H, s), 8.38(1H, s); HPLC rt(분): 10.10; MS(ES+) 493,(ES-) 491.
실시예 120:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산(I-120)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. HPLC rt(분): 7.81; MS(ES+) 440,(ES-) 438.
실시예 121:
3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로- 5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-메틸벤즈아미드(I-121)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.11(6H, s), 1.61(4H, br m), 1.74(2H, br m), 1.84(2H, br m), 1.91(2H, br m), 2.06(2H, br m), 2.79(3H, m), 3.19(5H, m), 3.43(2H, s), 3.68(4H, br m), 4.42(2H, m), 5.14(1H, m), 7.50 - 7.55(2H, m), 8.02(1H, s), 8.24(1H, m), 8.38(1H, s); HPLC rt(분): 8.87; MS(ES+) 536,(ES-) 534.
실시예 122:
4-(9-벤질-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드(I-122)
방법 N: 2-클로로-8,9-디하이드로-5,7,7-트리메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온
9-알릴-2-클로로-8,9-디하이드로-5,7,7-트리메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(1.21g, 4.34mmol, 방법 C에 의해 제조) 및 디클로로(2,7-디메틸-옥타-2,6-디엔-1,8-일) 루테늄(IV)(0.26g, 0.43mmol, 문헌[참조: Tetrahedron Letters, 1965, 47, 4187]에 따라 제조)을 압력 튜브 내에서 디옥산(10㎖) 및 물(30㎖) 중에 현탁시켰다. 수득된 현탁액을 100℃에서 2일 밤 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트를 물 및 DCM으로 조심스럽게 세척하였다. 배합된 여과물을 감압하에 농축시키고, 염수와 DCM로 분할하였다. 수성 층을 디클로로메탄(5 x 20㎖)으로 추출하고, 배합된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 갈색 고무를 수득하였다. 당해 고무를 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 50% EtOAc, 실리카겔에 로딩, 약 100㎖ 실리카)로 정제하여 백색 고체를 수득하고, 이를 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 고체를 여과로 수집하고, 디에틸 에테르(1 x 2㎖) 및 펜탄(3 x 2㎖)로 세척하여 크림색 분말(351mg, 34% 수율)을 수득하였다. NMR DMSO D6 1.09(6H, s), 3.22(3H, s), 3.25(2H, d), 8.08(1H, s), 8.48(1H, br d); MS(ES+) 241.
방법 O: 9-벤질-2-클로로-8,9-디하이드로-5,7,7-트리메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온
DMA(0.5㎖) 중의 2-클로로-8,9-디하이드로-5,7,7-트리메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(50mg, 0.21mmol) 및 벤질브로마이드(30㎖, 0.25mmol)를 실온에서 수소화나트륨 60% 오일 분산액(9mg, 0.23mmol)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 50% EtOAc, 실리카겔에 로딩, 약 50㎖의 실리카)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(63mg, 91%)로서 수득하였다. NMR DMSO D6 1.00(6H, s), 3.22(3H, s), 3.53(2H, s), 4.91(2H, s), 7.28-7.39(5H, m), 8.12(1H, s); MS(ES+) 331.
4-(9-벤질-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드(I-122)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.03(6H, s), 2.75(3H, d), 3.23(3H, s), 3.47(2H, s), 3.90(3H, s), 4.98(2H, br s), 7.2- 7.4(6H, m), 7.45(1H, s), 7.72(1H, s), 8.07(1H, s), 8.19(1H, d), 8.27(1H, br d); HPLC rt(분): 9.00; MS(ES+) 475,(ES-) 473.
실시예 123:
4-(9-(사이클로부틸메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드(I-123)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.09(6H, s), 1.84(4H, br m), 2.05(2H, br m), 2.78(4H, br m), 3.18(3H, s), 3.50(2H, s), 3.78(2H, d), 3.94(3H, s), 7.47(2H, m), 7.67(1H, s), 7.97(1H, s), 8.34(2H, br m); HPLC rt(분): 9.20; MS(ES+) 453,(ES-) 451.
실시예 124:
2-(1-옥소이소인돌린-4-일아미노)-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5,7,7-트리메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-124)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.09(6H, s), 1.52(4H, br m), 1.69(2H, br m), 1.76(2H, br m), 3.18(3H, s), 3.34(2H, s), 4.40(2H, s), 5.15(1H, m), 7.31(1H, d), 7.40(1H, t), 7.96(1H, s), 8.08(1H, d), 8.52(1H, s), 8.86(1H, s); HPLC rt(분): 8.90; MS(ES+) 421,(ES-) 419.
실시예 125:
2-(1-메틸-2-옥소인돌린-5-일아미노)-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5,7,7-트리메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-125)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.13(6H, s), 1.54(4H, br m), 1.62(2H, br m), 1.82(2H, br m), 3.12(3H, s), 3.17(3H, s), 3.46(2H, s), 3.55(2H, s), 5.13(1H, m), 6.96(1H, m), 7.39(1H, m), 7.54(1H, s), 7.86(1H, s), 9.89(1H, s); HPLC rt(분): 9.24; MS(ES+) 435,(ES-) 433.
실시예 126:
6-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-메틸피리딘e-3-카복사미드(I-126)
적절한 시약을 사용하여 방법 J에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.09(6H, s), 1.61(4H, br m), 1.74(2H, br m), 1.90(2H, br m), 2.79(3H, m), 3.20(3H, s), 3.38(2H, s), 5.20(1H, m), 8.02(1H, s), 8.15(1H, m), 8.24(1H, m), 8.42(1H, s), 8.70(1H, s), 9.71(1H, s); HPLC rt(분): 8.63; MS(ES+) 424,(ES-) 422.
실시예 127:
2-(3-아미노-1H-인다졸-1-일아미노)-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5,7,7-트리메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-127)
적절한 시약을 사용하여 방법 K에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.12(6H, s), 1.61-1.84(6H, m), 1.89-1.96(2H, m), 3.24(3H, s), 3.43(2H, s), 5.39(1H, dt), 6.04(2H, s, NH2), 7.18(1H, t), 7.46(1H, t), 7.85(1H, d), 8.14(1H, s), 8.44(1H, d); HPLC rt(분): 9.84; MS(ES+) 406.
실시예 128:
2-(3-니트로페닐아미노)-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5,7,7-트리메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-128)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.10(6H, s), 1.52-1.65(4H, m), 1.69-1.75(2H, m), 1.84-1.96(2H, m), 3.20(3H, s), 3.39(2H, s), 5.34(1H, quint), 7.52(1H, t), 7.73(1H, dd), 7.88(1H, d), 8.02(1H, s), 8.92(1H, d), 9.74(1H, s); HPLC rt(분): 10.50; MS(ES+) 411,(ES-) 409.
실시예 129:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-사이클로펜틸-3-메톡시벤즈아미드(I-129)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR CDCl3 1.13(6H, m), 1.36-1.78(12H, m), 1.88-1.98(2H, m), 2.00-2.10(2H, m), 3.22(3H, s), 3.31(2H, s), 3.91(3H, s), 4.28-4.37(1H, m), 5.18-5.30(1H, m), 5.93(1H, d), 7.14(1H, d), 7.35(1H, s), 7.64(1H, br s), 7.77(1H, s), 8.38(1H, d); HPLC rt(분): 10.33; MS(ES+) 507,(ES-) 505.
실시예 130:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-3급-부틸-3-메톡시벤즈아미드(I-130)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR CDCl3 1.22(6H, s), 1.51(9H, s), 1.50-1.87(6H, m), 1.96-2.06(2H, m), 3.32(3H, s), 3.99(2H, s), 5.26-5.38(1H, m), 5.95(1H, s), 7.19(1H, d), 7.43(1H, s), 7.22(1H, br s), 7.86(1H, s), 8.45(1H, d); HPLC rt(분): 10.36; MS(ES+) 495,(ES-) 493.
실시예 131:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(사이클로프로필메틸)-3-메톡시벤즈아미드(I-131)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR CDCl3 0.08-0.13(2H, m), 0.35-0.41(2H, m), 0.75-0.84(1H, m), 1.01(6H, s), 1.27-1.65(6H, m), 1.76-1.85(2H, m), 3.08-3.18(2H, m), 3.11(3H, s), 3.19(2H, s), 3.79(3H, s), 5.08-5.18(1H, m), 6.00(1H, t), 7.09(1H, d), 7.25(1H, s), 7.57(1H, br s), 7.64(1H, s), 8.26(1H, d); HPLC rt(분): 10.00; MS(ES+) 493,(ES-) 491.
실시예 132:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-3-메톡시벤즈아미드(I-132)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR CDCl3 1.13(6H, s), 1.45-1.80(6H, m), 1.88-1.97(2H, m), 2.35-2,49(2H, m), 3.22(3H, s), 3.31(2H, s), 3.64-3.70(2H, m), 3.91(3H, s), 5.18-5.28(2H, m), 6.28(1H, t), 7.17(1H, d), 7.34(1H, s), 7.68(1H, br s), 7.77(1H, s), 8.41(1H, d); HPLC rt(분): 10.03; MS(ES+) 535,(ES-) 533.
실시예 133:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-사이클로헥실-3-메톡시벤즈아미드(I-133)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR CDCl3 1.13(6H, s), 1.10-1.74(14H, m), 1.88-2.05(4H, m), 3.22(3H, s), 3.31(2H, s), 3.95-4.00(1H, m), 3.91(3H, s), 5.18-5.29(1H, m), 5.85(1H, d), 7.14(1H, d), 7.35(1H, s), 7.68(1H, br s), 7.76(1H, s), 8.37(1H, d); HPLC rt(분): 10.56; MS(ES+) 521,(ES-) 519.
실시예 134:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-메톡시벤즈아미드(I-134)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR CDCl3 1.22(6H, s), 1.48-1.85(12H, m), 1.97-2.08(4H, m), 3.32(3H, s), 3.40(2H, s), 3.53-3.61(2H, m), 3.97-4.07(2H, m), 4.00(3H, s), 5.29-5.40(1H, m), 5.97(1H, d), 7.24(1H, d), 7.43(1H, s), 7.77(1H, br s), 7.86(1H, s), 8.48(1H, d); HPLC rt(분): 9.52; MS(ES+) 523,(ES-) 521.
실시예 135:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-에톡시-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)벤즈아미드(I-135)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR CDCl3 1.10(6H, d), 1.22(6H, s), 1.52(3H, t), 1.54-1.86(8H, m), 1.97-2.16(4H, m), 2.35-2.43(2H, m), 2.77-2.89(1H, m), 2.90-3.00(2H, m), 3.32(3H, s), 3.40(2H, s), 3.98-4.07(1H, m), 4.22(2H, q), 5.25-5.36(1H, m), 6.00(1H, d), 7.23(1H, d), 7.41(1H, s), 7.66(1H, s), 7.87(1H, s), 8.49(1H, d); HPLC rt(분): 9.47; MS(ES+) 578,(ES-) 576.
실시예 136:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1,3-디하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-3-메톡시벤즈아미드(I-136)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.05(3H, s), 1.14(6H, s), 1.55-1.94(8H, m), 3.13-3.26(2H, m), 3.18(3H, s), 3.28-3.37(2H, m), 3.49(2H, s), 3.96(3H, s), 5.10-5.20(1H, m), 7.54(1H, d), 7.60(1H, s), 8.01(1H, s), 8.15(1H, d), 8.40-8.47(1H, m), 8.85(1H, br s); HPLC rt(분): 9.47; MS(ES+) 527,(ES-) 526.
실시예 137:
2-(3-(1H-피라졸-3-일)페닐아미노)-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5,7,7-트 리메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-137)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.13(6H, s), 1.24-1.36(2H, m), 1.50-1.63(4H, m), 1.71-1.86(2H, m), 3.19(3H, s), 3.47(2H, s), 5.21(1H, dt), 6.67(1H, d), 7.38(2H, d), 7.48-7.56(1H, m), 7.75(1H, s), 7.93(1H, d), 8.12(1H, s), 10.01(1H, br s); HPLC rt(분): 9.58; MS(ES+) 432,(ES-) 430.
실시예 138:
9-사이클로펜틸-2-(1-메탄설포닐-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아미노)-5,7,7-트리메틸-5,7,8,9-테트라하이드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온(I-138)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.13(6H, s), 1.52-1.85(8H, m), 2.97(3H, s), 3.11(2H, t), 3.17(3H, s), 3.45(3H, s), 3.95(2H, t), 5.14(1H, dt), 7.20(1H, d), 7.31(1H, d), 7.62(1H, s), 7.88(1H, s), 9.75(1H, br s); HPLC rt(분): 9.42; MS(ES+) 485,(ES-) 484.
실시예 139:
5-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)인돌린-2,3-디온(I-139)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.12(6H, s), 1.56-1.76(6H, m), 1.81-1.90(2H, m), 3.18(3H, s), 3.42(2H, s), 5.15(1H, dt), 6.88(1H, d), 7.63(1H, d), 7.92(1H, s), 7.99(1H, s), 9.63(1H, br s), 10.96(1H, s); HPLC rt(분): 8.75; MS(ES+) 435,(ES-) 433.
실시예 140:
3-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-5-(트리플루오로메틸)-N-메틸벤즈아미드(I-140)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.10(6H, s), 1.48-1.70(6H, m), 1.80-1.89(2H, m), 2.78(3H, d), 3.19(3H, s), 3.40(2H, s), 5.25(1H, dt), 7.70(1H, s), 7.99(1H, s), 8.23(1H, s), 8.34(1H, s), 8.58-8.65(1H, m), 9.87(1H, br s); HPLC rt(분): 9.99; MS(ES+) 491,(ES-) 490.
실시예 141:
3-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드(I-141)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.12(6H, s), 1.53-1.80(12H, m), 3.18(3H, s), 3.36-3.43(5H, m), 3.90(2H, m), 3.98(1H, m), 5.18(1H, m), 7.39(1H, m), 7.48(1H, m), 7.63(1H, m), 7.93(1H, s), 8.27(1H, m), 9.75(1H, s); HPLC rt(분): 9.07; MS(ES+) 493,(ES-) 492.
실시예 142:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리 미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-메틸-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드(I-142)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.09(6H, s), 1.55(4H, br m), 1.69 - 1.81(4H, br m), 2.79(3H, m), 3.18(3H, s), 3.36(2H, s), 5.11(1H, m), 7.83(2H, m), 7.98(1H, s), 8.28(1H, m), 8.50(1H, s), 8.64(1H, s); HPLC rt(분): 9.78; MS(ES+) 507,(ES-) 505.
실시예 143:
3-[3-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-벤조일아미노]-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(I-143)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.09(6H, s), 1.39(9H, s), 1.53(4H, m), 1.66(2H, m), 1.83(2H, m), 3.19(3H, s), 3.31(2H, s), 3.85(2H, m), 4.10(2H, m), 4.61(1H, m), 5.25(1H, m), 7.30-7.37(2H, m), 7.68(1H, m), 7.96(1H, s), 8.27(1H, s), 8.89(1H, m), 9.29(1H, s); HPLC rt(분): 9.98; MS(ES+) 565,(ES-) 563.
실시예 144:
3-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드(I-144)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.11(6H, s), 1.54(4H, m), 1.67(2H, m), 1.82(2H, m), 3.19(3H, s), 3.27(2H, m), 3.85 차폐된 신호, 4.10(2H, m), 5.22(1H, m), 7.35(1H, m), 7.46(1H, m), 7.65(1H, m), 7.93(1H, s), 8.20(1H, s), 8.46(1H, m), 9.68(1H, s); HPLC rt(분): 9.04; MS(ES+) 467,(ES-) 466.
