CN102015644A - 作为趋化因子受体活性调节剂的羟基烷基酰胺 - Google Patents

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Abstract

本申请描述具有式(I)的MIP-1α或CCR-1调节剂或其立体异构体或前药或可药用盐，其中环A、T、V、R1、R2和R5如本文所定义。此外，本申请披露使用式(I)调节剂来治疗和预防炎性疾病例如哮喘和变应性疾病及自身免疫性病理例如类风湿性关节炎和移植排斥的方法。

Description

作为趋化因子受体活性调节剂的羟基烷基酰胺
技术领域
本发明大体上涉及趋化因子受体活性的调节剂，含有所述调节剂的药物组合物，及使用所述调节剂作为药物来治疗与预防炎性疾病(inflammatory disease)、变应性疾病(allergic disease)及自身免疫性疾病(autoimmune disease)且特别是类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)与移植排斥(transplant rejection)的方法。
背景技术
趋化因子是分子量为6-15kDa的趋化性细胞因子，很多种细胞释放所述趋化因子以在其它细胞类型中吸引及活化单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞与B淋巴细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞及嗜中性细胞(参见Luster，New Eng.J.Med.338：436-445(1998)与Rollins，Blood 90：909-928(1997))。有两种主要类别的趋化因子即CXC与CC，这取决于氨基酸序列中的最初两个半胱氨酸是被单一氨基酸分隔(CXC)还是相邻(CC)。CXC趋化因子，如白细胞介素-8(I1-8)、嗜中性细胞活化蛋白-2(NAP-2)及黑色素瘤生长刺激活性蛋白(MGSA)，主要对嗜中性细胞与T淋巴细胞具有趋化性，而CC趋化因子，如RANTES、MIP-1α、MIP-1β、单核细胞趋化蛋白(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4及MCP-5)及嗜酸性细胞活化趋化因子(eotaxin)(嗜酸性细胞活化趋化因子-1与嗜酸性细胞活化趋化因子-2)，在其它细胞类型中对巨噬细胞、T淋巴细胞、嗜酸性细胞、树突细胞及嗜碱性细胞具有趋化性。也有一些趋化因子(趋淋巴素(lymphotacin)-1、趋淋巴素-2(两者均为C趋化因子)及CXXXC趋化因子(fractalkine)(CX3C趋化因子))，其并未落入任一种主要趋化因子亚家族中。
趋化因子与归属于与G蛋白偶联的具有七个跨膜结构域的蛋白质家族的特异性细胞表面受体结合(参见Horuk，Trends Pharm.Sci.15：159-165(1994))，其被称为″趋化因子受体″。当结合它们的相关配体时，趋化因子受体通过所结合的三聚G蛋白来转导胞内信号，这除其它响应外还导致胞内钙浓度快速增加，细胞形状发生变化，增加细胞粘连分子表达，引起去颗粒(degranulation)，及促进细胞迁移。有至少十种人趋化因子受体与CC趋化因子结合或响应于CC趋化因子，其具有下列特征模式(参见Zlotnik et al.，Immunity，12：121(2000))：CCR-1(或″CKR-1″或″CC-CKR-1″)[MIP-1α、MCP-3、MCP-4、RANTES](Neote et al.，Cell，72：415-425(1993)与Luster，New Eng.J.Med.，338：436-445(1998))；CCR-2A与CCR-2B(或″CKR-2A″/″CKR-2B″或″CC-CKR-2A″/″CC-CKR-2B″)[MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MCP-5](Charo et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91：2752-2756(1994)与Luster，New Eng.J.Med.，338：436-445(1998))；CCR-3(或″CKR-3″或″CC-CKR-3″)[嗜酸性细胞活化趋化因子-1、嗜酸性细胞活化趋化因子-2、RANTES、MCP-3、MCP-4](Combadiere et al.，J.Biol.Chem.，270：16491-16494(1995)与Luster，New Eng.J.Med.，338：436-445(1998))；CCR-4(或″CKR-4″或″CC-CKR-4″)[TARC、MDC](Power et al.，J.Biol.Chem.，270：19495-19500(1995)与Luster，New Eng.J.Med.，338：436-445(1998))；CCR-5(或″CKR-5″或″CC-CKR-5″)[MIP-1α、RANTES、MIP-1β](Samson et al.，Biochemistry，35：3362-3367(1996))；CCR-6(或″CKR-6″或″CC-CKR-6″)[LARC](Baba et al.，J.Biol.Chem.，272：14893-14898(1997))；CCR-7(或″CKR-7″或″CC-CKR-7″)[ELC](Yoshie et al.，J.Leukoc.Biol.，62：634-644(1997))；CCR-8(或″CKR-8″或″CC-CKR-8″)[I-309](Napolitano et al.，J.Immunol.，157：2759-2763(1996))；CCR-10(或″CKR-10″或″CC-CKR-10″)[MCP-1、MCP-3](Bonini et al.，DNA and Cell Biol.，16：1249-1256(1997))；及CCR-11[MCP-1、MCP-2及MCP-4](Schweickart et al.，J.Biol.Chem.，275：9550(2000))。
除哺乳动物趋化因子受体外，已证实哺乳动物巨细胞病毒、疱疹病毒及痘病毒在受感染的细胞中表达蛋白质，其具有趋化因子受体结合性质(参见Wells et al.，Curr.Opin.Biotech.，8：741-748(1997))。人CC趋化因子，如RANTES与MCP-3，可导致钙经由病毒所编码的这些受体而发生快速移动。就感染而言，可通过破坏正常免疫系统对感染的监督及响应来允许受体表达。此外，就微生物(例如人类免疫缺陷病毒(HIV))感染哺乳动物细胞而言，人趋化因子受体，如CXCR4、CCR2、CCR3、CCR5及CCR8，可作为共受体。
已表明趋化因子及它们的相关受体是炎性、感染性及免疫调节性障碍与疾病的重要介质，这些障碍与疾病包括哮喘与变应性疾病及自身免疫性病理如类风湿性关节炎与动脉粥样硬化(参见Carter，P.H.，Curr.Opin.Chem.Biol.，6：510(2002)；Trivedi et al.，Ann.Reports Med.Chem.，35：191(2000)；Saunders et al.，Drug Disc.Today，4：80(1999)；Premack et al.，Nature Medicine，2：1174(1996))。例如，趋化因子巨噬细胞炎性蛋白-1(MIP-1α)及其受体CC趋化因子受体1(CCR-1)就吸引淋巴细胞至发炎位置及随后活化这些细胞而言发挥重要作用。当趋化因子MIP-1α与CCR-1结合时，其诱导胞内钙浓度快速增加，增加细胞粘连分子表达，引起细胞去颗粒，及促进淋巴细胞迁移。
此外，已经以实验方式展示了MIP-1α在人类中的趋化性质。人类受试对象，当以皮内方式注射MIP-1α时，出现淋巴细胞向注射位置的快速显著流入(Brummet，M.E.，J.Immun.，164：3392-3401(2000))。
已通过用基因修饰小鼠进行的实验展示了MIP-1α/CCR-1相互作用的重要性。MIP-1α-/-小鼠具有正常数目的淋巴细胞，但在免疫激发后不能动员单核细胞至病毒发炎位置(Cook，D.et al.，Science.，269：1583-1585(1995))。最近，已证实MIP-1α-/-小鼠对胶原抗体诱发的关节炎具有抵抗性(Chintalacharuvu，S.R.，Immun.Lett.，202-204(2005))。类似地，当在体内用MIP-1α进行激发时，CCR-1-/-小鼠不能动员嗜中性细胞；此外，无CCR-1的小鼠的外周血嗜中性细胞不会响应于MIP-1α而发生迁移(Gao，B.et al.，J.Exp.Med.，185：1959-1968(1997))，由此证实了MIP-1α/CCR-1相互作用的特异性。MIP-1α-/-与CCR-1-/-动物的存活力与一般正常健康是值得注意的，即MIP-1α/CCR-1相互作用的瓦解不会诱发生理危象。总而言之，这些数据所得出的结论是，阻断MIP-1α作用的分子可用于治疗多种炎性与自身免疫性障碍。如下文所述，目前已在多种不同的动物疾病模型中确认了该假说。
已知MIP-1α在类风湿性关节炎患者的滑液与血液中是提高的(Koch，A.et al.，J.Clin.Invest.，93：921-928(1994))。此外，数项研究已证实对MIP-1α/CCR-1相互作用的拮抗在治疗类风湿性关节炎中具有潜在的治疗价值(Pease，J.E.et al.，Expert Opin.Invest.Drugs，14：785-796(2005))。
证实MIP-1α的抗体在小鼠中改善了实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)(一种多发性硬化模型)(Karpus，W.J.et al.，J.Immun.，5003-5010(1995))。类似地，可通过将MIP-1α的抗体直接给药于患有胶原诱发性关节炎的小鼠来控制炎性疾病症状(Lukacs，N.W.et al.，J.Clin.Invest.，95：2868-2876(1995))。
还应该注意的是，CCR-1也是趋化因子RANTES、MCP-3、HCC-1、Lkn-1/HCC-2、HCC-4及MPIF-1的受体(Carter，P.H.，Curr.Opin.Chem.Biol.，6：510-525(2002))。由于推断本申请所描述的具有式(I)的新化合物通过与CCR-1受体结合来拮抗MIP-1α，所以可能的是，这些式(I)化合物也可有效拮抗CCR-1所介导的上述配体的作用。因此，当本申请提及″拮抗MIP-1α″时，推定其等价于″拮抗趋化因子对CCR-1的刺激作用″。
例如，已经以实验方式展示了RANTES在人类中的趋化性质。人类受试对象，当以皮内方式注射RANTES时，出现嗜酸性细胞向注射位置的流入(Beck，L.A.et al.，J.Immun.，159：2962-2972(1997))。类似地，RANTES的抗体已在大鼠佐剂诱发性关节炎(AIA)模型中展示出改善疾病症状的能力(Barnes，D.A.et al.，J.Clin Invest.，101：2910-2919(1998))。在关节发炎的大鼠AIA(Shahrara，S.et al.，Arthritis&Rheum.，52：1907-1919(2005))与小鼠CIA(Plater-Zyberk，C.et al.，Imm.Lett.，57：117-120(1997))疾病模型中使用RANTES/CCR-1相互作用的肽衍生拮抗剂，此时得到了类似的结果。
最近，多个研究小组已描述了MIP-1α的小分子拮抗剂的开发(参见Carson，K.G.et al.，Ann.Reports Med.Chem.，39：149-158(2004))。
发明内容
因此，本发明提供MIP-1α或CCR-1受体活性的新拮抗剂或部分激动剂/拮抗剂或其可药用盐或前药。
本发明提供药物组合物，所述药物组合物包含可药用载体及治疗有效量的至少一种本发明化合物或其可药用盐或前药。
本发明提供治疗类风湿性关节炎与移植排斥的方法，所述方法包括对需要此种治疗的宿主给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或其可药用盐或前药。
本发明提供治疗炎性疾病的方法，所述方法包括对需要此种治疗的宿主给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或其可药用盐或前药。
本发明提供新的羟基烷基酰胺衍生物，其用于治疗。
本发明提供新的羟基烷基酰胺衍生物在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途。
本发明这些及其它特征已通过本发明人发现的式(I)化合物或其立体异构体、前药或可药用盐是MIP-1α和趋化因子活性的有效调节剂而得以实现，所述这些及其它特征通过以下详细描述而变得明显：
Figure BPA00001253551400051
其中环A、T、V、R1、R2和R5如下文所定义。
具体实施方式
在一个实施方案中，本发明提供具有式(I)的新化合物或其立体异构体、前药或可药用盐：
Figure BPA00001253551400052
其中
虚线表示任选的双键；
环A为
Figure BPA00001253551400053
T为
Figure BPA00001253551400054
V为化学键、
R1为芳基或杂芳基，这两者可任选被一个或多个R1a取代；
R1a为卤素、-CN、烷基、卤代烷基、-O-烷基或-O-卤代烷基；
R2为烷基、环烷基、环烷基烷基或烯基，其中所述烷基可任选被-OH取代；
R3在每次出现时为烷基；或与同一碳原子相连的任意两个R3可形成3至6元环；
R4在每次出现时为F、烷基、-OR9或-NR9R9；或与同一碳原子相连的任意两个烷基R4可形成3至6元环；
