CN102648179B - 作为趋化因子受体活性调节剂的哌啶基衍生物的前药 - Google Patents

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Abstract

本申请描述了式(I)的化合物的前药或者其立体异构体或者药用盐。此外，本申请还披露了使用本发明的前药化合物来治疗和预防炎性疾病诸如哮喘和变应性疾病以及自身免疫性病理诸如类风湿性关节炎的方法。

Description

作为趋化因子受体活性调节剂的哌啶基衍生物的前药
技术领域
本发明大体上涉及趋化因子受体活性的哌啶基调节剂的前药，含有所述前药的药物组合物，及使用所述前药作为药物来治疗与预防炎性疾病(inflammatory disease)、变应性疾病(allergic disease)及自身免疫性疾病(autoimmune disease)且特别是类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)与移植排斥(transplant rejection)的方法。
背景技术
趋化因子是分子量为6-15kDa的趋化性细胞因子，很多种细胞释放所述趋化因子以在其它细胞类型中吸引及活化单细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞与B淋巴细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞及嗜中性细胞。有两种主要类别的趋化因子即CXC与CC，这取决于氨基酸序列中的最初两个半胱氨酸是被单一氨基酸分隔(CXC)还是相邻(CC)。CXC趋化因子，诸如白细胞介素-8(IL-8)、嗜中性细胞活化蛋白-2(NAP-2)及黑色素瘤生长刺激活性蛋白(MGSA)，主要对嗜中性细胞与T淋巴细胞具有趋化性，而CC趋化因子，诸如RANTES、MIP-1α、MIP-1β、单核细胞趋化蛋白(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4及MCP-5)及嗜酸性细胞活化趋化因子(eotaxin)(嗜酸性细胞活化趋化因子-1与嗜酸性细胞活化趋化因子-2)，在其它细胞类型中对巨噬细胞、T淋巴细胞、嗜酸性细胞、树突细胞及嗜碱性细胞具有趋化性。
所述趋化因子与归属于与G蛋白偶联的具有七个跨膜功能域的蛋白质家族的特异性细胞表面受体相结合，其被称为"趋化因子受体"。当结合其相关配体时，趋化因子受体通过所结合的三聚G蛋白来转导胞内信号，这除其它响应外还导致胞内钙浓度快速增加，细胞形状发生变化，增加细胞粘连分子表达，引起去颗粒(degranulation)，及促进细胞迁移。有至少十种人趋化因子受体与CC趋化因子结合或者响应于CC趋化因子，其具有下列特征型式：CCR-1(或者“CKR-1”或者“CC-CKR-1”)[MIP-1α、MCP-3、MCP-4、RANTES]；CCR-2A和CCR-2B(或者“CKR-2A”/”CKR-2B”或者“CC-CKR-2A”/”CC-CKR-2B”)[MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MCP-5]；CCR-3(或者“CKR-3”或者“CC-CKR-3”)[嗜酸性细胞活化趋化因子-1、嗜酸性细胞活化趋化因子-2、RANTES、MCP-3、MCP-4]；CCR-4(或者“CKR-4”或者“CC-CKR-4”)[TARC、MDC]；CCR-5(或者“CKR-5”或者“CC-CKR-5”)[MIP-1α、RANTES、MIP-1β]；CCR-6(或者“CKR-6”或者“CC-CKR-6”)[LARC]；CCR-7(或者“CKR-7”或者“CC-CKR-7”)[ELC]；CCR-8(或者“CKR-8”或者“CC-CKR-8”)[I-309]；CCR-10(或者“CKR-10”或者“CC-CKR-10”)[MCP-1、MCP-3]；以及CCR-11[MCP-1、MCP-2和MCP-4]。
除哺乳动物趋化因子受体外，已证实哺乳动物巨细胞病毒、疱疹病毒及痘病毒在受感染的细胞中表达蛋白质，其具有趋化因子受体的结合性质。人CC趋化因子，诸如RANTES与MCP-3，可导致钙经由病毒所编码的这些受体而发生快速移动。就感染而言，可通过破坏正常免疫系统对感染的监督及响应来允许受体表达。此外，就微生物(例如人类免疫缺陷病毒(HIV))感染哺乳动物细胞而言，人趋化因子受体，诸如CXCR4、CCR2、CCR3、CCR5及CCR8，可作为共受体。
趋化因子及其相关受体是炎性、感染性及免疫调节性病症与疾病的重要介质，这些病症与疾病包括哮喘与变应性疾病以及自身免疫性病理诸如类风湿性关节炎与动脉粥样硬化(请参见Carter,P.H.,Current Opinion in ChemicalBioogy 2002,6,510；Trivedi等人,Ann.Reports Med.Chem.2000,35,191；Saunders et al,Drug Disc.Today 1999,4,80；Premack et al,Nature Medicine1996,2,1174)。例如，趋化因子巨噬细胞炎性蛋白-1(MIP-1α)及其受体CC趋化因子受体1(CCR-1)就吸引淋巴细胞至发炎位置及随后活化这些细胞而言发挥重要作用。当趋化因子MIP-1α与CCR-1结合时，其诱导胞内钙浓度快速增加，增加细胞粘连分子表达，引起细胞去颗粒，及促进淋巴细胞迁移。
此外，已经以实验方式展示了MIP-1α在人类中的趋化性质。人类受试对象，当以皮内方式注射MIP-1α时，出现淋巴细胞向注射位置快速且显著地流入(Brummet,M.E.,J.Immun.2000,164,3392-3401)。
已通过用基因修饰小鼠进行的实验展示了MIP-1α/CCR-1相互作用的重要性。MIP-1α-/-小鼠具有正常数目的淋巴细胞，但在免疫激发后不能够动员单核细胞至病毒发炎位置。最近，已证实MIP-1α-/-小鼠对胶原抗体诱发的关节炎具有抵抗性。类似地，当在体内用MIP-1α进行激发时，CCR-1-/-小鼠不能够动员嗜中性细胞；此外，无CCR-1的小鼠的外周血液嗜中性细胞不会响应于MIP-1α而发生迁移，由此证实了MIP-1α/CCR-1相互作用的特异性。MIP-1α-/-与CCR-1-/-动物的存活力与一般正常健康是值得注意的，即MIP-1α/CCR-1相互作用的瓦解不会诱发生理骤变。总而言之，这些数据所得出的结论是，阻断MIP-1α作用的分子可用于治疗多种炎性与自身免疫性病症。如下文所述，目前已在多种不同的动物疾病模型中确认了此项假说。
已知MIP-1α在类风湿性关节炎患者的滑液与血液中是提高的。此外，数项研究已证实对MIP-1α/CCR1相互作用的拮抗在治疗类风湿性关节炎中具有潜在的治疗价值。
还应该注意的是，CCR-1也是趋化因子RANTES、MCP-3、HCC-1、Lkn-1/HCC-2、HCC-4及MPIF-1的受体(Carter,P.H.,Curr.Opin Chem.Bio.2002,6,510-525)。由于假设本申请所描述的具有式(I)的新化合物通过与CCR-1受体结合来拮抗MIP-1α，故这些化合物也可有效地拮抗CCR-1所介导的上述配体的作用。因此，当本申请称"拮抗MIP-1α"时，假定其等价于"拮抗趋化因子对CCR-1的刺激作用"。
最近，多个研究小组已描述MIP-1α的小分子拮抗剂的开发(请参见Carson,K.G.et al.,Ann.Reports Med.Chem.2004,39,149-158)。
发明内容
因此，本发明提供了MIP-1α或者CCR-1受体活性的拮抗剂或者部分激动剂/拮抗剂的前药或者其药用盐。
本发明提供了药物组合物，其包含药用载体和治疗有效量的本发明化合物的前药或者其药用盐形式。
本发明提供了治疗类风湿性关节炎和移植排斥的方法，所述方法包括向需要此治疗的患者给药治疗有效量的一种或者多种本发明化合物的前药或者其药用盐形式。
本发明提供了治疗炎性疾病的方法，所述方法包括向需要此治疗的患者给药治疗有效量的一种或者多种本发明化合物的前药或者其药用盐形式。
本发明提供了哌啶基衍生物的前药，其用于治疗。
本发明提供了哌啶基衍生物的前药在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途。
具体实施方式
在一个实施方案中，本发明提供新颖的式(I)的化合物的前药或者其立体异构体或者药用盐：
本发明提供哌啶基化合物的前药，该前药与已知的CCR-1活性抑制剂相比具有意想不到的有利特征，例如，在申请US2007/0208056A1中所述的哌啶基衍生物，该申请在2007年9月6日公开且受让于申请人。
制备这些前药以提供出于药物配制及储存目的具有改进的渗透性、溶解性和/或稳定性的化合物。
这些前药或其药用盐具有下列结构：
本发明优选的化合物包括
在另外的实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含药用载体和治疗有效量的一种或者多种式(I)的化合物的前药。
在另外的实施方案中，本发明涉及调节趋化因子或者趋化因子受体活性的方法，所述方法包括向需要所述调节的患者给药治疗有效量的一种或者多种式(I)的化合物的前药。
在另外的实施方案中，本发明涉及调节CCR-1受体活性的方法，所述方法包括向需要所述调节的患者给药治疗有效量的一种或者多种式(I)的化合物的前药。
在另外的实施方案中，本发明涉及调节CCR-1受体所介导的MIP-1α、MCP-3、MCP-4、RANTES活性优选为调节CCR-1受体所介导的MIP-1α活性的方法，所述方法包括向需要所述调节的患者给药治疗有效量的一种或者多种式(I)的化合物的前药。
在另外的实施方案中，本发明涉及治疗病症的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的一种或者多种式(I)的化合物的前药，其中所述病症选自骨关节炎、动脉瘤、热病、心血管作用、克罗恩病(Crohn’sdisease)、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相关痴呆、牛皮癣、特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis)、移植物动脉硬化(transplant arteriosclerosis)、物理或者化学诱发的脑损伤、神经性疼痛、炎性肠病、齿槽炎(alveolitis)、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、肾毒血清肾炎(nephrotoxic serum nephritis)、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、再狭窄、器官移植、牛皮癣关节炎、多发性骨髓瘤、变态反应例如眼结膜中的皮肤与肥大细胞去颗粒、肝细胞癌、结肠直肠癌、骨质疏松症、肾纤维化及其它癌症，优选为克罗恩病、牛皮癣、炎性肠病、系统性红斑狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、多发性骨髓瘤、变态反应例如眼结膜中的皮肤与肥大细胞去颗粒、肝细胞癌、骨质疏松症及肾纤维化。
在另外的实施方案中，本发明涉及治疗炎性疾病的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的一种或者多种式(I)的化合物的前药。
