CN1117489A - 苯骈咪唑-2-氨基甲酸酯类化合物的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属精制苯骈咪唑-2-氨基甲酸酯类化合物的方法。其特征是将该化合物溶解于有机溶剂与酸的混合液中，经成盐反应生成该化合物的酸盐，将该酸盐的结晶分离出来，再溶于溶剂中，经活性炭脱色，氨水中和得精品。与现有技术相比，本发明可以显著提高精制产品的质量。
Description
本发明属于杂环类化合物的精制方法
R1＝1—4个碳原子的烷基
R2＝H，C3H7S—，C3H7O—，C3H7SO—，CH3CH2CH2CH2—，
具有通式(I)的1H—苯骈咪唑—2—氨基甲酸酯类化合物一般难溶于普通溶剂，精制时多采用酸碱精制。其一般过程为：将粗品投入溶剂中，加入酸及活性碳，直接脱色后碱化得精品。波兰专利(POL1989，148283)，公开了苯硫咪唑的甲醇—水—盐酸精制法，即将粗品溶于甲醇、水、盐酸混合液中，加入活性炭，脱色后，碱化得精品。邓晓林报道了苯硫咪唑的甲酸—乙醇—水精制法(中国医药工业杂志1994，25，107)，即将粗品溶于甲酸，活性炭脱色后加入乙醇、水，再加氨水碱化得精品。李安良报道了丙硫咪唑的丙酮—盐酸、乙醇—盐酸、甲醇—盐酸精制法(中国医药工业杂志1991，22，360)，即以丙酮或乙醇或甲醇为溶剂，加入粗品盐酸后，经活性炭脱色后再碱化得精品。黄之涛报道了二类精制丙硫咪唑方法，其一：以水或乙醇—水或乙醇—甲苯为溶剂加入粗品及盐酸或硫酸，经活性炭脱色后碱化得粗品。其二：在粗品环合反应的水溶液中(含副产物氯化铵)，加入等摩尔盐酸，利用盐析原理，将丙硫咪唑油状混合物沉淀在下层，再将此油状物转入乙醇中，加入活性碳，经脱色，碱化得精品(中国医药工业杂志1993，24，388)。下列化合物未见精制方法的报道，a：R1＝C2H5，R2＝C3H7S，b：R1＝C3H7，R2＝C3H7S，C：R1＝C4H9，R2＝C3H7S，d：R1＝CH3，R2＝C6H5，e：奥芬达唑
概括上述精制方法为：利用咪唑环上的碱性，此类化合物在溶剂中与酸发生成盐反应，不分离出其化合物的酸盐结晶，直接加活性炭脱色精制。上述现有技术的方法存在的缺陷是去杂质能力弱，精品外观类白色或浅灰色，纯度不高，板层层析主要杂质量大于1.5％，杂质2—6个。
本发明的目的是提供一种纯度高、外观好的化合物(I)的精制方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：将粗品溶于有机溶剂中，加酸，成盐反应后分离出粗品相应的酸盐结晶，再将该盐溶于溶剂，经活性炭脱色，碱化得高质量精品。
本发明所用的成盐反应有机溶剂为，丙酮或丁酮或丙酮－甲醇混合溶剂或丁酮—甲醇混合溶剂，其配比为：粗品∶有机溶剂＝1∶3～10(固体以克表示，液体以毫升表示，下同)其混合溶剂比例为丙酮(或丁酮)∶甲醇＝10∶1～4∶1。
本发明的成盐反应即为回流状态，回流20～120分钟。
本发明中溶解盐结晶的溶剂为：PH＝1～4的盐酸(或硫酸)酸水或1～4个碳原子的饱和脂肪醇或丙酮—水混合溶剂或1～4个碳原子的饱和脂肪醇—水混合溶剂，其配比量为：粗品∶酸水＝1∶12～1∶20；粗品∶饱和脂肪醇＝1∶5～1∶12，粗品∶丙酮—水混合溶剂＝1∶5～1∶12；粗品∶饱和脂肪醇—水＝1∶5～1∶12，其混合溶剂的比例为：丙酮∶水＝4∶1～1∶3；饱和脂肪醇∶水＝10∶1～1∶3。为避免发生酯与醇的交换反应，减少一个杂质的产生，选择饱和脂肪醇及其与水混合溶剂时，最好选与R相同烷基的醇及其与水的混合溶剂、(即：R1＝CH3时，选甲醇及其与水混合溶剂；R1＝C2H5时，选乙醇及其与水混合溶剂；其它类推)。