실시예 145:
N-(3-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피 리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)페닐-3,3,3-트리플루오로프로판아미드(I-145)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.12(6H, s), 1.50 - 1.67(6H, br m), 1.81(2H, br m), 3.18(3H, s), 3.44(2H, s), 3.50(2H, m), 5.21(1H, m), 7.14(1H, m), 7.28(2H, m), 7.92(2H, m), 9.87(NH), 10.34(1H, s); HPLC rt(분): 9.63; MS(ES+) 491,(ES-) 489.
실시예 146:
N-(3-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)페닐)-N-메틸아세트아미드(I-146)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.09(6H, s), 1.52-1.63(4H, m), 1.67-1.73(2H, m), 1.78(3H, s), 1.81-1.88(2H, m), 3.14(3H, s), 3.18(3H, s), 3.36(2H, s), 5.23(1H, quint), 6.84(1H, d), 7.29(1H, t), 7.49(1H, d), 7.93(1H, s), 7.98(1H, s), 9.38(1H, s); HPLC rt(분): 9.40; MS(ES+) 437,(ES-) 435.
실시예 147:
N-(3-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)페닐)-2-메톡시아세트아미드(I-147)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.09(6H, s), 1.51-1.57(4H, m), 1.65-1.71(2H, m), 1.81-1.87(2H, m), 3.18(3H, s), 3.32(2H, s), 3.37(3H, s), 3.97(2H, s), 5.26(1H, quint), 7.10-7.17(2H, m), 7.34(1H, d), 7.94(1H, s), 8.00(1H, s), 9.14(1H, s), 9.59(1H, s); HPLC rt(분): 9.30; MS(ES+) 453,(ES-) 451.
실시예 148:
3-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드(I-148)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.12(6H, s), 1.56(4H, m), 1.70(2H, m), 1.81(2H, m), 2.91(3H, s), 2.98(3H, s), 3.18(3H, s), 3.42(2H, s), 5.19(1H, m), 7.00(1H, m), 7.34(1H, m), 7.53(1H, m), 7.86(1H, s), 7.95(1H, s), 9.70(1H, s); HPLC rt(분): 9.21; MS(ES+) 437,(ES-) 435.
실시예 149:
2-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐아미노)-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5,7,7-트리메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-149)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.15(6H, s), 1.60(4H, m), 1.77(2H, m), 1.91(2H, m), 2.12(2H, m), 2.51 차폐된 신호, 3.24(3H, s), 3.37(2H, s), 3.87(2H, m), 5.32(1H, m), 7.19(1H, m), 7.27(1H, m), 7.52(1H, m), 8.01(1H, s), 8.04(1H, m), 9.22(1H, s); HPLC rt(분): 9.52; MS(ES+) 449,(ES-) 447.
실시예 150:
N-[3-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-페닐]-메탄설폰아미드(I-150)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.09(6H, s), 1.55-1.65(4H, s), 1.68-1.73(2H, m), 1.80-1.89(2H, m), 2.94(3H, s), 3.18(3H, s), 3.32(2H, s), 5.25(1H, quint), 6.71(1H, d), 7.15(1H, t), 7.47(1H, d), 7.59(1H, s), 7.93(1H, s), 9.16(1H, s), 9.56(1H, br s); HPLC rt(분): 9.10; MS(ES+) 459,(ES-) 457.
실시예 151:
N-(3-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)페닐)사이클로부탄카복사미드(I-151)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.09(6H, s), 1.48-1.59(4H, m), 1.63-1.73(2H, m), 1.76-1.89(3H, m), 1.90-1.98(1H, m), 2.04-2.14(2H, m), 2.16-2.27(2H, m), 3.19(3H, s), 3.18-3.26(1H, m), 3.34(2H, s), 5.27(1H, quint), 7.03-7.12(2H, m), 7.27(1H, d), 7.93(1H, s), 7.99(1H, s), 9.08(1H, s), 9.59(1H, s); HPLC rt(분): 9.80; MS(ES+) 463,(ES-) 461.
실시예 152:
9-사이클로펜틸-2-[3-(3-사이클로프로필-3-플루오로-아제티딘-1-카보닐)-페닐아미노]-5,7,7-트리메틸-5,7,8,9-테트라하이드로-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6-온(I-152)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 0.20(2H, m), 0.36(2H, m), 0.86(6H, s), 1.16(1H, m), 1.34(4H, m), 1.46(2H, m), 1.63(2H, m), 2.95(3H, s), 3.08 차폐된 신호, 3.79(2H, m), 3.96-4.08(2H, m), 5.01(1H, m), 6.89(1H, m), 7.07(1H, m), 7.73(1H, s), 7.83(1H, s), 9.09(1H, s); HPLC rt(분): 10.03; MS(ES+) 507,(ES-) 505.
실시예 153:
2-(3-(피리딘-3-일)페닐아미노)-9-사이클로펜틸-8,9-디하이드로-5,7,7-트리메틸-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-153)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.06(6H, s), 1.19-1.28(2H, m), 1.47-1.58(4H, m), 1.70-1.83(2H, m), 3.19(3H, s), 3.33(2H, s), 5.16-5.24(1H, m), 7.20(1H, d), 7.37(1H, t), 7.49(1H, dd), 7.62(1H, d), 7.98(1H, s), 8.00-8.02(1H, m), 8.14-8.15(1H, m), 8.58(1H, dd), 8.82(1H, d), 9.30(1H, s); HPLC rt(분): 10.10; MS(ES+) 443,(ES-) 441.
실시예 154:
N-(3-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)페닐)벤즈아미드(I-154)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.08(6H, s), 1.34-1.42(2H, m), 1.49-1.56(4H, m), 1.78-1.86(2H, m), 3.19(3H, s), 3.33(2H, s), 5.28(1H, quint), 7.15-7.22(2H, m), 7.30-7.32(1H, m), 7.51-7.61(3H, m), 7.94-8.00(3H, m), 8.26(1H, s), 9.20(1H, s), 10.17(1H, s); HPLC rt(분): 9.70; MS(ES+) 485,(ES-) 483.
실시예 155:
메틸 3-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)페닐)카바메이트(I-155)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.08(6H, s), 1.48-1.57(4H, m), 1.64-1.73(2H, m), 1.79-1.88(2H, m), 3.18(3H, s), 3.29(2H, s), 3.64(3H, s), 5.26(1H, quint), 6.88(1H, d), 7.11(1H, t), 7.26(1H, d), 7.90(1H, s), 7.93(1H, s), 9.11(1H, s), 9.50(1H, s); HPLC rt(분): 9.40; MS(ES+) 439,(ES-) 437.
실시예 156:
3-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(아제티딘-3-일)벤즈아미드(I-156)
적절한 시약을 사용하여 방법 F에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.11(6H, s), 1.53(4H, m), 1.67(2H, m), 1.81(2H, m), 3.18(3H, s) 4.07(4H, m), 4.81(1H, m), 5.24(1H, m) 7.41(2H, m), 7.70(1H, m), 7.97(1H, s), 8.24(1H, m), 8.72(2H, br s), 9.05(1H, m), 9.72(1H, m); HPLC rt(분): 8.38; MS(ES+) 464,(ES-) 463.
실시예 157:
N-(3-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)페닐)-1-메틸피페리딘-4-카복사미드(I-157)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.09(6H, s), 1.35(2H, br m), 1.50 - 1.81(8H, br m), 1.96(2H, br m), 2.51(1H, br m), 2.72(3H, s), 2.91(2H, m), 3.12(3H, s), 3.43(2H, m), 3.44(2H, s), 5.07(1H, m), 7.10(2H, m), 7.31(1H, m), 7.73(1H, s), 7.96(1H, s), 10.20(1H, s); HPLC rt(분 ): 8.96; MS(ES+) 506,(ES-) 504.
실시예 158:
N-(3-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아세트아미드(I-158)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.12(6H, s), 1.45-1.70(6H, m), 1.76-1.88(2H, m), 2.00(3H, s), 3.17(3H, s), 3.46(2H, s), 3.83(3H, s), 5.21(1H, dt), 7.01-7.11(2H, m), 7.93-7.96(1H, m), 8.26-8.34(1H, m), 9.84(1H, s); HPLC rt(분): 8.85; MS(ES+) 453,(ES-) 452.
실시예 159:
3-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-사이클로프로필벤즈아미드(I-159)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 0.56(2H, m), 0.68(2H, m), 1.12(6H, s), 1.55(4H, m), 1.67(2H, m), 1.91(2H, m), 2.83(1H, m), 3.18(3H, s), 3.43(2H, s), 5.20(1H, m), 7.36-7.44(2H, m), 7.60(1H, m), 7.93(1H, s), 8.16(1H, s), 8.38(1H, m), 9.70(1H, s); HPLC rt(분): 9.19; MS(ES+) 449,(ES-) 448.
실시예 160:
4-(9-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드(I-160)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.11(6H, s), 2.79(3H, d), 3.22(3H, s), 3.66(2H, s), 3.92(3H, s), 4.83(2H, t), 7.42(1H, dd), 7.50(1H, d), 7.89(1H, s), 8.14(1H, d), 8.15(1H, s), 8.35(1H, q); HPLC rt(분): 9.00; MS(ES+) 517,(ES-) 515.
실시예 161:
4-(9-(3-클로로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드(I-161)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.23(6H, s), 2.77(3H, d), 3.29(3H, s), 3.82(2H, s), 3.87(3H, s), 6.96(1H, dd), 7.32(1H, d), 7.34-7.38(2H, m), 7.49-7.54(2H, m), 7.57(1H, d), 7.60(1H, s), 8.17(1H, s), 8.23(1H, q); HPLC rt(분): 8.99; MS(ES+) 495,(ES-) 493.
실시예 162:
N-(5-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-메틸페닐)아세트아미드(I-162)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.08(6H, s), 1.57(4H, br m), 1.70(2H, br m), 1.84(2H, br m), 2.02(3H, s), 2.11(3H, s), 3.17(3H, s), 3.34(2H, s), 5.24(1H, m), 7.02(1H, m), 7.28(1H, m), 7.83(1H, s), 7.92(1H, s), 9.09(1H, s), 9.27(1H, s); HPLC rt(분): 8.91; MS(ES+) 437,(ES-) 435.
실시예 163:
N-(3-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-4-메틸페닐)아세트아미드(I-163)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.07(6H, s), 1.41(4H, br m), 1.45 - 1.70(4H, br m), 1.99(3H, s), 2.17(3H, s), 3.17(3H, s), 3.30(2H, s), 5.07(1H, m), 7.04 - 7.13(2H, m), 7.89(2H, m), 8.21(1H ,s), 9.77(1H, s); HPLC rt(분): 9.01; MS(ES+) 437,(ES-) 435.
실시예 164:
N-(3-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)페닐)피페리딘-1-카복사미드(I-164)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.09(6H, s), 1.46-1.61(10H, m), 1.64-1.69(2H, m), 1.81-1.89(2H, m), 3.18(3H, s), 3.32(2H, s), 3.38-3.41(4H, m), 5.26(1H, quint), 6.89(1H, d), 7.06(1H, t), 7.16(1H, d), 7.88-7.90(1H, m), 7.92(1H, s), 8.31(1H, s), 9.03(1H, s); HPLC rt(분): 9.70; MS(ES+) 492,(ES-) 490.
실시예 165:
N-(3-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2,6-디플루오로페닐)아세트아미드(I-165)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.17(6H, s), 1.53(4H, br m), 1.60 - 1.76(4H, br m), 2.13(3H, s), 3.23(3H, s), 3.48(2H, s), 5.03(1H, m), 7.23(1H, m), 7.64(1H, m), 7.95(1H, s), 9.57(1H, s), 9.83(1H, s); HPLC rt(분): 8.90; MS(ES+) 459,(ES-) 457.
실시예 166:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-3-메톡시벤즈아미드(I-166)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.10(6H, s), 1.53-1.68(4H, m), 1.69-1.80(2H, m), 1.82-1.94(2H, m), 2.69-2.86(2H, m), 2.90-3.04(2H, m), 3.19(3H, s), 3.38(2H, s), 3.95(3H, s), 4.28(1H, dt), 5.19(1H, dt), 7.48(1H, d), 7.49(1H, s), 7.72(1H, s), 8.00(1H, s), 8.40(1H, d), 8.66(1H, d); HPLC rt(분): 10.04; MS(ES+) 529,(ES-) 528.
실시예 167:
4-(9-사이클로부틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드(I-167)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR CDCl3 1.22(6H, s), 1.76-1.85(2H, m), 2.14(2H, dquint), 2.30-2.33(2H, m), 3.05(3H, d), 3.32(3H, s), 3.51(2H, s), 4.00(3H, s), 5.09(1H, quint), 6.14(1H, q), 7.30(1H, dd), 7.47(1H, d), 7.64(1H, s), 7.90(1H, s), 8.58(1H, d); HPLC rt(분): 8.98; MS(ES+) 439,(ES-) 437.
실시예 168:
4-(6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-9-네오펜틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드(I-168)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 0.96(9H, s), 1.10(6H, s), 2.78(3H, s), 3.21(3H, s), 3.60(2H, s), 3.79(2H, s), 3.93(3H, s), 7.49(2H, m), 7.71(1H, s), 8.00(1H, s), 8.35(2H, m); HPLC rt(분): 9.30; MS(ES+) 455,(ES-) 453.
실시예 169:
4-(9-((2,2-디플루오로사이클로프로필)메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드(I-169)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.11(6H, d), 1.44(1H, br m), 1.67(1H, br m), 2.17(1H, br m), 2.78(3H, d), 3.20(3H, s), 3.46(2H, br m), 3.63(1H, d), 3.93(3H, s), 4.14(1H, br m), 7.46(2H, br m), 7.76(1H, s), 8.04(1H, s), 8.32(2H, br d); HPLC rt(분): 8.70; MS(ES+) 475,(ES-) 473.
실시예 170:
4-(9-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드(I-170)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.10(6H, s), 2.76-2.95(4H, m), 2.78(3H, d), 3.21(3H, s), 3.48(2H, s), 3.93(3H, s), 4.58-4.64(1H, m), 7.43-7.54(2H, m), 7.87(1H, s), 8.09(1H, s), 8.30-8.38(2H, m); HPLC rt(분): 8.35; MS(ES+) 475,(ES-) 473.
실시예 171:
4-(9-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-메톡시벤즈아미드(I-171)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.10(6H, s), 1.54-1.65(2H, m), 1.75-1.79(2H, m), 2.78-2.98(4H, m), 3.21(3H, s), 3.34-3.43(2H, m), 3.48(2H, s), 3.85-3.89(1H, m), 3.90-3.93(1H, m), 3.95(3H, s), 3.98-4.05(1H, m), 4.56-4.63(1H, m), 7.48-7.51(2H, m), 7.88(1H, s), 8.10(1H, s), 8.19(1H, d), 8.33(1H, d); HPLC rt(분): 8.86; MS(ES+) 545,(ES-) 544.
실시예 172:
4-(9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)-3-메톡시벤즈아미드(I-172)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.10(6H, m), 1.55-1.68(4H, m), 1.69-1.77(2H, m), 1.84-1.95(4H, m), 2.12-2.21(1H, m), 3.19(3H, s), 3.38(2H, s), 3.59(1H, dd), 3.68-3.76(1H, m), 3.83-3.91(2H, m), 3.95(3H, s), 4.45-4.49(1H, m), 5.19(1H, dt), 7.47-7.52(2H, m), 7.70(1H, s), 7.99(1H, s), 8.35-8.41(2H, m); HPLC rt(분): 9.37; MS(ES+) 509,(ES-) 507.