在另外的实施方案中，本发明涉及治疗炎性肠病的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的一种或者多种式(I)的化合物的前药。
在另外的实施方案中，本发明涉及治疗克罗恩病的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的一种或者多种式(I)的化合物的前药。
在另外的实施方案中，本发明涉及治疗牛皮癣的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的一种或者多种式(I)的化合物的前药。
在另外的实施方案中，本发明涉及治疗系统性红斑狼疮的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的一种或者多种式(I)的化合物的前药。
在另外的实施方案中，本发明涉及治疗多发性硬化的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的一种或者多种式(I)的化合物的前药。
在另外的实施方案中，本发明涉及治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的一种或者多种式(I)的化合物的前药。
在另外的实施方案中，本发明涉及治疗牛皮癣关节炎的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的一种或者多种式(I)的化合物的前药。
在另外的实施方案中，本发明涉及治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的一种或者多种式(I)的化合物的前药。
在另外的实施方案中，本发明涉及治疗变态反应例如眼结膜中的皮肤与肥大细胞去颗粒的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的一种或者多种式(I)的化合物的前药。
在另外的实施方案中，本发明涉及治疗肝细胞癌的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的一种或者多种式(I)的化合物的前药。
在另外的实施方案中，本发明涉及治疗骨质疏松症的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的一种或者多种式(I)的化合物的前药。
在另外的实施方案中，本发明涉及治疗肾纤维化的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的一种或者多种式(I)的化合物的前药。
在另外的实施方案中，本发明涉及治疗炎性疾病例如至少部分由CCR-1介导的炎性疾病的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的一种或者多种式(I)的化合物的前药。
在另外的实施方案中，本发明涉及调节CCR1活性的方法，所述方法包括向需要所述调节的患者给药治疗有效量的一种或者多种式(I)的化合物的前药。
在另外的实施方案中，本发明涉及一种或者多种式(I)的化合物的前药在制备用于治疗病症的药物中的用途，所述病症选自骨关节炎、动脉瘤、热病、心血管作用、克罗恩病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相关痴呆、牛皮癣、特发性肺纤维化、移植物动脉硬化、物理或者化学诱发的脑损伤、神经性疼痛、炎性肠病、齿槽炎、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、肾毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、再狭窄、器官移植、牛皮癣关节炎、多发性骨髓瘤、变态反应例如眼结膜中的皮肤与肥大细胞去颗粒、肝细胞癌、结肠直肠癌、骨质疏松症、肾纤维化及其它癌症，优选为克罗恩病、牛皮癣、炎性肠病、系统性红斑狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、多发性骨髓瘤、变态反应例如眼结膜中的皮肤与肥大细胞去颗粒、肝细胞癌、骨质疏松症及肾纤维化。
在另外的实施方案中，本发明涉及一种或者多种式(I)的化合物的前药，其用于治疗。
在另外的实施方案中，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含一种或者多种式(I)的化合物的前药与一种或者多种活性成份。
在另外的实施方案中，本发明涉及调节趋化因子或者趋化因子受体活性的方法，所述方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含一种或者多种式(I)的化合物的前药与一种或者多种活性成份。
在另外的实施方案中，本发明涉及调节CCR-1受体活性的方法，所述方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含一种或者多种式(I)的化合物的前药与一种或者多种活性成份。
在另外的实施方案中，本发明涉及调节CCR-1受体所介导的MIP-1α、MCP-3、MCP-4、RANTES活性优选为调节CCR-1受体所介导的MIP-1α活性的方法，所述方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含一种或者多种式(I)的化合物的前药与一种或者多种活性成份。
在另外的实施方案中，本发明涉及治疗病症的方法，所述方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含一种或者多种式(I)的化合物的前药与一种或者多种活性成份，其中所述病症选自骨关节炎、动脉瘤、热病、心血管作用、克罗恩病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相关痴呆、牛皮癣、特发性肺纤维化、移植物动脉硬化、物理或者化学诱发的脑损伤、神经性疼痛、炎性肠病、齿槽炎、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、肾毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、再狭窄、器官移植、牛皮癣关节炎、多发性骨髓瘤、变态反应例如眼结膜中的皮肤与肥大细胞去颗粒、肝细胞癌、结肠直肠癌、骨质疏松症、肾纤维化及其它癌症，优选为克罗恩病、牛皮癣、炎性肠病、系统性红斑狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、多发性骨髓瘤、变态反应例如眼结膜中的皮肤与肥大细胞去颗粒、肝细胞癌、骨质疏松症及肾纤维化。
在另外的实施方案中，本发明涉及治疗炎性疾病优选为CCR-1所至少部分介导的炎性疾病的方法，所述方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含一种或者多种式(I)的化合物的前药与一种或者多种活性成份。
在另外的实施方案中，本发明涉及调节CCR-1活性的方法，所述方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含一种或者多种式(I)的化合物的前药与一种或者多种活性成份。
在另外的实施方案中，本发明涉及包含一种或者多种式(I)的化合物的前药与一种或者多种活性成份的药物组合物在制备用于治疗病症的药物中的用途，所述病症选自骨关节炎、动脉瘤、热病、心血管作用、克罗恩病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相关痴呆、牛皮癣、特发性肺纤维化、移植物动脉硬化、物理或者化学诱发的脑损伤、神经性疼痛、炎性肠病、齿槽炎、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、肾毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、再狭窄、器官移植、牛皮癣关节炎、多发性骨髓瘤、变态反应例如眼结膜中的皮肤与肥大细胞去颗粒、肝细胞癌、结肠直肠癌、骨质疏松症、肾纤维化及其它癌症，优选为克罗恩病、牛皮癣、炎性肠病、系统性红斑狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、多发性骨髓瘤、变态反应例如眼结膜中的皮肤与肥大细胞去颗粒、肝细胞癌、骨质疏松症及肾纤维化。
在另外的实施方案中，本发明涉及包含一种或者多种式(I)的化合物的前药与一种或者多种活性成份的药物组合物在治疗中的用途。
本发明可在不脱离其构思或者基本属性的情况下以其它特定形式来具体化。本发明也涵盖本申请所记载的本发明可选方面的所有组合。应该理解的是，本发明任一和所有实施方案均可与任一其它实施方案组合以描述本发明额外实施方案。此外，实施方案中的任一要素可与任一实施方案中的任一和所有其它要素组合以描述额外实施方案。
定义
本申请所描述的化合物可具有不对称中心。可将包含不对称取代原子的本发明化合物分离成光学活性形式或者外消旋形式。本领域众所周知如何制备光学活性形式，例如通过对外消旋形式进行拆分或者由光学活性起始原料合成。在本申请所描述的化合物中也可存在烯烃、C=N双键等的多种几何异构体，且所有这些稳定的异构体都包括在本发明中。本发明化合物的顺式和反式几何异构体得以描述，并且可将其分离成异构体的混合物或者分离成分开的异构形式。本发明包括结构的所有手性形式、非对映异构形式、外消旋形式和所有几何异构形式，除非具体指出特定的立体化学或者异构形式。
式I的化合物的一种对映异构体与另一种对映异构体相比可能显示出优越的活性。因此，本发明包括所有立体化学物质。当需要时，对外消旋物质进行的分离可如下实现：使用手性柱进行HPLC，或者使用本领域技术人员已知的拆分试剂进行拆分。
本申请所用的短语“药用”是指这样的化合物、材料、组合物和/或者剂型，其在合理的医药判断范围内适用于与人类组织和动物组织接触而不会引起过度的毒性、刺激性、变态反应或者其它问题或者并发症，这与合理的益处/风险比相称。
本申请所用的“药用盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸加成盐或者碱加成盐来改性。药用盐的实例包括但不限于碱性基团如胺的无机或者有机酸盐、酸性基团如羧酸的碱金属或者有机盐等。药用盐包括母体化合物的常规无毒盐或者季铵盐，其例如由无毒的无机或者有机酸来制备。例如，这些常规无毒盐包括源于无机酸的盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨磺酸、磷酸、硝酸等；及由有机酸制备的盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。
本发明药用盐可通过常规化学方法由包含碱性或者酸性基团的母体化合物来合成。通常，这些盐可如下制备：在水或者有机溶剂或者二者的混合物中使这些化合物的游离酸形式或者游离碱形式与化学计量的合适的碱或者酸反应；通常，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或者乙腈是优选的。合适的盐的列举请参见Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,PA,publ.,p.1418(1985)，在此将其所披露的内容引入作为参考。