R5为烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，所有这些基团可任选被一个或多个R5a取代；
R5a在每次出现时独立选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)NR9R9、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基或芳基烷基，其中所述烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基氧基和芳基烷基可任选被一个或多个R5b取代；
R5b在每次出现时独立选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)NR9R9、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基或芳基烷基；
R6在每次出现时独立为烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
R8在每次出现时独立为氢或烷基；
R9在每次出现时独立为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、-S(O)2R15、-C(＝O)R15、-C(＝O)NR8R15、-C(＝O)OR15或杂环基烷基，其中所述芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选被一个或多个R9a取代，且所述杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基含有1～4个选自N、O和S的杂原子；
R9a在每次出现时独立选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基或芳基烷基；
R10在每次出现时独立选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选被一个或多个R10a取代，且所述杂环基和杂环基烷基含有1～4个选自N、O和S的杂原子；
R10a在每次出现时独立选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基或芳基烷基；
R14在每次出现时独立选自氢、烷基、环烷基或苯基；
R15在每次出现时独立选自烷基、环烷基或苯基；
m在每次出现时为0～2；
p为1或2；
q为0～2；和
r在每次出现时为0～5。
在另一实施方案中，本发明化合物或其立体异构体或可药用盐为这样的化合物，其中所述化合物为具有式(Ia)的化合物：
在另一实施方案中，本发明化合物或其立体异构体或可药用盐为这样的化合物，其中所述化合物为具有式(Ib)的化合物：
Figure BPA00001253551400082
其中R1为任选被一个或多个R1a取代的苯基；V为化学键；R2为任选被OH取代的烷基；T为-C(O)-或-C(O)NH-；且R5为烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，所有这些基团可任选被一个或多个R5a取代。
在另一实施方案中，本发明化合物或其立体异构体或可药用盐为这样的化合物，其中所述化合物为具有式(Ic)的化合物：
其中R1为任选被一个或多个R1a取代的苯基。
在另一实施方案中，本发明化合物或其立体异构体或可药用盐为这样的化合物，其中
环A为
Figure BPA00001253551400084
T为
V为化学键、
Figure BPA00001253551400086
R1为芳基或杂芳基，这两者可任选被一个或多个R1a取代；
R1a为卤素、-CN、烷基、卤代烷基、-O-烷基或-O-卤代烷基；
R2为烷基、环烷基、环烷基烷基或烯基，其中所述烷基可任选被-OH取代；
R3在每次出现时为烷基；或与同一碳原子相连的任意两个R3可形成3至6元环；
R4在每次出现时为F、烷基、-OR9或-NR9R9；或与同一碳原子相连的任意两个烷基R4可形成3至6元环；
R5为烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，所有这些基团可任选被一个或多个R5a取代；
R5a在每次出现时独立选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)NR9R9、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基或芳基烷基，其中所述烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基氧基和芳基烷基可任选被一个或多个R5b取代；
R5b在每次出现时独立选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)NR9R9、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基或芳基烷基；
R6在每次出现时独立为烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
R8在每次出现时独立为氢或烷基；
R9在每次出现时独立为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、-S(O)2R15、-C(＝O)R15、-C(＝O)NR8R15、-C(＝O)OR15或杂环基烷基，其中所述芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选被一个或多个R9a取代，且所述杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基含有1～4个选自N、O和S的杂原子；
R9a在每次出现时独立选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基或芳基烷基；
R10在每次出现时独立选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选被一个或多个R10a取代，且所述杂环基和杂环基烷基含有1～4个选自N、O和S的杂原子；
R10a在每次出现时独立选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基或芳基烷基；
R14在每次出现时独立选自氢、烷基、环烷基或苯基；
R15在每次出现时独立选自烷基、环烷基或苯基；
m在每次出现时为0～2；
p为1或2；
q为0～2；和
r在每次出现时为0～4。
在另一实施方案中，本发明化合物或其立体异构体或可药用盐为这样的化合物，其中
环A为
T为
Figure BPA00001253551400112
V为化学键、
Figure BPA00001253551400113
R1为芳基或杂芳基，这两者可任选被一个或多个R1a取代；
R1a为卤素、-CN、烷基、卤代烷基、-O-烷基或-O-卤代烷基；
R2为烷基、环烷基或烯基，其中所述烷基可任选被-OH取代；
R3在每次出现时为烷基；或与同一碳原子相连的任意两个R3可形成3至6元环；
R4在每次出现时为F、烷基、-OR9或-NR9R9；或与同一碳原子相连的任意两个烷基R4可形成3至6元环；
R5为烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，所有这些基团可任选被一个或多个R5a取代；
R5a在每次出现时独立选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)NR9R9、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基或芳基烷基，其中所述烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基氧基和芳基烷基可任选被一个或多个R5b取代；
R5b在每次出现时独立选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)NR9R9、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基或芳基烷基；
R6在每次出现时独立为烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
R8在每次出现时独立为氢或烷基；
R9在每次出现时独立为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、-S(O)2R15、-C(＝O)R15、-C(＝O)NR8R15、-C(＝O)OR15或杂环基烷基，其中所述芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选被一个或多个R9a取代，且所述杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基含有1～4个选自N、O和S的杂原子；
R9a在每次出现时独立选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基或芳基烷基；
R10在每次出现时独立选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选被一个或多个R10a取代，且所述杂环基和杂环基烷基含有1～4个选自N、O和S的杂原子；
R10a在每次出现时独立选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基或芳基烷基；
R14在每次出现时独立选自氢、烷基、环烷基或苯基；
R15在每次出现时独立选自烷基、环烷基或苯基；
m在每次出现时为0～2；
p为1或2；
q为0～2；和
r在每次出现时为0～2。
在一个实施方案中，本发明化合物或其立体异构体或可药用盐为这样的化合物，其中
环A为
Figure BPA00001253551400131
T为
Figure BPA00001253551400132
V为化学键、
Figure BPA00001253551400133
R1为芳基或杂芳基，这两者可任选被一个或多个R1a取代；
R1a为卤素、-CN、烷基、卤代烷基、-O-烷基或-O-卤代烷基；
R2为烷基或环烷基，其中所述烷基可任选被-OH取代；
R3在每次出现时为烷基；或与同一碳原子相连的任意两个R3可形成3至6元环；
R4在每次出现时为F、烷基、-OR9或-NR9R9；或与同一碳原子相连的任意两个烷基R4可形成3至6元环；
R5为烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，所有这些基团可任选被一个或多个R5a取代；
R5a在每次出现时独立选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)NR9R9、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基或芳基烷基，其中所述烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基氧基和芳基烷基可任选被一个或多个R5b取代；
R5b在每次出现时独立选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)NR9R9、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基或芳基烷基；
R6在每次出现时独立为烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
R8在每次出现时独立为氢或烷基；
R9在每次出现时独立为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、-C(＝O)R15、-C(＝O)NR8R15、-C(＝O)OR15或杂环基烷基，其中所述芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选被一个或多个R9a取代，且所述杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基含有1～4个选自N、O和S的杂原子；
R9a在每次出现时独立选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基或芳基烷基；
R10在每次出现时独立选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选被一个或多个R10a取代，且所述杂环基和杂环基烷基含有1～4个选自N、O和S的杂原子；
R10a在每次出现时独立选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基或芳基烷基；
R14在每次出现时独立选自氢、烷基、环烷基或苯基；
R15在每次出现时独立选自烷基、环烷基或苯基；
m在每次出现时为0～2；
p为1或2；
q为0～2；和
r在每次出现时为0～2。
在另一实施方案中，本发明化合物或其立体异构体或可药用盐为这样的化合物，其中
环A为
Figure BPA00001253551400161
T为
Figure BPA00001253551400162
V为化学键、
Figure BPA00001253551400163
R1为芳基或杂芳基，这两者可任选被一个或多个R1a取代；
R1a为卤素、-CN、烷基、卤代烷基、-O-烷基或-O-卤代烷基；