실시예 173:
4-((S)-9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7-디메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-사이클로펜틸-3-메톡시벤즈아미드(I-173)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.02(3H, d), 1.50-1.83(14H, m), 1.89-1.94(2H, m), 2.08-2.11(1H, m), 2.83-2.88(1H, m), 3.19(3H, s), 3.37-3.45(1H, m), 3.95(3H, s), 4.20-4.26(1H, m), 4.71-4.76(1H, m), 7.47(1H, d), 7.49(1H, s), 7.75(1H, s), 8.10(1H, s), 8.14(1H, d), 8.38(1H, d); HPLC rt(분): 10.10; MS(ES+) 493,(ES-) 491.
실시예 174:
4-((S)-9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7-디메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-메톡시벤즈아미드(I-174)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.02(3H, s), 1.52-1.78(11H, m), 2.04-2.12(1H, m), 2.84-2.90(1H, m), 3.19(3H, s), 3.39- 3.46(4H, m), 3.89(2H, br dd), 3.95(3H, s), 3.96-4.06(1H, m), 4.74(1H, quint), 7.49(1H, d), 7.50(1H, s), 7.76(1H, s), 8.10(1H, s), 8.17(1H, d), 8.40(1H, d); HPLC rt(분): 9.20; MS(ES+) 509,(ES-) 507.
실시예 175:
4-((S)-9-사이클로펜틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5,7-디메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-사이클로프로필-3-메톡시벤즈아미드(I-175)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 0.55-0.59(2H, m), 0.68-0.73(2H, m), 1.02(3H, d), 1.47-1.85(7H, m), 2.04-2.12(1H, m), 2.79-2.88(2H, m), 3.19(3H, s), 3.36-3.46(2H, m), 3.94(3H, s), 4.69-4.75(1H, m), 7.45(1H, d), 7.47(1H, s), 7.75(1H, s), 8.10(1H, s), 8.34(1H, d), 8.38(1H, d); HPLC rt(분): 9.10; MS(ES+) 465,(ES-) 463.
실시예 176:
N-사이클로펜틸-4-(9'-사이클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라하 이드로스피로[사이클로프로판-1,7'-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-3-메톡시벤즈아미드(I-176)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 0.66-0.69(2H, m), 0.89-0.91(2H, m), 1.46-1.71(12H, m), 1.85-1.95(4H, m), 3.17(3H, s), 3.48(2H, s), 3.95(3H, s), 4.23(1H, quint), 4.85(1H, quint), 7.47(1H, d), 7.49(1H, s), 7.66(1H, s), 7.99(1H, s), 8.13(1H, d), 8.38(1H, d); HPLC rt(분): 10.00; MS(ES+) 505,(ES-) 503.
실시예 177:
4-(9'-사이클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라하이드로스피로[사이클로프로판-1,7'-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-3-메톡시-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드(I-177)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 0.67(2H, br t), 0.90(2H, br t), 1.51-1.78(11H, m), 1.75-1.85(2H, m), 3.17(3H, s), 3.36-3.42(2H, m), 3.48(2H, s), 3.89(2H, br d), 3.99(3H, s), 3.99-4.03(1H, m), 4.85(1H, quint), 7.93(1H, d), 7.94(1H, s), 7.70(1H, s), 7.99(1H, s), 8.16(1H, d), 8.40(1H, d); HPLC rt(분): 9.10; MS(ES+) 521,(ES-) 519.
실시예 178:
4-(9'-사이클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라하이드로스피로[사이클로프로판-1,7'-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-N-사이클로프로필-3-메톡시벤즈아미드(I-178)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 0.56-0.59(2H, m), 0.66-0.73(4H, m), 0.84-0.91(2H, m), 1.50-1.76(6H, m), 1.85-1.95(2H, m), 2.79-2.83(1H, m), 3.10(3H, s), 3.49(2H, s), 3.94(3H, s), 4.85(1H, quint), 7.45(1H, d), 7.47(1H, s), 7.69(1H, s), 7.99(1H, s), 8.33(1H, d), 8.38(1H, d); HPLC rt(분): 9.00; MS(ES+) 477,(ES-) 475.
실시예 179:
(S)-4-(9'-사이클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라하이드로스피로[사이클로프로판-1,7'-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-3-메톡시-N-(테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드(I-179)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 0.67(2H, br m), 0.90(2H, br m), 1.50 - 1.69(6H, br m), 1.88 - 1.91(3H, m), 2.16(1H, m), 3.17(3H, s), 3.48(2H, s), 3.60(1H, m), 3.61(1H, m), 3.84(2H, m), 3.95(3H, s), 4.46(1H, m), 4.85(1H, m), 7.50(2H, m), 7.70(1H, s), 7.99(1H, s), 8.38(1H, m), 8.41(1H, s); HPLC rt(분): 7.39; MS(ES+) 507,(ES-) 505.
실시예 180:
4-(6,7,8,9-테트라하이드로-9-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드(I-180)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.09(6H, d), 1.92(1H, m), 2.31(1H, m), 2.78(3H, d), 3.19(3H, s), 3.47(2H, m), 3.63(1H, q), 3.80(2H, m), 3.93(3H, s), 3.98(1H, m), 5.44(1H, m), 7.48(2H, m), 7.77(1H, s), 8.03(1H, s), 8.35(2H, m); HPLC rt(분): 7.80; MS(ES+) 455,(ES-) 453.
실시예 181:
4-(6,7,8,9-테트라하이드로-9-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)-5,7,7-트리메틸-6-옥소-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드(I-181)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.09(6H, d), 1.92(1H, m), 2.31(1H, m), 2.78(3H, d), 3.19(3H, s), 3.47(2H, m), 3.63(1H, q), 3.80(2H, m), 3.93(3H, s), 3.98(1H, m), 5.44(1H, m), 7.48(2H, m), 7.77(1H, s), 8.03(1H, s), 8.35(2H, m); HPLC rt(분): 7.80; MS(ES+) 455,(ES-) 453.
실시예 182:
(R)-4-(9-사이클로펜틸-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드(I-182)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.09(3H, d), 1.58-1.91(11H, m), 2.10-2.20(1H, m), 2.88-2.96(1H, m), 3.25(3H, s), 3.36-3.54(4H, m), 3.90-3.97(2H, m), 4.02(3H, s), 4.03-4.12(1H, m), 4.75-4.85(1H, m), 7.54-7.57(2H, m), 7.83(1H, s), 8.17(1H, s), 8.24(1H, d), 8.46(1H, d); HPLC rt(분): 9.24.
실시예 183:
4-((R)-9-사이클로펜틸-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드(I-183)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.09(3H, d), 1.48-1.63(3H, m), 1.65-1.85(4H, m), 1.85-2.022.10-2.23(1H, m), 2.30(3H, s), 2.95-3.05(1H, m), 3.19(3H, s), 3.35-3.42(1H, m), 3.54-3.65(2H, m), 3.66-3.75(1H, m), 3.80-3.90(2H, m), 3.97(3H, s), 4.42-4.52(1H, m), 4.76-4.87(1H, m), 7.52-7.62(2H, m), 8.04-8.15(2H, m), 8.52(1H, d), 9.27(1H, br s); HPLC rt(분): 9.11.
실시예 184:
(R)-4-(9-사이클로펜틸-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-사이클로프로필-3-메톡시벤즈아미드(I-184)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 0.55-0.59(2H, m), 0.67-0.73(2H, m), 1.02(3H, d), 1.52-1.83(7H, m), 2.05-2.10(1H, m), 2.79-2.88(2H, m), 3.19(3H, s), 3.59-3.45(2H, m), 3.94(3H, s), 4.73(1H, quint), 7.45(1H, d), 7.47(1H, s), 7.78(1H, s), 8.09(1H, s), 8.33(1H, d), 8.83(1H, d); HPLC rt(분): 9.40; MS(ES+) 465,(ES-) 463.
실시예 185:
(R)-N-사이클로펜틸-4-(9-사이클로펜틸-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤즈아미드(I-185)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.02(3H, d), 1.50-1.61(6H, m), 1.63-1.83(8H, m), 1.86-1.96(2H, m), 2.04-2.11(1H, m), 2.83-2.88(1H, m), 3.19(3H, s), 3.36-3.46(1H, m), 3.95(3H, s), 4.18-4.28(1H, m), 4.74(1H, quint), 7.47(1H, d), 7.48(1H, s), 7.75(1H, s), 8.10(1H, s), 8.15(1H, s), 8.38(1H, d); HPLC rt(분): 10.10; MS(ES+) 493,(ES-) 491.
실시예 186:
(R)-N-사이클로부틸-4-(9-사이클로펜틸-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤즈아미드(I-186)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.02(3H, d), 1.50-1.83(9H, m), 2.03-2.12(3H, m), 2.19-2.23(2H, m), 2.81-2.90(1H, m), 3.19(3H, s), 3.30-3.33(1H, m), 3.43(1H, t), 3.65(3H, s), 4.43(1H, q), 4.73(1H, quint), 7.48(1H, dd), 7.49(1H, s), 7.76(1H, s), 8.10(1H, s), 8.39(1H, d), 8.47(1H, d); HPLC rt(분): 9.90; MS(ES+) 479.
실시예 187:
(R)-4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(테트라하이드로푸란-3-일)벤즈아미드(I-187)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.10(6H, s), 1.62(4H, br m), 1.74(2H, br m), 1.89(3H, br m), 2.16(1H, br m), 3.19(3H, s), 3.38(2H, s), 3.60(1H, m), 3.71(1H, m), 3.86(2H, m), 3.95(3H, s), 4.45(1H, m), 5.20(1H, m), 7.51(2H, m), 7.70(1H, s), 7.99(1H, s), 8.39(2H, m); HPLC rt(분): 9.40; MS(ES+) 509.
실시예 188:
9-사이클로펜틸-2-(2-메톡시페닐아미노)-5-메틸-8,9-디하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-188)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.52-1.75(6H, m), 1.85-1.95(2H, m), 2.52-2.58(2H, m), 3.16(3H, s), 3.58-3.62(2H, m), 3.86(3H, s), 4.75(1H, quint), 6.93(2H, dt) 7.02(1H, dd), 7.61(1H, s), 8.04(1H, s), 8.21(1H, dd); HPLC rt(분): 10.07; MS(ES+) 368.
실시예 189:
2-(2-메톡시페닐아미노)-5,9-디메틸-8,9-디하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-189)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 2.58-2.61(2H, m), 3.03(3H, s), 3.17(3H, s), 3.65-3.69(2H, m), 3.87(3H, s), 6.90-6.97(2H, m) 7.01-7.03(1H, m), 7.62(1H, s), 8.07(1H, s), 8.30-8.33(1H, m); HPLC rt(분): 8.61; MS(ES+) 314.
실시예 190:
4-(9-사이클로펜틸-7-에틸-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드(I-190)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 0.87(3H, t), 1.09(1H, t), 1.28(1H, m), 1.69(8H, br m), 2.07(1H, br m), 2.60(1H, m), 2.78(3H, d), 3.19(3H, s), 3.40(2H, m), 3.94(3H, s), 4.77(1H, br m), 7.48(2H, m), 7.76(1H, s), 8.11(1H, s), 8.33(1H, br d), 8.38(1H, d); HPLC rt(분): 9.40; MS(ES+) 453.
실시예 191:
4-(9-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드(I-191)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 0.95-1.08(2H, m), 1.06(3H, s), 1.08(3H, s), 1.16-1.58(6H, m), 1.95-2.06(1H, m), 2.18-2.23(1H, m), 2.58-2.65(1H, m), 2.79(3H, d), 3.22(3H, s), 3.30(1H, d), 3.52(1H, d), 3.94(3H, s), 4.24-4.31(1H, m), 7.44-7.51(2H, m), 7.77(1H, s), 8.12(1H, s), 8.30-8.36(1H, m), 8.39(1H, d); HPLC rt(분): 9.78; MS(ES+) 479.
실시예 192:
3-메톡시-N-메틸-4-(5,7,7-트리메틸-9-(모르폴린-2-일메틸)-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)벤즈아미드(I-192)
적절한 시약을 사용하여 방법 O에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.10(6H, s), 2.40-2.48(1H, m), 2.60-2.69(2H, m), 2.78(3H, d), 2.78-2.85(1H, m), 3.19(3H, s), 3.34(2H, s), 3.34-3.44(1H, m), 3.52-3.60(2H, m), 3.68-3.78(2H, m), 3.85-3.95(1H, m), 3.93(3H, s), 7.45(1H, d), 7.48(1H, d), 7.69(1H, s), 7.99(1H, s), 8.30-8.35(1H, m), 8.31(1H, d); HPLC rt(분): 6.88; MS(ES+) 484.
실시예 193:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(푸란-2-일메틸)-3-메톡시벤즈아미드(I-193)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. HPLC rt(분): 9.90; MS(ES+) 519.
실시예 194:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)벤즈아미드(I-194)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. HPLC rt(분): 9.70; MS(ES+) 523.
실시예 195:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-((테트라하이드로푸란-2H-피란-4-일)메틸)벤즈아미드(I-195)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. HPLC rt(분): 9.60; MS(ES+) 537.
실시예 196:
N-(사이클로헥실메틸)-4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤즈아미드(I -196)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 0.90-0.96(2H, m), 1.10(6H, s), 1.15-1.14(3H, m), 1.54-1.73(12 H, m), 1.84-1.91(2H, m), 3.11(2H, t), 3.19(3H, s), 3.38(2H, s), 3.94(3H, s), 5.18(1H, quint), 7.47(1H, d), 7.50(1H, s), 7.69(1H, s), 7.99(1H, s), 8.32-8.37(2H, m); HPLC rt(분): 10.90; MS(ES+) 535.
실시예 197:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(2- 메톡시에틸)벤즈아미드(I-197)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. HPLC rt(분): 9.40; MS(ES+) 497.
실시예 198:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(3-메톡시프로필)벤즈아미드(I-198)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. HPLC rt(분): 9.60; MS(ES+) 511.
실시예 199:
9-사이클로펜틸-2-(2-메톡시-4-(모르폴린-4-카보닐)페닐아미노)-5,7,7-트리메틸-8,9-디하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-199)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. HPLC rt(분): 9.50; MS(ES+) 509.
실시예 200:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-페닐벤즈아미드(I-200)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. HPLC rt(분): 10.30; MS(ES+) 515.
실시예 201:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)벤즈아미드(I-201)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. HPLC rt(분): 10.20; MS(ES+) 529.
실시예 202:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피리딘-3-일메틸)벤즈아미드(I-202)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. HPLC rt(분): 9.50; MS(ES+) 530.
실시예 203:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-펜에틸벤즈아미드(I-203)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.10(6H, s), 1.58-1.66(4H, m), 1.70-1.78(2H, m), 1.84-1.92(2H, m), 2.85(2H, t), 3.19(3H, s), 3.38(2H, s), 3.48(2H, q), 3.94(3H, s), 5.18(1H, quint), 7.19- 7.33(5H, m), 7.45(1H, d), 7.49(1H, s), 7.70(1H, s), 7.99(1H, s), 8.37(1H, d), 8.47(1H, br t); HPLC rt(분): 10.40; MS(ES+) 543.