在此将这些文献引入作为参考。
此外，式I的化合物在其制备后优选经分离与纯化以得到这样的组合物，其含有以重量计量等于或者大于99%的式I的化合物(″基本纯净"的化合物I)，其接着如本申请所描述的那样来使用或者配制。本申请也包括这些"基本纯净"的式I的化合物。
本申请包括本发明化合物的所有立体异构体，无论是呈混合物形式还是呈纯净或者基本纯净的形式。本发明化合物可在任何碳原子(包括R取代基中的任意一个碳原子)处具有不对称中心，和/或者显示出多晶型现象。因此，式I的化合物可按对映异构形式或者非对映异构形式或者其混合物形式存在。制备方法可使用外消旋体、对映异构体或者非对映异构体作为起始原料。当制备非对映异构产物或者对映异构产物时，它们可通过常规方法例如色谱或者分级结晶来分离。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意指这样的化合物，其足够稳固从而经受得住从反应混合物到可用纯度的分离及到有效治疗剂的配制。本发明意在包括稳定的化合物。
"治疗有效量"意在包括本发明化合物的单独量或者本发明化合物的组合量或者本发明化合物与其它活性成份的组合量，所述量可有效抑制MIP-1α或者可有效治疗或者预防炎性病症。
本申请所使用的“治疗(treating或者treatment)”涵盖在哺乳动物特别是人类中对疾病状态进行治疗，并且包括(a)预防所述疾病状态在哺乳动物中发生，特别是当所述哺乳动物易患所述疾病状态但尚未确诊患有所述疾病状态时；(b)抑制所述疾病状态，即阻止其发展；和/或者(c)缓解所述疾病状态，即令所述疾病状态消退。
合成
如下列实施例、反应方案及其描述、以及本领域技术人员可使用的相关文献操作中所示来制备本发明化合物。这些反应的示例性试剂及操作示于下文中。
式1.3的化合物可根据方案1中所阐述的方法制得。由化合物1开始，与适当的磷酸化试剂进行反应，随后使用例如过氧化氢进行氧化，可得到经保护的磷酸酯化合物1.2。可用于该转化的保护基团为例如烯丙基及苄基，且应理解，有机合成领域技术人员能够在此过程中利用其它保护基团。除去保护基团可得到式1.3的化合物。
方案1
式2.1、2.3及2.4的化合物可根据方案2中所阐述的方法制得。使化合物1与各种羧酸、酸酐或酰氯偶联可得到通式2.1的化合物，这些化合物可能需要进一步经水解为最终类似物来进行修饰。对经保护的氨基酸衍生物进行标准偶联，随后使用标准方法对氨基进行脱保护，可得到式2.3的化合物。使化合物1与官能化氯甲酸酯(例如2.4)进行反应可得到化合物2.2，可使化合物2.2进一步与诸如吗啉的亲核试剂反应以得到化合物2.5。
方案2
一般结构3.4及3.5的化合物可根据方案3中所阐述的方法制得。可通过使化合物3.1与DMSO及乙酸酐反应来制备甲硫基甲醚3.1。使化合物3.3与适当的活化试剂(诸如NBS或CuBr2)反应随后与亲核试剂(诸如磷酸或乳酸或氨基酸的盐)反应可得到化合物3.4及3.5。
方案3
式4.3的化合物可根据方案4中所阐述的方法制得。使化合物1与氯甲酸氯甲酯在诸如吡啶的碱的存在下在适当溶剂中反应可得到化合物4.1。使4.1与经保护的氨基酸衍生物在诸如K2CO3的碱的存在下反应可得到4.2。对氨基酸组份进行脱保护可得到化合物4.3。可根据此方法制得的化合物也示于方案4中。
方案4
可使用化合物4.1作为中间体来制备如方案5中所示的各种额外的前药类似物。例如，使4.1与富马酸在诸如TEA的碱的存在下反应可得到化合物5.1。此外，直接与磷酸及TEA反应可得到5.2。式5.3的化合物可通过以下方式制得：使4.1与经适当保护及官能化的羧酸在碱的存在下反应，继而可进行脱保护以得到化合物5.3。此外，式5.4的化合物可通过以下方式制得：使经适当官能化的苯基乙酸与化合物4.1反应，然后经氢化使磷酸酯除去掩蔽，以得到化合物5.4。
方案5
也可利用化合物4.1来制备额外化合物(诸如方案6中所示的类似物)。使用酸直接置换氯化物随后对硫部分进行氧化及脱保护可得到化合物6.1及6.2。使用NaI将氯化物4.1转化为反应性更强的碘化物随后与Na2SO3反应可得到化合物6.3。
方案6
此外，式7.2的化合物可通过以下方式制得：使化合物1与乙酸酐及DMSO反应以得到甲硫基甲醚7.1，继而可使甲硫基甲醚7.1与诸如NBS或NIS的活化剂反应，随后与磷酸及碱反应以得到7.2。
方案7
化合物1的额外前药可根据方案8中所阐述的方法制得。使用偶联剂使化合物1与经保护的乳酸衍生物(诸如苄基乳酸)反应可形成酯8.1。除去保护基团随后在仲醇上形成磷酸酯可分别得到醇8.2及磷酸酯8.3。类似地，可使化合物1与经保护的羟基酸(诸如3-O-苄基丙酸)反应以得到酯8.4。使用标准条件对醇8.5进行脱保护并转化为磷酸酯后，可得到化合物8.6。
方案8
化合物1的衍生自磺酸的前药可根据方案9中所阐述的方法制得。使化合物1与氯乙酰氯在诸如吡啶的碱的存在下反应可得到9.2。与Na2SO3在适当溶剂中反应可得到磺酸衍生物9.2。式9.5的前药可通过首先使化合物1与丙烯酰氯反应以得到9.3来制得。使9.3与硫亲核试剂(诸如硫代乙酸)反应可得到化合物9.4，可使用标准方法(KOAc、AcOH、Oxone(过硫酸氢钾制剂))将化合物9.4转化为磺酸。
方案9
额外前药类似物可根据方案10中所阐述的方法制得。使化合物1与经适当保护的4-羟基苯基乙酸衍生物反应可得到化合物10.1。除去保护基团可得到酚类化合物10.2，可使用与前文所述方法相似的方法将10.2转化为磷酸酯。
方案10
化合物1的额外碳酸酯衍生的前药可根据方案11中所阐述的方法制得。使化合物1与氯甲酸烯丙基酯在碱的存在下反应可得到化合物11.1，然后可使用已知方法(例如，PdCl2、CuCL2、THF、水)将化合物11.1转化为酮11.2。然后可将酮还原为醇11.3，醇11.3经两个额外步骤(磷酸化及脱保护)可得到磷酸酯前药11.4。
方案11
实施例1
步骤1：3,3-二甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(52.47g,263mmol)在THF(1000mL)中的溶液冷却至0℃，并在5分钟间隔下使用氢化钠(60%在矿物油中的混悬液)(22.12g,553mmol)分4等份进行处理。将所得混悬液在0℃搅拌45分钟(“min.”)，且然后通过逐滴加入碘甲烷(41.2ml,658mmol)进行处理。将混合物搅拌1小时(“h”或“hr”)，且然后使其达到室温(“rt”)。移去冰浴90分钟后，观察到快速放热(20-40℃，在3分钟内)及气体剧烈逸出。更换冰浴，且将混合物搅拌过夜，此时混合物缓慢温热至室温。使用饱和氯化铵(200mL)淬灭反应混合物，然后使用足量水处理以溶解已沉淀的盐。分离各层且在真空中浓缩有机相。使用乙酸乙酯萃取水相，且将此萃取物与来自第一有机相的残留物合并。使用500ml乙酸乙酯稀释所得溶液，且使用水将混合物洗涤2次(“x”)、使用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥且然后在真空中浓缩得到在静置后固化的粘稠的油状物。将固化饼溶于100mL沸腾的己烷中，且将所得溶液冷却至室温，将其静置过夜。此后，通过过滤收集已沉淀的晶体，使用少量冰冷的己烷淋洗，并干燥得到标题化合物，其为粉末状物(19.5g，86mmol，收率为32.6%)。MS(ES+)=172,154。
步骤2：(±)-4-(4-氯苯基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-溴氯苯(136.6g,0.71mol)在无水THF(1000mL)中的溶液冷却至-78℃，且然后使用1.6M正丁基锂在己烷中的溶液(466mL,0.75mol)以使内部温度维持于低于-60℃的速率逐滴处理。将所得混合物在-78℃搅拌1.5小时，在此期间观察到沉淀物。使用3,3-二甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(73.7g,0.32mol)在无水THF(400mL)中的溶液以使内部温度维持于低于-60℃的速率逐滴处理所得混悬液。将混合物在-78℃搅拌2小时，在此期间观察到澄清溶液。使用饱和氯化铵(300mL)将反应混合物淬灭且使所得混合物达到室温。分离水层及有机层，且在真空中浓缩有机相得到残留物。使用乙酸乙酯(300mL)萃取水相2次。将合并的萃取物加入至来自初始有机相的残留物中，且使用乙酸乙酯将所得混合物稀释至1200mL。使用水(300mL)将所得溶液洗涤2次、使用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩得到残留物。使用沸腾的己烷(300mL)溶解残留物，且将所得混悬液冷却至室温。一旦达到指定温度，通过过滤收集白色固体，且使用己烷洗涤2次，且然后空气干燥得到标题化合物，其为粉末状物(93.7g，收率为85%)。
步骤3：(±)-4-(4-氯苯基)-3,3-二甲基哌啶-4-醇
使用4M HCl在二噁烷中的溶液(275mL,1.1mol)处理(±)-4-(4-氯苯基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(93.7g,0.276mol)在二噁烷(100mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌4小时。此后，在真空中浓缩混合物，且然后通过二氯甲烷(200mL)浓缩3次以除去残余HCl。在1MNaOH(500mL)中搅拌所得残留物，且使用500mL乙酸乙酯将所得混悬液萃取4次。使用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩得到标题化合物(66.8g，定量收率)，其为固体。
步骤4：(S)-4-(4-氯苯基)-3,3-二甲基哌啶-4-醇
将(±)-4-(4-氯苯基)-3,3-二甲基哌啶-4-醇(175g)及L-酒石酸(0.9当量)在MEK(3.22L)中的混悬液加热至回流。一旦达到指定温度，加入水(100mL)以配成溶液。将所得溶液回流加热1小时且然后冷却至室温并搅拌48小时。此后，过滤所得浆液且真空干燥所收集的固体得到123.4克酒石酸盐。将该物质与具有相同规模的另一批次进行合并且将合并的固体混悬于MEK(2.55L)及水(0.25L)中。将所得溶液加热至回流并加入额外水(0.2L)以溶解混合物。将溶液回流加热2小时且然后冷却至室温，将其搅拌一个周末。此时段结束后，通过过滤收集所得固体并干燥得到219g盐。将盐分成两等份。将每一部分混悬于水(2L)中且然后加入50%NaOH以沉淀哌啶的游离碱。过滤并干燥后，分离得到126.3g标题化合物(收率约为72%，>99%ee)。
步骤5：(R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯
向3L三颈圆底(“RB”)烧瓶中加入(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(39.8g,183mmol)、CH2Cl2(1.6L)、(S)-4-(4-氯苯基)-3,3-二甲基哌啶-4-醇(40.0g,167mmol)、EDC(70.4g,367mmol)、及HOBt(56.2g,416mmol)。加入完成后，将反应混合物在室温搅拌30分钟。此后，加入三乙胺(TEA,93mL,668mmol)。将所得混合物在室温搅拌20小时。此时段完成后，使用Na2CO3(3×300mL，注意：真空过滤第一Na2CO3洗涤液且使用CH2Cl2反萃取所得滤液)、1N HCl(3×300mL)、水(400mL)及盐水(300mL)洗涤反应混合物。经Na2SO4干燥所得溶液并浓缩为半固体(106g，理论产量为73.2g)。该半固体未经进一步纯化即在下一步骤中进行反应。