R2为烷基或环烷基，其中所述烷基可任选被-OH取代；
R3在每次出现时为烷基；
R4在每次出现时为F、烷基、-OR9或-NR9R9；
R5为烷基、环烷基、芳基或杂芳基，所有这些基团可任选被一个或多个R5a取代；
R5a在每次出现时独立选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)NR9R9、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基或芳基烷基，其中所述烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基氧基和芳基烷基可任选被一个或多个R5b取代；
R5b在每次出现时独立选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)NR9R9、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基或芳基烷基；
R6在每次出现时独立为烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基；
R8在每次出现时独立为氢或烷基；
R9在每次出现时独立为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15或杂环基烷基，其中所述芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选被一个或多个R9a取代，且所述杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基含有1～4个选自N、O和S的杂原子；
R9a在每次出现时独立选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基或芳基烷基；
R10在每次出现时独立选自烷基、烯基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选被一个或多个R10a取代，且所述杂环基和杂环基烷基含有1～4个选自N、O和S的杂原子；
R10a在每次出现时独立选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基或芳基烷基；
R14在每次出现时独立选自氢、烷基、环烷基或苯基；
R15在每次出现时独立选自烷基、环烷基或苯基；
m在每次出现时为0～2；
p为1或2；
q为0～2；和
r在每次出现时为0～2。
在一个实施方案中，式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐为实施例中列举的那些化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及包含可药用载体和治疗有效量的本发明化合物的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明涉及调节趋化因子或趋化因子受体活性的方法，所述方法包括向需要所述调节的患者给药治疗有效量的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及调节CCR-1受体活性的方法，所述方法包括向需要所述调节的患者给药治疗有效量的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及调节CCR-1受体所介导的MIP-1α、MIP-3、MIP-4或RANTES活性优选为调节CCR-1受体所介导的MIP-1α活性的方法，所述方法包括向需要所述调节的患者给药治疗有效量的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗障碍的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的本发明化合物，其中所述障碍选自骨关节炎、动脉瘤、热病、心血管作用、克隆病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相关痴呆、牛皮癣、特发性肺纤维化、移植物动脉硬化、物理诱发性或化学诱发性脑损伤、炎性肠病、齿槽炎、结肠炎、系统性红斑狼疮、肾毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、再狭窄、器官移植、牛皮癣关节炎、多发性骨髓瘤、变态反应例如眼结膜中的皮肤与肥大细胞去颗粒、肝细胞癌、骨质疏松症、肾脏纤维化和癌症，优选为克隆病、牛皮癣、炎性肠病、系统性红斑狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、多发性骨髓瘤、变态反应例如眼结膜中的皮肤与肥大细胞去颗粒、肝细胞癌、骨质疏松症及肾脏纤维化。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗炎性疾病的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗炎性肠病的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗克隆病的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗牛皮癣的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗系统性红斑狼疮的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗多发性硬化的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗牛皮癣关节炎的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗变态反应例如眼结膜中的皮肤与肥大细胞去颗粒的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗肝细胞癌的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗骨质疏松症的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗肾脏纤维化的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗炎性疾病例如CCR-1所至少部分介导的炎性疾病的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及调节CCR-1活性的方法，所述方法包括向需要所述调节的患者给药治疗有效量的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及本发明化合物在制备用于治疗障碍的药物中的用途，所述障碍选自骨关节炎、动脉瘤、热病、心血管作用、克隆病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相关痴呆、牛皮癣、特发性肺纤维化、移植物动脉硬化、物理诱发性或化学诱发性脑损伤、炎性肠病、齿槽炎、结肠炎、系统性红斑狼疮、肾毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、再狭窄、器官移植、牛皮癣关节炎、多发性骨髓瘤、变态反应例如眼结膜中的皮肤与肥大细胞去颗粒、肝细胞癌、骨质疏松症、肾脏纤维化和癌症，优选为克隆病、牛皮癣、炎性肠病、系统性红斑狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、多发性骨髓瘤、变态反应例如眼结膜中的皮肤与肥大细胞去颗粒、肝细胞癌、骨质疏松症及肾脏纤维化。
在另一实施方案中，本发明涉及用于在治疗中使用的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及包含本发明化合物和一种或多种活性成份的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明涉及调节趋化因子或趋化因子受体活性的方法，所述方法包括向需要所述调节的患者给药治疗有效量的包含本发明化合物和一种或多种活性成份的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明涉及调节CCR-1受体活性的方法，所述方法包括向需要所述调节的患者给药治疗有效量的包含本发明化合物和一种或多种活性成份的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明涉及调节CCR-1受体所介导的MIP-1α、MIP-3、MIP-4或RANTES活性优选为调节CCR-1受体所介导的MIP-1α活性的方法，所述方法包括向需要所述调节的患者给药治疗有效量的包含本发明化合物和一种或多种活性成份的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗障碍的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的包含本发明化合物和一种或多种活性成份的药物组合物，其中所述障碍选自骨关节炎、动脉瘤、热病、心血管作用、克隆病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相关痴呆、牛皮癣、特发性肺纤维化、移植物动脉硬化、物理诱发性或化学诱发性脑损伤、炎性肠病、齿槽炎、结肠炎、系统性红斑狼疮、肾毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、再狭窄、器官移植、牛皮癣关节炎、多发性骨髓瘤、变态反应例如眼结膜中的皮肤与肥大细胞去颗粒、肝细胞癌、骨质疏松症、肾脏纤维化和癌症，优选为克隆病、牛皮癣、炎性肠病、系统性红斑狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、多发性骨髓瘤、变态反应例如眼结膜中的皮肤与肥大细胞去颗粒、肝细胞癌、骨质疏松症及肾脏纤维化。
在另一实施方案中，本发明涉及用于治疗炎性疾病优选为CCR-1所至少部分介导的炎性疾病的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的包含本发明化合物和一种或多种活性成份的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明涉及调节CCR-1活性的方法，所述方法包括向需要所述调节的患者给药治疗有效量的包含本发明化合物和一种或多种活性成份的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明涉及包含本发明化合物和一种或多种活性成份的药物组合物在制备用于治疗障碍的药物中的用途，所述障碍选自骨关节炎、动脉瘤、热病、心血管作用、克隆病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相关痴呆、牛皮癣、特发性肺纤维化、移植物动脉硬化、物理诱发性或化学诱发性脑损伤、炎性肠病、齿槽炎、结肠炎、系统性红斑狼疮、肾毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、再狭窄、器官移植、牛皮癣关节炎、多发性骨髓瘤、变态反应例如眼结膜中的皮肤与肥大细胞去颗粒、肝细胞癌、骨质疏松症、肾脏纤维化及癌症，优选为克隆病、牛皮癣、炎性肠病、系统性红斑狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、多发性骨髓瘤、变态反应例如眼结膜中的皮肤与肥大细胞去颗粒、肝细胞癌、骨质疏松症及肾脏纤维化。
在另一实施方案中，本发明涉及包含本发明化合物和一种或多种活性成份的药物组合物在治疗中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供用于在治疗炎性疾病的疗法中使用的本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明提供本发明化合物和其它治疗剂的组合制剂，其用于在治疗中同时、分开或依次使用。
在另一实施方案中，本发明提供本发明化合物和其它治疗剂的组合制剂，其用于在治疗炎性疾病中同时、分开或依次使用。
在另一实施方案中，本发明提供新的制品，其包含(a)第一容器；(b)位于所述第一容器内的药物组合物，其中所述组合物包含第一治疗剂，所述第一治疗剂包括本发明化合物；和(c)声明所述药物组合物可用于治疗炎性疾病的说明书。
在另一优选的实施方案中，本发明提供新的制品，其还包含(d)第二容器；其中组件(a)和(b)位于所述第二容器内且组件(c)位于所述第二容器内或位于所述第二容器外。
在另一实施方案中，本发明提供新的制品，其包含(a)第一容器；(b)位于所述第一容器内的药物组合物，其中所述组合物包含第一治疗剂，所述第一治疗剂包括本发明化合物；和(c)声明所述药物组合物可与第二治疗剂组合用于治疗炎性疾病的说明书。
本发明可在不脱离其主旨和基本属性的情况下以其它特定形式来具体化。本发明也涵盖本申请所记载的本发明可选方面的所有组合。应该理解的是，本发明任一和所有实施方案均可与任一其它实施方案组合以描述本发明额外实施方案。此外，实施方案中的任一要素可与任一实施方案中的任一和所有其它要素组合以描述额外实施方案。
定义