실시예 204:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-((1R,4R)-4-하이드록시사이클로헥실)-3-메톡시벤즈아미드(I-204)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.09(6H, s), 1.19-1.43(4H, m), 1.55-1.93(12H, m), 3.19(3H, s), 3.34-3.45(1H, m), 3.38(2H, s), 3.68-3.79(1H, m), 3.94(3H, s), 4.57(1H, d), 5.19(1H, dt), 7.46(1H, d), 7.47(1H, s), 7.68(1H, s), 7.99(1H, s), 8.02(1H, s), 8.36(1H, d); HPLC rt(분): 9.21; MS(ES+) 537.
실시예 205:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-((1-하이드록시사이클로헥실)메틸)-3-메 톡시-벤즈아미드(I-205)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.10(6H, s), 1.16-1.26(1H, m), 1.29-1.80(15H, m), 1.82-1.92(2H, m), 3.19(3H, s), 3.28(2H, d), 3.38(2H, s), 3.95(3H, s), 4.43(1H, s), 5.19(1H, dt), 7.51(1H, d), 7.53(1H, s), 7.70(1H, s), 7.99(1H, s), 8.16(1H, t), 8.38(1H, d); HPLC rt(분): 10.06; MS(ES+) 551.
실시예 206:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피롤리딘-1-일)벤즈아미드(I-206)
NMR DMSO D6 1.10(6H, s), 1.57-1.92(12H, m), 2.90-2.99(4H, m), 3.19(3H, s), 3.38(2H, s), 3.94(3H, s), 5.18(1H, dt), 7.41(1H, d), 7.43(1H, s), 7.69(1H, s), 7.99(1H, s), 8.37(1H, d), 9.27(1H, s); HPLC rt(분): 9.57; MS(ES+) 508.
실시예 207:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드(I-207)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. HPLC rt(분): 9.85; MS(ES+) 516.
실시예 208:
9-사이클로펜틸-2-(4-(3-사이클로프로필-3-플루오로아제티딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐아미노)-5,7,7-트리메틸-8,9-디하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7)-온(I-208)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 0.44(2H, br s), 0.61(2H, d), 1.09(6H, s), 1.35-1.45(1H, m), 1.53-1.80(6H, m), 1.82-1.92(2H, m), 3.19(3H, s), 3.38(2H, s), 3.94(3H, s), 3.96-4.13(2H, m), 4.20-4.51(2H, m), 5.19(1H, dt), 7.24(1H, s), 7.25(1H, d), 7.73(1H, s), 7.99(1H, s), 8.37(1H, d); HPLC rt(분): 10.37; MS(ES+) 537.
실시예 209:
(R)-4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-1yl)-3-메톡시-벤즈아미드(I-209)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.10(6H, m), 1.55-1.79(6H, m), 1.82-1.95(2H, m), 1.96-2.06(1H, m), 2.43-2.51(1H, m), 2.82-2.93(1H, m), 2.96-3.07(1H, m), 3.19(3H, s), 3.38(2H, s), 3.94(3H, s), 5.19(1H, dt), 5.61(1H, q), 7.18-7.31(4H, m), 7.55-7.60(2H, m), 7.71(1H, s), 8.00(1H, s), 8.39(1H, d), 8.67(1H, d); HPLC rt(분): 10.60; MS(ES+) 555.
실시예 210:
N-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤즈아미드(I-210)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.09(6H, s), 1.12-1.23(3H, m), 1.48-1.75(11H, m), 1.84-1.92(2H, m), 2.18-2.28(2H, m), 3.18(3H, s), 3.37(2H, s), 3.67-3.75(1H, m), 3.94(3H, s), 5.18(1H, quint), 7.46(1H, d), 7.47(1H, s), 7.68(1H, s), 7.91(1H, d), 7.98(1H, s), 8.34(1H, d); HPLC rt(분): 10.70; MS(ES+) 533.
실시예 211:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-3-메톡 시벤즈아미드(I-211)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 0.84(6H, s), 1.09(6H, s), 1.55-1.65(4H, m), 1.70-1.77(2H, m), 1.84-1.92(2H, m), 3.10(2H, d), 3.15(2H, d), 3.19(3H, s), 3.38(2H, s), 3.95(3H, s), 4.69(1H, t), 5.18(1H, quint), 7.48(1H, d), 7.50(1H, s), 7.71(1H, s), 7.99(1H, s), 8.33-8.39(2H, m); HPLC rt(분): 9.80; MS(ES+) 525.
실시예 212:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피리딘-4-일메틸)벤즈아미드(I-212)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.10(6H, s), 1.56-1.67(4H, m), 1.69-1.75(2H, m), 1.84-1.93(2H, m), 3.19(3H, s), 3.38(2H, s), 3.95(3H, s), 4.51(2H, d), 5.19(1H, quint), 7.31(2H, d), 7.55(1H, d), 7.56(1H, s), 7.73(1H, s), 8.00(1H, s), 8.41(1H, d), 8.51(2H, d), 9.02(1H, t); HPLC rt(분): 9.40; MS(ES+) 530.
실시예 213:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(4-메톡시벤질)벤즈아미드(I-213)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. HPLC rt(분): 10.20; MS(ES+) 559.
실시예 214:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(4-(메틸설포닐)벤질)벤즈아미드(I-214)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. HPLC rt(분): 9.40; MS(ES+) 607.
실시예 215:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N,N-디메틸벤즈아미드(I-215)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. HPLC rt(분): 9.70; MS(ES+) 467.
실시예 216:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)메틸)-3-메톡시벤즈아미드(I-216)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.09(6H, s), 1.14-1.25(1H, m), 1.28-1.40(4H, m), 1.51-1.67(10H, m), 1.84-1.92(2H, m), 3.09-3.19(1H, m), 3.19(3H, s), 3.24-3.31(1H, m), 3.38(2H, s), 3.73(1H, br s), 3.94(3H, s), 4.42(1H, d), 5.18(1H, quint), 7.47(1H, d), 7.50(1H, s), 7.70(1H, s), 7.99(1H, s), 8.36-8.38(2H, m); HPLC rt(분): 10.20; MS(ES+) 551.
실시예 217:
(S)-4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메톡시프로판-2-일)벤즈아미드(I-217)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. HPLC rt(분): 9.80; MS(ES+) 511.
실시예 218:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-프로필벤즈아미드(I-218)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 0.89(3H, t), 1.09(6H, s), 1.53(2H, dt), 1.53-1.77(6H, m), 1.82-1.92(2H, m), 3.19(3H, s), 3.18-3.25(2H, m), 3.38(2H, s), 3.94(3H, s), 5.18(1H, dt), 7.47(1H, d), 7.50(1H, s), 7.69(1H, s), 7.99(1H, s), 8.32-8.39(2H, m); HPLC rt(분): 9.97; MS(ES+) 481.
실시예 219:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-에틸-3-메톡시벤즈아미드(I-219)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.09(6H, s), 1.13(3H, t), 1.57-1.78(6H, m), 1.82-1.92(2H, m), 3.18(3H, s), 3.24-3.34(2H, m), 3.38(2H, s), 3.94(3H, s), 5.18(1H, dt), 7.47(1H, d), 7.49(1H, s), 7.69(1H, s), 7.99(1H, s), 8.35-8.39(2H, m); HPLC rt(분): 9.65; MS(ES+) 467.
실시예 220:
9-사이클로펜틸-2-(2-메톡시-4-(3-메톡시아제티딘-1-카보닐)페닐아미노)-5,7,7-트리메틸-8,9-디하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-220)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.09(6H, s), 1.53-1.77(6H, m), 1.82-1.92(2H, m), 3.18(3H, s), 3.22(3H, s), 3.37(2H, s), 3.79-3.89(1H, m), 3.92(3H, s), 4.13-4.27(3H, m), 4.43-4.53(1H, m), 5.17(1H, dt), 7.21(1H, d), 7.23(1H, s), 7.71(1H, s), 7.98(1H, s), 8.35(1H, d); HPLC rt(분): 9.69; MS(ES+) 509.
실시예 221:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리 미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드(I-221)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.10(6H, s), 1.56-1.77(6H, m), 1.86-1.94(2H, m), 3.20(3H, s), 3.42(2H, s), 4.00(3H, s), 5.21(1H, quint), 7.16(1H, dd), 7.72-7.77(3H, m), 7.82-7.86(1H, m), 8.01(1H, s), 8.21(1H, d), 8.38(1H, dd), 8.46(1H, d), 10.69(1H, s); HPLC rt(분): 10.30; MS(ES+) 516.
실시예 222:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피리미딘-4-일)벤즈아미드(I-222)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.03(6H, s), 1.51-1.70(6H, m), 1.79-1.86(2H, m), 3.13(3H, s), 3.32(2H, s), 3.93(3H, s), 5.13(1H, quint), 7.66-7.69(2H, m), 7.74(1H, s), 7.95(1H, s), 8.16(1H, d), 8.40-8.43(1H, m), 8.64(1H, d), 8.88(1H, s), 11.07(1H, s); HPLC rt(분): 10.10; MS(ES+) 517.
실시예 223:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(티아졸-2-일)벤즈아미드(I-223)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.03(6H, s), 1.52-1.73(6H, m), 1.78-1.84(2H, m), 3.13(3H, s), 3.32(2H, s), 3.93(3H, s), 5.13(1H, quint), 7.19(1H, d), 7.49(1H, d), 7.71-7.74(3H, m), 7.95(1H, s), 8.44(1H, d), 12.42(1H br s); HPLC rt(분): 10.30; MS(ES+) 522.
실시예 224:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리 미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피라진-2-일)벤즈아미드(I-224)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.14(6H, s), 1.58-1.80(6H, m), 1.82-1.92(2H, m), 3.19(3H, s), 3.50(2H, s), 4.01(3H, s), 5.17(1H, dt), 7.79(1H, d), 7.83(1H, s), 8.05(1H, s), 8.29(1H, t), 8.43(1H, d), 8.50(1H, s), 9.46(1H, s), 11.12(1H, s); HPLC rt(분): 9.99; MS(ES+) 517.
실시예 225:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)벤즈아미드(I-225)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.09(6H, s), 1.21-1.27(1H, m), 1.32-1.39(1H, m), 1.56-1.79(6H, m), 1.82-1.92(2H, m), 2.03-2.11(1H, m), 2.86-3.04(1H, m), 3.19(3H, s), 3.38(2H, s), 3.94(3H, s), 5.19(1H, dt), 7.15-7.20(3H, m), 7.24-7.32(2H, m), 7.45-7.51(2H, m), 7.70(1H, s), 7.99(1H, s), 8.38(1H, d), 8.57(1H, d); HPLC rt(분): 10.50; MS(ES+) 555.
실시예 226:
(R)-4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-페닐에틸)벤즈아미드(I-226)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.09(6H, s), 1.50(3H, d), 1.53-1.78(6H, m), 1.82-1.92(2H, m), 3.19(3H, s), 3.38(2H, s), 3.95(3H, s), 5.16-5.23(2H, m), 7.23(1H, t), 7.33(2H, t), 7.39(2H, d), 7.53(2H, d), 7.71(1H, s), 7.99(1H, s), 8.38(1H, d), 8.66(1H, d); HPLC rt(분): 10.39; MS(ES+) 543.
실시예 227:
N-(2-클로로피리딘-4-일)4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤즈아미드(I-227)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.14(6H, s), 1.58-1.80(6H, m), 1.82-1.92(2H, m), 3.19(3H, s), 3.51(2H, s), 4.01(3H, s), 5.17(1H, dt), 7.66(1H, s), 7.67(1H, d), 7.77(1H, dd), 7.95(1H, s), 8.05(1H, d), 8.27(1H, t), 8.33(1H, d), 10.69(1H, s); HPLC rt(분): 10.46; MS(ES+) 550.
실시예 228:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(2-메톡시피리딘-3-일)벤즈아미드(I-228)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.14(6H, s), 1.58-1.80(6H, m), 1.82-1.92(2H, m), 3.19(3H, s), 3.50(2H, s), 3.93(3H, s), 3.99(3H, s), 5.15(1H, dt), 7.06(1H, dd), 7.66(1H, d), 7.69(1H, s), 7.98-8.05(3H, m), 8.23(1H, t), 8.88(1H, bs), 9.64(1H, s); HPLC rt(분): 10.51; MS(ES+) 546.
실시예 229:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(((1S,2R)-2-하이드록시사이클로헥실)메틸)-3-메톡시벤즈아미드(I-229)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 0.93-0.99(1H, m), 1.09(6H, s), 1.10-1.20(2H, m), 1.36-1.46(1H, m), 1.52-1.91(12H, m), 3.07-3.13(1H, m), 3.19(3H, s), 3.35-3.45(2H, m), 3.38(2H, s), 3.94(3H, s), 4.82(1H, d), 5.18(1H, dt), 7.48(1H, d), 7.50(1H, s), 7.70(1H, s), 7.99(1H, s), 8.32(1H, t), 8.36(1H, d); HPLC rt(분): 10.17; MS(ES+) 551.
실시예 230:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(사이클로펜틸메틸)-3-메톡시벤즈아미드(I-230)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.09(6H, s), 1.21-1.30(2H, m), 1.43-1.79(12H, m), 1.83-1.96(2H, m), 2.11-2.19(1H, m), 3.15-3.22(2H, m), 3.19(3H, s), 3.38(2H, s), 3.94(3H, s), 5.18(1H, dt), 7.47(1H, d), 7.50(1H, s), 7.69(1H, s), 7.99(1H, s), 8.36(1H, d); HPLC rt(분): 10.65; MS(ES+) 521.
실시예 231:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드(I-231)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.14(6H, s), 1.59-1.90(8H, m), 2.23(3H, s), 3.18(3H, s), 3.50(2H, s), 3.99(3H, s), 5.15(1H, dt), 6.41(1H, br s), 7.70(1H, d), 7.76(1H, s), 8.03(1H, s), 8.19(1H, d), 10.69(1H, s); HPLC rt(분): 9.57; MS(ES+) 519.
실시예 232:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(3-메틸이소티아졸-5-일)벤즈아미드(I-232)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.14(6H, s), 1.59-1.82(6H, m), 1.84-1.98(2H, m), 2.36(3H, s), 3.19(3H, s), 3.51(2H, s), 4.01(3H, s), 5.16(1H, dt), 6.93(1H, s), 7.74(1H, d), 7.75(1H, s), 8.05(1H, s), 8.27(1H, d), 9.01(1H, br s), 12.19(1H, s); HPLC rt(분): 10.15; MS(ES+) 536.
실시예 233:
N-(시아노메틸)-4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤즈아미드(I-233)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.09(6H, s), 1.56-1.80(6H, m), 1.82-1.88(2H, m), 3.19(3H, s), 3.38(2H, s), 3.95(3H, s), 4.31(2H, d), 5.18(1H, dt), 7.50(1H, d), 7.52(1H, s), 7.75(1H, s), 8.00(1H, s), 8.43(1H, d), 9.07(1H, t); HPLC rt(분): 9.34; MS(ES+) 478.
실시예 234:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(3-트리플루오로메틸)피리딘-4-일))벤즈아미드(I-234)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.15(6H, s), 1.58-1.78(6H, m), 1.82-1.92(2H, m), 3.19(3H, s), 3.52(2H, s), 3.99(3H, s), 5.14(1H, quint), 7.64-7.69(2H, m), 7.75-7.79(1H, m), 8.05(1H, d), 8.20-8.24(1H, m), 8.89(1H, d), 9.00(1H, s), 9.15(1H, br s), 10.23(1H, br s); HPLC rt(분): 10.70; MS(ES+) 584.