步骤6：(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮盐酸盐
向1000mL RB烧瓶中加入(R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(65g,148mmol)及氯化氢(4M HCl在二噁烷中的溶液，720mL，2880mmol)。加入完成后，将反应混合物在室温搅拌2.5小时。此后，浓缩反应混合物得到凝胶状物。将该凝胶状物与甲醇(8×100mL)且然后CH2Cl2(7×100mL)共蒸发得到固体(初始重量为57g，盐酸盐)。
步骤7：(R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸苯酯
在两个单独烧瓶中进行氨基甲酸酯的合成。本申请披露的量为用于在两个烧瓶中进行实验的总量。在搅拌的同时，将(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮盐酸盐(20g,53.3mmol)及DIPEA(18.61mL,107mmol)在室温于CH2Cl2(15mL)中混合，且然后经加料漏斗逐滴加入氯甲酸苯酯在10ml二氯甲烷中的溶液(6.71mL,53.3mmol)。加入完成后，将反应混合物搅拌1小时。此后，加入额外的0.2当量的DIPEA随后加入氯甲酸苯酯在二氯甲烷中的溶液。分离有机层及水层。使用1NHCl、饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤有机层；干燥且然后剥离得到油状物。在室温搅拌的同时，向该油状物中加入25ml MeCN。加入完成后，在搅拌10分钟后形成固体。加入乙醚(50mL)且将所得混合物搅拌5分钟。此后，加入额外的乙醚(25mL)且继续搅拌15分钟。此时段完成后，通过过滤收集所得固体且然后使用乙醚淋洗得到13克粗的固体，该粗的固体未经进一步纯化即使用。浓缩滤液得到残留物。通过硅胶(9:1至3:1至1:1的己烷/EtOAc至100%EtOAc)纯化残留物得到额外6.72g的产物(总质量产量为19.7g，收率为81%)。
步骤8：式I的化合物
在氮气气氛下，在搅拌的同时，将(R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸苯酯(16.0g,34.9mmol)、1-氨基-2-甲基丙-2-醇(3.42g,38.3mmol)及DIPEA(6.70mL,38.3mmol)在室温于MeCN(30mL)中混合。将所得混悬液加热至回流，在此期间混悬液变成无色溶液。回流搅拌约20分钟后，沉淀出固体。回流搅拌1.5小时后，加入20ml乙腈及另外的0.1当量的1-氨基-2-甲基丙-2-醇及DIPEA。将反应混合物再搅拌1.5小时。此后，将反应混合物由加热状态中取出并冷却至室温。冷却至室温时，加入水以沉淀产物(约240mL)且将所得自由流动的混悬液搅拌过夜。此时段完成后，通过过滤收集所得固体，使用水淋洗2次且然后在高真空干燥6小时得到15.4克固体。在搅拌的同时，将这些固体(及额外约1克的试验性批料(pilot batch))在室温于50mL丙酮中制成浆液，且然后加入3倍体积的水(150mL)。将自由流动的混悬液搅拌过夜。此后，通过过滤收集所得固体，使用水淋洗两次且然后干燥48小时得到15.2克的式I化合物，其为固体。1H NMR(500MHz，甲醇-d4，旋转异构体)δppm 7.47(dd,J=15.4,8.8Hz,4H),7.31(dd,J=8.5,5.2Hz,4H),4.71(dd,J=12.1,6.1Hz,2H),4.54(ddd,J=12.9,2.5,2.2Hz,1H),3.98-4.08(m,2H),3.58-3.68(m,2H),3.48(dd,J=12.9,1.4Hz,1H),3.13-3.21(m,2H),3.06-3.14(m,4H),2.70(td,J=13.6,4.7Hz,1H),2.61(td,J=13.5,5.0Hz,1H),2.09(dq,J=13.2,6.6Hz,1H),1.95(dq,J=13.3,6.7Hz,1H),1.60(ddd,J=13.9,2.5,2.3Hz,1H),1.51(ddd,J=14.2,2.6,2.5Hz,1H),1.16(s,6H),1.14(d,J=1.7Hz,6H),1.05(d,J=7.2Hz,3H),0.98(d,J=7.2Hz,3H),0.94(d,J=6.6Hz,3H),0.91(d,J=6.6Hz,3H),0.82(s,3H),0.81(s,3H),0.79(s,3H),0.75(s,3H)。13C NMR(126MHz，甲醇-d4)δppm 173.6,173.3,161.1,160.8,144.8,144.6,133.82(2C,s),130.2(4C,s),128.3(4C,s),76.0,76.0,71.7,71.7,55.9,55.2,55.1,51.8(2C,s),51.1,43.0,40.4,39.9,39.3,34.8,33.7,33.1,32.4,27.2(2C,s),27.1(2C,s),23.1,22.8,21.4,21.1,20.3,19.8,17.9,17.7,m/z:454.2[M+]+。
步骤9：实施例1
使用DCC(182mg,0.881mmol)处理化合物1(200mg,0.441mmol)、2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)乙酸(262mg,0.881mmol)、及DMAP(10.76mg,0.088mmol)的溶液，且将混合物在室温搅拌7小时。LC/MS分析显示仅约50%的起始物质发生转化，且显示存在大量的由氨基酸的自偶联产生的酸酐。使用额外的2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)乙酸(262mg,0.881mmol)及DCC(182mg,0.881mmol)处理混合物，然后在室温搅拌过夜。
过滤混合物，且通过24g硅胶柱(使用乙酸乙酯/己烷梯度以40mL/分钟进行洗脱)纯化滤液得到含有一些未确认的杂质的薄膜状物。通过24g硅胶柱(使用4%然后10%的甲醇/二氯甲烷以40mL/分钟进行洗脱)再次纯化该物质得到2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)乙酸1-(3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)脲基)-2-甲基丙-2-基酯(197mg，0.261mmol，收率为59.2%)，其为无色薄膜状物。MS(ES+)=733.3(M+H)+。
使用DBU(7.40μL,0.049mmol)处理2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)乙酸1-(3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)脲基)-2-甲基丙-2-基酯(180mg,0.245mmol)及1-辛硫醇(0.426mL,2.455mmol)在无水THF(3mL)中的溶液，且将混合物在室温搅拌过夜。
使用氮气流蒸发溶剂，且通过12g硅胶柱(使用甲醇/二氯甲烷梯度以30mL/min进行洗脱)纯化残留物得到2-氨基乙酸1-(3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)脲基)-2-甲基丙-2-基酯(105mg，0.205mmol，收率为84%)，其为无色玻璃状物。MS(ES+)=511.1(M+H)+。
实施例2
使用N,N'-二环己基碳二亚胺(229mg,1.110mmol)在DCM(2mL)中的溶液处理化合物1(200mg,0.396mmol)、BOC-L-丙氨酸(188mg,0.991mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(121mg,0.991mmol)在DCM(5mL)中的溶液，且将混合物在室温搅拌24小时。过滤反应混合物以除去N,N-二环己基脲且在旋转蒸发器上浓缩滤液。将残留物溶于EtOAc(15mL)中，冷却至0℃且滤出额外的N,N-二环己基脲。使用1M KHSO4(3次)、水及5%NaHCO3(3次)洗涤滤液，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过使用12g硅胶柱且使用0-75%EtOAc/己烷洗脱进行快速色谱法来纯化粗产物得到(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸1-(3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)脲基)-2-甲基丙-2-基酯(160mg，0.256mmol，收率为64.5%)，其为固体。
使用4M盐酸在二噁烷中的溶液(4mL,16.00mmol)处理(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸1-(3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)脲基)-2-甲基丙-2-基酯(160mg,0.256mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液并在室温搅拌。10分钟后，LC-MS显示，起始物质>95%被消耗，且含有哌啶酰胺键裂解产生的副产物(m/z=240)，该副产物也以约10%的收率形成。将反应混合物逐滴加入至饱和NaHCO3溶液(35mL)中且使用DCM(3×50mL)萃取混合物。使用盐水洗涤萃取物，干燥(Na2SO4)并通过中压C18色谱法(13g柱)并使用0-70%A/B洗脱来纯化粗产物。
流速：    30mL/min
流动相：  A：10%MeOH-90%水-0.1%TFA
B：90%MeOH-10%水-0.1%TFA
汇集含有产物的馏分，在旋转蒸发器上浓缩以除去大部分甲醇溶剂，使用饱和NaHCO3溶液将残留物处理至pH为8并使用DCM萃取。使用盐水洗涤萃取物，干燥(Na2SO4)并在旋转蒸发器上浓缩得到白色半结晶固体的产物。将该固体溶于乙腈/水(2mL/8mL)中且冷冻并冻干浑浊溶液得到S)-2-氨基丙酸1-(3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)脲基)-2-甲基丙-2-基酯(65mg，0.121mmol，收率为47.4%)，其为固体。
实施例3
