CN1091101C - 取代哌啶衍生物和含它们的药物 - Google Patents

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Abstract

发明了下面的通式(1)表示的取代派啶衍生物，其中R1为至少含1个取代基的芳基或杂芳基，R2为烷基，烯基或芳烷基，R3为氢或烷基，R4为氢，烷基，或至少含1个取代基的芳基，杂芳基，芳烷基，芳烯基或杂芳烷基，或它们的盐。还发明了包括该化合物的药物。该化合物具有优秀的抗胆碱能作用和钙拮抗作用，并抑制反射性膀胱收缩，因而可用于预防和治疗泌尿道疾病，例如用于预防和治疗频尿。

Description

取代哌啶衍生物和含它们的药物
本发明涉及新的取代哌啶衍生物和它们的盐，特别涉及具有抗胆碱能作用和钙拮抗功能的取代哌啶衍生物和它们的盐类，它们可用作预防和治疗泌尿道疾病的药物，例如可用于预防和治疗神经性频尿、神经源性膀胱疾患、夜遗尿、反复性膀胱疾患、由慢性膀胱炎或尿失禁等疾病引起的频尿。
为了预防和治疗泌尿道疾病，例如在预防和治疗神经性频尿、神经源性膀胱疾患、夜遗尿、反复性膀胱疾患、由慢性膀胱炎或尿失禁等疾病引起的频尿时，需要使用对反射性膀胱收缩有抑制作用的药物。
作为抑制反射性膀胱收缩的药物有奥昔布宁盐酸盐、丙哌维林盐酸盐、Vamicamide和在日本专利申请特许公开92921/1994、135958/1994和Wo93/16048中报道的化合物。
不过，已经发现的常规化合物对于反射性膀胱收缩的抑制作用不充分。
提供可以有效地抑制反射性膀胱收缩的化合物，而且该化合物可以用作预防和治疗泌尿道疾病的药物，是本发明的目的。
依前述观点，本发明进行了广泛的研究。结果是，本发明合成了通式(1)代表的新取代哌啶衍生物，这将在后面描述，本发明还发现这类化合物具有抗胆碱能作用和钙拮抗作用，因而可以有效地抑制反射性膀胱收缩并用作预防和治疗泌尿道疾病的药物，正是这些结果导致完成了本发明。
按照本发明，提供了下面的通式(I)代表的取代哌啶衍生物或其盐：
Figure C9610836300051
其中R1为含至少一个取代基的芳基或杂芳基，R2为烷基、烯基或芳烷基，R3为氢或烷基，R4为氢、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳烯基或杂芳烷基，它们可有至少一个取代基。
按照本发明，这里还提供了包括取代哌啶衍生物或它们的盐作为活性组分的药物。
按照本发明，这里进一步提供了含取代哌啶衍生物或它们的盐类和可以存用载体的药物组合物。
按照本发明，还进一步提供了取代哌啶衍生物或它们的盐作为药物的用途。
按照本发明，仍然进一步提供了治疗泌尿道疾病的方法，该方法包括服用有效量的取代哌啶衍生物或它们的盐。
本发明的取代哌啶衍生物(I)或它们的盐具有优秀的抗胆碱能作用和钙拮抗作用，并能有效地抑制反射性膀胱收缩，因而可用于预防和治疗泌尿道疾病，例如预防和治疗神经性频尿、神经源性膀胱疾患，夜遗尿，反复性膀胱疾患，由慢性膀胱炎或尿失禁等疾病引起的频尿。
从后面详细描述的本发明的优选的具体化实例及后面附上的权利要求可以导致的对本发明的更好的理解，从而不难评价本发明的上面的和其它的目标，特色和优点。
本发明的取代哌啶衍生物用通式(1)表示。通式(1)中R1表示的芳基的例子包括苯基和萘基，杂芳基的例子包括噻吩基、吡啶基嘧啶基和吡嗪基。R1代表的芳基或杂芳基上可能的取代基的例子包括卤原子，烷基，卤代烷基，烷氧基，氨基，苄氧基，氰基，苯甲酰基，链烷酰基，氨基甲酰基，羧基，链酰氧基，硝基和磺酰胺基。在这些基中，优选的是在芳基或杂芳基上取代1至3个取代基，这些取代基选自卤原子、卤代C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、苄氧基、氰基、苯甲酰基、C1-6链酰基、氨基甲酰基、羧基、C1-6链酰氧基、硝基以及磺酰胺基。更优选1至3个取代基，这些取代基选自卤原子、卤代C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氨基。进一步优选1至3个取代基，这些取代基选自卤原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基。最优选1至3个取代基，这些取代基选自卤原子、甲基，三氟甲基和甲氧基。
对于R1而言，优选为至少含一个上述取代基的芳基或杂芳基，而至少含一个上述取代基的苯基、噻吩基或吡啶基尤其优选。