실시예 235:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)벤즈아미드(I-235)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.10(6H, s), 1.54-1.67(4H, m), 1.69-1.76(2H, m), 1.82-1.93(2H, m), 2.37(3H, s), 3.19(3H, s), 3.38(2H, s), 3.94(3H, s), 4.46(2H, d), 5.18(1H, quint), 6.15(1H, s), 7.52(1H, d), 7.53(1H, s), 7.72(1H, s), 7.99(1H, s), 8.40(1H, d), 8.96(1H, t); HPLC rt(분): 9.70; MS(ES+) 534.
실시예 236:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(5-메틸티아졸-2-일)벤즈아미드(I-236)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.12(6H, s), 1.58-1.82(6H, s), 1.83-1.91(2H, m), 2.38(3H, s), 3.19(3H, s), 3.50(2H, s), 4.00(3H, s), 5.16(1H, quint), 7.24(1H, s), 7.79(1H, d), 7.85(1H, s), 8.05(1H, s), 8.27(1H, d), 8.78(1H, br s), 12.44(1H, br s); HPLC rt(분): 10.50; MS(ES+) 536.
실시예 237:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-3-메톡시 벤즈아미드(I-237)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.09(6H, s), 1.54-1.69(4H, s), 1.70-1.81(2H, m), 1.84-1.93(2H, m), 3.19(3H, s), 3.38(2H, s), 3.40-3.47(4H, m), 3.49-3.55(4H, m), 3.94(3H, s), 4.62(1H, t), 5.18(1H, quint), 7.48(1H, d), 7.51(1H, s), 7.70(1H, s), 7.99(1H, s), 8.38(1H, d), 8.42(1H, t); HPLC rt(분): 9.00; MS(ES+) 527.
실시예 238:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-이소프로필-3-메톡시벤즈아미드(I-238)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.09(6H, s), 1.17(6H, s), 1.54-1.69(4H, m), 1.72-1.79(2H, m), 1.82-1.93(2H, m), 3.19(3H, s), 3.38(2H, s), 3.94(3H, s), 4.11(1H, dt), 5.19(1H, quint), 7.48(1H, d), 7.49(1H, s), 7.68(1H, s), 7.99(1H, s), 8.08(1H, d), 8.36(1H, d); HPLC rt(분): 10.10; MS(ES+) 481.
실시예 239:
(S)-4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-3-메톡시벤즈아미드(I-239)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 0.89(3H, d), 0.91(3H, d), 1.09(6H, s), 1.58-1.77(6H, m), 1.83-1.97(3H, m), 3.19(3H, s), 3.38(2H, s), 3.53(2H, t), 3.76-3.85(1H, m), 3.95(3H, s), 4.60(1H, t), 5.19(1H, dt), 7.51(1H, d), 7.52(1H, s), 7.69(1H, s), 7.86(1H, d), 7.99(1H, s), 8.36(1H, d); HPLC rt(분): 9.75; MS(ES+) 525.
실시예 240:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-3-메 톡시벤즈아미드(I-240)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.09(6H, s), 1.32(6H, s), 1.57-1.90(8H, m), 3.18(3H, s), 3.38(2H, s), 3.52(2H, d), 3.94(3H, s), 4.96(1H, t), 5.19(1H, dt), 7.40-7.44(3H, m), 7.68(1H, s), 7.99(1H, s), 8.36(1H, d); HPLC rt(분): 9.61; MS(ES+) 511.
실시예 241:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(3-하이드록시프로필)-3-메톡시-N-(티아졸-2-일)벤즈아미드(I-241)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.09(6H, s), 1.54-1.79(8H, m), 1.82-1.93(2H, m), 3.18(3H, s), 3.28-3.36(2H, m), 3.38(2H, s), 3.46(2H, dd), 3.94(3H, s), 4.50(1H, t), 5.18(1H, dt), 7.47(1H, d), 7.50(1H, s), 7.69(1H, s), 7.99(1H, s), 8.34-8.39(2H, m); HPLC rt(분): 9.02; MS(ES+) 497.
실시예 242:
(S)-4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(2,3-디하이드록시프로필)-3-메톡시벤즈아미드(I-242)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.09(6H, s), 1.53-1.77(6H, m), 1.82-1.94(2H, m), 3.19(3H, s), 3.18-3.24(1H, m), 3.38(2H, s), 3.30-3.43(3H, m), 3.60-3.66(1H, m), 3.94(3H, s), 4.61(1H, t), 4.85(1H, d), 5.19(1H, dt), 7.50(1H, d), 7.53(1H, s), 7.70(1H, s), 7.99(1H, s), 8.34-8.41(2H, m); HPLC rt(분): 8.62; MS(ES+) 513.
실시예 243:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(3-하이드록시부틸)-3-메톡시벤즈아미드( I-243)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.07-1.10(3H, m), 1.09(6H, s), 1.51-1.89(10H, m), 3.18(3H, s), 3.28-3.38(2H, m), 3.39(2H, s), 3.63-3.70(1H, m), 3.93(3H, s), 4.54(1H, d), 5.18(1H, dt), 7.46(1H, d), 7.49(1H, s), 7.69(1H, s), 7.99(1H, s), 8.32-8.39(2H, m); HPLC rt(분): 9.31; MS(ES+) 511.
실시예 244:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-((1R,2R)-2-하이드록시사이클로펜틸)-3-메톡시벤즈아미드(I-244)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.09(6H, s), 1.44-1.52(2H, m), 1.53-1.78(8H, m), 1.81-1.96(3H, m), 1.97-2.04(1H, m), 3.18(3H, s), 3.38(2H, s), 3.94(3H, s), 3.94-4.03(2H, m), 4.80(1H, d), 5.19(1H, dt), 7.48(1H, d), 7.49(1H, s), 7.69(1H, s), 7.99(1H, s), 8.11(1H, d), 8.36(1H, d); HPLC rt(분): 9.55; MS(ES+) 523.
실시예 245:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-((2,2-디플루오로사이클로프로필)메틸)-3-메톡시벤즈아미드(I-245)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.10(6H, s), 1.26-1.36(1H, m), 1.55-1.70(5H, m), 1.70-1.79(2H, m), 1.82-1.94(2H, m), 1.95-2.09(1H, m), 3.19(3H, s), 3.31-3.39(2H, m), 3.39(2H, s), 3.95(3H, s), 5.18(1H, dt), 7.50(1H, d), 7.52(1H, s), 7.76(1H, bs), 7.99(1H, s), 8.38(1H, d), 8.65(1H, t); HPLC rt(분): 10.00; MS(ES+) 529.
실시예 246:
N-(사이클로부틸메틸)-4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테 트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤즈아미드(I-246)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.09(6H, s), 1.58-2.04(14H, m), 2.50-2.56(1H, m), 3.18(3H, s), 3.30(2H, t), 3.38(2H, s), 3.94(3H, s), 5.18(1H, dt), 7.47(1H, d), 7.49(1H, s), 7.69(1H, s), 7.99(1H, s), 8.32-8.38(2H, m); HPLC rt(분): 10.42; MS(ES+) 507.
실시예 247:
4-(9'-사이클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라하이드로스피로[사이클로프로판-1,7'-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-3-메톡시-N-(피리딘-4-일메틸)벤즈아미드(I-247)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 0.66-0.69(2H, m), 0.89-0.91(2H, m), 1.51-1.55(2H, m), 1.60-1.64(2H, m), 1.69(2H, m), 1.89(2H, m), 3.17(3H, s), 3.44(2H, m), 3.95(3H, s), 4.50-4.52(2H, m), 4.85(1H, m), 7.30-7.31(2H, m), 7.55-7.57(2H, m), 7.73(1H, s), 8.00(1H, s), 8.44(1H, s), 8.50-8.51(2H, m), 9.03(1H, m); HPLC rt(분): 9.08; MS(ES+) 528.
실시예 248:
4-(9'-사이클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라하이드로스피로[사이클로프로판-1,7'-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-N-(푸란-2-일메틸)-3-메톡시벤즈아미드(I-248)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 0.72(2H, m), 0.90(2H, m), 1.50-1.54(2H, m), 1.60-1.64(2H, m), 1.69(2H, m), 1.89(2H, m), 3.17(3H, s), 3.48(2H, br s), 3.94(3H, s), 4.47-4.48(2H, m), 4.85(1H, m), 6.27(1H, m), 6.41(1H, m), 7.53(2H, m), 7.59(1H, br s), 7.70(1H, br s), 7.99(1H, br s), 8.41(1H, d); HPLC rt(분): 9.58; MS(ES+) 517.
실시예 249:
4-(9'-사이클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라하이드로스피로[사 이클로프로판-1,7'-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-3-메톡시-N-(피리딘-3-일메틸)벤즈아미드(I-249)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 0.67-0.68(2H, m), 0.90-0.91(2H, m), 1.50-1.54(2H, m), 1.59-1.64(2H, m), 1.69(2H, m), 1.89(2H, m), 3.17(3H, s), 3.45-3.48(2H, m), 3.94(3H, s), 4.50-4.51(2H, m), 4.58(1H, m), 7.37(1H, m), 7.52-7.55(2H, m), 7.71-7.73(2H, m), 7.99(1H, s), 8.42-8.47(2H, m), 8.56(1H, s), 9.00(1H, m); HPLC rt(분): 9.12; MS(ES+) 528.
실시예 250:
2-(4-(1H-이미다졸-2-일)-2-메톡시페닐아미노)-9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-8,9-디하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-250)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.09(6H, s), 1.56-1.81(6H, m), 1.82-1.97(2H, m), 3.19(3H, s), 3.30-3.40(2H, m), 3.94(3H, s), 5.14-5.25(1H, m), 7.1(2H, br s), 7.49-7.54(1H, m), 7.59-7.65(2H, m), 7.97(1H, s), 8.30-8.36(1H, m), 12.40(1H, s); HPLC rt(분): 9.50; MS(ES+) 462.
실시예 251:
4-(9'-사이클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라하이드로스피로[사이클로프로판-1,7'-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-N-((1R,4R)-4-하이드록시사이클로헥실)-3-메톡시벤즈아미드(I-251)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 0.67(2H, m), 0.90(2H, m), 1.20-1.28(2H, m), 1.34-1.43(2H, m), 1.50-1.54(2H, m), 1.59-1.87(10H, m), 3.16(3H, s), 3.47(2H, m), 3.73(1H, m), 3.94(3H, s), 4.58(1H, m), 4.86(1H, m), 7.45-7.47(2H, m), 7.68(1H, m), 7.98-8.04(2H, m), 8.38(1H, m); HPLC rt(분): 8.84; MS(ES+) 535.
실시예 252:
4-(9'-사이클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라하이드로스피로[사이클로프로판-1,7'-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-N-(((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)메틸)-3-메톡시벤즈아미드(I-252)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 0.66-0.67(2H, m), 0.90-0.91(2H, m), 1.15-1.18(2H, m), 1.23-1.35(4H, m), 1.501-1.69(10H, m), 1.88(2H, m), 3.17(3H, s), 3.48(2H, m), 3.73(1H, m), 3.94(3H, s), 4.42(1H, m), 4.84(1H, m), 7.46-7.50(2H, m), 7.70(1H, br s), 7.99(1H, br s), 8.36-8.41(2H, m); HPLC rt(분): 9.85; MS(ES+) 549.
실시예 253:
4-(9'-사이클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라하이드로스피로[사이클로프로판-1,7'-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-3-메톡시-N-(피롤리딘-1-일)벤즈아미드(I-253)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 0.66-0.68(2H, m), 0.90-0.91(2H, m), 1.49(2H, m), 1.50-1.54(2H, m), 1.60-1.61(2H, m), 1.64-1.78(4H, m), 1.88(2H, m), 2.95(4H, m), 3.17(3H, s), 3.48(2H, m), 3.94(3H, s), 4.84(1H, m), 7.41(2H, m), 7.69(1H, s), 7.99(1H, s), 8.40(1H, m), 9.28(1H, s); HPLC rt(분): 9.20; MS(ES+) 506.
실시예 254:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-(하이드록시메틸)사이클로펜틸)-3-메톡시벤즈아미드(I-254)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.09(6H, s), 1.52-1.78(12H, m), 1.83-1.92(2H, m), 1.95-2.05(2H, m), 3.19(3H, s), 3.38(2H, s), 3.58(2H, d), 3.94(3H, s), 4.89(1H, t), 5.19(1H, quint), 7.44-7.46(2H, m), 7.63(1H, s), 7.68(1H, s), 7.99(1H, s), 8.36(1H, d); HPLC rt(분): 10.10; MS(ES+) 537.
실시예 255:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피리딘-2-일메틸)벤즈아미드(I-255)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.08(6H, s), 1.54-1.67(4H, m), 1.68-1.78(2H, m), 1.85-1.93(2H, m), 3.16(3H, s), 3.38(2H, s), 3.95(3H, s), 4.57(2H, d), 5.19(1H, quint), 7.25-7.28(1H, m), 7.32(1H, d), 7.57(1H, d), 7.58(1H, s), 7.74(1H, s), 7.76(1H, t), 8.00(1H, s), 8.41(1H, d), 8.51(1H, d), 9.04(1H, t); HPLC rt(분): 9.60; MS(ES+) 530.
실시예 256:
9-사이클로펜틸-2-(4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-2-메톡시페닐아미노)-5,7,7-트리메틸-8,9-디하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-256)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.09(6H, s), 1.55-1.95(8H, m), 3.19(3H, s), 3.38(2H, s), 3.65(4H, s), 3.92(3H, s), 5.20(1H, quint), 7.42(1H, d) 7.50(1H, s), 7.71(1H, s), 7.99(1H, s), 8.38(1H, d); HPLC rt(분): 9.06; MS(ES+) 464.
실시예 257:
9-사이클로펜틸-2-(4-(5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-2-메톡시페닐아미노)-5,7,7-트리메틸-8,9-디하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온(I-257)
적절한 시약을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.09(6H, s), 1.24(6H, s), 1.55-1.95(8H, m), 3.18(3H, s), 3.32(2H, s), 3.38(2H, s), 3.92(3H, s), 5.18(1H, quint), 7.38(1H, dd) 7.46(1H, s), 7.67(1H, s), 7.99(1H, s), 8.36(1H, d); HPLC rt(분): 9.43; MS(ES+) 492.
실시예 258:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-((1R,3R)-3-(하이드록시사이클로펜틸)-3-메톡시벤즈아미드(I-258)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 0.87(6H, s), 1.21-1.31(2H, m), 1.37-1.53(7H, m), 1.60-1.74(4H, m), 1.80-1.87(1H, m), 2.96(3H, s), 3.16(2H, s), 3.72(3H, s), 4.00(1H, br s), 4.23(1H, dd), 4.31(1H, d), 4.96(1H, quint), 7.23(1H, d), 7.25(1H, s), 7.46(1H, s), 7.77(1H, s), 7.91(1H, d), 8.13(1H, d); HPLC rt(분): 9.20; MS(ES+) 523.
