ES2228681T3 - Procedimiento de preparacion de taxol. - Google Patents

Procedimiento de preparacion de taxol.

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ES2228681T3 ES01106446T ES01106446T ES2228681T3 ES 2228681 T3 ES2228681 T3 ES 2228681T3 ES 01106446 T ES01106446 T ES 01106446T ES 01106446 T ES01106446 T ES 01106446T ES 2228681 T3 ES2228681 T3 ES 2228681T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula II, III, IV o XI -CH(NHX3)-CH(OH)-CO-O-X1 (II) en las que X1 es alquilo C1-C8, cicloalquilo C5-C7 o bencilo opcionalmente sustituido en el anillo por 1 ó 2 grupos alcoxi C1-C3, F, Cl, Br o I; X2 es H o bencilo opcionalmente sustituido en el anillo por 1 ó 2 grupos alcoxi C1-C3, F, Cl, Br o I; X3 es -SO2-X3-1 y X3-1 es 4-nitrofenilo, 2, 4-dinitrofenilo, 2- benzotiazolilo, 9-antracenilo o 5-metil-1, 3, 4- tiadiazolilo; o una sal del compuesto de fórmula IV.

Description

Procedimiento de preparación de taxol.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos intermedios en procedimientos para preparar taxol y análogos del taxol.
Antecedentes de la invención
Se sabe que el taxol y el taxotere son útiles para el tratamiento del cáncer. Numerosos documentos describen distintos procedimientos para preparar taxol, taxotere y análogos del taxol, véase por ejemplo, "Taxol, Science and Applications", CRC Press, 1995, Ed. N. Suffness y Drug Fut., 21, 95 (1966).
El documento WO-A-93/06079 describe un procedimiento para preparar compuestos similares a los (2R,3S) isoserinatos amino-3-fenil sustituidos (II) mediante el uso de una \beta-lactama.
La publicación japonesa 06319588 describe compuestos similares a los nitrilos (CCIII) de la presente invención pero en los que X_{3} es hidrógeno.
El documento WO-A-94/29284 describe 2,2-dimetil-4-(4-yodofenil)oxazolidinas que tienen sustituyentes tradicionales de carbono/oxígeno/hidrógeno unidos al nitrógeno-3.
Los documentos Chem. Int. Ed. Engl., 35, 451-3 (1966) y Chemical & Engineering News, 6 (19 de Febrero, 1996), describen un procedimiento catalizado por osmio para añadir grupos amino e hidroxilo a dobles enlaces carbono-carbono para que sólo se forme uno de los dos enantiómeros posibles. Este procedimiento se puede usar para producir grupos \beta-hidroxiamino con quiralidades específicas. Con respecto al taxol, estos documentos describen la secuencia de reacción de cinamato de metilo que se hace reaccionar de acuerdo con la química descrita para producir una hidroxisulfonamida de fenilisoserina que es \phi-CH(NHR)-CH(OH)-CO-OCH_{3} en la que R es CH_{3}-\phi-SO_{2}-. El grupo toluenosulfonamida se elimina a continuación para producir (2R,3S) fenilisoserina enantioméricamente pura que se hace reaccionar a continuación con \phi-CO-Cl para producir la cadena lateral requerida para el taxol con >99% de pureza enantiomérica.
El documento JP06319588 describe 3(S)- y 3(R)-3-(sustituidos)amino-2-hidroxinitrilos, R(RNH)CH-CH(OH)-CN.
Resumen de la invención
Los nuevos compuestos de la presente invención son los de las fórmulas CCII, CIII, CCIV, II, III, IV y XI tal y como se definen en las reivindicaciones.
Los compuestos de fórmula IV se pueden hacer reaccionar con una bacatina III 7-sililada-10-acilada para proporcionar una bacatina sililada III, en el camino hacia taxol etc, tal y como se describe en el documento EP-B-0912504.
Descripción detallada de la invención
La primera etapa del procedimiento para producir compuestos similares al taxol es la conversión de los (2R,3S)-fenilisoserinatos de alquilo (I) en los correspondientes (2R,3S) isoserinatos amino-3-fenil sustituidos (II).