本发明的活性炭脱色即为回流20～120分钟。
本发明的碱化为，以饱和氨水中和至PH＝6.5—8.0。
本发明与己有技术对比的有益效果在于：该方法是从有机溶剂中分离出该类化合物相应的酸盐，使部分杂质溶于溶剂中而留在成盐反应母液中，分离出的盐再经溶剂溶解，活性炭脱色又可去掉部分杂质，从而达到两次去杂质的效果，明显优于现有技术一次去杂质效果(参见下表)。
同一粗品不同方法精制效果对照表
精制多菌灵时，现有技术以水—盐酸法得到浅灰色精品，板层析5个杂点，最大杂点大于1.5％；本发明方法得到精品为：外观白色至类白色，板层析点2个，最大杂点小于1.0％，这样本发明解决了制备高纯度多菌灵比较困难的问题。将本发明应用于苯硫咪唑、丙氧咪唑均可得到层析无杂点的精品。丙硫咪唑应用于本发明后，色泽从类白色上升为白色或者几乎白色，质量可达到中国药典90版标准，从而使本发明申请人—湖北制药厂的丙硫咪唑90版达率为95％以上，而国内其它厂家的丙硫咪唑90版达标率60％以下。
本发明涉及的化合物多数是药物，其中包括国内外应用最广泛的抗蠕虫药丙硫咪唑，甲苯咪唑，提高这此药物的质量将提高临床的药效，降低其付反应的发生率，由此可产生良好的社会效益。
实施例：
将10g粗品投入带有搅拌及回流冷凝器的三口瓶中，加入成盐反应溶剂及盐酸或硫酸，升温回流20—120分钟，降温至常温，析出沉淀，抽滤，滤饼为粗品相应的酸盐。将此盐投入一个带有搅拌及回流冷凝器的三口瓶中，加入溶剂，升温溶解后加入适量活性炭，回流20～120分钟，抽滤，滤饼加入饱和的氨水中和至PH＝6.5—8.0，析出沉淀，抽滤，滤饼以适量乙醇洗涤，烘干得精品7.5—8.2g，精制正批收率75—82％，试验数据见表A、表B。
A：工艺条件一览表
| 序号 | 粗品名称 | 成盐反应溶剂 | 成盐剂—酸 | 成盐回流时间分钟 | 盐脱色溶剂 | 脱色回流时间分钟 | 中和PH | |||||||
| 名称 | 用量 | 名称 | 用量 | 名称 | 用量 | 名称 | 用量 | 名称 | 用量 | |||||
| 1 | 多菌灵 | 丙酮 | 50ml | — | — | 工业盐酸 | 8ml | 120 | PH＝1盐酸水 | 120ml | — | — | 60 | 8.0 |
| 2 | 丙氧咪唑 | 丙酮 | 80ml | 甲醇 | 20ml | C.p盐酸 | 10ml | 30 | 甲醇 | 40ml | 水 | 10ml | 120 | 7.5 |
| 3 | 丙硫咪唑 | 丙酮 | 30ml | — | — | c.p硫酸 | 3ml | 60 | 丙酮 | 40ml | 水 | 40ml | 60 | 7.5 |
| 4 | 苯硫咪唑 | 丙酮 | 50ml | 甲醇 | 5ml | c.p盐酸 | 6ml | 60 | 丙酮 | 40ml | 水 | 50ml | 30 | 7.0 |
| 5 | 甲苯咪唑 | 丙酮 | 40ml | 甲醇 | 8ml | c.p盐酸 | 6ml | 60 | 甲醇 | 20ml | 水 | 60ml | 90 | 7.0 |
| 6 | 氟苯咪唑 | 丙酮 | 40ml | 甲醇 | 5ml | c.p盐酸 | 6ml | 60 | 丙酮 | 50ml | 水 | 30ml | 60 | 7.0 |
| 7 | 丁苯咪唑 | 丁酮 | 40ml | 甲醇 | 4ml | c.p硫酸 | 4ml | 60 | PH＝1硫酸水 | 150ml | — | — | 60 | 7.0 |