실시예 259:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-((1R,3R)-3-(하이드록시사이클로펜틸)메틸)-3-메톡시벤즈아미드(I-259)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.09(6H, s), 1.18-1.27(1H, m), 1.34-1.47(2H, m), 1.57-1.69(5H, m), 1.72-.93(6H, m), 2.33-2.41(1H, m), 3.19(3H, s), 3.34(2H, s), 3.39(2H, s), 3.94(3H, s), 4.14(1H, br d), 4.38(1H, d), 5.18(1H, quint), 7.47(1H, d), 7.50(1H, s), 7.69(1H, s), 7.99(1H, s), 8.35-8.37(2H, m); HPLC rt(분): 9.30; MS(ES+) 537.
실시예 260:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-((1R,3R)-3-(하이드록시메틸)사이클로펜틸)-3-메톡시벤즈아미드(I-260)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.08(6H, s), 1.23-1.29(1H, m), 1.50-1.68(6H, m), 1.70-1.76(2H, m), 1.78-1.98(5H, m), 2.16-2.24(1H, m), 3.19(3H, s), 3.30(2H, t), 3.38(2H, s), 3.94(3H, s), 4.22- 4.28(1H, m), 4.55(1H, t), 5.18(1H, quint), 7.46(1H, d), 7.47(1H, s), 7.68(1H, s), 7.99(1H, s), 8.13(1H, d), 8.35(1H, d); HPLC rt(분): 9.40; MS(ES+) 537.
실시예 261:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(4-메톡시페닐)벤즈아미드(I-261)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.10(6H, s), 1.56-1.69(4H, m), 1.70-1.79(2H, m), 1.83-1.93(2H, m), 3.19(3H, s), 3.39(2H, s), 3.75(3H, s), 3.98(3H, s), 5.21(1H, quint), 6.93(2H, d), 7.59-7.66(4H, m), 7.76(1H, s), 8.01(1H, s), 8.44(1H, d), 9.98(1H, s); HPLC rt(분): 10.19; MS(ES+) 545.
실시예 262:
4-(9'-사이클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라하이드로스피로[사이클로프로판-1,7'-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-N-(3-하이드록시 프로필)-3-메톡시벤즈아미드(I-262)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 0.67(2H, m), 0.90(2H, m), 1.50-1.71(6H, m), 1.89-1.91(2H, m), 3.17(3H, s), 3.29-3.34(4H, m), 3.44-3.47(4H, m), 3.94(3H, s), 4.50(1H, m), 4.84(1H, m), 7.46-7.50(2H, m), 7.69(1H, s), 7.99(1H, s), 8.35-8.41(2H, m); HPLC rt(분): 8.58; MS(ES+) 495.
실시예 263:
4-(9'-사이클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라하이드로스피로[사이클로프로판-1,7'-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-N-이소프로필-3-메톡시벤즈아미드(I-263)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 0.67(2H, m), 0.90(2H, m), 1.17(3H, s), 1.18(3H, s), 1.50-1.70(6H, m), 1.80(2H, m), 3.17(3H, s), 3.48(2H, s), 3.95(3H, s),, 4.10(1H, m), 4.85(1H, m), 7.49(2H, m), 7.69(1H, s), 7.99(1H, s), 8.10(1H, d), 8.40(1H, d); HPLC rt(분): 9.58; MS(ES+) 479.
실시예 264:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(2-하이드록시에틸)-3-메톡시벤즈아미드(I-264)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 0.19(6H, s), 1.52-1.67(4H, m), 1.69-1.81(2H, m), 1.82-1.94(2H, m), 3.19(3H, s), 3.30-3.34(2H, br m), 3.38(2H, s), 3.48-3.53(2H, m), 3.94(3H, s), 4.75(1H, t), 5.18(1H, quint), 7.49(1H, d), 7.51(1H, s), 7.69(1H, s), 7.99(1H, s), 8.35(1H, s), 8.37(1H, d).; HPLC rt(분): 8.87; MS(ES+) 483.
실시예 265:
(S)-4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H- 피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-(하이드록시프로판-2-일)-3-메톡시벤즈아미드(I-265)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.10(6H, s), 1.14(3H, d), 1.52-1.67(4H, m), 1.69-1.81(2H, m), 1.82-1.94(2H, m), 3.19(3H, s), 3.31-3.34(1H, m), 3.38(2H, s), 3.44-3.50(1H, m), 3.95(3H, s), 3.99-4.06(1H, m), 4.74(1H, t), 5.19(1H, quint), 7.49(1H, d), 7.50(1H, s), 7.69(1H, s), 7.96(1H, s), 7.99(1H, s), 8.37(1H, d); HPLC rt(분): 9.15; MS(ES+) 497.
실시예 266:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-(하이드록시메틸)사이클로펜틸)-3-메톡시벤즈아미드(I-266)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 0.65-0.72(2H, m), 0.75-0.80(2H, m), 1.09(6H, s), 1.57-1.94(8H, m), 3.18(3H, s), 3.38(2H, s), 3.53(2H, d), 3.93(3H, s), 4.80(1H, t), 5.18(1H, dt), 7.50(1H, d), 7.52(1H, s), 7.68(1H, s), 7.99(1H, s), 8.37(1H, d), 8.61(1H, s); HPLC rt(분): 9.26; MS(ES+) 510,(ES-) 508.
실시예 267:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-((1S,4S)-4-플루오로cylo헥실)-3-메톡시벤즈아미드(I-267)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.09(6H, s), 1.55-1.79(12H, m), 1.85-2.02(4H, m), 3.19(3H, s), 3.38(2H, s), 3.85-3.94(1H, m), 3.94(3H, s), 4.85(1H, d), 5.19(1H, dt), 7.49(1H, d), 7.50(1H, s), 7.69(1H, s), 7.99(1H, s), 8.13(1H, d), 8.37(1H, d); HPLC rt(분): 10.17; MS(ES+) 540,(ES-) 538.
실시예 268:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-((1R,2R)-2-하이드록시사이클로헥실)-3-메톡시벤즈아미드(I-268)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.09(6H, s), 1.19-1.30(4H, m), 1.55-1.79(8H, m), 1.81-1.96(4H, m), 3.19(3H, s), 3.38(2H, m), 3.38-3.48(1H, m), 3.56-3.67(1H, m), 3.95(3H, s), 4.62(1H, d), 5.19(1H, dt), 7.49(1H, d), 7.51(1H, s), 7.69(1H, s), 7.98(1H, d), 7.99(1H, s), 8.37(1H, d); HPLC rt(분): 9.74; MS(ES+) 538,(ES-)536.
실시예 269:
4-(9'-사이클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라하이드로스피로[사이클로프로판-1,7'-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-N-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-3-메톡시벤즈아미드(I-269)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 0.63-0.71(2H, m), 0.87-0.93(2H, m), 1.44-1.76(6H, m), 1.84-1.94(2H, m), 2.70-2.82(2H, m), 2.90-3.02(2H, m), 3.17(3H, s), 3.48(2H, s), 3.95(3H, s), 4.23-4.31(1H, m), 4.85(1H, dt), 7.48(1H, d), 7.49(1H, s), 7.72(1H, s), 7.99(1H, s), 8.43(1H, d), 8.66(1H, d); HPLC rt(분): 9.75; MS(ES+) 528,(ES-) 526.
실시예 270:
(S)-4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(2-하이드록시프로필)-3-메톡시벤즈아미드(I-270)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.06(3H, d), 1.14(6H, s), 1.54-1.78(6H, m), 1.82-1.94(2H, m), 3.13-3.24(2H, m), 3.16(3H, s), 3.38(2H, s), 3.73-3.82(1H, m), 3.95(3H, s), 4.77(1H, d), 5.18(1H, dt), 7.50(1H, d), 7.52(1H, s), 7.69(1H, s), 7.99(1H, s), 8.30-8.40(2H, m); HPLC rt(분): 9.10; MS(ES+) 498,(ES-) 496.
실시예 271:
4-(9'-사이클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라하이드로스피로[사이클로프로판-1,7'-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-3-메톡시벤즈아미드(I-271)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 0.66-0.69(2H, m), 0.89-0.92(2H, m), 1.32(6H, s), 1.48-1.69(6H, m), 1.89(2H, m), 3.17(3H, s), 3.44-3.48(2H, m), 3.51-3.52(2H, m), 3.95(3H, s), 4.85(1H, m), 4.96(1H, m), 7.42-7.43(3H, m), 7.68(1H, s), 7.99(1H, s), 8.38(1H, d); HPLC rt(분): 9.23; MS(ES+) 510,(ES-) 508.
실시예 272:
4-(9'-사이클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라하이드로스피로[사이클로프로판-1,7'-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-N-((1R,2R)-2-하 이드록시사이클로펜틸)-3-메톡시벤즈아미드(I-272)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 0.67(2H, m), 0.90(2H, m), 1.49-1.50(2H, m), 1.55-1.68(8H, m), 1.86-1.89(3H, m), 2.00 - 2.01(1H, m), 3.17(3H, s), 3.48(2H, m), 3.95(3H, s), 3.97-4.00(2H, m), 4.80(1H, m), 4.85(1H, m), 7.47-7.49(2H, m), 7.69(1H, s), 7.99(1H, s), 8.11(1H, m), 8.39(1H, d); HPLC rt(분): 9.16; MS(ES+) 522,(ES-) 520.
실시예 273:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필)벤즈아미드(I-278)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.09(6H, s), 1.57-1.94(8H, m), 3.19(3H, s), 3.21-3.28(1H, m), 3.38(2H, s), 3.59- 3.68(1H, m), 3.94(3H, s), 4.12-4.24(1H, m), 5.18(1H, dt), 6.54(1H, d), 7.52(1H, d), 7.53(1H, s), 7.72(1H, s), 7.99(1H, s), 8.39(1H, d), 8.65(1H, t); HPLC rt(분): 9.67; MS(ES+) 552,(ES-) 550.
실시예 274:
4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(2-플루오로에틸)-3-메톡시벤즈아미드(I-279)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.09(6H, s), 1.55-1.80(6H, m), 1.82-1.93(2H, m), 3.19(3H, s), 3.38(2H, s), 3.53(1H, q), 3.60(1H, q), 3.94(3H, s), 4.48(1H, t), 4.60(1H, t), 5.18(1H, dt), 7.52(1H, d), 7.53(1H, s), 7.71(1H, s), 7.99(1H, s), 8.39(1H, d), 8.61(1H, t); HPLC rt(분): 9.54; MS(ES+) 486,(ES-) 484.
실시예 275:
3-(4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피 리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤즈아미도)프로필 아세테이트(I-273)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.15(6H, s), 1.58-1.70(8H, m), 1.83-1.87(2H, m), 2.01(3H, s), 3.18(3H, s), 3.33-3.37(2H, m), 3.47-3.52(2H, m), 3.94(3H, s), 4.04-4.08(2H, m), 5.11(1H, m), 7.52(1H, d), 7.59(1H, s), 8.03(2H, m), 8.54(1H, m), 9.28(1H, br s); HPLC rt(분): 9.64; MS(ES+) 540,(ES-) 538.
실시예 276:
(1r,4r)-4-(4-(9-사이클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤즈아미도)사이클로헥실 아세테이트(I-280)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 1.14(6H, s), 1.44-1.96(15 H, m), 2.00(3H, s), 3.17(3H, s), 3.50(3H, s), 3.82(1H, m), 3.95(3H, s), 4.59(1H, m), 5.13(1H, m), 7.50-7.55(2H, m), 8.01(1H, s), 8.08(1H, d), 8.20(1H, d), 9.00(1H, br s); HPLC rt(분): 10.04; MS(ES+) 580,(ES-) 578.
실시예 277:
4-(9'-사이클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라하이드로스피로[사이클로프로판-1,7'-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-N-((1s,4s)-4-플루오로사이클로헥실)-3-메톡시벤즈아미드(I-281)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 0.63-0.71(2H, m), 0.86-0.94(2H, m), 1.47-1.99(16H, m), 3.17(3H, s), 3.47(2H, s), 3.83-3.91(1H, m), 3.95(3H, s), 4.78-4.89(2H, m), 7.49(1H, d), 7.50(1H, s), 7.69(1H, s), 7.99(1H, s), 8.13(1H, d), 8.39(1H, d); HPLC rt(분): 9.88; MS(ES+) 538,(ES-) 536.
실시예 278:
4-(9'-사이클로펜틸-5'-메틸-6'-옥소-5',6',8',9'-테트라하이드로스피로[사이클로프로판-1,7'-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀]-2'-일아미노)-N-((1R,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸)-3-메톡시벤즈아미드(I-282)
적절한 시약을 사용하여 방법 E에 따라 제조하였다. NMR DMSO D6 0.63-0.69(2H, m), 0.86-0.93(2H, m), 1.43-1.75(9H, m), 1.83-2.09(5H, m), 3.17(3H, s), 3.48(2H, s), 3.94(3H, s), 4.19-4.26(1H, m), 4.46(1H, dt), 4.53(1H, d), 4.85(1H, dt), 7.46(1H, d), 7.48(1H, s), 7.69(1H, s), 7.99(1H, s), 8.14(1H, d), 8.39(1H, d); HPLC rt(분): 8.83; MS(ES+) 522,(ES-) 520.
실시예 279: PLK1 분석
본 발명의 화합물을 하기 분석법을 사용하여 사람 PLK 키나제의 억제제로서 평가하였다.
Plk1 억제 분석:
방사성-포스페이트 혼성 분석을 사용하여 화합물의 Plk1 억제능에 대해 스크리닝하였다. 분석은 25mM HEPES(pH 7.5), 10mM MgCl2 및 1mM DTT의 혼합물 중에서 수행하였다. 최종 기질 농도는 50μM [γ-33P]ATP(136mCi 33P ATP/mmol ATP, Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals) 및 10μM 펩티드(SAM68 단백질 D332-443)이다. 분석을 25℃에서 15nM Plk1(A20-K338)의 존재하에 수행하였다. 분석 스톡 버퍼 용액은 ATP 및 흥미가 있는 시험 화합물을 제외하고 상기 열거된 모든 시약을 함유하도록 제조하였다. 스톡 용액 30㎕를 96 웰 플레이트에 넣은 다음, 이중으로 시험 화합물의 연속적인 희석물(전형적으로 10μM의 최종 농도로부터 연속 2배 희석)을 함유하는 DMSO 스톡 2㎕를 첨가하였다(최종 DMSO 농도 5%). 플레이트를 10분 동안 25℃에서 예비 배양하고, [γ-33P]ATP 8㎕을 첨가하여 반응을 개시하였다(최종 농도 50μM).
60분 후, 0.14M 인산 100㎕를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 중단된 분석 혼합물 125㎕를 첨가하기 전에, 멀티스크린 포스포셀룰로스 필터 96-웰 플레이트(Millipore, Cat no. MAPHN0B50)를 0.2M 인산 100㎕로 전처리하였다. 플레이트를 0.2M 인산 200㎕로 4회 세척하였다. 건조시킨 다음, 섬광 계측(1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac)전에 옵티페이즈(Optiphase) '수퍼믹스(SuperMix)' 액체 섬광 칵테일(Perkin Elmer) 100㎕를 웰에 가하였다.
모든 데이타 점에 대한 평균 배경값을 제거한 다음, Ki(app) 데이타를 프리즘 소프트웨어 팩키지(Prism software package)(GraphPad Prism version 3.0cx for Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, USA)을 사용하여 초기 속도 데이타의 비선형 회귀 분석으로 계산하였다.