Los (2R,3S)-fenilisoserinatos de alquilo (I) son conocidos por los expertos en la técnica o se pueden preparar fácilmente a partir de cetonas conocidas (CI) mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, véase el diagrama sinóptico F. Los (2R,3S) isoserinatos amino-3-fenil sustituidos (II) se pueden preparar a partir de los (2R,3S)-fenilisoserinatos de alquilo (I) o a partir de los compuestos de fenilglicina (CCI), véase el diagrama sinóptico G.
Cuando se desea preparar los (2R,3S)-fenilisoserinatos de alquilo (I) en lugar de adquirirlos a partir de fuentes comerciales, los materiales de partida son las cetonas (CI), \phi-CO-CHCl-CO-O-X_{1} que son conocidos por los expertos en la técnica o que se pueden preparar fácilmente a partir de compuestos conocidos mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, véase J. Org. Chem., 29, 2459 (1964). El procedimiento para la preparación de los (2R,3S)-fenilisoserinatos de alquilo (I) a partir de las cetonas (CI) se expone en el diagrama sinóptico F. X_{1} es
(1) alquilo C_{1}-C_{8},
(2) cicloalquilo C_{5}-C_{7},
(3) -CH_{2}-\phi, en el que -\phi está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos
(a)
-O-X_{1-1}, en el que X_{1-1} es alquilo C_{1}-C_{3}.
(b)
-F, -Cl, -Br, -I; se prefiere que X_{1} sea C_{1}, C_{2} o C_{4} como -CH_{2}-CH(CH_{3})_{2}.
La cetona (CI) se transforma en la halohidrina correspondiente (CII) mediante reducción tal y como es conocido por los expertos en la técnica. Los agentes reductores adecuados incluyen borohidruro de sodio o borohidruro de cinc, se prefiere borohidruro de sodio porque es más fácil trabajar con él. Los dos borohidruros dan diferentes proporciones de isómeros sin/anti. La reducción se lleva a cabo preferentemente en presencia de un equivalente de ácido, preferentemente ácido acético. El borohidruro de sodio da una proporción de aproximadamente 4/1 sin/anti y el borohidruro de cinc da una proporción de aproximadamente 9/1; la proporción no es importante. Debido a los dos centros enantioméricos, se produce una mezcla racémica de cuatro isómeros.
A continuación, se somete a la mezcla de cuatro isómeros de halohidrina (CII) a resolución enzimática con una lipasa mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Se prefiere que la lipasa sea MAP-10. La lipasa MAP-10 se prefiere debido a su selectividad sin/anti así como a su enantioselectividad. Cuando los cuatro ésteres isoméricos de halohidrina (CII) se someten a la lipasa MAP-10 producen el ácido de \beta-halohidrina deseado (CIV) y deja al éster de \alpha-halohidrina isomérica (CIII) junto con los otros ésteres de halohidrina (CII) sin/anti. Es eficaz casi cualquier cantidad de la lipasa y cuanto más se añada, más rápido se completará la reacción. Se prefiere llevar a cabo la reacción a una temperatura de entre aproximadamente 20 y aproximadamente 40º en presencia de un tampón con un pH de entre aproximadamente 6 y aproximadamente 9. La extracción simple ácido/base permite la separación del ácido de \beta-halohidrina deseado (CIV) de los ésteres (CII) y (CIII).
El ácido de \beta-halohidrina (CIV) se convierte a continuación mediante medios conocidos en el éster correspondiente, éster de \beta-halohidrina (CV), preferentemente en el metil éster mediante el uso de metanol y de un ácido, preferentemente ácido clorhídrico gaseoso.
El éster de \beta-halohidrina (CV) se transforma a continuación en el epóxido correspondiente (CVI) mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, tales como una base débil en disolventes polares tales como DMF, acetonitrilo, piridina; se prefiere DMF. Los epóxidos (CVI) son conocidos, véase J. Org. Chem., 55, 1957 (1990). Las bases adecuadas incluyen carbonato de sodio y de potasio, bicarbonato de sodio y de potasio, se prefiere carbonato de potasio en DMF. Durante la formación del epóxido (CVI), el epóxido trans se hidroliza selectivamente con preferencia sobre el isómero cis. Así cualquier éster de anti-\beta-halohidrina (CV) presente durante el cierre del anillo se elimina de la reacción debido a su rápida hidrólisis en relación con el epóxido (CVI) cis.