本申请所描述的化合物可具有不对称中心。可将包含不对称取代原子的本发明化合物分离成光学活性形式或外消旋形式。本领域公知如何制备光学活性形式，例如通过对外消旋形式进行拆分或由光学活性起始原料合成。在本申请所描述的化合物中也可存在烯烃、C＝N双键等的多种几何异构体，且所有这些稳定的异构体都包括在本发明中。本发明化合物的顺式和反式几何异构体得以描述，且可将其分离成异构体的混合物或分离成分开的异构形式。本发明包括结构的所有手性形式、非对映异构形式、外消旋形式和所有几何异构形式，除非具体指出特定的立体化学或异构形式。
式(I)化合物的一种对映异构体与另一种对映异构体相比可能显示出优越的活性。因此，本发明包括所有立体化学物质。当需要时，对外消旋物质进行的分离可如下实现：使用手性柱来进行HPLC，或使用拆分试剂如樟脑酰氯(camphonic chloride)来进行拆分[参见Young，S.D.et al.，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，2602-2605(1995)]。
本申请所使用的术语″取代″是指所指原子或环上的任意一个或多个氢被选自所列组群的基团代替，其条件是不超过所指原子或环原子的正常化合价，且所述取代得到稳定的化合物。当取代基为酮基(即＝O)时，所述原子上的2个氢被代替。
当任何变量(例如R4)在化合物的任何组成或化学式中出现超过一次时，其在每次出现时的定义与其在每次其它出现时的定义无关。因此，例如若显示基团被(R4)m取代且m为0-3，则所述基团可任选被至多三个R4基团取代，且R4在每次出现时独立选自R4的定义。此外，取代基和/或变量的组合只有在这种组合得到稳定化合物的情况下才是允许的。
当显示连接取代基的键与连接环中两个原子的键交叉时，所述取代基可与所述环上的任一原子相连。当列出取代基而没有指出所述取代基通过哪个原子与给定结构式的化合物的其它部分相连时，所述取代基可通过所述取代基中的任一原子来连接。取代基和/或变量的组合只有在这种组合得到稳定化合物的情况下才是允许的。
本申请所使用的″烷基″意在包括支链和直链饱和脂族烃基，其在正链中含有1至20个碳，优选为1至10个碳，更优选为1至8个碳，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基-戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、它们的各种支链异构体等，及这些基团可任选包含1至4个取代基，所述取代基为如卤素例如F、Br、Cl或I或CF3、烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基(芳基)或联芳基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷基氧基、氨基、羟基、羟基烷基、酰基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基氨基(alkylamido)、烷酰基氨基(alkanoylamino)、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巯基、卤代烷基、三卤代烷基和/或烷基硫基。
除非另有说明，本申请所使用的术语″烯基″，单独或作为另一基团的部分，是指在正链中具有2至20个碳、优选为2至12个碳且更优选为1至8个碳的直链或支链基团，其在正链中包含1至6个双键，如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一碳烯基、4-十二碳烯基、4，8，12-十四碳三烯基等，且其可任选被1至4个取代基取代，所述取代基为卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、氨基、羟基、杂芳基、杂环烷基、烷酰基氨基、烷基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巯基、烷基硫基和/或本申请所列出的任何烷基取代基。
除非另有说明，本申请所使用的术语″炔基″，单独或作为另一基团的部分，是指在正链中具有2至20个碳、优选为2至12个碳且更优选为2至8个碳的直链或支链基团，其在正链中包含一个叁键，如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一碳炔基、4-十二碳炔基等，且其可任选被1至4个取代基取代，所述取代基为卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、氨基、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷酰基氨基、烷基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巯基、烷基硫基和/或本申请所列出的任何烷基取代基。
除非另有说明，本申请所使用的术语″环烷基″，单独或作为另一基团的部分，包括饱和或部分不饱和(含有1或2个双键)的环状烃基，其含有1至3个环，包括单环烷基、二环烷基(或二环烷基)及三环烷基，含有总共3至20个成环碳原子，优选为3至10个成环碳原子，且其可与1或2个就芳基所描述的芳族环稠合，所述环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基、环己烯基、
所述任一基团可任选被1至4个取代基取代，所述取代基为如卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳基氧基、芳基烷基、环烷基、烷基氨基、烷酰基氨基、氧代、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、氰基、巯基、烷基硫基和/或就烷基而言的任何取代基。
当上文所定义的烷基在两个不同碳原子上具有用于接附其它基团的单键时，它们被称为″亚烷基″，且可任选如上文就″烷基″所定义的那样被取代。
当上文所定义的烯基与上文所定义的炔基分别在两个不同碳原子上具有用于接附的单键时，它们分别被称为″亚烯基″与″亚炔基″，且可任选如上文就″烯基″与″炔基″所定义的那样被取代。
本申请所使用的″卤素″或″卤代″是指氟、氯、溴及碘；及″卤代烷基″意在包括支链与直链饱和脂族烃基(例如CF3)，其具有所指定的碳原子数，且被一个或多个卤素取代(例如-CvFw，其中v＝1至3且w＝1至(2v+1))。
除非另有说明，本申请所使用的术语″芳基″，单独或作为另一基团的部分，是指单环芳族基团与二环芳族基团，其在环部分中含有6至10个碳(如苯基或萘基(包括萘-1-基与萘-2-基))，且可任选包括1至3个稠合成碳环或杂环的其它环(如芳基环、环烷基环、杂芳基环或杂环烷基环)，例如：
Figure BPA00001253551400251
且可任选通过可用的碳原子而被1、2或3个取代基取代，所述取代基为如氢、卤素、卤代烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基偶氮基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基杂芳基、杂芳基氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基[其中所述氨基包含1或2个取代基(所述取代基为烷基、芳基或定义中所提及的任何其它芳基化合物基团)]、巯基、烷基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳基硫基烷基、烷氧基芳基硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基氨基、芳基磺酰氨基羰基和/或本申请所列出的任何烷基取代基。
除非另有说明，本申请所使用的术语″低级烷氧基″、″烷氧基″、″芳基氧基″或″芳烷氧基″，单独或作为另一基团的部分，包括与氧原子相连的任何上述烷基、芳烷基或芳基。
除非另有说明，本申请所使用的术语″氨基″，单独或作为另一基团的部分，是指可被一个或两个取代基取代的氨基，所述取代基可相同或不同，且为如烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或巯基烷基(thioalkyl)。这些取代基可进一步被羧酸基团和/或任何R1基团或上文就R1所列出的取代基取代。此外，氨基上的取代基可与其所连接的氮原子一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂基、4-吗啉基、4-硫吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳基烷基-1-哌嗪基或4-联芳基烷基-1-哌嗪基，所有这些基团可任选被烷基、烷氧基、烷基硫基、卤素、三氟甲基或羟基取代。
除非另有说明，本申请所使用的术语″低级烷基硫基″、″烷基硫基″、″芳基硫基″或″芳烷基硫基″，单独或作为另一基团的部分，包括与硫原子相连的任何上述烷基、芳烷基或芳基。
除非另有说明，本申请所使用的术语″低级烷基氨基″、″烷基氨基″、″芳基氨基″或″芳基烷基氨基″，单独或作为另一基团的部分，包括与氮原子相连的任何上述烷基、芳基或芳基烷基。
本申请所使用的术语″杂环基″或″杂环系统″是指稳定的5、6或7元单环杂环或二环杂环或稳定的7、8、9或10元二环杂环，其是饱和、部分不饱和或不饱和(芳族)的，且其包含碳原子及1、2、3或4个独立选自N、NH、O及S的杂原子，且包括任何如下的二环基团，其中任何上文所定义的杂环与苯环稠合。氮杂原子与硫杂原子可任选被氧化。杂环可在形成稳定结构的任一杂原子或碳原子处与其侧基相连。本申请所描述的杂环可在碳原子或氮原子上被取代，只要所得到的化合物是稳定的。若明确指出，则杂环中的氮可任选被季铵化。优选的是，当杂环中S原子和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。本申请所使用的术语″芳族杂环系统″或″杂芳基″是指稳定的5至7元单环杂环芳族环或二环杂环芳族环或稳定的7至10元二环杂环芳族环，其包含碳原子及1至4个独立选自N、O和S的杂原子，且在本质上具有芳香性。
杂环的实例包括但不限于1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、1H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、氮杂环辛四烯基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、β-咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲唑基、3H-吲哚基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、苯并咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、萘嵌间二氮杂苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、四唑基及呫吨基。在本发明另一方面，杂环包括但不限于吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、吡唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基及嘧啶基。本申请也包括含有例如上述杂环的稠环化合物与螺环化合物。
杂芳基的实例为1H-吲唑、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、吲哚基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、氮杂环辛四烯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、β-咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲唑基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、萘嵌间二氮杂苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、吡唑并三嗪基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、四唑基及呫吨基。在本发明另一方面，杂芳基的实例为吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡唑并三嗪基、哒嗪基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、噻唑基、噻吩基及四唑基。
本申请所使用的术语″杂环基烷基″，单独或作为另一基团的部分，是指上文所定义的杂环基，其通过C原子或杂原子与烷基链相连。
本申请所使用的术语″杂芳基烷基″或″杂芳基烯基″，单独或作为另一基团的部分，是指上文所定义的杂芳基，其通过C原子或杂原子与上文所定义的烷基链、亚烷基或亚烯基相连。
本申请所使用的术语″氰基″指-CN基团。
本申请所使用的术语″硝基″指-NO2基团。
本申请所使用的术语″羟基″指OH基团。
本申请所使用的短语“可药用”是指这样的化合物、材料、组合物和/或剂型，其在合理的医药判断范围内适用于与人类组织和动物组织接触而不会引起过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症，这与合理的益处/风险比相称。
本申请所使用的“可药用盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸加成盐或碱加成盐来改性。可药用盐的实例包括但不限于碱性基团如胺的无机或有机酸盐、酸性基团如羧酸的碱金属或有机盐等。可药用盐包括母体化合物的常规无毒盐或季铵盐，其例如由无毒的无机或有机酸来制备。例如，这些常规无毒盐包括源于无机酸的盐，所述无机酸为如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；及由有机酸制备的盐，所述有机酸为如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。