R2表示的烷基的例子包括C1-8直链、支链、环状和环状一直链烷基。C1-8直链烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。支链烷基的例子包括异丙基、异丁基、仲丁基、3-戊基和2-乙基己基。环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环状一直链烷基的例子包括环丙基甲基、环己基甲基。在这些基中，支链或环烷基尤其优选。
R2表示的烯基的例子包括C2-6烯基。烯基中的特别的例子包括乙烯基和烯丙基，其中乙烯基特别优选。
R2表示的芳烷基包括苯基-C1-6烷基和萘基-C1-6烷基。在这类基中，苯基-C1-6烷基优先，苄基尤其优选。
R3表示的烷基的例子包括C1-6烷基。它们的特殊例子包括甲基和乙基，直链或支链丙基、丁基、戊基和己基。在这些基中，甲基尤其优选。对于R3来说氢原子或甲基尤其优选。
作为R4代表的烷基，优选C1-6烷基。它们的例子包括甲基、乙基、直链或支链丙基、丁基、戊基和己基。芳基的例子包括苯基和萘基。杂芳基的例子包括噻吩基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基。芳烷基的例子包括苯基-C1-6烷基。它们的特殊例子包括苄基、苯乙基和苯丙基。杂芳基的例子包括杂芳基-C1-6烷基。它们的特殊例子包括吡啶甲基、嘧啶甲基、吡嗪甲基、吡啶乙基、嘧啶乙基和吡嗪乙基。芳烯基的例子包括苯基-C1-6烯基。它们的特殊例子包括苯乙烯基、肉桂基。
可能取代在R4代表的芳基、杂芳基、芳烷基、芳烯基或杂芳烷基上的取代基包括1至3个取代基，这些取代基选自C1-6烷氧基、卤原子、氰基、羟基、硝基、氨基、C1-6烷氨基和C1-6烷氧羰基。C1-6烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基和异丙氧基，其中甲氧基最优选。C1-6烷氧羰基的例子包括甲氧羰基和乙氧羰基，以甲氧羰基最优选。
作为R4，氢原子、C1-6烷基、苯基、苯基-C1-6烷基、苯基-C2-6烯基或吡啶-C1-6烷基(其中苯烷基、苯烯基或吡啶烷基上可以取代1至3个取代基，这些取代基选自C1-6烷氧基、卤素原子、氰基、羟基、硝基、氨基、C1-6烷氨基、和C1-6烷氧羰基)尤其优选。
根据本发明，对取代哌啶衍生物(I)的盐不加特别限定。只要是可以药用的盐即可。它们的例子包括有机酸盐，例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁二酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐；无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐和磷酸盐。由于取代哌啶衍生物(1)含不对称碳原子，所以存在立体异构体。本发明包括所有这些异构体。进一步说，取代哌啶衍生物(1)可以以溶剂化的形式存在，典型的是水合物。
按照本发明，取代哌啶衍生物(1)例如可以按照下面的制备方法1-5制备。
制备方法1：
Figure C9610836300091
其中R1至R4的定义同上，R5为低级烷基，M为碱金属或MgX，其中X为卤原子。
按照制备方法1，化合物(3)或化合物(3-1)与α-酮酯(2)缩合(第一步)，化合物(5)接着与形成的缩合物(4)反应(第二步)，制得本发明的化合物(1)。化合物(4)还可通过化合物(4-1)与R3X反应制得(第三步)。
第一步中使用的α-酮酯(2)可以按照J.O.C，46，213(1981)或Synthetic Communication，11，943(1981)中描述的方法制备。另外，化合物(3)可以按照Organic Reaction，4，174(1948)中描述的方法制备。
第三步反应可以在有溶剂或没有任何溶剂的条件下完成。对使用的溶剂不加任何限制，只要溶剂不影响反应即可。溶剂的例子包括烃，例如苯、甲苯和二甲苯；醚类，例如四氢呋喃和二恶烷；酰胺，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基-α-吡咯烷酮；醇类，例如乙醇、丁醇、甲氧基乙醇和乙氧基乙醇；和亚砜类，例如二甲基亚砜。反应温度为室温至回流温度。反应时间为0.5至8小时。最优选的条件是在油溶100-120℃反应3小时，不使用任何溶剂，化合物(3)与化合物(2)的摩尔比为2∶1。