Plk1 억제 분석:
방사성-포스페이트 혼성 분석을 사용하여 화합물의 Plk1 억제능에 대해 스크리닝하였다. 분석은 25mM HEPES(pH 7.5), 10mM MgCl2, 0.1% BSA 및 2mM DTT의 혼합물 중에서 수행하였다. 최종 기질 농도는 150μM [γ-33P]ATP(115mCi 33P ATP/mmol ATP, Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals) 및 300μM 펩티드(KKKISDELMDATFADQEAK)이다. 분석을 25℃에서 4nM Plk1(1nM 미만의 값을 측정하기 위해서는 1nM)의 존재하에 수행하였다. 분석 스톡 버퍼 용액은 ATP 및 흥미가 있는 시험 화합물을 제외하고 상기 열거된 모든 시약을 함유하도록 제조하였다. 스톡 용액 30㎕를 96 웰 플레이트에 넣은 다음, 이중으로 시험 화합물의 연속적인 희석물(전형적으로 10μM의 최종 농도로부터 연속 2배 희석)을 함유하는 DMSO 스톡 2㎕를 첨가하였다(최종 DMSO 농도 5%). 플레이트를 10분 동안 25℃에서 예비 배양하고, [γ-33P]ATP 8㎕을 첨가하여 반응을 개시하였다(최종 농도 150 μM(1nM 미만의 값을 측정하기 위해서는 350μM)).
90분(1nM 미만의 값을 측정하기 위해서는 240분) 후, 0.14M 인산 100㎕를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 중단된 분석 혼합물 125㎕를 첨가하기 전에, 멀티스크린 포스포셀룰로스 필터 96-웰 플레이트(Millipore, Cat no. MAPHN0B50)를 0.2M 인산 100㎕로 전처리하였다. 플레이트를 0.2M 인산 200㎕로 4회 세척하였다. 건조시킨 다음, 섬광 계측(1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac)전에 옵티페이즈 '수퍼믹스' 액체 섬광 칵테일(Perkin Elmer) 100㎕를 웰에 가하였다.
모든 데이타 점에 대한 평균 배경값을 제거한 다음, Ki(app) 데이타를 프리즘 소프트웨어 팩키지(GraphPad Prism version 3.0cx for Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, USA)을 사용하여 초기 속도 데이타의 비선형 회귀 분석으로 계산하였다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 Plk1 억제에 효과적이다. 하기 화합물은 반사성 혼성 분석에서 10nM 이하의 Ki를 나타낸다: I-2, I-5, I-4, I-6, I-9, I-11, I-12, I-16, I-17, I-18, I-21, I-22, I-23, I-24, I-25, I-26, I-27, I-28, I-31, I-32, I-33, I-34, I-36, I-37, I-38, I-39, I-47, I-48, I-51, I-52, I-53, I-58, I-59, I-60, I-62, I-64, I-67, I-68, I-69, I-70, I-71, I-72, I-73, I-74, I-75, I-76, I-77, I-80, I-85, I-87, I-93, I-94, I-95, I-96, I-99, I-101, I-103, I-104, I-105, I-108, I-113, I-118, I-119, I-123, I-129, I-130, I-131, I-132, I-133, I-134, I-135, I-136, I-157, I-158, I-163, I-166, I-167, I-169, I-170, I-171, I-172, I-173, I-174, I-175, I-176, I-177, I-178, I-179, I-180, I-181, I-182, I-183, I-184, I-185, I-186, I-187, I-190, I-191, I-192, I-193, I-194, I-195, I-196, I-197, I-198, I-199, I-200, I-201, I-202, I-203, I-204, I-205, I-206, I-207, I-208, I-209, I-210, I-211, I-212, I-213, I-214, I-216, I-217, I-218, I-219, I-220, I-221, I-222, I-223, I-224, I-225, I-226, I-227, I-228, I-229, I-230, I-231, I-232, I-233, I-234, I-235, I-236, I-237, I-238, I-239, I-240, I-241, I-242, I-243, I-244, I-245, I-246, I-247, I-248, I-249, I-250, I-251, I-252, I-253, I-254, I-255, I-256, I-257, I-258, I-259, I-260, I- 261, I-262, I-263, I-264, I-265, I-266, I-267, I-268, I-269, I-270, I-271, I-272, I-273, I-278, I-279, I-280, I-282. 하기 화합물은 반사성 혼성 분석에서 10 내지 100nM의 Ki를 나타낸다: I-1, I-3, I-7, I-8, I-10, I-14, I-15, I-19, I-20, I-30, I-35, I-40, I-42, I-43, I-44, I-45, I-46, I-49, I-50, I-56, I-63, I-65, I-66, I-78, I-79, I-81, I-86, I-89, I-90, I-91, I-92, I-97, I-98, I-102, I-109, I-110, I-111, I-112, I-114, I-116, I-117, I-120, I-122, I-124, I-125, I-137, I-138, I-139, I-141, I-143, I-144, I-145, I-147, I-149, I-150, I-151, I-152, I-153, I-154, I-155, I-156, I-159, I-160, I-161, I-162, I-164, I-165, I-168, I-188, I-192, I-215. 하기 화합물은 반사성 혼성 분석에서 100nM 내지 4μM의 Ki를 나타낸다: I-29, I-41, I-54, I-55, I-57, I-61, I-82, I-83, I-84, I-88, I-100, I-106, I-115, I-121, I-127, I-128, I-140, I-146, I-148, I-189. 하기 화합물은 분석 조건하에 용해성이지 않았다: I-126 및 I-142. 하기 화합물은 분석 제한 내에서 활성이지 않았다: I-13 및 I-107.
Plk2 억제 분석:
방사성-포스페이트 혼성 분석을 사용하여 화합물의 Plk2 억제능에 대해 스크리닝하였다. 분석은 25mM HEPES(pH 7.5), 10mM MgCl2, 0.1% BSA 및 2mM DTT의 혼합물 중에서 수행하였다. 최종 기질 농도는 200μM [γ-33P]ATP(57mCi 33P ATP/mmol ATP, Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals) 및 300nM 펩티 드(KKKISDELMDATFADQEAK)이다. 분석을 25℃에서 25nM Plk2의 존재하에 수행하였다. 분석 스톡 버퍼 용액은 ATP 및 흥미가 있는 시험 화합물을 제외하고 상기 열거된 모든 시약을 함유하도록 제조하였다. 스톡 용액 30㎕를 96 웰 플레이트에 넣은 다음, 이중으로 시험 화합물의 연속적인 희석물(전형적으로 10μM의 최종 농도로부터 연속 2배 희석)을 함유하는 DMSO 스톡 2㎕를 첨가하였다(최종 DMSO 농도 5%). 플레이트를 10분 동안 25℃에서 예비 배양하고, [γ-33P]ATP 8㎕을 첨가하여 반응을 개시하였다(최종 농도 200μM).
90분 후, 0.14M 인산 100㎕를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 중단된 분석 혼합물 125㎕를 첨가하기 전에, 멀티스크린 포스포셀룰로스 필터 96-웰 플레이트(Millipore, Cat no. MAPHN0B50)를 0.2M 인산 100㎕로 전처리하였다. 플레이트를 0.2M 인산 200㎕로 4회 세척하였다. 건조시킨 다음, 섬광 계측(1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac)전에 옵티페이즈 '수퍼믹스' 액체 섬광 칵테일(Perkin Elmer) 100㎕를 웰에 가하였다.
모든 데이타 점에 대한 평균 배경값을 제거한 다음, Ki(app) 데이타를 프리즘 소프트웨어 팩키지(GraphPad Prism version 3.0cx for Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, USA)을 사용하여 초기 속도 데이타의 비선형 회귀 분석으로 계산하였다.
Plk3 억제 분석:
방사성-포스페이트 혼성 분석을 사용하여 화합물의 Plk3 억제능에 대해 스크 리닝하였다. 분석은 25mM HEPES(pH 7.5), 10mM MgCl2 및 1mM DTT의 혼합물 중에서 수행하였다. 최종 기질 농도는 75μM [γ-33P]ATP(60mCi 33P ATP/mmol ATP, Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals) 및 10μM 펩티드(SAM68 단백질 D332-443)이다. 분석을 25℃에서 5nM Plk3(S38-A340)의 존재하에 수행하였다. 분석 스톡 버퍼 용액은 ATP 및 흥미가 있는 시험 화합물을 제외하고 상기 열거된 모든 시약을 함유하도록 제조하였다. 스톡 용액 30㎕를 96 웰 플레이트에 넣은 다음, 이중으로 시험 화합물의 연속적인 희석물(전형적으로 10μM의 최종 농도로부터 연속 2배 희석)을 함유하는 DMSO 스톡 2㎕를 첨가하였다(최종 DMSO 농도 5%). 플레이트를 10분 동안 25℃에서 예비 배양하고, [γ-33P]ATP 8㎕을 첨가하여 반응을 개시하였다(최종 농도 75μM).
60분 후, 0.14M 인산 100㎕를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 중단된 분석 혼합물 125㎕를 첨가하기 전에, 멀티스크린 포스포셀룰로스 필터 96-웰 플레이트(Millipore, Cat no. MAPHN0B50)를 0.2M 인산 100㎕로 전처리하였다. 플레이트를 0.2M 인산 200㎕로 4회 세척하였다. 건조시킨 다음, 섬광 계측(1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac)전에 옵티페이즈 '수퍼믹스' 액체 섬광 칵테일(Perkin Elmer) 100㎕를 웰에 가하였다.
모든 데이타 점에 대한 평균 배경값을 제거한 다음, Ki(app) 데이타를 프리즘 소프트웨어 팩키지(GraphPad Prism version 3.0cx for Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, USA)을 사용하여 초기 속도 데이타의 비선형 회 귀 분석으로 계산하였다.
Plk4 억제 분석:
방사성-포스페이트 혼성 분석을 사용하여 화합물의 Plk4 억제능에 대해 스크리닝하였다. 분석은 8mM MOPS(pH 7.5), 10mM MgCl2, 0.1% BSA 및 2mM DTT의 혼합물 중에서 수행하였다. 최종 기질 농도는 15μM [γ-33P]ATP(60mCi 33P ATP/mmol ATP, Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals) 및 300μM 펩티드(KKKMDATFADQ)이다. 분석을 25℃에서 25nM Plk4의 존재하에 수행하였다. 분석 스톡 버퍼 용액은 ATP 및 흥미가 있는 시험 화합물을 제외하고 상기 열거된 모든 시약을 함유하도록 제조하였다. 스톡 용액 30㎕를 96 웰 플레이트에 넣은 다음, 이중으로 시험 화합물의 연속적인 희석물(전형적으로 10μM의 최종 농도로부터 연속 2배 희석)을 함유하는 DMSO 스톡 2㎕를 첨가하였다(최종 DMSO 농도 5%). 플레이트를 10분 동안 25℃에서 예비 배양하고, [γ-33P]ATP 8㎕을 첨가하여 반응을 개시하였다(최종 농도 75μM).
180분 후, 0.14M 인산 100㎕를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 중단된 분석 혼합물 125㎕를 첨가하기 전에, 멀티스크린 포스포셀룰로스 필터 96-웰 플레이트(Millipore, Cat no. MAPHN0B50)를 0.2M 인산 100㎕로 전처리하였다. 플레이트를 0.2M 인산 200㎕로 4회 세척하였다. 건조시킨 다음, 섬광 계측(1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac)전에 옵티페이즈 '수퍼믹스' 액체 섬광 칵 테일(Perkin Elmer) 100㎕를 웰에 가하였다.
모든 데이타 점에 대한 평균 배경값을 제거한 다음, Ki(app) 데이타를 프리즘 소프트웨어 팩키지(GraphPad Prism version 3.0cx for Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, USA)을 사용하여 초기 속도 데이타의 비선형 회귀 분석으로 계산하였다.
본 발명의 다수의 양태를 본원에 기재하였지만, 당해 기본적인 예는 본 발명의 화합물, 방법 및 제조를 사용하거나 포함하는 기타 양태를 제공하도록 변경될 수 있음이 명백하다. 따라서, 본 발명의 범위는 첨부된 청구항에 의해 정의됨을 인식할 것이다.