使用N,N'-二环己基碳二亚胺(246mg,1.193mmol)在DCM(2mL)中的溶液处理化合物1(215mg,0.426mmol)、BOC-L-缬氨酸(231mg,1.066mmol)及4-(二甲基氨基)吡啶(130mg,1.066mmol)在DCM(5mL)中的溶液，且将混合物在室温搅拌48小时。过滤反应混合物以除去N,N-二环己基脲且在旋转蒸发器上浓缩滤液。将残留物溶于EtOAc(15mL)中，冷却至0℃且滤出额外的N,N-二环己基脲。使用1M KHSO4(3次)、水及5%NaHCO3(3次)洗涤滤液，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过使用12g硅胶柱且使用0-75%EtOAc/己烷洗脱进行快速色谱法来纯化粗产物得到期望产物(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸1-(3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)脲基)-2-甲基丙-2-基酯(170mg，0.260mmol，收率为61.1%)，其为固体。
使用4M盐酸在二噁烷中的溶液(4mL,16.00mmol)处理(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸1-(3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)脲基)-2-甲基丙-2-基酯(170mg,0.260mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液并在室温搅拌。10分钟后，LC-MS显示起始物质消耗>95%。
将反应混合物逐滴加入至饱和NaHCO3溶液(35mL)中且使用DCM(3×50mL)萃取混合物。使用盐水洗涤萃取物，干燥(Na2SO4)并通过中压C18色谱法(13g柱)且使用0-70%A/B洗脱来纯化粗产物。
流速：    30mL/min
流动相：  A：10%MeOH-90%水-0.1%TFA
          B：90%MeOH-10%水-0.1%TFA
汇集含有产物的馏分，在旋转蒸发器上浓缩以除去大部分甲醇溶剂，使用饱和NaHCO3溶液将残留物处理至pH为8并使用DCM萃取。使用盐水洗涤萃取物，干燥(Na2SO4)并在旋转蒸发器上浓缩得到半结晶固体的产物。将该固体溶于乙腈/水(2mL/8mL)中且冷冻并冻干浑浊溶液得到S)-2-氨基-3-甲基丁酸1-(3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)脲基)-2-甲基丙-2-基酯(55mg，0.097mmol，收率为37.4%)，其为固体。
实施例4
将化合物1(100mg,0.220mmol)、DCM(10mL)、乙酸酐(0.104mL,1.101mmol)、三乙胺(0.061mL,0.441mmol)及4-二甲基氨基吡啶(5.38mg,0.044mmol)的溶液在加塞烧瓶中搅拌48小时。LCMS显示期望产物具有剩余的20%起始物质。使用DCM(25mL)稀释混合物，使用pH 4乙酸盐缓冲液(5mL)及盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在旋转蒸发器上浓缩。通过使用12g硅胶柱且使用0-100%EtOAC/己烷洗脱进行快速色谱法(通过钼酸铈观察TLC)来纯化粗产物。汇集含有产物的馏分并在旋转蒸发器上浓缩得到固体。将该固体溶于10%乙腈水溶液中并冻干得到乙酸1-(3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)脲基)-2-甲基丙-2-基酯(65mg，0.128mmol，收率为58.3%)，其为无定形固体。
实施例5
将化合物1(100mg,0.220mmol)、丙酸酐(0.282mL,2.203mmol)、DMAP(53.8mg,0.441mmol)及DCM(5mL)的溶液在室温搅拌24小时且然后在旋转蒸发器上浓缩。通过使用13g ISCO柱及使用0-80%梯度MeOH/H2O历时10分钟洗脱进行中压C18色谱法来纯化粗产物。汇集含有产物的馏分，浓缩并冻干得到丙酸1-(3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)脲基)-2-甲基丙-2-基酯(90mg，0.173mmol，收率为79%)，其为固体。
实施例6
在室温历时3分钟的时间，向化合物1(0.215g,0.474mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入吡啶(0.192mL,2.368mmol)，随后逐滴加入氯甲酸氯甲酯(0.084mL,0.947mmol)。在氯甲酸氯甲酯的加入邻近结束时，初始不均匀的混合物变得均匀。在室温将内容物搅拌1小时，此时LCMS(Luna 3u C184.6×30mm；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)显示存在具有期望质量的主峰。浓缩反应混合物，将残留物溶于MeOH(1.5mL)中并进行制备性HPLC(Phenomenex Luna AXIA5u C1830×100mm；8分钟梯度；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)来纯化。收集期望馏分，浓缩并分配于DCM(10mL)与盐水(10mL)之间。分离DCM层，经硫酸钠干燥并浓缩得到碳酸氯甲酯·1-(3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)脲基)-2-甲基丙-2-基酯(0.19g，0.348mmol，收率为73.4%)。
在室温向碳酸氯甲酯·1-(3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)脲基)-2-甲基丙-2-基酯(0.19g,0.348mmol)在DMF(2mL)中的溶液中依次加入三乙胺(0.048mL,0.348mmol)及富马酸(0.020g,0.174mmol)。将内容物在70℃(油浴温度)加热20小时。将反应混合物冷却至室温并进行制备性HPLC (Phenomex Luna AXIA 30×100mm；10分钟梯度；溶剂A=10%CH3CN、90%H2O、0.1%TFA，溶剂B=90%CH3CN、10%H2O、0.1%TFA)来纯化。收集期望馏分并浓缩。将残留物分配于DCM(20mL)与盐水(10mL)之间。经硫酸钠干燥DCM层并浓缩得到(R,E)-3-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-羰基)-2,8,8-三甲基-5,10,14-三氧代-9,11,13-三氧杂-4,6-二氮杂十七碳-15-烯-17-酸(0.022g，0.035mmol，收率为10.11%)。
将所获得的半固体溶于MeOH(0.2mL)及水(1.5mL)中并过夜冷冻干燥成固体。分析性RP-HPLC：tR=3.40分钟(YMC S5Combi ODS 4.6×50mm；4分钟梯度；溶剂A=10%MeOH、90%H2O、0.2%H3PO4，溶剂B=90%MeOH、10%H2O、0.2%H3PO4。纯度：>96%。MS(ESI)m/z 626.20(M+H)+。
实施例7
步骤1：
在0℃向化合物1在CH2Cl2(12mL)中的溶液中加入吡啶(0.534mL,6.61mmol)，随后加入氯甲酸2-溴乙酯(413mg,1.982mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌4小时。浓缩反应混合物并分配于EA(40mL)与水(20mL)之间。分离各层且使用0.5N HCl、稀NaHCO3水溶液、然后盐水进一步洗涤EA层。干燥(Na2SO4)EA层，过滤并浓缩。经快速色谱法在SiO2(25%-50%EA/庚烷至100%EA)上纯化产物并干燥得到碳酸2-溴乙酯·1-(3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)脲基)-2-甲基丙-2-基酯(790mg，1.267mmol，收率为96%)，其为固体。
HPLC纯度：97%，室温4.00分钟；LCMS:606.3(M+)。
步骤2：
向碳酸2-溴乙酯·1-(3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)脲基)-2-甲基丙-2-基酯(780mg,1.289mmol)及K2CO3(356mg,2.58mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入吗啉且将反应混合物在室温搅拌过夜。在高真空干燥粗产物过夜后，经柱色谱法(50%EA/庚烷至100%EA至5%MeOH/EA)纯化残余玻璃状物，得到碳酸1-(3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)脲基)-2-甲基丙-2-基酯·2-吗啉基乙酯(620mg，1.014mmol，收率为79%)，其为泡沫状物。1H NMR(CDCl3，400MHz，旋转异构体)δ7.40-7.24(m,4H),5.44(dd,J=21.9,8.8Hz,1H),5.13(dt,J=21.1,5.7Hz,1H),4.82(m,1H),4.65(br d,0.5H),4.20(t,J=6.2Hz,2H),3.95(m,0.5H),3.71(t,J=4.8Hz,4H),3.58(m,1H),3.43(m,3H),3.15(dt,J=13.1,2.6Hz,0.5H),3.05(d,J=12.7Hz,0.5H),2.64(t,J=5.7Hz,2H),2.51(t,J=4.4Hz,4H),1.96(m,1H),1.54(m,1H),1.47-1.43(m,6H),1.06(d,J=6.6Hz,1.5H),0.97-0.76(m,10.5H)。HPLC纯度：>99%，室温3.23分钟(Chromalith Speedrod，C18，4.6×50mm，10%MeOH/水至90%MeOH/水，具有0.2%H3PO4，4分钟梯度，4mL/min)。LCMS:611.38(M+)。
盐酸盐的形成：
向碳酸1-(3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)脲基)-2-甲基丙-2-基酯·2-吗啉基乙酯(222mg,0.363mmol)在EA(4mL)中的溶液中加入HCl在二噁烷中的溶液(0.086mL,0.345mmol)。对混合物简单地进行超声直至溶液中形成轻雾，然后快速搅拌过夜。过滤固体并干燥得到220mg固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz，旋转异构体)δ7.45(m,2H),7.35(m,2H),6.44(m,0.5H,6.20(m,0.5H),5.09(s,0.7H),4.58(m,0.7H),4.39(m,2H),3.94(M,4H),3.73(t,J=11.9Hz,2H),3.43-2.89(m,18H),1.52-1.32(m,8H),0.2(d,J=6.6Hz,1H),0.82(d,J=6.6Hz,3H),0.79(d,J=6.6Hz,2H),0.69(m,3H),0.61(m,4H)。HPLC纯度：>99%，室温3.25分钟(Chromalith Speedrod，C18，4.6×50mm，10%MeOH/水至90%MeOH/水，具有0.2%H3PO4，4分钟梯度，4mL/min)。