本发明可药用盐可通过常规化学方法由包含碱性或酸性基团的母体化合物来合成。通常，这些盐可如下制备：在水或有机溶剂或二者的混合物中使这些化合物的游离酸形式或游离碱形式与化学计量的合适碱或化学计量的合适酸反应；通常，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的列举参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，MackPublishing Company，Easton，PA，publ.，p.1418(1985)，将其所披露的内容引入本文作为参考。
可在体内转化以提供生物活性剂(即式(I)化合物)的任何化合物都是本发明主旨和范围内的前药。
本申请所使用的术语″前药″包括酯类、氨基甲酸酯类及碳酸酯类，其如下制备：使用本领域技术人员已知的操作，使式(I)化合物中的一个或多个羟基与被烷基、烷氧基或芳基取代的酰化剂反应以生成乙酸酯、新戊酸酯、甲氧基甲酸酯(methylcarbonate)、苯甲酸酯等。
各种形式的前药在本领域中是公知的且参见以下文献：
a)Wermuth，C.G.et al.，The Practice of Medicinal Chemistry，Ch.31，Academic Press，publ.(1996)；
b)Bundgaard，H.，ed.，Design of Prodrugs，Elsevier，publ.(1985)；
c)Krause，B.R.et al.，Chapter 6：“ACAT Inhibitors：Physiologic Mechanisms for Hypolipidemic and Anti-Atherosclerotic Activities in Experimental Animals”，Inflammation：Mediators and Pathways，CRCPress，Inc.，publ.，Ruffolo，Jr.，R.R.et al.，eds.，pp.173-198(1995)；和
d)Testa，B.et al.，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism，Wiley-VCH，publ.(2003)。
将这些文献引入本文作为参考。
本发明还意在包括本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括原子数相同但质量数不同的那些原子。例如但不限于此，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或与本申请所述类似的方法使用同位素标记的合适试剂代替所用非标记的试剂来制备。
此外，式(I)化合物在其制备后优选经分离与纯化以得到这样的组合物，其含有以重量计量等于或大于99％的式(I)化合物(″基本纯净″的化合物I)，其接着如本申请所描述的那样来使用或配制。本申请也包括这些″基本纯净″的式(I)化合物。
本申请包括本发明化合物的所有立体异构体，无论是呈混合物形式还是呈纯净或基本纯净的形式。本发明化合物可在任何碳原子(包括R取代基中的任意一个碳原子)处具有不对称中心，和/或显示出多晶型现象。因此，式(I)化合物可按对映异构形式或非对映异构形式或其混合物形式存在。制备方法可使用外消旋体、对映异构体或非对映异构体作为起始原料。当制备非对映异构产物或对映异构产物时，它们可通过常规方法例如色谱或分级结晶来分离。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”是指这样的化合物，其足够稳固从而经受得住从反应混合物到可用纯度的分离及到有效治疗剂的配制。本发明意在包括稳定的化合物。
“治疗有效量”意在包括本发明化合物的单独量或本发明化合物的组合量或本发明化合物与其它活性成份的组合量，所述量可有效抑制MIP-1α或可有效治疗或预防炎性障碍。
本申请所使用的“治疗”涵盖在哺乳动物特别是人类中对疾病状态进行治疗，且包括(a)预防所述疾病状态在哺乳动物中发生，特别是当所述哺乳动物易患所述疾病状态但尚未确诊患有所述疾病状态时；(b)抑制所述疾病状态，即阻止其发展；和/或(c)缓解所述疾病状态，即令所述疾病状态消退。
合成
本发明化合物可按有机合成领域技术人员所公知的多种方法来制备。本发明化合物可使用下述方法连同合成有机化学领域所已知的合成方法或本领域技术人员所理解的这些方法的变化形式来合成。优选的方法包括但不限于下述方法。将本申请所引用的所有文献完整引入本文作为参考。
可使用该章节中所描述的反应与技术来制备本发明新的化合物。反应在适于所用试剂与物质的溶剂中进行，且适于所进行的转化。此外，在对下文所述合成方法的说明中应该理解的是，所提出的所有反应条件(包括溶剂的选择、反应气氛的选择、反应温度的选择、实验持续时间的选择及后处理操作的选择)被选择为针对该反应的标准条件，这应该是本领域技术人员所容易理解的。有机合成领域技术人员应该理解的是，存在于分子各个部分上的官能性必须与所提出的试剂和反应相容。对与反应条件相容的取代基的那些限制将是本领域技术人员所容易理解的，由此必须使用其它方法。这有时需要作出判断以改变合成步骤的顺序或选择一种优于另一种流程方案的特定流程方案，从而得到所期望的本发明化合物。
本发明化合物可通过本领域技术人员所公知的多种方法来制备。如方案1中所示，制备的本质包括合成与化合物1.4类似的化合物。这样的中间体可通过多种公知的方法来得到以形成酰胺类化合物、磺酰胺类化合物和脲类化合物，所有这些化合物都是本发明实施例。
方案1
Figure BPA00001253551400311
试剂实例：(a)Me(MeO)NH2Cl，AlMe3；(b)RCH2MgBr；(c)TMSOTf，Et3N，然后NBs，然后NaN3；(d)NaBH4，MeOH；(e)H2，Pd/C；(f)DIBAL-H；(g)RCH2NO2，NaOH；(h)NiCl2，NaBH4；(i)RCH2CO2Me，LDA；(j)TBSCI，Im (P＝tBuMe2Si)；(k)LiOH，THF/MeOH/H2O；(I)(PhO2)P(O)N3，NEt3，然后BnOH；(m)TBAF(P＝tBuMe2Si)
从可经由对哌啶-4-羧酸烷基酯进行N-芳基化来容易合成的1.1开始，可经由酮1.2得到酮基叠氮化物1.3。其接下来可分步被还原以提供1.4。可选择地，醛1.5可由1.1来合成，然后经由Henry反应以得到1.6。该物质被容易地还原以提供目标中间体1.4。可选择地，可经由对醛进行醛醇加成(aldol addition)来提供β-羟基酯1.7，其可分步被保护和水解以提供酸1.9。该物质可在Curtius条件下重排以提供经双重保护的氨基醇，其可被脱保护以提供目标中间体1.4。这些途径各自为实验人员提供不同的优势，这取决于实验人员是否希望使速率最大化(经由Henry反应)，希望使“R”多样性最大化(α-叠氮化途径)，还是希望使立体化学控制最大化(经由醛醇途径)。
根据如下对示例性实施方案的描述，本发明其它特征将变得显而易见，给出这些示例性实施方案用于说明本发明而非意在限制本发明。
实施例
实施例中所使用的缩写如下定义：“2×”为两次，“3×”为三次，“℃”为摄氏度，“g”为克，“mmol”为毫摩尔，“mL”为毫升，“M”为摩尔浓度，“min”为分钟，“mg”为毫克，“h”为小时，“LC”为液相色谱，“HPLC”为高效液相色谱，“MS”为质谱，“RT”为室温，“THF”为四氢呋喃，“Et2O”为乙醚，“EtOAc”为乙酸乙酯，“Na2SO4”为硫酸钠，“CH2Cl2”为二氯甲烷，“TFA”为三氟乙酸，“sat.”为饱和，“NaHCO3”为碳酸氢钠，“N”为当量浓度，“NaOH”为氢氧化钠，“MeOH”为甲醇，“MgSO4”为硫酸镁，“Hex”为己烷，“H2O”为水，“HCl”为盐酸，“v/v”为体积/体积比。“D”、“L”、“R”和“S”为本领域技术人员所熟悉的立体化学符号。化学名称使用ChemDraw Ultra，version 8.0.8来得到。当该程序未能就所涉及的确切结构给出名称时，使用该程序所使用的相同方法学来确定适当的名称。
实施例1
N-(1-(1-(4-氯苯基)哌啶-4-基)-1-羟基丁-2-基)环戊烷羧酰胺
Figure BPA00001253551400321
步骤1：4-(甲氧基(甲基)氨甲酰基)哌啶-1-羧酸苄基酯
1-(苄基氧基羰基)哌啶-4-羧酸(10g，38.0mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(5.56g，57.0mmol)和CH2Cl2(120mL)的混合物用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(10.92g，57.0mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.464g，3.80mmol)处理。将混合物在冰浴中冷却且用N，N-二异丙基乙胺(13.23mL，76mmol)处理3分钟。10分钟后，移开冷却浴且将混合物在RT搅拌过夜(约14h)。混合物用CH2Cl2(150mL)稀释，用饱和NaHCO3(3×50mL)、2M HCl(2×50mL)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，且浓缩，得到剩余物。剩余物通过快速色谱(使用120g硅胶筒和10∶1Hex/EtOAc以洗脱产物)来纯化。合并含有产物的级分并在旋转蒸发器上浓缩，得到标题化合物(7.8g，25.5mmol，67％收率)，其为淡黄色油状物。LC-MS：307.1(M+H)+。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.25-7.37(5H，m)，5.11(2H，s)，4.21(2H，s)，3.66-3.71(3H，m)，3.16(3H，s)，2.83(3H，d，J＝5.93Hz)，1.64-1.75(4H，m)。
步骤2：N-甲氧基-N-甲基哌啶-4-羧酰胺
向4-(甲氧基(甲基)氨甲酰基)哌啶-1-羧酸苄基酯(5.0g，16.32mmol)在无水EtOH(75mL)中的溶液中加入10％Pd-碳(500mg)。将烧瓶抽成真空且用氢气回填。将混合物在1大气压氢气(乳胶气囊)下搅拌60h。过滤除去催化剂，浓缩滤液且与MeOH(50mL)共沸两次，得到标题化合物(2.6g，15.10mmol，92％收率)，其为淡黄色油状物。LC-MS：(Waters Sunfire C184.6mm×30mm)313.20[M+H]；tR＝0.12min；10/90/0.1MeOH/H2O/TFA至90/10/0.1MeOH/H2O/TFA的2分钟梯度且流速为5mL/min。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.65(3H，s)，3.12(3H，s)，3.08(2H，dt，J＝12.59，3.27Hz)，2.76(1H，s)，2.61(2H，td，J＝12.21，3.27Hz)，1.57-1.69(5H，m)。
步骤3：1-(4-氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基哌啶-4-羧酰胺
含有2-(二叔丁基膦基)联苯二乙酸钯(II)[2-(2’-di-tert-butylphosphine)biphenylpalladium(II)acetate](0.927g，2.003mmol)和叔丁醇钾(1.798g，16.03mmol)的烧瓶用氮气冲洗，然后加入4-溴氯苯(3.07g，16.03mmol)、N-甲氧基-N-甲基哌啶-4-羧酰胺(2.3g，13.35mmol)和无水甲苯(25mL)。将所得混合物在100℃和氮气下搅拌1.5h。然后，将反应混合物冷却至室温，用乙醚(200mL)稀释，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥且浓缩，得到剩余物。剩余物通过快速色谱(使用120g硅胶筒和10∶1Hex/EtOAc至2∶1EtOAc/Hex的洗脱梯度)来纯化。合并含有产物的级分并在旋转蒸发器上浓缩，得到标题化合物(2.2g，7.78mmol，58.3％收率)，其为黄绿色固体。LC-MS：(Waters SunfireC18 4.6mm×50mm)283.19[M+H]；tR＝1.79min；10/90/0.1MeOH/H2O/TFA至90/10/0.1MeOH/H2O/TFA的4分钟梯度且流速为4mL/min。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.13-7.21(2H，m)，6.81-6.87(2H，m)，3.72(3H，s)，3.69(1H，t，J＝3.30Hz)，3.66(1H，t，J＝2.86Hz)，3.19(3H，s)，2.70-2.82(3H，m)，1.82-1.94(4H，m)。
步骤4：1-(4-氯苯基)哌啶-4-甲醛