El epóxido (CVI) se transforma a continuación en la amida (CVII) correspondiente. El procedimiento de apertura de un epóxido con un ión azida es conocido por los expertos en la técnica. Aunque esta reacción marcha bien, no es adecuada para escala comercial porque el derivado azida intermedio es bastante explosivo. También se conoce el procedimiento de apertura de un epóxido con amoníaco, véase J. Org. Chem., 57, 4320-23 (1992) que describe al aminólisis de un epóxido-CO-O-C_{2}H_{5} fenil sustituido con amoníaco etanólico en un reactor Parr a 100º. La amonólisis de la presente invención usa amoníaco acuoso y se puede llevar a cabo a temperatura ambiente. Si la amida (CVII) se debe cristalizar en metanol, el material racémico no se disolverá mientras que el material ópticamente puro se disolverá y recristalizará.
La amida (CVII) se convierte en el (2R,3S) fenilisoserinato de alquilo (I) correspondiente mediante el calentamiento de un lodo de alcohol isobutílico de la amida hasta aproximadamente 100º después de la saturación con ácido clorhídrico gaseoso, véase Angew. Chem. Int. Ed., 33, 2076 (1994). La neutralización de la sal del éster proporciona el (2R,3S) fenilisoserinato de alquilo (I). El (2R,3S) fenilisoserinato de alquilo (I) enantioméricamente puro es el material de partida para la cadena lateral del taxol en el procedimiento de la presente invención.
El diagrama sinóptico G describe el procedimiento de transformar los compuestos de fenilglicina conocidos (CCI) en los correspondientes (2R,3S) isoserinatos amino-3-fenil sustituidos (II). Los compuestos de fenilglicina (CCI) se hacen reaccionar primero con el agente alquilante apropiado (X_{3}-halógeno) a través de medios bien conocidos para los expertos en la técnica para producir la fenilglicina amino sustituida (CCII) correspondiente. Se prefiere que el halógeno sea cloro. Para los compuestos de fenilglicina amino sustituidos (CCII), X_{3} incluye:
(A) -SO_{2}-X_{3-1} en el que X_{3-1} es: (1) 4-nitrofenilo, (2) 2,4-dinitrofenilo, (3) benzotiazol, (4) 9-antracenilo, (5) 5-metil-1,3,4-tiadiazolilo,
(B) -CO-X_{3-2} en el que X_{3-2} es: (1) alquilo C_{1}-C_{8}, (2) alquenilo C_{1}-C_{8} que contiene 1 doble enlace, (3) -\phi opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por: (a) alquilo C_{1}-C_{4}, (b) alcoxi C_{1}-C_{3}, (c) -F, -Cl, -Br, -I; (d) alquiltio C_{1}-C_{3}, (e) -CF_{3}, (f) dialquilamino C_{2}-C_{6}, (g) -OH, (h) -NO_{2}, (4) 2- o 3-furilo, (5) 2- o 3-tienilo, (6) -C(CH_{3})=CHCH_{3},
(C) -CO-O-X_{3-3} en el que X_{3-3} es: (1) alquilo C_{1}-C_{8}, (2) -CH_{2}-\phi, (3) 4-tetrahidropiranilo,
(D) -CO-NH-X_{3-4} en el que X_{3-4} es: (1) alquilo C_{1}-C_{8}, (2) -\phi opcionalmente sustituido con entre 1 y 3: (a) alquilo C_{1}-C_{4}, (b) alcoxi C_{1}-C_{3}, (c) -F, -Cl, -Br, -I, (d) alquiltio C_{1}-C_{3}, (e) -CF_{3}, (f) dialquilamino C_{2}-C_{6} y (g) -NO_{2}. Se prefiere que X_{3} sea -SO_{2}-X_{3-1} o -CO-X_{3-2}; es más preferido que X_{3} sea -SO_{2}-X_{3-1}.