实施例8
在搅拌的同时，在25℃于氮气下将1-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基)脲(化合物1，300mg，0.661mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中，然后加入二苄基二异丙基亚磷酰胺(456mg,1.322mmol)，随后加入1H-四唑(93mg,1.322mmol)。反应混合物含有一些在数分钟后会溶解的固体。加入H2O2(0.020mL,0.661mmol)并搅拌数小时。然后使用10%Na2S2O5、1N HCl、及盐水洗涤反应混合物。经硫酸钠干燥有机层并浓缩得到560mg玻璃状物，通过硅胶在3:1至1:1的己烷/EtOAc至100%EtOAc至9:1二氯甲烷/甲醇中纯化得到磷酸二苄酯·1-(3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)脲基)-2-甲基丙-2-基酯(460mg，0.644mmol，收率为97%)，其为玻璃状产物。
用途
通常，式(I)的化合物的前药已显示可作为趋化因子受体活性的调节剂。通过展现作为趋化因子受体活性调节剂的活性，预计化合物可用于治疗与趋化因子及其相关受体有关的人类疾病。
制备本发明前药以提供优于化合物I的改进的溶解性及稳定性性质，如下表I中所示。化合物1在pH 6.6缓冲液中的溶解度为0.047mg/mL，如通过上文所阐述的方法所确定。根据上述测定中所阐述的方法，化学稳定性半衰期在pH 1时为30小时且在pH 7.4时大于22小时。对于表1，水中稳定性半衰期是指前药向化合物1的转化。
表1
热力学平衡水溶性分析
标准品制备
通过精确称取0.5-0.7mg在5ml甲醇中的试样来制备校准标准品。若物质并不完全溶于甲醇中，则使用诸如DMSO等其它溶剂或混合溶剂。
*校准标准品通常在测定开始前立即新鲜制备。应使用两点校准曲线来确定最终溶液的浓度。对标准溶液进行连续稀释。
测试试样的制备
通过向1打兰(dram)瓶中的剩余物质部分(约1mg/1ml)中加入1.0ml适当水性溶剂来制备最终饱和溶液。对溶液进行超声并涡旋约30秒。将试样溶液置于盘旋器(orbiter)中，该盘旋器在室温将试样溶液连续搅动15-24小时。然后将最终饱和溶液转移至1.5ml Eppendorf管中并在10000rpm离心约2分钟。将来自饱和溶液的上清液在并不过滤的情形下转移至玻璃HPLC瓶中，这是因为1.5mL体积不足以填满注射器式过滤器。该试样制备操作消除了非特异性结合对过滤装置的影响。
LC定量：
通过HPLC使用UV/Vis二极管阵列或可变波长检测来分析标准品及试样。典型定量波长为210或254nm；检测波长可单独设置以优化灵敏度。除UV检测外，推荐质谱检测(若可行)以证实对目标HPLC-UV峰的识别。
若HPLC-UV峰偏离标准校准曲线的线性部分，则稀释测试水溶液。若需要，则典型稀释包含100ul/900ul(X10)或500ul/500ul(2X)。
试剂
采用HPLC级溶剂。
溶液稳定性测定
乙腈储备溶液：通过在5mL容量瓶中将1.5-2.0mg精确称取的化合物溶于5.0mL乙腈中来制备前药的乙腈储备溶液。
pH 7.4缓冲液工作溶液：通过在20mL闪烁瓶中将1.5mL乙腈储备溶液加入至3.5mL稳定性缓冲液中来制备药物的pH 7.4缓冲液工作溶液，充分混合。使用3mL注射器，取出约3mL溶液并使用Gelman 0.45μm注射器式过滤器过滤至清洁的1.5mL LC瓶中。该过滤的溶液将用于评价在整个研究过程期间的前药降解。目标浓度：90-120μg/mL(70%水：30%乙腈)。
pH 1.0酸性工作溶液：通过在20mL闪烁瓶中将1.5mL乙腈储备溶液加入至3.5mL稳定性缓冲液中来制备药物的pH 1.0工作溶液，充分混合。使用3mL注射器，取出约3mL溶液并使用Gelman 0.45μm注射器式过滤器过滤至清洁的1.5mL LC瓶中。该过滤的溶液将用于评价在整个研究过程期间的前药降解。目标浓度：90-120μg/mL(70%水：30%乙腈)。
进行上述试样制备操作后，制备用于各pH条件的单一试样(n=1)。然后将试样置于维持于37℃的HPLC自动采样器中且历时24小时的时间分析试样。报告相对于初始峰面积(t=0小时)的剩余药物(%)。在可计算转化成母体的半衰期的情形下，获得t1/2。通过最终时间点试样的LCMS及HPLC分析来证实由前药至母体的转化。
典型LC参数如下所示：
HPLC系统：HP1100系列，Hewlett Packard.，Heated自动采样器
分析柱：            Synergi 4u Hydro C18,4.6mm×5.0cm,Phenomenex
柱温：              40℃
自动采样器温度：    37℃
流速：              1.0mL/min
注射体积：          10μL
流动相：            A：乙腈
                    B：0.1%磷酸水溶液
运行时间：          14.0分钟
典型LCMS参数如下所示：
LC-MS系统：Surveyor HPLC系统，ThermoFinnigan LCQ Deca XP Max(离子阱)
分析柱：            Synergi 4u Hydro C18,4.6mm×5.0cm,Phenomenex
柱温：              40℃
自动采样器温度：    22℃
流速：              1.0mL/min
注射体积：          5μL
流动相：A：95%乙腈/5%20mM乙酸铵
        B：5%乙腈/95%20mM乙酸铵
LCQ参数
鞘流速：81.64
Aux/Sweep流速：19.01
电流(uA)：10.89
电压(kV)：5.00
毛细管348.10
毛细管电压(V)：30.44
哺乳动物趋化因子受体提供了用于干扰或者促进哺乳动物(诸如人类)中免疫细胞功能的靶标。抑制或者促进趋化因子受体功能的化合物特别可用于调节免疫细胞功能以达到治疗目的。
因此，本发明涉及可用于预防和/或者治疗很多种炎性、感染性及免疫调节性病症与疾病的一种或者多种式(I)的化合物的前药，所述病症与疾病包括哮喘与变应性疾病，致病微生物(其通过定义而包括病毒)所引起的感染，以及自身免疫性病理诸如类风湿性关节炎与动脉粥样硬化。
例如，抑制哺乳动物趋化因子受体(例如人趋化因子受体)的一种或者多种功能的本发明化合物可被给药以抑制(即减轻或者预防)炎性或者感染性疾病。因此抑制了一种或者多种炎症过程，诸如淋巴细胞的迁移、粘附、趋化、胞吐作用(例如酶、组胺的胞吐作用)或者炎症介质的释放。
类似地，促进哺乳动物趋化因子受体(例如人趋化因子)的一种或者多种功能的本发明化合物被给药以刺激(诱导或者增强)免疫或者炎症应答，诸如淋巴细胞的迁移、粘附、趋化、胞吐作用(例如酶、组胺的胞吐作用)或者炎症介质的释放，这导致对炎症过程的有利刺激。例如，可动员嗜酸性细胞以对抗寄生感染。此外，促进哺乳动物趋化因子受体的一种或者多种功能的本发明化合物也可用于治疗上述炎性、变应性及自身免疫性疾病，条件是递送足够的化合物以通过诱导趋化因子受体的内陷(internalization)而导致受体在细胞上的表达缺失，或者以导致细胞迁移方向出现错误的方式递送化合物。
除灵长类动物诸如人类外，多种其它哺乳动物可按照本发明方法来治疗。例如，哺乳动物(包括但不限于奶牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、豚鼠、大鼠或者其它牛类、羊类、马类、犬类、猫类、啮齿类或者鼠类物种)可被治疗。然而，本发明方法也可用于其它物种，诸如鸟类物种。在上述方法中治疗的受试对象为期望对趋化因子受体活性进行调节的雄性或者雌性哺乳动物。本申请所使用的"调节"意在涵盖拮抗作用、激动作用、部分拮抗作用和/或者部分激动作用。
可用趋化因子受体功能抑制剂治疗的人类或者其它物种的疾病或者症状包括但不限于：炎性或者变应性疾病与症状，包括呼吸系统变应性疾病，诸如哮喘、变应性鼻炎、超敏感性肺病、超敏感性肺炎、嗜酸细胞性蜂窝织炎(例如Well综合征)、嗜酸细胞性肺炎(例如Loeffler综合征、慢性嗜酸细胞性肺炎)、嗜酸细胞性筋膜炎(例如Shulman综合征)、迟发型超敏反应、间质性肺病(interstitial lung disease,ILD)(例如特发性肺纤维化或者与以下疾病相关的ILD：类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、系统性硬化、Sjogren综合征、多肌炎或者皮肌炎)；全身性过敏反应或者超敏感性应答、药物变态反应(例如对青霉素、头孢菌素的变态反应)、由于摄入受污染的色氨酸所致的嗜酸性细胞增多(eosinophilia)-肌痛综合征、昆虫螫伤引起的变态反应；自身免疫性疾病，诸如类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、重症肌无力、青少年型糖尿病(juvenile onset diabetes)；肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、Behcet疾病；移植排斥(例如在移植时)，包括同种异体移植物排斥或者移植物抗宿主病；炎性肠病，诸如克罗恩病与溃疡性结肠炎；脊椎关节病；硬皮病；牛皮癣(包括T细胞所介导的牛皮癣)与炎性皮肤病诸如皮炎、湿疹、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、荨麻疹；脉管炎(例如坏死性、皮肤性及超敏感性脉管炎)；嗜酸细胞性肌炎(eosinophilic myositis)、嗜酸细胞性筋膜炎；伴有淋巴细胞浸润皮肤或者器官的癌症。可治疗其中不想要的炎症应答欲被抑制的其它疾病或者症状，其包括但不限于再灌注伤害、动脉粥样硬化、某些血液恶性肿瘤、细胞因子诱发的毒性(例如败血性休克、内毒素休克)、多肌炎、皮肌炎。可用趋化因子受体功能抑制剂治疗的人类或者其它物种的感染性疾病或者症状包括但不限于HIV。
可用趋化因子受体功能促进剂治疗的人类或者其它物种的疾病或者症状包括但不限于：免疫抑制，诸如在患有免疫缺陷综合征(诸如AIDS或者其它病毒感染)的个体中，在接受放射疗法、化学疗法、自身免疫性疾病疗法或者药物疗法(例如皮质类固醇疗法)的个体中，上述疗法导致免疫压抑；由于先天性缺乏受体功能或者其它原因所致的免疫抑制；及感染性疾病，诸如寄生疾病，包括但不限于蠕虫感染，诸如线虫(蛔虫(round worm))；(鞭虫病、蛲虫病、蛔虫病、钩虫病、类圆线虫病、旋毛虫病、丝虫病)；吸虫(吸虫)(血吸虫病、华支睾吸虫病)、绦虫(绦虫)(包虫病、肥胖绦虫病(taeniasis saginata)、囊尾蚴病)；内脏蠕虫、内脏幼虫移行症(例如弓蛔虫属)、嗜酸细胞性胃肠炎(例如异尖属种、鼠海豚线虫属种)、皮肤幼虫移行症(巴西钩虫、犬钩虫)。因此，本发明化合物可用于预防与治疗很多种炎性、感染性及免疫调节性病症与疾病。
此外，趋化因子受体功能的促进剂可用于治疗上述炎性、变应性及自身免疫性疾病，条件是递送足够的化合物以通过诱导趋化因子受体的内陷而导致受体在细胞上的表达缺失，或者以导致细胞迁移方向出现错误的方式递送化合物。