将1-(4-氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基哌啶-4-羧酰胺(200mg，0.707mmol)在无水THF(2mL)中的溶液置于氮气下，冷却至-78℃，且用二异丁基氢化铝(1.061mL浓度为1.0M的甲苯溶液，1.061mmol)处理。将反应混合物在-78℃搅拌1h。然后，反应混合物用10％酒石酸钾钠淬灭且温热至RT，随后用Et2O萃取若干次。萃取物用MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物(167mg，106％收率)，其为黄色油状物，所述油状物未经额外纯化即用于后续步骤。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.69(1H，s)，7.16-7.21(2H，m)，6.81-6.88(2H，m)，3.55(2H，ddd，J＝12.63，3.74，3.63Hz)，2.80-2.87(2H，m)，2.35-2.43(1H，m)，1.98-2.07(2H，m)，1.72-1.82(2H，m)。
步骤5：1-(1-(4-氯苯基)哌啶-4-基)-2-硝基丁-1-醇
1-(4-氯苯基)哌啶-4-甲醛(157mg，0.7mmol)、1-硝基丙烷(0.125mL，1.400mmol)、0.025M NaOH(2mL)和MeOH(1mL)的混合物用25％十六烷基三甲基氯化铵水溶液(0.139mL，0.105mmol)处理。反应混合物在RT用超声波处理4h，然后在RT搅拌14h。然后，混合物用盐水处理且用乙醚萃取。萃取物用MgSO4干燥且浓缩，得到剩余物。剩余物通过硅胶快速色谱(用15-25％EtOAc/己烷洗脱)来纯化，得到标题化合物的非对映异构体混合物(极性较大的非对映异构体/极性较小的非对映异构体的比例为2∶1[反相HPLC])(75mg，0.240mmol，34.3％收率)，其为澄清油状物。LC-MS：(Waters Sunfire C184.6mm×50mm)313.20[M+H]；tR＝1.95min和2.21min；10％-90％-0.1％MeOH/H2O/TFA至90％-10％-0.15MeOH/H2O/TFA的4min梯度且流速为4mL/min。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.05-7.11(2H，m)，6.81-6.87(2H，m)，4.42-4.51(1H，m)，3.67(2H，dd，J＝7.36，3.84Hz)，3.61(3H，d，J＝11.42Hz)，2.51-2.62(3H，m)，1.81-1.91(2H，m)，1.58-1.64(3H，m)，1.51-1.56(2H，m)。
步骤6：2-氨基-1-(1-(4-氯苯基)哌啶-4-基)丁-1-醇
二氯化镍(29.8mg，0.230mmol)在MeOH(5mL)中的悬浮液用超声波处理40min，直到大部分固体溶解，得到淡黄色混合物。向混合物中逐份加入硼氢化钠粉末(0.041mL，1.151mmol)以使泡沫产生最小化。所得黑色混合物用超声波处理10分钟。然后，向混合物中加入1-(1-(4-氯苯基)哌啶-4-基)-2-硝基丁-1-醇(72mg，0.230mmol)在MeOH(1mL)中的溶液。加完后，将反应混合物在RT搅拌15min，然后过滤通过硅藻土(用MeOH淋洗)。浓缩滤液且所得剩余物用饱和NaHCO3(5mL)和1M NaOH(10mL)处理。所得混合物用CH2Cl2(3×20mL)萃取。萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥且浓缩，得到标题化合物(37.8mg，0.134mmol，58％收率)，其为非对映异构体混合物。LC/MS[M+H]+＝283.26；HPLC tR＝1.21min[Waters Sunfire C184.6×50mm柱，10/90/0.1MeOH/H2O/TFA至90/10/0.1MeOH/H2O/TFA的4min梯度且流速为4mL/min]。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.08(2H，d，J＝9.01Hz)，6.84(2H，d，J＝8.79Hz)，3.59(2H，t，J＝9.89Hz)，3.35(1H，d，J＝6.59Hz)，3.15(1H，d，J＝11.42Hz)，3.08(1H，dd，J＝6.59，4.17Hz)，2.52-2.64(2H，m)，1.87(1H，d，J＝12.52Hz)，1.74(1H，d，J＝14.50Hz)，1.13-1.69(5H，m)，0.89(2H，ddd，J＝14.28，7.47，7.25Hz)。
步骤7：实施例1
将2-氨基-1-(1-(4-氯苯基)哌啶-4-基)丁-1-醇(56mg，0.198mmol)、环戊烷羧酸(0.024mL，0.218mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.069mL，0.396mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(76mg，0.238mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液在RT搅拌4h。然后，将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，且将所得剩余物在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配。有机相先后用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过制备性反相HPLC{Waters Sunfire C-18 19×100mm；10ml/min流速；梯度：(0-10min)(0％B-100％B)；溶剂B＝90∶10 MeOH/H2O+0.1％TFA；溶剂A＝90∶10 H2O/MeOH+0.1％TFA}来纯化，得到实施例1(16mg)。LC-MS：(Waters Sunfire C 184.6mm×50mm)379.31[M+H]；tR＝2.38min；10/90/0.1MeOH/H2O/TFA至90/10/0.1MeOH/H2O/TFA的4min梯度且流速为4mL/min。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.25-7.67(4H，m)，3.83-4.08(1H，m)，3.55-3.84(2H，m)，3.19-3.44(2H，m)，2.70(1H，dq，J＝8.13，7.91Hz)，2.22(2H，dd，J＝9.67Hz)，1.82-2.00(2H，m)，1.68-1.81(4H，m)，1.53-1.68(8H，m)，0.92(3H，t，J＝7.47Hz)。
实施例2
N-(1-(1-(4-氯苯基)哌啶-4-基)-1-羟基丁-2-基)环戊烷羧酰胺
实施例2在实施例1步骤7中被共合成且通过制备性HPLC来分离(5mg)。LC-MS：(Waters Sunfire C18 4.6mm×50mm)379.31[M+H]；tR＝2.46min；10/90/0.1MeOH/H2O/TFA至90/10/0.1MeOH/H2O/TFA的4min梯度且流速为4mL/min。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.61(1H，d，J＝9.45Hz)，7.14-7.54(4H，m)，3.70-3.83(1H，m)，3.62(2H，d，J＝11.42Hz)，3.25-3.42(1H，m)，2.58(1H，dq，J＝8.13，7.91Hz)，2.07(1H，d，J＝10.77Hz)，1.60-1.93(12H，m)，1.41-1.56(2H，m)，1.19-1.41(1H，m)，0.83(3H，t，J＝7.36Hz)。
实用性
一般地，本发明化合物，如前述实施例中所公开的具体化合物，已被证实是趋化因子受体活性的调节剂(例如在结合测定(如下述那些结合测定)中显示Ki值＜10,000nM)。由于本发明化合物显示出作为趋化因子受体活性调节剂的活性，所以预期本发明化合物可用于治疗与趋化因子及其相关受体有关的人类疾病。
拮抗MIP-1α与人THP-1细胞的结合
如本申请所述，本发明化合物在拮抗MIP-1α与人THP-1细胞的结合中具有活性。
微孔滤板(#MABVN1250)在室温用100μl结合缓冲液(0.5％牛血清白蛋白、20mM HEPES缓冲剂和5mM氯化镁在RPMI 1640培养基中)处理30分钟。为了对结合进行测量，将50μl含有或不含有已知浓度化合物的结合缓冲液与50μl 125-I标记的人MIP-1α(放射性配体的最终浓度为50pM)和50μl含有5×105个细胞的结合缓冲液混合。用于上述结合测定的细胞可包括表达内源性CCR-1受体的THP-1细胞系、通过Ficoll-Hypaque梯度离心来分离的人外周血单核细胞或人单核细胞(Weiner et al.，J.Immunol.Methods，36：89(1980))。将化合物、细胞和放射性配体的混合物在室温孵育30分钟。将板置于多头抽真空装置上，施加真空，且板用含有0.5M NaCl的结合缓冲液洗涤三次。将塑料外套与板分开，将板风干，将孔内容物磕打出来且计数。使用在无任何竞争化合物的情况下得到的总计数和在背景结合(通过加入100nM MIP-1α代替测试化合物来确定)的情况下得到的总计数来计算对结合的抑制百分比。
在以上刚刚描述的测定中测试本发明化合物且得到下表1所示的结果。
表1
  实施例   CCR-1结合Ki(n＝1[除非另有说明])
  1   930
  2   354
哺乳动物趋化因子受体提供了用于干扰或促进哺乳动物(如人类)中免疫细胞功能的靶标。抑制或促进趋化因子受体功能的化合物特别可用于调节免疫细胞功能以达到治疗目的。
因此，本发明涉及可用于预防和/或治疗很多种炎性、感染性及免疫调节性障碍与疾病的化合物，所述障碍与疾病包括哮喘与变应性疾病、致病微生物(其通过定义而包括病毒)所引起的感染及自身免疫性病理如类风湿性关节炎与动脉粥样硬化。
例如，抑制哺乳动物趋化因子受体(例如人趋化因子受体)的一种或多种功能的本发明化合物可被给药以抑制(即减轻或预防)炎性或感染性疾病。因此抑制了一种或多种炎症过程，如淋巴细胞的迁移、粘附、趋化、胞吐作用(例如酶、组胺的胞吐作用)或炎症介质的释放。
类似地，促进哺乳动物趋化因子受体(例如人趋化因子)的一种或多种功能的本发明化合物被给药以刺激(诱导或增强)免疫或炎症应答，如淋巴细胞的迁移、粘附、趋化、胞吐作用(例如酶、组胺的胞吐作用)或炎症介质的释放，这导致对炎症过程的有利刺激。例如，可动员嗜酸性细胞以对抗寄生虫感染。此外，促进哺乳动物趋化因子受体的一种或多种功能的本发明化合物也可用于治疗上述炎性、变应性及自身免疫性疾病，条件是递送足够的化合物以通过诱导趋化因子受体的内陷(internalization)而导致受体在细胞上的表达缺失，或以导致细胞迁移方向出现错误的方式递送化合物。
除灵长类动物如人类外，多种其它哺乳动物可按照本发明方法来治疗。例如，哺乳动物(包括但不限于奶牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、豚鼠、大鼠或其它牛类、羊类、马类、犬类、猫类、啮齿类或鼠类物种)可被治疗。然而，本发明方法也可用于其它物种，如鸟类物种。在上述方法中治疗的受试对象为期望对趋化因子受体活性进行调节的雄性或雌性哺乳动物。本申请所使用的″调节″意在涵盖拮抗作用、激动作用、部分拮抗作用和/或部分激动作用。
可用趋化因子受体功能抑制剂治疗的人类或其它物种的疾病或病症包括但不限于：炎性或变应性疾病与病症，包括呼吸系统变应性疾病，如哮喘、变应性鼻炎、超敏感性肺病、超敏感性肺炎、嗜酸细胞性蜂窝织炎(例如Well综合征)、嗜酸细胞性肺炎(例如Loeffler综合征、慢性嗜酸细胞性肺炎)、嗜酸细胞性筋膜炎(例如Shulman综合征)、迟发型超敏反应、间质性肺病(interstitial lung disease，ILD)(例如特发性肺纤维化或与以下疾病相关的ILD：类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、系统性硬化、Sjogren综合征、多肌炎或皮肌炎)；全身性过敏反应或超敏感性应答、药物变态反应(例如对青霉素、头孢菌素的变态反应)、摄入受污染的色氨酸所引起的嗜酸性细胞增多(eosinophilia)-肌痛综合征、昆虫螫伤所引起的变态反应；自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、重症肌无力、青少年型糖尿病(juvenile onset diabetes)；肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、Behcet病；移植排斥(例如在移植时)，包括同种异体移植物排斥或移植物抗宿主病；炎性肠病，如克隆病与溃疡性结肠炎；脊椎关节病；硬皮病；牛皮癣(包括T细胞所介导的牛皮癣)与炎性皮肤病如皮炎、湿疹、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、荨麻疹；脉管炎(例如坏死性、皮肤性及超敏感性脉管炎)；嗜酸细胞性肌炎(eosinophilic myositis)、嗜酸细胞性筋膜炎；伴有淋巴细胞浸润皮肤或器官的癌症。可治疗其中不想要的炎症应答欲被抑制的其它疾病或病症，其包括但不限于再灌注伤害、动脉粥样硬化、某些血液恶性肿瘤、细胞因子诱发的毒性(例如败血性休克、内毒素休克)、多肌炎、皮肌炎。可用趋化因子受体功能抑制剂治疗的人类或其它物种的感染性疾病或病症包括但不限于HIV。