La fenilglicina amino sustituida (CCII) se transforma a continuación en el nitrilo (CCIII) correspondiente mediante la disolución de la fenilglicina amino sustituida (CCII) en un disolvente inerte (preferentemente THF), bajo una atmósfera inerte (nitrógeno) y enfriado a aproximadamente -78º. A continuación esta mezcla se pone en contacto con agentes reductores tales como hidruro de diisobutil aluminio. La mezcla de reacción se puede calentar a entre aproximadamente -60 y aproximadamente -70º. A continuación se añade cianuro, preferentemente cianuro de potasio, seguido de un alcohol, preferentemente metanol y de un ácido débil, preferentemente ácido acético. Cuando se produce el nitrilo (CCIII), éste no es diastereoisoméricamente puro. El sustituyente amino en la posición 3'- es (S), sin embargo el sustituyente hidroxilo en la posición 2'- es tanto (S) como (R). Por lo tanto, se produce una mezcla de (3S,2S)- y (3S,2R)-. Aunque es importante que la unión entre la porción de oxazolidina y la porción de bacatina III de la bacatina III sililada de oxazolidina (VII) tenga la configuración (2'R) correcta, eso no es un problema debido a que independientemente de si la bacatina III 7-sililada-10-acilada (VI) se acopla con un ácido de (3S,2S)- o de (3S,2R)-oxazolidina (IV), el producto resultante, la bacatina III sililada de oxazolidina (VII), tendrá la estereoquímica correcta en la posición 2'-. Por lo tanto, no sólo no es necesario o deseable separar los (3S,2S)- y (3S,2R)-nitrilos (CCIII), es contraproducente. La mezcla se lleva adelante a través de la secuencia de reacción completa como una mezcla y se hace reaccionar como tal hasta el final de la reacción del ácido de (3S,2S)- y (3S,2R)-oxazolidina (IV) con la bacatina III 7-sililada-10-acilada (VI) para proporcionar sólo la bacatina III sililada de (3S,2R)-oxazolidina (VII). Debido a esto, cuando en esta patente se usan cualquiera de los términos (2R,3S) isoserinato amino-3-fenil sustituido (II), éster de oxazolidina (III) y/o ácido de oxazolidina (IV), se pretende que especifiquen la forma enantioméricamente pura si se producen mediante el procedimiento del diagrama sinóptico F y la forma diastereoisoméricamente impura si se producen mediante el procedimiento del diagrama sinóptico G. Independientemente de la pureza diastereoisomérica (y del procedimiento mediante el que se produjeron) todos son útiles en la producción de la bacatina III sililada de oxazolidina (VII).
El nitrilo (CCIII) se transforma a continuación en la imina (CCIV) correspondiente y a continuación en el (2R,3S)/
(2S,3S) isoserinato amino-3-fenil sustituido (II) correspondiente, todo en un recipiente. El nitrilo (CCIII) se disuelve en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, etc y se añade un ácido. La naturaleza del ácido no es crítica, se prefiere un ácido fuerte. Si el disolvente es metanol, el (2R,3S) isoserinato amino-3-fenil sustituido (II) formado será el éster de metilo. Del mismo modo, si el disolvente es etanol, el (2R,3S) isoserinato amino-3-fenil sustituido formado (II) será el éster de etilo.
Debido a la estereoquímica de los dos centros enantioméricos en la cadena lateral de los productos de taxol (X), es necesario que el material de partida de fenilisoserinato de alquilo (I) tenga la configuración (3S). También es importante que el (2R,3S)-fenilisoserinato de alquilo (I) sea un éster, -CO-OX_{1}. Sin embargo, el éster específico usado (el grupo -X_{1} en particular) no es importante. Se prefiere que X_{1} sea metilo, etilo o i-butilo.
El material de partida (2R,3S)-fenilisoserinato de alquilo (I) se transforma en el (2R,3S)-isoserinato amino-3-fenil sustituido (II) correspondiente mediante uno de los dos procedimientos básicos. El primer procedimiento implica la disolución del (2R,3S)-fenilisoserinato de alquilo (I) en un disolvente de amina básico, tal como piridina, o en un disolvente de amina básico y en un disolvente inerte, tal como cloruro de metileno. Se prefiere que el disolvente de amina básico sea piridina y que el disolvente inerte sea cloruro de metileno. A continuación se añade el arilsulfonilhaluro (X_{3}-haluro) apropiado. X_{3} incluye -SO_{2}-X_{3-1}, en el que X_{3-1} es: (1) 4-nitrofenilo, (2) 2,4-dinitrofenilo, (3) 2-benzotiazol, (4) 9-antracenilo y (5) 5-metil-1,3,4-tiadiazolilo. Para el (2R,3S) isoserinato amino-3-fenil sustituido (II), el éster de oxazolidina (III), el ácido de oxazolidina (IV) y la bacatina III sililada de oxazolidina (VII) se prefiere que X_{3} sea 4-nitrofenilo y 2,4-dinitrofenilo. También se prefiere que X_{3} sea 2-benzotriazol, 9-antracenilo y 5-metil-1,3,4-tiadiazolilo. Se prefiere que el haluro sea -Cl. Dado que sólo están implicadas aminas primarias, la temperatura de reacción no es crítica; por lo general es de entre aproximadamente 0º y aproximadamente 25º.