在另一方面，本发明可用于评估G蛋白偶联受体的推断特异性激动剂或者拮抗剂。本发明涉及一种或者多种式(I)的化合物的前药在调节趋化因子受体活性的化合物的制备与筛选测定中的用途。此外，本发明化合物可用于建立或者确定其它化合物与趋化因子受体的结合位点(例如通过竞争性抑制)，或者可在测定中用作参考物以将其已知活性与具有未知活性的化合物进行比较。当开发新的测定或者方案时，本发明化合物可用于测试其有效性。具体地，所述化合物可被提供在市售试剂盒中，例如用于涉及上述疾病的医药研究。本发明化合物也可用于评估趋化因子受体的推断特异性调节剂。此外，可使用本发明化合物来检验对不被认为是趋化因子受体的G蛋白偶联受体的特异性，所述化合物作为不发生结合的化合物的实例，或者作为对这些受体具有活性的化合物的结构变体，这可有助于定义相互作用的特异性位点。
式(I)的化合物的前药用于治疗或者预防选自以下的病症：类风湿性关节炎、骨关节炎、败血性休克、动脉粥样硬化、动脉瘤、热病、心血管作用、血液动力学休克(haemodynamic shock)、脓毒病综合征(sepsis syndrome)、缺血后再灌注伤害、疟疾、克罗恩病、炎性肠病、分枝杆菌感染、脑膜炎、牛皮癣、充血性心力衰竭、纤维变性疾病、恶病质、移植排斥、自身免疫性疾病、皮肤炎性疾病、多发性硬化、辐射损伤、高氧肺泡损伤(hyperoxic alveolarinjure)、HIV、HIV痴呆、非胰岛素依赖性糖尿病、哮喘、变应性鼻炎、异位性皮炎(atopic dermatitis)、特发性肺纤维化、大泡性类天疱疮、蠕虫寄生感染、变应性结肠炎、湿疹、结合膜炎、移植、家族性嗜酸性细胞增多、嗜酸细胞性蜂窝织炎、嗜酸细胞性肺炎、嗜酸细胞性筋膜炎、嗜酸细胞性胃肠炎、药物诱导的嗜酸性细胞增多、胆囊纤维化、丘-施二氏综合征(Churg-Strauss syndrome)、淋巴瘤、霍奇金病(Hodgkin’s disease)、结肠癌、费尔蒂综合征(Felty’s syndrome)、结节病、葡萄膜炎、阿尔茨海默病、肾小球肾炎及系统性红斑狼疮。
在另一方面，式(I)的化合物的前药用于治疗或者预防选自以下的炎性病症：类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、动脉瘤、热病、心血管作用、克罗恩病、炎性肠病、牛皮癣、充血性心力衰竭、多发性硬化、自身免疫性疾病及皮肤炎性疾病。
在另一方面，本发明化合物的前药用于治疗或者预防选自以下的炎性病症：类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、克罗恩病、炎性肠病及多发性硬化。
联合疗法以预防与治疗炎性、感染性及免疫调节性病症与疾病，包括哮喘与变应性疾病，以及自身免疫性病理，诸如类风湿性关节炎与动脉粥样硬化，及上文所指出的那些病理，通过本发明化合物与其它已知用于这些用途的化合物的组合来对上述联合疗法进行说明。例如，在炎症的治疗或者预防中，本发明化合物可与以下物质联用：抗炎剂或者止痛剂，诸如阿片制剂激动剂、脂肪氧化酶抑制剂、环氧化酶-2抑制剂、白细胞介素抑制剂(诸如白细胞介素-1抑制剂)、肿瘤坏死因子抑制剂、NMDA拮抗剂、氧化氮的抑制剂或者氧化氮合成的抑制剂、非甾体抗炎剂、磷酸二酯酶抑制剂或者细胞因子抑制性抗炎剂，诸如对乙酰氨基酚、阿司匹林、可待因、芬太尼(fentaynl)、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、吗啡、萘普生、非那西丁、吡罗昔康、类固醇止痛剂、舒芬太尼、舒林酸(sunlindac)、α-干扰素等。类似地，本发明化合物可与以下物质联用：疼痛缓解剂；增效剂，诸如咖啡因、H2-拮抗剂、二甲硅油、氢氧化铝或者氢氧化镁；解充血剂，诸如苯肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、羟甲唑啉(oxymetazoline)、麻黄碱、萘甲唑啉(naphazoline)、丁苄唑啉、丙己君(propylhexedrine)或者左旋脱氧麻黄碱；及镇咳药，诸如可待因、二氢可待因酮、卡拉美芬(caramiphen)、喷托维林(carbetapentane)或者右美沙芬(dextramethorphan)；利尿剂；及镇静性或者非镇静性抗组胺药。类似地，本发明化合物可与其它药物联用，所述其它药物用于治疗/预防/抑制或者改善本发明化合物对其有用的疾病或者症状。所述其它药物可按其常用途径及用量与本发明化合物同时或者先后给药。当本发明化合物与一种或者多种其它药物同时使用时，可使用除本发明化合物外还含有所述其它药物的药物组合物。因此，本发明药物组合物包括以下药物组合物，其除本发明化合物外还含有一种或者多种其它活性成份。
可与本发明化合物联用的其它活性成份的实例，无论是分开给药还是以同一药物组合物给药，包括但不限于：(a)整联蛋白拮抗剂，诸如选择蛋白、ICAM与VLA-4；(b)类固醇，诸如倍氯米松、甲泼尼龙、倍他米松、泼尼松、地塞米松及氢化可的松；(c)免疫抑制剂，诸如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素及其它FK-506型免疫抑制剂；(d)抗组胺药(H1-组胺拮抗剂)，诸如溴非尼拉敏(bromopheniramine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、右氯苯那敏、曲普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羟嗪、甲地嗪、异丙嗪、异丁嗪(trimeprazine)、阿扎他定(azatadine)、赛庚啶(cyproheptadine)、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、阿司咪唑(astemizole)、特非那定、氯雷他定(loratadin)、西替利嗪、非索非那定、脱乙氧羰基氯雷他定等；(e)非类固醇抗哮喘剂，诸如β2-激动剂(特布他林、奥西那林(metaproterenol)、非诺特罗(fenoterol)、新异丙肾上腺素、沙丁胺醇(albuteral)、比托特罗(bitolterol)及吡布特罗(pirbuterol))、茶碱、色甘酸钠、阿托品、异丙托溴铵(ipratropiumbromide)、白三烯拮抗剂(扎鲁司特(zafirlukast)、孟鲁司特(montelukast)、普仑司特(pranlukast)、伊拉司特(iralukast)、泊比司特(pobilukast)、SKB-102,203)、白三烯生物合成抑制剂(齐留通(zileuton)、BAY-1005)；(f)非甾体抗炎剂(NSAID)，诸如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯噁洛芬(benxaprofen)、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬(fenoprofen)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬、布洛芬(ibuprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、咪洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、噁丙嗪(oxaprozin)、吡洛芬、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)及硫噁洛芬)，乙酸衍生物(吲哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、环氯茚酸(clidanac)、双氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸(fentiazac)、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸(isoxepac)、奥昔平酸(oxpinac)、舒林酸(sulindac)、硫平酸、托美丁(tolmetin)、齐多美辛及佐美酸(zomepirac))，灭酸衍生物(氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸及托芬那酸)，联苯羧酸衍生物(二氟尼柳与氟苯柳(flufenisal))，昔康类(oxicam)(伊索昔康(isoxicam)、吡罗昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)及替诺昔康(tenoxicam))，水杨酸酯类(乙酰水杨酸、柳氮磺吡啶(sulfasalazine))，及吡唑酮类(阿扎丙宗、苄哌吡酮、戊烯保泰松、莫非布宗(mofebutazone)、羟基保泰松、保泰松)；(g)环氧化酶-2(COX-2)抑制剂；(h)磷酸二酯酶IV型(PDE-IV)抑制剂；(i)趋化因子受体的其它拮抗剂；(j)胆固醇降低剂，诸如HMG-COA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀及其它他汀类)，多价螯合剂(消胆胺及考来替泊)，烟酸，非诺贝酸衍生物(如吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，及普罗布考；(k)抗糖尿病剂，诸如胰岛素、磺脲类、双胍类(二甲双胍)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(阿卡波糖(acarbose))及格列酮类(glitazone)(曲格列酮与吡格列酮)；(l)干扰素制剂(干扰素α-2a、干扰素-2B、干扰素α-N3、干扰素β-1a、干扰素β-1b、干扰素γ-1b)；(m)抗病毒化合物，诸如依法韦仑、奈韦拉平、茚地那韦、更昔洛韦、拉米夫定、泛昔洛韦及扎西他滨；(n)其它化合物，诸如5-氨基水杨酸及其前药，抗代谢剂，诸如咪唑硫嘌呤与6-巯基嘌呤，及细胞毒性癌症化学治疗剂。本发明化合物与第二活性成份的重量比可以改变，且取决于各成份的有效剂量。
通常使用各成份的有效剂量。因此，例如当本发明化合物与NSAID联用时，本发明化合物与NSAID的重量比一般为约1000:1至约1:1000，或者为约200:1至约1:200。本发明化合物与其它活性成份的组合通常也在上述范围内，但在各种情况下应该使用各种活性成份的有效剂量。
本发明化合物以治疗有效量对哺乳动物给药。"治疗有效量"指本发明化合物当单独或者与其它治疗剂联用对哺乳动物给药时有效预防或者改善上述疾病或者所述疾病进展的量。
剂量与制剂
本发明化合物可按口服剂型来给药，如片剂、胶囊剂(所述每种剂型包括持续释放或者定时释放制剂)、丸剂、粉末剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂及乳剂。它们也可按静脉内(推注或者输注)、腹膜内、皮下或者肌内形式来给药，所有这些形式均使用药学领域技术人员所众所周知的剂型。它们可单独给药，但通常与药物载体一起给药，所述药物载体根据所选给药途径和标准药学实践来选择。
当然，本发明化合物的给药方案基于已知的因素而变化，如特定药物的药物动力学特征及其给药方式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康、医疗状况及体重；症状的性质和程度；并行治疗的种类；治疗的频率；给药的途径；患者的肾功能和肝功能；及所期望的效果。医生或者兽医可确定预防、逆转或者阻止上述疾病发展所需要的药物有效量并开具处方。