| 8 | 奥芬达唑 | 丙酮 | 50ml | — | — | c.p盐酸 | 6ml | 60 | 甲醇 | 40ml | 水 | 20ml | 60 | 7.57.5 |
| 9 | 化合物a | 丙酮 | 50ml | — | — | 工业盐酸 | 6ml | 20 | 乙醇 | 120ml | — | — | 40 | |
| 10 | 化合物b | 丙酮 | 40ml | — | — | 工业硫酸 | 3ml | 30 | 正丙醇 | 60ml | 水 | 15ml | 60 | 7.5 |
| 11 | 化合物c | 丙酮 | 40ml | 甲醇 | 6ml | 工业盐酸 | 6ml | 60 | 正丁醇 | 60ml | 水 | 10ml | 60 | 7.5 |
| 12 | 化合物d | 丙酮 | 40ml | 甲醇 | 5ml | c.p盐酸 | 6ml | 60 | 甲醇 | 100ml | — | — | 60 | 7.5 |
| 13 | 丙硫咪唑 | 丁酮 | 28ml | 甲醇 | 7ml | c.p盐酸 | 6ml | 60 | 丙酮 | 40ml | 水 | 10ml | 20 | 7.5 |
| 14 | 丙硫咪唑 | 丁酮 | 30ml | — | — | c.p硫酸 | 4ml | 60 | 丙酮 | 40ml | 水 | 80ml | 60 | 7.0 |
| 15 | 丙硫咪唑 | 丙酮 | 40ml | — | — | c.p盐酸 | 6ml | 60 | PH＝4盐酸水 | 200ml | — | — | 60 | 7.0 |
B：收率质量一览表
| 序号 | 粗品名称 | 粗品投料量 | 精品得量 | 精制正批收率 | 精品外观 | 精品板层析质量 | 备注 | |
| 杂质点总数 | 最大杂质点量 | |||||||
| 1 | 多菌灵 | 10g | 8.2g | 82％ | 类白色 | 2 | ＜1.0％ | R1＝CH3，R2＝H |
| 2 | 丙氧咪唑 | 10g | 8.0g | 80％ | 白色 | 0 | — | R1＝CH3，R2＝CH3H7O |
| 3 | 丙硫咪唑 | 10g | 7.9g | 79％ | 白色 | 2 | ＜1.0％ | R1＝CH3，R2＝C3H7S |
| 4 | 苯硫咪唑 | 10g | 7.9g | 79％ | 浅棕 | 0 | — | R1＝CH3，R2＝C6H5S |
| 5 | 甲苯咪唑 | 10g | 7.9g | 79％ | 白色 | 2 | ＜1.0％ | R1＝CH3，R2＝C6H5CO |
| 6 | 氟苯咪唑 | 10g | 7.7g | 77％ | 白色 | 2 | ＜1.0％ | R1＝CH3，R2＝(4)-F-C6H2CO |
| 7 | 丁苯咪唑 | 10g | 7.8g | 78％ | 类白色 | 3 | ＜1.0％ | R1＝CH3，R2＝CH3CH2CH2CH2- |
| 8 | 奥芬达唑 | 10g | 7.6g | 76％ | 白色 | 2 | ＜1.0％ | R1＝CH3，R2＝C3H7SO- |
| 9 | 化合物a | 10g | 8.0g | 80％ | 白色 | 2 | ＜1.0％ | R1＝C2H5，R2＝C3H7S |
| 10 | 化合物b | 10g | 7.9g | 79％ | 白色 | 2 | ＜1.0％ | R1＝C3H7，R2＝C3H7S |
| 11 | 化合物c | 10g | 7.8g | 78％ | 白色 | 2 | ＜1.0％ | R1＝C4H9，R2＝C3H7S |
| 12 | 化合物d | 10g | 7.8g | 78％ | 白色 | 3 | ＜1.0％ | R1＝CH3，R2＝C6H5 |