可用趋化因子受体功能促进剂治疗的人类或其它物种的疾病或病症包括但不限于：免疫抑制，如在患有免疫缺陷综合征(如AIDS或其它病毒感染)的个体中，在接受放射疗法、化学疗法、自身免疫性疾病疗法或药物疗法(例如皮质类固醇疗法)的个体中，上述疗法导致免疫抑制；由于先天性缺乏受体功能或其它原因所致的免疫抑制；及感染性疾病，如寄生虫病，包括但不限于蠕虫感染，如线虫(蛔虫(round worm))(鞭虫病、蛲虫病、蛔虫病、钩虫病、类圆线虫病、旋毛虫病、丝虫病)；吸虫(吸虫)(血吸虫病、华支睾吸虫病)、绦虫(绦虫)(包虫病、肥胖绦虫病(taeniasis saginata)、囊尾蚴病)；内脏蠕虫、内脏幼虫移行症(例如弓蛔虫属)、嗜酸细胞性胃肠炎(例如异尖属种、鼠海豚线虫属种)、皮肤幼虫移行症(巴西钩虫、犬钩虫)。因此，本发明化合物可用于预防与治疗很多种炎性、感染性及免疫调节性障碍与疾病。
此外，趋化因子受体功能的促进剂可用于治疗上述炎性、变应性及自身免疫性疾病，条件是递送足够的化合物以通过诱导趋化因子受体的内陷而导致受体在细胞上的表达缺失，或以导致细胞迁移方向出现错误的方式递送化合物。
在另一方面，本发明可用于评价G蛋白偶联受体的推断特异性激动剂或拮抗剂。本发明涉及这些化合物在准备与进行针对调节趋化因子受体活性的化合物的筛选测定中的用途。此外，本发明化合物可用于建立或确定其它化合物与趋化因子受体的结合位点(例如通过竞争性抑制)，或可在测定中用作参考物以将其已知活性与具有未知活性的化合物进行比较。当开发新的测定或方案时，本发明化合物可用于测试其有效性。具体地，所述化合物可被提供在市售试剂盒中，例如用于涉及上述疾病的医药研究。本发明化合物也可用于评价趋化因子受体的推断特异性调节剂。此外，可使用本发明化合物来检验对不被认为是趋化因子受体的G蛋白偶联受体的特异性，所述化合物作为不发生结合的化合物的实例，或作为对这些受体具有活性的化合物的结构变体，这可有助于定义相互作用的特异性位点。
本发明化合物用于治疗或预防选自以下的障碍：类风湿性关节炎、骨关节炎、败血性休克、动脉粥样硬化、动脉瘤、热病、心血管作用、血液动力学性休克(haemodynamic shock)、脓毒病综合征(sepsis syndrome)、缺血后再灌注伤害、疟疾、克隆病、炎性肠病、分枝杆菌感染、脑膜炎、牛皮癣、充血性心力衰竭、纤维变性疾病、恶病质、移植排斥、自身免疫性疾病、皮肤炎性疾病、多发性硬化、辐射损伤、高氧性肺泡损伤(hyperoxic alveolar injure)、HIV、HIV痴呆、非胰岛素依赖性糖尿病、哮喘、变应性鼻炎、特应性皮炎、特发性肺纤维化、大泡性类天疱疮、蠕虫寄生虫感染、变应性结肠炎、湿疹、结膜炎、移植、家族性嗜酸性细胞增多、嗜酸细胞性蜂窝织炎、嗜酸细胞性肺炎、嗜酸细胞性筋膜炎、嗜酸细胞性胃肠炎、药物诱发性嗜酸性细胞增多、胆囊纤维化、丘-施二氏综合征(Churg-Strauss syndrome)、淋巴瘤、霍奇金病(Hodgkin’s disease)、结肠癌、费尔蒂综合征(Felty’s syndrome)、结节病、葡萄膜炎、阿尔茨海默病、肾小球肾炎及系统性红斑狼疮。
在另一方面，本发明化合物用于治疗或预防选自以下的炎性障碍：类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、动脉瘤、热病、心血管作用、克隆病、炎性肠病、牛皮癣、充血性心力衰竭、多发性硬化、自身免疫性疾病及皮肤炎性疾病。
在另一方面，本发明化合物用于治疗或预防选自以下的炎性障碍：类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、克隆病、炎性肠病及多发性硬化。
联合疗法用于预防与治疗炎性、感染性及免疫调节性障碍与疾病，包括哮喘与变应性疾病及自身免疫性病理如类风湿性关节炎与动脉粥样硬化及上文所指出的那些病理，通过本发明化合物与其它已知用于这些用途的化合物的组合来对上述联合疗法进行说明。例如，在炎症的治疗或预防中，本发明化合物可与以下物质联用：抗炎剂或止痛剂，如阿片制剂激动剂、脂肪氧化酶抑制剂、环氧化酶-2抑制剂、白细胞介素抑制剂(如白细胞介素-1抑制剂)、肿瘤坏死因子抑制剂、NMDA拮抗剂、氧化氮抑制剂或氧化氮合成抑制剂、非甾体抗炎剂、磷酸二酯酶抑制剂或细胞因子抑制性抗炎剂，如对乙酰氨基酚、阿司匹林、可待因、芬太尼(fentaynl)、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、吗啡、萘普生、非那西丁、吡罗昔康、类固醇止痛剂、舒芬太尼、舒林酸(sunlindac)、α-干扰素等。类似地，本发明化合物可与以下物质联用：疼痛缓解剂；增效剂，如咖啡因、H2-拮抗剂、二甲硅油、氢氧化铝或氢氧化镁；解充血剂，如苯肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、羟甲唑啉(oxymetazoline)、麻黄碱、萘甲唑啉(naphazoline)、丁苄唑啉、丙己君(propylhexedrine)或左旋脱氧麻黄碱；及镇咳药，如可待因、二氢可待因酮、卡拉美芬(caramiphen)、喷托维林(carbetapentane)或右美沙芬(dextramethorphan)；利尿剂；及镇静性或非镇静性抗组胺药。类似地，本发明化合物可与其它药物联用，所述其它药物用于治疗、预防、抑制或改善本发明化合物对其有用的疾病或病症。所述其它药物可按其常用途径及常用量来与本发明化合物同时或先后给药。当本发明化合物与一种或多种其它药物同时使用时，可使用除本发明化合物外还含有所述其它药物的药物组合物。因此，本发明药物组合物包括以下药物组合物，其除本发明化合物外还含有一种或多种其它活性成份。
可与本发明化合物联用的其它活性成份的实例，无论是分开给药还是以同一药物组合物给药，包括但不限于：(a)整联蛋白拮抗剂，如选择蛋白、ICAM与VLA-4；(b)类固醇，如倍氯米松、甲泼尼龙、倍他米松、泼尼松、地塞米松及氢化可的松；(c)免疫抑制剂，如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素及其它FK-506型免疫抑制剂；(d)抗组胺药(H1-组胺拮抗剂)，如溴非尼拉敏(bromopheniramine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、右氯苯那敏、曲普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羟嗪、甲地嗪、异丙嗪、异丁嗪(trimeprazine)、阿扎他定(azatadine)、赛庚啶(cyproheptadine)、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、阿司咪唑(astemizole)、特非那定、氯雷他定(loratadin)、西替利嗪、非索非那定、脱乙氧羰基氯雷他定等；(e)非类固醇抗哮喘剂，如β2-激动剂(特布他林、奥西那林(metaproterenol)、非诺特罗(fenoterol)、新异丙肾上腺素、沙丁胺醇(albuteral)、比托特罗(bitolterol)及吡布特罗(pirbuterol))、茶碱、色甘酸钠、阿托品、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、白三烯拮抗剂(扎鲁司特(zafirlukast)、孟鲁司特(montelukast)、普仑司特(pranlukast)、伊拉司特(iralukast)、泊比司特(pobilukast)、SKB-102,203)、白三烯生物合成抑制剂(齐留通(zileuton)、BAY-1005)；(f)非甾体抗炎剂(NSAID)，如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯噁洛芬(benxaprofen)、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬(fenoprofen)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬、布洛芬(ibuprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、咪洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、噁丙嗪(oxaprozin)、吡洛芬、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)及硫噁洛芬)，乙酸衍生物(吲哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、环氯茚酸(clidanac)、双氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸(fentiazac)、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸(isoxepac)、奥昔平酸(oxpinac)、舒林酸(sulindac)、硫平酸、托美丁(tolmetin)、齐多美辛及佐美酸(zomepirac))，灭酸衍生物(氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸及托芬那酸)，联苯羧酸衍生物(二氟尼柳与氟苯柳(flufenisal))，昔康类(oxicam)(伊索昔康(isoxicam)、吡罗昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)及替诺昔康(tenoxicam))，水杨酸酯类(乙酰水杨酸、柳氮磺吡啶(sulfasalazine))，及吡唑酮类(阿扎丙宗、苄哌吡酮、戊烯保泰松、莫非布宗(mofebutazone)、羟基保泰松、保泰松)；(g)环氧化酶-2(COX-2)抑制剂；(h)IV型磷酸二酯酶(PDE-IV)抑制剂；(i)趋化因子受体的其它拮抗剂；(j)胆固醇降低剂，如HMG-COA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀及其它他汀类)，多价螯合剂(消胆胺及考来替泊)，烟酸，非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，及普罗布考；(k)抗糖尿病剂，如胰岛素、磺脲类、双胍类(二甲双胍)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(阿卡波糖(acarbose))及格列酮类(glitazone)(曲格列酮与吡格列酮)；(l)干扰素制剂(干扰素α-2a、干扰素-2B、干扰素α-N3、干扰素β-1a、干扰素β-1b、干扰素γ-1b)；(m)抗病毒化合物，如依法韦仑、奈韦拉平、茚地那韦、更昔洛韦、拉米夫定、泛昔洛韦及扎西他滨；(n)其它化合物，如5-氨基水杨酸及其前药，抗代谢剂，如硫唑嘌呤与6-巯基嘌呤，及细胞毒性癌症化学治疗剂。本发明化合物与第二活性成份的重量比可被改变且将取决于各成份的有效剂量。
通常将使用各成份的有效剂量。因此，例如当本发明化合物与NSAID联用时，本发明化合物与NSAID的重量比一般将为约1000∶1至约1∶1000，或为约200∶1至约1∶200。本发明化合物与其它活性成份的组合通常也将在上述范围内，但在各种情况下应该使用各活性成份的有效剂量。
本发明化合物以治疗有效量对哺乳动物给药。″治疗有效量″是指式(I)化合物当单独或与其它治疗剂联用对哺乳动物给药时有效预防或改善上述疾病症状或所述疾病进展的量。
剂量与制剂
本发明化合物可按口服剂型来给药，如片剂、胶囊剂(所述片剂和胶囊剂各自包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉末剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂及乳剂。它们也可按静脉内(推注或输注)、腹膜内、皮下或肌内形式来给药，所有这些形式均使用药学领域技术人员所公知的剂型。它们可单独给药，但通常与药物载体一起给药，所述药物载体根据所选给药途径和标准药学实践来选择。
当然，本发明化合物的给药方案将基于已知的因素而变化，如特定药物的药物动力学特征及其给药方式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康、医疗状况及体重；症状的性质和程度；并行治疗的种类；治疗的频率；给药的途径；患者的肾功能和肝功能；及所期望的效果。医生或兽医可确定预防、逆转或阻止上述障碍进展所需要的药物有效量并开具处方。
作为一般指导，当将各活性成分用于所指出的效果时，各活性成分的每日口服剂量的范围将为约0.001-1000mg/kg体重，或为约0.01-100mg/kg体重/天，或为约1.0-20mg/kg/天。对于静脉内给药，在恒定速率输注期间，剂量范围将为约1至约10mg/kg/分钟。本发明化合物可按单一的每日剂量来给药，或总的每日剂量可按每日两次、三次或四次的分份剂量来给药。
本发明化合物可通过局部使用合适的鼻内载体以鼻内形式来给药，或通过经皮途径使用经皮的皮肤贴剂来给药。当以经皮给药系统的形式来给药时，药物给予在整个给药方案中当然将是连续而非间歇的。
本发明化合物通常与合适的药物稀释剂、赋形剂或载体(本申请统称为药物载体)混合而给药，所述药物载体根据预定的给药形式(即口服片剂、胶囊剂、酏剂、糖浆剂等)来适当地选择并与常规药学实践相符。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式进行的口服给药，活性药物组分可与口服的无毒的可药用惰性载体混合，所述载体为如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露糖醇、山梨糖醇等；对于以液体形式进行的口服给药，口服的药物组分可与任何口服的无毒的可药用惰性载体混合，所述载体为如乙醇、甘油、水等。此外，当期望或需要时，还可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂及着色剂引入到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米增甜剂、天然和合成胶如阿拉伯胶、西黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中所使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