根据一般指导，当将各活性成分用于所指出的效果时，各活性成分的每日口服剂量的范围为约0.001-1000mg/kg体重，或者为约0.01-100mg/kg体重/天，或者为约1.0-20mg/kg/天。对于静脉内给药，在恒定速率输注期间，剂量范围为约1至约10mg/kg/分钟。本发明化合物可按单一的每日剂量来给药，或者将总的每日剂量以每日两次、三次或者四次的分份剂量来给药。
本发明化合物可通过局部使用合适的鼻内媒介物以鼻内形式来给药，或者通过经皮途径使用经皮的皮肤贴剂来给药。当以经皮给药系统的形式来给药时，药物给予在整个给药方案中当然是连续而非间歇的。
化合物通常与合适的药物稀释剂、赋形剂或者载体(本申请统称为药物载体)混合而给药，所述药物载体根据预定的给药形式(即口服片剂、胶囊剂、酏剂、糖浆剂等)来适当地选择并与常规药学实践相符。
例如，对于以片剂或者胶囊剂形式进行的口服给药，活性药物组分可与口服的无毒的可药用惰性载体组合，所述载体有乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露糖醇、山梨糖醇等；对于以液体形式进行的口服给药，口服的药物组分可与任何口服的无毒的可药用惰性载体组合，所述载体有乙醇、甘油、水等。此外，当期望或者需要时，还可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂及着色剂引入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或者β-乳糖、玉米增甜剂、天然和合成胶如阿拉伯胶、黄蓍树胶或者海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中所使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
本发明化合物也可按脂质体递送系统的形式来给药，如单层小泡、单层大泡及多层囊泡。脂质体可由各种磷脂如胆固醇、硬脂酰胺或者磷酸卵磷酯来形成。
本发明化合物还可与作为靶向药物载体的可溶性聚合物结合。这些聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或者取代有棕榈酰基的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。此外，本发明化合物可与可用于实现药物受控释放的一类生物可降解聚合物结合，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝胶的交联或者两亲性嵌段共聚物。
适于给药的剂型(药物组合物)在每个剂量单位中可包含约1毫克至约1000毫克的活性成分。在这些药物组合物中，活性成分按组合物的总重量计通常以约0.5-95%重量的量存在。
明胶胶囊剂可包含活性成分和粉末状载体如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可使用类似的稀释剂来制造压制片。片剂和胶囊剂均可制成缓释产品以在数小时内提供连续释放的药物。压制片可以是糖衣或者覆膜的以掩饰任何令人不悦的味道并使片剂与空气隔离；也可以是肠溶衣的以选择性地在胃肠道中崩解。
口服给药的液体剂型可包含着色剂和矫味剂以提高患者的接受性。
通常，水、合适的油、盐水、右旋糖(葡萄糖)水溶液及相关糖溶液和二醇如丙二醇或者聚乙二醇是肠胃外溶液的合适载体。肠胃外给药的溶液可包含活性成分的水溶性盐和合适的稳定剂，及当需要时可包含缓冲物质。抗氧化剂如单独的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或者抗坏血酸或者它们的组合均为合适的稳定剂。也可使用枸橼酸及其盐和EDTA钠盐。此外，肠胃外溶液可包含防腐剂，如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或者对羟基苯甲酸丙酯及三氯叔丁醇。
合适的药物载体请参见本领域标准参考文献即Remington’sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company。
以下举例说明了可用于给药本发明化合物的代表性药物剂型。
胶囊剂
可通过用100毫克粉末状活性成分、150毫克乳糖、50毫克纤维素和6毫克硬脂酸镁填充每个标准的两段式硬明胶胶囊来制备很多种单位胶囊剂。
软明胶胶囊剂
可制备活性成分在可消化油(例如大豆油、棉籽油或者橄榄油)中的混合物，然后通过容积泵(positive displacement pump)将其注射到明胶中，从而形成含有100毫克活性成分的软明胶胶囊剂。可对所述胶囊剂进行洗涤和干燥。
片剂
片剂可通过常规操作来制备，从而使剂量单位含有100毫克活性成分、0.2毫克胶状二氧化硅、5毫克硬脂酸镁、275毫克微晶纤维素、11毫克淀粉和98.8毫克乳糖。可涂布合适的包衣以提高适口性或者延缓吸收。
注射剂
适于注射给药的肠胃外组合物(parenteral composition)可如下制备：在10体积%的丙二醇和水中对1.5重量%的活性成分进行搅拌。可用氯化钠使溶液等渗，然后灭菌。
混悬剂
可制备用于口服给药的水性混悬剂，从而使每5mL含有100mg细微分散的活性成分、200mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨糖醇溶液(U.S.P.)和0.025mL香草醛。
例如，如果本发明化合物与其它活性药物联用，那么每日剂量可以是每千克患者体重约0.1至100毫克本发明化合物与约1至7.5毫克第二活性药物。就片剂剂型而言，本发明化合物通常可按每剂量单位约5至10毫克的量存在，而第二活性药物可按每剂量单位约1至5毫克的量存在。
当两种或者更多种前述第二治疗剂与本发明化合物联用时，鉴于联用时各治疗剂的累加或者协同作用，各组分在典型日剂量和典型剂型中的量一般相对于其单用时的通常剂量可降低。特别当以单个剂量单位提供时，在所组合的活性成分之间潜在地存在化学相互作用。为此，当本发明化合物和第二治疗剂在单个剂量单位中组合时，对它们进行配制，从而尽管活性成分在单个剂量单位中组合，但活性成分之间的物理接触是最小化的(即降低)。例如，一种活性成分可包覆有肠溶衣。通过用肠溶衣包覆活性成分之一，不仅可使所组合的活性成分之间的接触最小化，而且可控制这些组分之一在胃肠道中的释放，从而使这些组分之一不在胃中释放而在肠中释放。活性成分之一也可包覆有这样的材料，所述材料影响在整个胃肠道中的持续释放并且还可使所组合的活性成分之间的物理接触最小化。此外，缓释组分可额外包覆有肠溶衣，从而使所述组分的释放仅发生在肠中。另一种方法可涉及组合产品的配制，其中一种组分包覆有缓释和/或者肠释聚合物，而另一种组分也包覆有聚合物如低粘度的羟丙基甲基纤维素(HPMC)或者本领域已知的其它合适材料，从而使各活性组分进一步分开。聚合物包衣形成额外屏障以阻隔与其它组分的相互作用。
根据本发明所公开的内容，本领域技术人员容易明了这些及其它减小本发明组合产品各组分之间接触的方法，无论是以单个剂型给药还是以分开的形式但以同样的方式同时给药。
尽管本发明已详细且参照其具体实施方案加以描述，但本领域技术人员可明了的是，可在不偏离其主旨与范围的情况下对其进行各种改变与修饰。

Claims (20)

1.下式的化合物或者其药用盐形式
2.下式的化合物或者其药用盐形式
3.药物组合物，其包含药用载体和治疗有效量的一种或者多种权利要求1的化合物。
4.药物组合物，其包含药用载体和治疗有效量的一种或者多种权利要求2的化合物。
5.权利要求1的化合物在制备用于调节趋化因子或者趋化因子受体活性的药物中的用途。
6.权利要求5的用途，其中所述趋化因子或者趋化因子受体活性为CCR-1或者CCR-1受体活性。
7.权利要求1的化合物在制备用于治疗病症的药物中的用途，其中所述病症选自骨关节炎、动脉瘤、热病、充血性心力衰竭、HIV感染、HIV相关痴呆、牛皮癣、特发性肺纤维化、移植物动脉硬化、物理或者化学诱发的脑损伤、神经性疼痛、炎性肠病、齿槽炎、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、肾毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、再狭窄、器官移植、多发性骨髓瘤、结肠直肠癌和肝细胞癌。
8.权利要求1的化合物在制备用于治疗自身免疫性疾病的药物中的用途。
9.权利要求1的化合物在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途。
10.权利要求1的化合物在制备用于治疗克罗恩病的药物中的用途。
11.制备用于治疗病症的药物的方法，所述方法包括配制一种或者多种权利要求1的化合物，其中所述病症选自骨关节炎、动脉瘤、热病、充血性心力衰竭、HIV感染、HIV相关痴呆、牛皮癣、特发性肺纤维化、移植物动脉硬化、物理或者化学诱发的脑损伤、神经性疼痛、炎性肠病、齿槽炎、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、肾毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬化和类风湿性关节炎。
12.制备用于治疗自身免疫性疾病的药物的方法，所述方法包括配制一种或者多种权利要求1的化合物。
13.制备用于治疗克罗恩病的药物的方法，所述方法包括配制一种或者多种权利要求1的化合物。
14.权利要求3的组合物在制备用于治疗病症的药物中的用途，其中所述病症选自骨关节炎、动脉瘤、热病、充血性心力衰竭、HIV感染、HIV相关痴呆、牛皮癣、特发性肺纤维化、移植物动脉硬化、物理或者化学诱发的脑损伤、神经性疼痛、炎性肠病、齿槽炎、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、肾毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、再狭窄、器官移植、多发性骨髓瘤、结肠直肠癌和肝细胞癌。
15.权利要求3的组合物在制备用于治疗自身免疫性疾病的药物中的用途。
16.权利要求3的组合物在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途。
17.权利要求3的组合物在制备用于治疗克罗恩病的药物中的用途。
18.制备用于治疗病症的药物的方法，所述方法包括将权利要求3的组合物配制为有效的药物剂型，其中所述病症选自骨关节炎、动脉瘤、热病、充血性心力衰竭、HIV感染、HIV相关痴呆、牛皮癣、特发性肺纤维化、移植物动脉硬化、物理或者化学诱发的脑损伤、神经性疼痛、炎性肠病、齿槽炎、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、肾毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化、动脉粥样硬化和类风湿性关节炎。
19.制备用于治疗自身免疫性疾病的药物的方法，所述方法包括将权利要求3的组合物配制为有效的药物剂型。
20.制备用于治疗克罗恩病的药物的方法，所述方法包括将权利要求3的组合物配制为有效的药物剂型。
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