第二步使用的化合物(5)可以按照文献中的已知方法由R2-X制备(x的定义同上)。第二步的反应通常在溶剂存在下进行。对溶剂不加特别的限制，只要溶剂不影响反应即可。溶剂的例子包括乙醚、四氢呋喃和正己烷。
第三步反应一般在适宜的碱和溶剂存在下进行。使用的碱的例子包括氢化钠、叔丁氧钾、氢氧化钠和氢氧化钾。对溶剂不加特别限制，只要不影响反应即可。溶剂的例子包括醚类，例如乙醚、四氢呋喃和二氧六环；混合溶剂，例如二氧六环一水；醇类，例如甲醇和乙醇；酰胺类，例如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺和N-甲基-α-吡咯烷硐；亚砜类，例如二甲基亚砜。此外，对反应温度无特别的限制，只要求在室温至回流温度范围内进行反应。制备方法2：
Figure C9610836300111
其中R1和R4的定义同上，Y为卤素原子或碳酰氧基。
按照制备方法2，化合物(1-1)催化氢解得化合物(1-2)，得到的化合物(1-2)与化合物(6)反应，得到本发明的化合物(1)。
催化氢解中使用的的催化剂时适宜的例子包括钯催化剂，例如钯碳、钯黑和氢氧化钯；铂催化剂，例如氧化铂和铂黑；镍催化剂，例如阮瑞镍。反应一般在溶剂存在下进行。对溶剂不加特别的限制，只要溶剂不影响反应即可。使用的溶剂的例子包括甲醇、乙醇、二氧六环和二甲基甲酰胺。此外，对反应温度不加特别限制，一般来说反应只需在室温或加热进行。
化合物(6)中Y基的适宜的例子包括氟、氯、溴和碘，以及甲磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基。
化合物(1-2)与化合物(6)的反应一般在适宜的碱和溶剂存在下完成。适宜的碱的例子包括无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾，以及有机碱，例如三乙胺和吡啶。对溶剂不加特别限制，只要溶剂不影响反应即可。溶剂的例子包括醚类，例如乙醚、四氢呋喃和二氧六环；混合溶剂，例如二氧六环一水；氯代烃，例如二氯甲烷和氯仿；醇类，例如甲醇和乙醇；酰胺类，例如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺和N-甲基-α-吡咯烷酮。此外，对反应温度不加特别限制，反应只需要在室温至加热回流下进行。制备方法3：
Figure C9610836300121
其中R1和R3的定义同上。
按照制备方法3，化合物(1-2)进行还原性甲基化，制得本发明的化合物(1-3)。
特别是甲醛或甲酸与化合物(1-2)反应，进行还原性甲基化。反应可以在有溶剂存在下完成，也可无任何溶剂存在下完成。对溶剂不加特别限制，只要溶剂不影响反应即可。溶剂的例子包括乙腈和四氢呋喃。反应的温度范围是室温至加热回流。适宜的反应时间是1至3小时。制备方法4：
Figure C9610836300131
其中R1至R5和M的定义同上，p代表羟基的保护基。
按照制备方法4，化合物(5)与α-酮脂(2)反应，使生成α-羟基酯(7)。α-羟基酯(7)的羟基保护之后，化合物(3)与生成的化合物(8)反应，然后除去羟基保护基，得到本发明的化合物(1)。
2-酮酯与化合物(5)的反应按与制备方法1中第二步反应相同的方式进行。作为化合物(7)的羟基的保护途径，可以提到的有，T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthes中描述的途径。生成的化合物(8)与化合物(3)的反应按照与制备方法1中第一步反应相似的方法进行的。从得到的化合物(9)中除去羟基保护基可以按照T.W.Green，Protective Groups in Orgnaic Synthesis中描述的方法进行。制备方法5：
Figure C9610836300141
按照制备方法5，α-羟基酸(10)与化合物(3)在适宜的缩合剂存在下反应，制备本发明的化合物(1)。
例如制备方法4中得到的化合物(7)按照文献已知的方法水解，可以制备化合物(10)。
制备方法5中使用的适宜的缩合剂的例子包括1-羟基-2(1H)-吡啶酮，1-羟基-1H-苯并三哇，N-羟基丁二酰亚胺，二苯基磷酰基叠氮，N.N-二环己基碳二亚胺和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)一碳二亚胺盐酸盐。反应在适宜的碱存在下进行，例如在适宜的有机碱存在下进行反应，例如根据缩合剂的类型在三乙胺或吡啶一类的有机碱存在下进行反应。对使用的溶剂不加特别的限制，只要溶剂不影响反应即可。溶剂的例子包括乙醚、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺。