本发明化合物也可按脂质体给药系统的形式来给药，如单层小泡、单层大泡及多层囊泡。脂质体可由各种磷脂如胆固醇、硬脂酰胺或磷酸卵磷酯来形成。
本发明化合物还可与作为靶向药物载体的可溶性聚合物结合。这些聚合物可包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或取代有棕榈酰基的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。此外，本发明化合物可与可用于实现药物受控释放的一类生物可降解的聚合物结合，所述生物可降解的聚合物为如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
适于给药的剂型(药物组合物)在每个剂量单位中可包含约1毫克至约100毫克的活性成分。在这些药物组合物中，活性成分按组合物的总重量计通常将以约0.5-95％重量的量存在。
明胶胶囊剂可包含活性成分和粉末状载体如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可使用类似的稀释剂来制造压制片。片剂和胶囊剂均可制成缓释产品以在数小时内提供连续的药物释放。压制片可以是糖衣或覆膜的以掩饰任何令人不悦的味道并使片剂与空气隔离；也可以是肠溶衣的以选择性地在胃肠道中崩解。
口服给药的液体剂型可包含着色剂和矫味剂以提高患者的接受性。
通常，水、合适的油、盐水、右旋糖(葡萄糖)水溶液及相关糖溶液和二醇如丙二醇或聚乙二醇是注射液的合适载体。注射给药的溶液剂可包含活性成分的水溶性盐和合适的稳定剂，及当需要时可包含缓冲物质。抗氧化剂如单独的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸或它们的组合为合适的稳定剂。也可使用枸橼酸及其盐和EDTA钠盐。此外，注射液可包含防腐剂，如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯及三氯叔丁醇。
合适的药物载体参见本领域标准参考文献即Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company。
以下举例说明了可用于给药本发明化合物的代表性药物剂型。
胶囊剂
可通过用100毫克粉末状活性成分、150毫克乳糖、50毫克纤维素和6毫克硬脂酸镁填充每个标准的两段式硬明胶胶囊来制备很多种单位胶囊剂。
软明胶胶囊剂
可制备活性成分在可消化的油如大豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物，然后通过容积泵(positive displacement pump)将其注射到明胶中以形成含有100毫克活性成分的软明胶胶囊剂。可对所述胶囊剂进行洗涤和干燥。
片剂
片剂可通过常规操作来制备，从而使剂量单位含有100毫克活性成分、0.2毫克胶态二氧化硅、5毫克硬脂酸镁、275毫克微晶纤维素、11毫克淀粉和98.8毫克乳糖。可涂布合适的包衣以提高适口性或延迟吸收。
注射剂
适于注射给药的肠胃外组合物(parenteral composition)可如下制备：在10体积％丙二醇和水中对1.5重量％活性成分进行搅拌。应该用氯化钠使所述溶液等渗并进行灭菌。
混悬剂
可制备用于口服给药的水性混悬剂，从而使每5mL含有100mg细微分散的活性成分、200mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨糖醇溶液(U.S.P.)和0.025mL香草醛。
例如，当本发明化合物与其它抗凝剂联用时，每日剂量可为每千克患者体重约0.1至100毫克式(I)化合物与约1至7.5毫克第二抗凝剂。就片剂而言，本发明化合物通常可按每剂量单位约5至10毫克的量存在，而第二抗凝剂可按每剂量单位约1至5毫克的量存在。
当两种或更多种前述第二治疗剂与式(I)化合物一起给药时，鉴于联合给药时各治疗剂的累加或协同作用，各组分在典型日剂量和典型剂型中的量一般可相对于单独给药时各组分的常用剂量而降低。特别是当以单个剂量单位提供时，在所组合的活性成分之间潜在地存在化学相互作用。因此，当式(I)化合物和第二治疗剂在单个剂量单位中组合时，对它们进行配制，从而尽管活性成分在单个剂量单位中组合，但活性成分之间的物理接触是最小化的(即是降低的)。例如，一种活性成分可包覆有肠溶衣。通过用肠溶衣包覆活性成分之一，不仅可使所组合的活性成分之间的接触最小化，而且可控制这些组分之一在胃肠道中的释放，从而使这些组分之一不在胃中释放而在肠中释放。活性成分之一也可包覆有这样的材料，所述材料实现在整个胃肠道中的持续释放且还可使所组合的活性成分之间的物理接触最小化。此外，缓释组分可额外包覆有肠溶衣，从而使该组分的释放仅发生在肠中。另一种方法可涉及组合产品的配制，其中一种组分包覆有缓释和/或肠释聚合物，而另一种组分也包覆有聚合物如低粘度的羟丙基甲基纤维素(HPMC)或本领域已知的其它合适材料，从而使各活性组分进一步分开。聚合物包衣形成额外屏障以阻隔与其它组分的相互作用。
根据本发明所公开的内容，本领域技术人员将容易地明了这些及其它减小本发明组合产品各组分之间接触的方法，无论是以单个剂型给药还是以分开形式但以同样方式同时给药。
尽管本发明已详细且参照其具体实施方案得以描述，但本领域技术人员应该理解的是，可在不偏离本发明主旨与范围的情况下对本发明进行各种改变与修饰。

Claims (15)

1.式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐：
Figure FPA00001253551300011
其中
虚线表示任选的双键；
环A为
Figure FPA00001253551300012
T为
Figure FPA00001253551300013
V为化学键、
Figure FPA00001253551300014
R1为芳基或杂芳基，这两者可任选被一个或多个R1a取代；
R1a为卤素、-CN、烷基、卤代烷基、-O-烷基或-O-卤代烷基；
R2为烷基、环烷基、环烷基烷基或烯基，其中所述烷基可任选被-OH取代；
R3在每次出现时为烷基；或与同一碳原子相连的任意两个R3可形成3至6元环；
R4在每次出现时为F、烷基、-OR9或-NR9R9；或与同一碳原子相连的任意两个烷基R4可形成3至6元环；
R5为烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，所有这些基团可任选被一个或多个R5a取代；
R5a在每次出现时独立选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)NR9R9、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基或芳基烷基，其中所述烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基氧基和芳基烷基可任选被一个或多个R5b取代；
R5b在每次出现时独立选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)NR9R9、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基或芳基烷基；
R6在每次出现时独立为烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
R8在每次出现时独立为氢或烷基；
R9在每次出现时独立为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、-S(O)2R15、-C(＝O)R15、-C(＝O)NR8R15、-C(＝O)OR15或杂环基烷基，其中所述芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选被一个或多个R9a取代，且所述杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基含有1～4个选自N、O和S的杂原子；
R9a在每次出现时独立选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基或芳基烷基；
R10在每次出现时独立选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选被一个或多个R10a取代，且所述杂环基和杂环基烷基含有1～4个选自N、O和S的杂原子；
R10a在每次出现时独立选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基或芳基烷基；
R14在每次出现时独立选自氢、烷基、环烷基或苯基；
R15在每次出现时独立选自烷基、环烷基或苯基；
m在每次出现时为0～2；
p为1或2；
q为0～2；和
r在每次出现时为0～5。
2.权利要求1的化合物或其立体异构体或可药用盐，其中所述化合物为式(Ia)化合物：
Figure FPA00001253551300031
3.权利要求1的化合物或其立体异构体或可药用盐，其中所述化合物为式(Ib)化合物：
Figure FPA00001253551300041
其中R1为任选被一个或多个R1a取代的苯基；V为化学键；R2为任选被OH取代的烷基；T为-C(O)-或-C(O)NH-；且R5为烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，所有这些基团可任选被一个或多个R5a取代。
4.权利要求1的化合物或其立体异构体或可药用盐，其中所述化合物为式(Ic)化合物：
Figure FPA00001253551300042
其中R1为任选被一个或多个卤素取代的苯基；V为化学键；R2为烷基；且R5为环烷基。
5.权利要求4的化合物，其为N-(1-(1-(4-氯苯基)哌啶-4-基)-1-羟基丁-2-基)环戊烷羧酰胺或其立体异构体或可药用盐。
6.一种药物组合物，其包含可药用载体和治疗有效量的权利要求1的化合物。
7.一种调节趋化因子或趋化因子受体活性的方法，所述方法包括向需要所述调节的患者给药治疗有效量的权利要求1的一种或多种化合物。
8.权利要求7的方法，其中所述趋化因子或趋化因子受体活性为CCR-1或CCR-1受体活性。
9.一种治疗障碍的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的权利要求1的一种或多种化合物，其中所述障碍选自骨关节炎、动脉瘤、热病、心血管作用、克隆病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相关痴呆、牛皮癣、特发性肺纤维化、移植物动脉硬化、物理诱发性或化学诱发性脑损伤、炎性肠病、齿槽炎、结肠炎、系统性红斑狼疮、肾毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、再狭窄、器官移植和癌症。
10.一种治疗CCR-1所至少部分介导的炎性疾病的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的权利要求1的至少一种化合物。
11.一种制备用于治疗骨关节炎、动脉瘤、热病、心血管作用、克隆病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相关痴呆、牛皮癣、特发性肺纤维化、移植物动脉硬化、物理诱发性或化学诱发性脑损伤、炎性肠病、齿槽炎、结肠炎、系统性红斑狼疮、肾毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬化和类风湿性关节炎的药物的方法，所述方法包括配制权利要求1的一种或多种化合物。
12.一种治疗需要治疗的患者的方法，所述方法包括向需要所述治疗的所述患者给药治疗有效量的权利要求1的一种或多种化合物。
13.一种治疗障碍的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的权利要求5的组合物，其中所述障碍选自骨关节炎、动脉瘤、热病、心血管作用、克隆病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相关痴呆、牛皮癣、特发性肺纤维化、移植物动脉硬化、物理诱发性或化学诱发性脑损伤、炎性肠病、齿槽炎、结肠炎、系统性红斑狼疮、肾毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、再狭窄、器官移植和癌症。
14.一种治疗炎性疾病的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的权利要求5的组合物。
15.一种制备用于治疗骨关节炎、动脉瘤、热病、心血管作用、克隆病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相关痴呆、牛皮癣、特发性肺纤维化、移植物动脉硬化、物理诱发性或化学诱发性脑损伤、炎性肠病、齿槽炎、结肠炎、系统性红斑狼疮、肾毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬化和类风湿性关节炎的药物的方法，所述方法包括将权利要求5的组合物配制成有用的药物剂型。
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