| 13 | 丙硫咪唑 | 10g | 7.5g | 75％ | 白色 | 2 | ＜1.0％ | |
| 14 | 丙硫咪唑 | 10g | 8.2g | 82％ | 白色 | 2 | ＜1.0％ | |
| 15 | 丙硫咪唑 | 10g | 7.9g | 79％ | 几乎白色 | 3 | ＜1.0％ | |
Claims (8)
1、一种精制具有通式(I)的1H—苯骈咪唑—2—氨基甲酸酯类化合物的方法，该方法包括
R1＝1～4个碳原子的烷基
R2＝H，C3H7S，C3H7SO—，C4H9—，C3H7O—
将化合物(I)的粗品溶于有机溶剂中，加入无机强酸，进行成盐反应，用活性碳脱色，加碱碱化，得到精品，其特征在于：将化合物(I)溶于有机溶剂中，加酸，成盐反应后将化合物(I)的酸盐结晶分离出来，再将该盐结晶溶于溶剂中，用活性碳脱色，碱化得精品。
2、如权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述的成盐反应溶剂为丙酮或丁酮或丙酮-甲醇混合溶剂，或丁酮-甲醇混合溶剂，其配比为：粗品∶成盐反应溶剂＝1∶3—10(固体以克表示，液体以毫升表示，以下同)；所用混合液的比例为：丙酮(或丁酮)∶甲醇＝10∶1～4∶1。
3、如权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述的无机强酸为硫酸或盐酸，配比为：粗品∶酸＝1∶0.3～1∶1。
4、如权利要求1所述的精制方法，其特征在于：粗品的成盐反应条件为回流状态，回流时间20～120分钟。
5、如权利要求1所述的精制方法，其特征在于：溶解粗品酸盐的溶剂为PH＝1～4的硫酸或盐酸的酸水；或是1～4个碳原子的饱和脂肪醇；或是丙酮—水混合溶剂；或是1～4个碳原子的饱和脂肪醇—水混合溶剂，其配比为：粗品∶酸水＝1∶12～1∶20；粗品∶饱和脂肪醇＝1∶5～1∶12；粗品∶丙酮—水混合溶剂＝1∶5～1∶12；粗品∶饱和脂肪醇-水混合溶剂＝1∶5～1∶12；所述混合溶剂的比例为：丙酮∶水＝4∶1～1∶3；饱和脂肪醇∶水＝10∶1～1∶3。
6、如权利要求5所述的精制方法，其特征在于：所述饱和脂肪醇及其与水的混合溶剂的选择为饱和脂肪醇中的烃基与化合物(I)中的R1的相同。
7、如权利要求1所述的精制方法，其特征在于：活生碳脱色为回流20～120分钟。
8、如权利要求1所述的精制方法，其特征在于：碱化化合物(I)的酸盐时，是用饱和氨水中和至PH＝6.5～8.0。
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| CN 94109384 CN1117489A (zh) | 1994-08-25 | 1994-08-25 | 苯骈咪唑-2-氨基甲酸酯类化合物的精制方法 |
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|---|---|---|---|---|
| WO2017095950A3 (en) * | 2015-11-30 | 2017-09-14 | Children's Medical Center Corporation | Compounds for treating proliferative diseases |
| CN113979949A (zh) * | 2021-12-17 | 2022-01-28 | 山东国邦药业有限公司 | 一种氟苯咪唑的制备方法 |
-
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