可以按照文献已知的方法对上面各步反应预期的化合物进行分离和纯化，例如进行洗涤、萃取、重结晶、色谱或类似的处理。摇也可以按照文献已知的方法将这些化合物转变为盐。
本发明的化合物(1)具有优秀的抗胆碱酯能作用和钙拮抗作用，并抑制反射性膀胱收缩，因此可以用于预防和治疗神经性频尿，神经源性膀胱疾患，夜遗尿，反复性膀胱疾患，由慢性膀胱炎或尿失禁等疾病引起的频尿。
本发明的化合物用作这类药物时，只需要将这类化合物与本技术领域已知的固体或液体载体混合，以便制备药物组合物(一种药物制剂)，用于非肠道给药，口服给药或外用给药。药物制剂的例子包括液体制剂，例如注射剂、吸入剂、喷雾剂和乳剂，固体制剂，例如片剂、胶束和颗粒剂，以及外用制剂，例如软膏和栓剂。这些制剂可以含常规使用的辅料，例如含辅助剂、稳定剂、保湿剂，乳化剂、吸收剂和表面活性剂。这些辅加剂的例子包括注射用水，Ringer′s注射液、葡萄糖、糖浆、明胶、食用油、可可乳、硬脂酸镁和滑石粉。
当本发明的化合物用作预防或治疗泌尿道疾病的药物时，剂量按照给药方法，服药患者的年龄、体重和病情的变化。不过优选的剂量是成年患者口服时，每天1次0.1-1000mg。
后面将通过实施例更特殊地描述本发明。不过，应说明本发明不限于这些实施例。顺便指出，实施例中的化合物编号与表1至14中给出的化合物编号相对应。实施例1：
由15.0g溴代环戊烷和2.1g镁在四氢呋喃中反应制备的格氏试剂溶液缓慢地滴加到8.7gN-(1-苄基-4-哌啶基)苯基乙醛酰胺的四氢呋喃溶液中。滴加完后，混合物室温搅拌1小时，然后再回流2小时。反应混合物冷却后先往里滴加150ml水，再滴加150ml25％硫酸。得到的混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。残留物用硅胶栓色谱纯化，并用丙硐-乙醚重结晶，得到3.74g(35.3％)化合物4，为无色晶体。实施例2：
500mg化合物4是溶在60ml乙醇中。往悬浮液中加200mg氢氧化钯，室温氢鲜12小时。过滤除去催化剂后，减压蒸去滤液中的溶剂，定量得到化合物16。实施例3：
将实施例2中制得的380mg化合物16加到7ml乙腈、7ml37％甲醛和600mg甲酸中。混合物回流1小时。反应混合物冷却后，往里加氢氧化纳水溶液，使呈碱性。碱性混合物因氯仿萃取之后，有机层用水洗，无水硫酸钠干燥，减压萃去溶剂。残留物用乙醚重结晶，得到380mg(95.6％)化合物6，为无色结晶。实施例4：
在实施例2中制得的380mg化合物16加到7ml二氧六环、7ml水和400mg碳酸钾中。混合物搅拌并往里滴加590mg溴代乙苯，得到的混合物室温搅拌12小时。此后，往反应混合物中加20ml水，得到的混合物用氯仿萃取。有机层用水洗，无水硫酸钠干燥，然后减压萃去溶剂。残留物用硅胶柱色谱纯化，得到的粗结晶用乙醚重结晶，得到260mg(46.4％)化合物8，为无色结晶。
上面实施例中得到的化合物和按与这些实施例相同的方法制得的其它化合物的数据列在下面的表1至14中。
                      表1
Figure C9610836300181
                      表2
                      表3
Figure C9610836300201
                      表4
                      表5
Figure C9610836300221
                      表6
Figure C9610836300231
                      表7
                      表8
Figure C9610836300251
                      表9
                      表10
                      表11
                      表12
Figure C9610836300291
                      表13
Figure C9610836300301
                      表14参考实施例1