Claims (50)
- 화학식 I의 화합물.화학식 I
상기 화학식 I에서,X1은 결합, O, NR8, S, SO 또는 SO2이고,Y1은 O 또는 NR9이고,R1은 H, C1-10지방족, C3-10지환족, C6-10아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴 또는 3 내지 10원의 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 R1은 0 내지 5개의 J1로 임의로 치환되고, 단 X1이 결합인 경우, R1은 H가 아니고,R2는 H, C1-10지방족, -(C1-10지방족)-(C3-10지환족), C3-8지환족 또는 할로C1-4 지방족이고, 여기서 상기 R2는 0 내지 4개의 J2로 임의로 치환되고,각각의 R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 H, C1-10지방족, C3-10지환족, C6-10아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 R3, R4, R5 및 R6은 0 내지 5개의 J3, J4, J5 및 J6으로 각각 임의로 독립적으로 치환되고,R7은 H, C(O)R, C(O)OR, C(O)NRR', C1-10지방족, C3-10지환족, C6-10아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클릴, -(C1-6지방족)-(C3-10지환족), -(C1-6지방족)-(C6-10아릴), -(C1-6지방족)-(5 내지 10원의 헤테로아릴) 또는 -(C1-6지방족)-(3 내지 6원의 헤테로사이클릴)이고, 여기서 상기 R7은 0 내지 5개의 J7로 임의로 치환되거나,R3 및 R4는, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, 임의로 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 환을 형성하고, R3 및 R4에 의해 형성된 상기 모노사이클릭 환은 임의로 0 내지 4개의 J34로 치환되고,R5 및 R6은, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, 임의로 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 환을 형성하고, R5 및 R6에 의해 형성된 상기 모노사이클릭 환은 0 내지 4개의 J56로 임의로 치환되고,R3 및 R5는, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, 임의로 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 환을 형성하고, R3 및 R5에 의해 형성된 상기 모노사이클릭 환은 0 내지 4개의 J35로 임의로 치환되고,R3 및 R7은, 이들에 결합된 원자와 함께, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 환을 임의로 형성하고, R3 및 R7에 의해 형성된 상기 모노사이클릭 환은 임의로 0 내지 4개의 J37로 임의로 치환되고,R5 및 R7은, 이들에 결합된 원자와 함께, 임의로 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 환이고, R5 및 R7에 의해 형성된 상기 모노사이클릭 환은 0 내지 4개의 J57로 임의로 치환되고,R8은 H, C1-6지방족, C3-8지환족, C(O)R, C(O)OR 또는 C(O)NRR'이고,R9는 H 또는 치환되지 않은 C1-6지방족이거나,R2 및 R9는, 이들에 결합된 원자와 함께, 임의로 O, N 및 S로부터 독립적으 로 선택된 2 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 8원의 방향족 또는 비방향족 모노사이클릭 환을 형성하고, R2 및 R9에 의해 형성된 상기 모노사이클릭 환은 임의로 0 내지 4개의 J29로 임의로 치환되고,각각의 J1은 독립적으로 C1-6할로알킬, 할로, NO2, CN, Q 또는 -Z-Q이거나, 2개의 J1은 함께 임의로 =O를 형성할 수 있고,Z는 -NR-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)-, -SO- 또는 -SO2-로 0 내지 3회 임의로 교체된 C1-6지방족이고, 각각의 Z는 0 내지 2개의 JZ로 임의로 치환되고,Q는 H; C1-6 지방족; O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원의 방향족 또는 비방향족 모노사이클릭 환; 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원의 방향족 또는 비방향족 바이사이클릭 환 시스템이고; 각각의 Q는 0 내지 5개의 JQ로 임의로 치환되고,각각의 J2는 할로 또는 할로C1-4 지방족이고,각각의 J3, J4, J5, 및 J6은 독립적으로 C1-6 지방족, C3-6지환족 또는 -(C1-4알 킬)n-V1이고,여기서, n은 0 또는 1이고,V1은 할로(C1-4 지방족), -O(할로C1-4 지방족), 할로, NO2, CN, OH, OR", SH, SR", NH2, NHR", N(R")2, COH, COR", CO2H, CO2R", CONH2, CONHR", CONR"2, OCOR", OCONH2, OCONHR", OCON(R")2, NHCOR", NR"COR", NHCO2R", NR"CO2R", NHCO2H, NR"CO2H, NHCONH2, NHCONHR", NHCON(R")2, SO2NH2, SO2NHR", SO2N(R")2, NHSO2R" 또는 NR"SO2R"이거나,V1은 C3-6지환족, 페닐, 5 내지 6원의 헤테로아릴 및 3 내지 6원의 헤테로사이클릴으로부터 선택된 사이클릭 그룹이고, 여기서 상기 사이클릭 그룹은 0 내지 3개의 JV로 임의로 치환되고,R"은 치환되지 않은 C1-4 지방족이거나,동일한 원자에 결합된 2개의 동일한 J3, J4, J5 또는 J6은 함께 임의로 =O을 형성할 수 있고,각각의 JZ 및 JV는 독립적으로 할로, C1-6 지방족, C3-6지환족, NO2, CN, -NH2, -NH(C1-4 지방족), -N(C1-4 지방족)2, -OH, -O(C1-4 지방족), -CO2H, -CO2(C1-4 지방족), -O(할로C1-4 지방족) 또는 할로(C1-4 지방족)이고,각각의 JQ, J7, J29, J34, J56, J35, J37 및 J57은 독립적으로 M 또는 -Y-M이고,각각의 Y는 독립적으로 -NR-, -O-, -S-, -C(O)-, -SO- 또는 -SO2-로 0 내지 3회 임의로 교체된 치환되지 않은 C1-6지방족이고,각각의 M은 독립적으로 H, C1-6 지방족, C3-6지환족, 할로(C1-4 지방족), -O(할로C1-4 지방족), 3 내지 6원의 헤테로사이클릴, C6-10아릴, 할로, NO2, CN, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', N(R')2, COH, COR', CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, OCOR', OCONH2, OCONHR', OCON(R')2, NHCOR', NR'COR', NHCO2R', NR'CO2R', NHCO2H, NR'CO2H, NHCONH2, NHCONHR', NHCON(R')2, SO2NH2, SO2NHR', SO2N(R')2, NHSO2R' 또는 NR'SO2R'이거나, 각각의 M은 함께 =O를 임의로 형성할 수 있고,R은 H 또는 치환되지 않은 C1-6지방족이고,R'은 치환되지 않은 C1-6지방족이거나, 2개의 R' 그룹은, 이들에 결합된 원자와 함께, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 1개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 3 내지 8원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 환을 형성한다. - 제1항에 있어서,R1이 H, C1-10지방족, C6-10아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴 또는 3 내지 10원의 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 R1은 0 내지 5개의 J1로 임의로 치환되고, 단 X1이 결합인 경우, R1은 H가 아니고,R7이 H, C(O)R, C(O)OR, C(O)NRR', C1-10지방족, C3-10지환족, C6-10아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 3 내지 10원의 헤테로사이클릴, -(C1-6지방족)-(C3-10지환족), -(C1-6지방족)-(C6-10아릴) 또는 -(C1-6지방족)-(5 내지 10원의 헤테로아릴)이고, 여기서, 상기 R7은 0 내지 5개의 J7로 임의로 치환되고,Q가 H; C1-6 지방족; O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원의 방향족 또는 비방향족 모노사이클릭 환; 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 12원의 방향족 또는 비방향족 바이사이클릭 환 시스템이고, 각각의 Q는 0 내지 5개의 JQ로 임의로 치환되고,각각의 M이 독립적으로 H, C1-6 지방족, C3-6지환족, 할로(C1-4 지방족), -O(할로C1-4 지방족), 3 내지 6원의 헤테로사이클릴, 할로, NO2, CN, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', N(R')2, COH, COR', CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, OCOR', OCONH2, OCONHR', OCON(R')2, NHCOR', NR'COR', NHCO2R', NR'CO2R', NHCO2H, NR'CO2H, NHCONH2, NHCONHR', NHCON(R')2, SO2NH2, SO2NHR', SO2N(R')2, NHSO2R' 또는 NR'SO2R'인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, X1이 NR8인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, Y1이 O인 화합물.
- 제1항 내지 제4항에 있어서, R1이 C6-10아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 여기서 R1은 0 내지 5개의 J1로 치환된 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-10지방족 또는 C3-10지환족이고, R2는 0 내지 4개의 J2로 치환된 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 -CH3인 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, 0 내지 5개의 R3 또는 R4로 치환된 3 내지 6원의 모노사이클릭 환을 형성하는 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R3 및 R5가, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, 0 내지 5개의 R3 또는 R5로 치환된 3 내지 6원의 모노사이클릭 환을 형성하는 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3, R4, R5 및 R6이 독립적으로 H, C1-10지방족, C3-10지환족, C6-10아릴 및 5 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택된 그룹이고, 여기서 각각의 R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 각각 0 내지 5개의 J3, J4, J5 및 J6로 치환된 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3 및 R4가 독립적으로 H, C1-6지방족 또는 C3-8지환족이고, 여기서 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 각각 0 내지 5개의 J3 및 J4로 치환된 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4 중의 하나가 H이고, 다른 하나가 C1-6지방족 또는 C3-8지환족이고, 여기서 H가 아닌 R3 및 R4는 독립적으로 각각 0 내지 5개의 J3 및 J4로 치환된 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 각각의 J3 및 J4가 독립적으로 할로인 화합물.
- 제1항 내지 제8항 또는 제11항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, R5 및 R7이, 이들에 결합된 원자와 함께, 0 내지 5개의 J5 또는 J7로 치환된 3 내지 6원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 환을 형성하는 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 C1-10지방족, C3-10지환족, C6-10아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴 및 3 내지 10원의 헤테로사이클릴로부터 선택된 그룹이고, 여기서 R7은 0 내지 5개의 J7로 치환된 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 C1-10지방족, C3-8지환족, 페닐, 5원의 헤테로아릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2,5-피리다지닐, 3,5-피리미딜 및 3 내지 8원의 헤테로사이클릴로부터 선택된 그룹이고, 여기서 R7은 0 내지 5개의 J7로 치환된 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 3-아미노-2,4-피리미딘이 아닌 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 C3-6알킬, C3-6사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원의 헤테로사이클릴로부터 선택된 그룹이고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 헤테로원자로서 1개의 산소를 함유하고, R7은 0 내지 5개의 J7로 치환된 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 C4-5사이클로알킬이고, 여기서 R7은 0 내지 5개의 J7로 치환된 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 1 또는 2개의 -F로 치환된 C4-5사이클로알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 치환되지 않은 C4-5사이클로알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 0 내지 5개의 J7로 치환된 사이클로펜틸인 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 1 또는 2개의 -F로 치환된 사이클로펜틸인 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 치환되지 않은 사이클로 펜틸인 화합물.
- 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, R8이 H인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 II의 화합물.화학식 II
상기 화학식 II에서,R1은 임의로 치환된 C6-10아릴 또는 임의로 치환된 5 내지 10원의 헤테로아릴이고,R2는 H, 또는 C1-10지방족 및 C3-10지환족으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,각각의 R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 H, C1-10지방족 또는 C3-10지환족이고, 여기서 각각의 R3, R4, R5 및 R6은 0 내지 5개의 J3, J4, J5 및 J6으로 각각 임의로 치환되거나,R3 및 R4는, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3 내지 6원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 환을 형성할 수 있고,R3 및 R5은, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3 내지 6원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 환을 형성할 수 있고,R5 및 R7은, 이들에 결합된 원자와 함께, 임의로 치환된 3 내지 6원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 환을 형성할 수 있고,R2 및 R9는, 이들에 결합된 원자와 함께, 임의로 치환된 5 내지 8원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 환을 형성할 수 있다. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 III의 화합물.화학식 III
상기 화학식 III에서,R1은 임의로 치환된 C6-10아릴 또는 임의로 치환된 5 내지 10원의 헤테로아릴이고,R2는 H, 또는 C1-10지방족 및 C3-10지환족으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,각각의 R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 H, C1-10지방족 또는 C3-10지환족이고, 여기서 각각의 R3, R4, R5 및 R6은 0 내지 5개의 J3, J4, J5 및 J6으로 각각 임의로 치환되거나,R3 및 R4는, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3 내지 6원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 환을 형성할 수 있고,R3 및 R5은, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3 내지 6원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 환을 형성할 수 있고,R5 및 R7은, 이들에 결합된 원자와 함께, 임의로 치환된 3 내지 6원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 환을 형성할 수 있고,R2 및 R9는, 이들에 결합된 원자와 함께, 임의로 치환된 5 내지 8원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 환을 형성할 수 있다. - 제1항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 있어서,각각의 J3, J4, J5 및 J6이 독립적으로 C1-6 지방족, C3-6지환족 또는 -(C1-4알 킬)n-V1이고,n이 0 또는 1이고,V1이 할로(C1-4 지방족), -O(할로C1-4 지방족), 할로, NO2, CN, OH, OR", SH, SR", NH2, NHR", N(R")2, COH, COR", CO2H, CO2R", CONH2, CONHR", CONR"2, OCOR", OCONH2, OCONHR", OCON(R")2, NHCOR", NR"COR", NHCO2R", NR"CO2R", NHCO2H, NR"CO2H, NHCONH2, NHCONHR", NHCON(R")2, SO2NH2, SO2NHR", SO2N(R")2, NHSO2R" 또는 NR"SO2R"이고,R"이 치환되지 않은 C1-4 지방족이거나,동일한 원자에 결합된 2개의 동일한 J3, J4, J5 또는 J6이 함께 임의로 =O를 형성할 수 있는 화합물.
- 하기 화합물로부터 선택된 화합물.
- 하기 화합물로부터 선택된 화합물.
- 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물.
- a) 제31항의 조성물 또는b) 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항의 화합물을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법.
- a) 제31항의 조성물 또는b) 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항의 화합물을 생물학적 샘플과 접촉시킴을 포함하는, 생물학적 샘플에서 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법.
- 제32항 또는 제33항에 있어서, 상기 단백질 키나제가 PLK인 방법.
- 제34항에 있어서, 상기 단백질 키나제가 PLK1인 방법.
- a) 제31항의 조성물 또는b) 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 증식성 장애, 신경퇴행성 장애, 자가면역 장애, 염증성 장애 또는 면역학적으로 매개된 장애를 치료하는 방법.
- 제36항에 있어서, 화학요법제 또는 항증식성 제제, 소염제, 면역조절제 또는 면역억제제, 항신경성 인자, 심혈관 치료제, 파괴성 골 장애 치료제, 간 질환 치료제, 항바이러스제, 혈액 질환 치료제, 당뇨병 치료제 및 면역결핍 장애 치료제로 부터 선택된 추가의 치료제를 상기 환자에게 투여함을 포함하고, 여기서a) 상기 추가의 치료제는 치료되는 질환에 적절하고,b) 상기 추가의 치료제는 단일 투여형으로서 상기 조성물과 함꼐 투여되거나 다중 투여형의 부분으로서 상기 조성물과 별도로 투여되는 방법.
- a) 제31항의 조성물 또는b) 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항의 화합물을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 흑색종, 골수종, 백혈병, 림프종, 신경아세포종, 또는 결장암, 유방암, 위암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 중추신경계(CNS)암, 신장암, 전립선암, 방광암 및 췌장암으로부터 선택된 암을 치료하는 방법.
- a) 제31항의 조성물 또는b) 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항의 화합물을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 방법이a) 제31항의 조성물 또는b) 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항의 화합물로 PLK를 억제함으로써 암 세포의 유사분열을 방해하는 단계를 포함하는 방법.
- 화학식 5의 화합물을 적합한 조건하에 X1R1과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.화학식 I
상기 화학식 I에서,Y1은 O이고,X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같다.화학식 5
화학식 5에서,R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 제1항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같고,LG2는 적합한 이탈 그룹이다. - 제41항에 있어서, 화학식 4의 화합물을 R2-LG3(여기서, LG3은 NH-아미드에 의해 교체될 수 있는 이탈 그룹이다)과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.화학식 4
상기 화학식 4에서,R3, R4, R5, R6 및 R7은 제1항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같고,LG2는 적합한 이탈 그룹이다. - 제42항에 있어서, 화학식 3-a의 화합물을 사이클로-축합 반응 조건하에 환형화시켜 화학식 4의 화합물을 형성시킴을 추가로 포함하는 방법.화학식 3-a
상기 화학식 3-a에서,LG2는 적합한 이탈 그룹이고,R3, R4, R5, R6 및 R7은 제1항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같다. - 제43항에 있어서, 화학식 3을 적합한 환원 조건하에 반응시켜 화학식 3-a의 화합물을 형성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.화학식 3
상기 화학식 3에서,LG2는 적합한 이탈 그룹이고,R3, R4, R5, R6 및 R7은 제1항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같다. - 제43항에서,a) 화학식 3-a의 화합물의 아미노 그룹을 적합한 조건하에 관능화시켜 화학식 3-b의 화합물을 형성하는 단계 및b) 화학식 3-b의 화합물을 적합한 사이클로-축합 반응 조건하에 환형화시켜 화학식 4의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.화학식 3-b
상기 화학식 3-b에서,LG2는 적합한 이탈 그룹이고,R3, R4, R5, R6 및 R7은 제1항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같다. - 제44항에 있어서, 화학식 2의 화합물을 적합한 교체 조건하에 화학식 1의 화합물과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 형성시킴을 추가로 포함하는 방법.화학식 2
상기 화학식 2에서,R3, R4, R5, R6 및 R7은 제1항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같다.화학식 1
상기 화학식 1에서,LG1 및 LG2는 각각 독립적으로 적합한 이탈 그룹이다. - Y1이 O이고, X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7이 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 아미드를 아미딘으로 전환시키기 위한 당해 분야에 공지된 적합한 조건하에 반응시켜 Y1이 NR9인 화학식 I의 화합물을 형성시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.화학식 I
상기 화학식 I에서,Y1은 NR9이고,X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 제1항에 정의된 바와 같다. - 화학식 5의 화합물을 아미드를 아미딘으로 전환시키기 위한 당해 분야에 공지된 적합한 조건하에 반응시켜 화학식 5-a의 화합물을 형성시킴을 포함하는, 화학식 5-a의 화합물의 제조 방법.화학식 5-a
상기 화학식 5-a에서,LG2는 적합한 이탈 그룹이고,R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R9는 제1항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같다.화학식 5
상기 화학식 5에서,LG2는 적합한 이탈 그룹이고,R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 제1항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같다. - 제48항에 있어서, LG2를 X1R1로 교체하여 Y1이 NR9이고 X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7이 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 형성시킴을 추가로 포함 하는 방법.
- 제47항 또는 제48항에 있어서, R2 및 R9가 함께 환 A를 형성하고, 아미드를 아미딘으로 전환시키기 위한 당해 분야에 공지된 적합한 조건이 환 A를 형성하기 위한 다단계 환형화 순서를 포함하는 방법.
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