往4.28g苯乙醛酸乙酯中加9112g 4-氨基-1-苄基派啶。混合物在油浴上加热，并于120℃搅拌3小时。此后，萃去反应中生成的乙醇，残留物用硅胶柱色谱纯化，得6.3g(81.4％)N-(1-苄基-4-派啶基)苯基乙醛酰胺。
  1.25-2.38(6H，m)，2.63-3.02(2H，m)，3.52(2H，s)，
  3.86(1H，br)，6.98(1H，br)，7.22-7.83(8H，m)，
  8.23-8.50(2H，m).试验实施例1：
对大鼠膀胱标本的抗胆碱能作用：
1).试验方法：
雄性S.D大鼠，体重220-450g，除血致死，取出膀胱，垂直切开制备标本(3-5mm宽，10-15mm长)，且各去除一个三角部分。各标本均悬浮于装有Tyrode′s溶液(32℃)的Magnusg浴中，通混合气(95％ o2，5％ co2)，负载为0.5g。用张力转换器记录标本的响应，记作等长收缩。标本稳定后，研究由乙酰胆碱引起的收缩效应。顺便地，在测试前5分钟将被测化合物用到各标本上，观察它们的作用。
结果见表15。
                         表15
化合物编号     IC50(M)     化合物编号     IC50(M)
    1    3.20×10-8         29    8.50×10-7
    2    4.34×10-7         34    2.80×10-7
    3    2.70×10-8         35    2.00×10-7
    4    3.36×10-8         49    6.50×10-9
    15    1.30×10-7         56    1.68×10-7
    23    6.60×10-8   丙哌维林盐酸盐    7.84×10-7
试验实施例2：
对大鼠膀胱标本的钙拮抗作用：
1)试验方法：
按试验实施例1的试验方法制备的膀胱标本通过加1mM ED-TA除去钙离子后，往标本上加10-3M氯化钙。由氯化钙引起的收缩稳定后，各被测化合物累积地用到标本上。假定首先使用的被测化合物的收缩为100％，从使用不同浓度化合物产生的抑制率减去不使用得测化合物的标本自发舒张率得到的值作为收缩抑制率。
结果见表16。
             表16
    化合物编号     IC30(M)
        134丙哌维林盐酸盐    2.66×10-62.66×10-52.85×10-61.21×10-5

Claims (4)

1.通式(1)表示的取代哌啶衍生物或其药用盐：
Figure C9610836300021
其中R1为苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基或哌嗪基，这些基团可以有1至3个取代基，这些取代基选自卤素，卤代C1-6烷基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氨基，苄氧基，氰基，苯甲酰基，C1-6链酰基，氨基甲酰基，羧基，C1-6链酰氧基，硝基和磺酰胺基；R2为C1-8直链、支链、环状或环状-直链烷基，C2-6烯基，或苯基C1-6烷基；R3为氢或C1-6烷基；R4为氢，C1-6烷基，苯基，苯基C1-6烷基，苯基C2-6烯基，或吡啶C1-6烷基，其中，除氢原子和C1-6烷基外，其它基团可以被1至3个取代基取代，这些取代基选自C1-6烷氧基，卤原子，氰基，羟基，硝基，氨基，C1-6烷氨基，及C1-6烷氧羰基。
2.权利要求1的化合物，其中R1为苯基、噻吩基，吡啶基，这些基团可以有1至3个取代基，这些取代基选自卤素，卤代C1-6烷基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氨基；R2为C1-8直链、支链、环状或环状-直链烷基，C2-6烯基，或苯基C1-6烷基；R3为氢或C1-6烷基；R4为氢，C1-6烷基，苯基，苯基C1-6烷基，苯基C2-6烯基，或吡啶C1-6烷基，其中苯烷基，苯烯基或吡啶烷基可以被1至3个取代基取代，这些取代基选自C1-6烷氧基，卤原子，氰基，羟基，硝基，氨基，C1-6烷氨基或C1-6烷氧羰基。
3.药物组合物，其含权利要求1-2任一项所述化合物及药用载体。
4.权利要求1-2任一项所述化合物用于制备用于预防或治疗泌尿道疾病的药物的用途。
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