Los (2R,3S) isoserinatos amino-3-fenil sustituidos (II) así preparados se pueden aislar o por precipitación con agua o mediante extracción con un disolvente adecuado.
El otro procedimiento para la transformación de los (2R,3S)-fenilisoserinatos de alquilo (I) en el correspondiente (2R,3S) isoserinato amino-3-fenil sustituido (II) es mediante el uso de la reacción de Schotten-Bauman. Siguiendo este procedimiento, el (2R,3S)-fenilisoserinato de alquilo (I) se disuelve o se transforma en un lodo en agua o en agua que contenga un codisolvente tal como tetrahidrofurano, se trata con una base débil tal como bicarbonato de sodio o carbonato de potasio seguido de la adición del arilsulfonilhaluro. Cuando la reacción esté completa, los (2R,3S) isoserinatos amino-3-fenil sustituidos (II) se pueden aislar mediante medios conocidos por los expertos en la técnica, preferentemente mediante filtración directa o mediante aislamiento con un disolvente adecuado.
Los (2R,3S) isoserinatos amino-3-fenil sustituidos (II) se transforman en los ésteres de oxazolidina (III) correspondientes mediante el contacto del (2R,3S) isoserinato amino-3-fenil sustituido (II) apropiado, en un disolvente capaz de formar un azeótropo con el agua, con un aldehído aromático y con un ácido. Los expertos en la técnica saben que la eliminación azeotrópica de agua a reflujo da como resultado la formación de los ésteres de oxazolidina (III). Los disolventes adecuados capaces de formar un azeótropo con el agua incluyen tolueno, heptano, benceno y mezclas de los mismos, el preferido es tolueno. Los aldehídos aromáticos adecuados incluyen benzaldehído, anisaldehído, dimetoxibenzaldehído, el preferido es el benzaldehído. Los ácidos que se pueden usar incluyen ácido p-toluenosulfónico, toluenosulfonato de piridinio, clorhidrato de piridinio. La estereoquímica del producto producido depende del pK_{a} del ácido usado. Los ácidos débiles tales como el clorhidrato de piridinio proporcionan el producto cinético y los ácidos fuertes tales como el ácido p-toluenosulfónico proporcionan el producto termodinámico. Los productos cinéticos y los termodinámicos se controlan mediante la naturaleza del sustituyente "X_{3}-". No es crítico si el éster de oxazolidina (III) producido es el (2R-) o el (2S-) ya que ambos proporcionan el mismo producto cuando se abre el anillo de oxazolidina. La diferencia entre los dos afectará a la velocidad de la reacción de escisión durante la desprotección. El uso de un arildimetilacetal y de un ácido con la eliminación de metanol mediante destilación proporciona los ésteres de oxazolidina (III), véase por ejemplo Tetrahedron Lett., 35, 2349 (1994).
La transformación de los ésteres de oxazolidina (III) en los correspondientes ácidos de oxazolidina (IV) es bien conocida por los expertos en la técnica. Los ésteres de oxazolidina (III) se hacen reaccionar en un disolvente alcohólico acuoso con una base tal como carbonato de potasio o hidróxido de sodio para formar la sal. La acidificación y el aislamiento con un disolvente apropiado proporciona el ácido. Como las sales se convierten en el ácido, para los propósitos de la presente invención las sales de los ácidos de oxazolidina (IV) se consideran equivalentes a los ácidos de oxazolidina (IV). La naturaleza de la sal en particular es de poca importancia y se puede operar virtualmente con todas las bases/sales en la producción de los ácidos de oxazolidina (IV) deseados.
Una forma alternativa para preparar el éster de oxazolidina (III) a partir del (2R,3S)-fenilisoserinato de alquilo (I) es mediante el uso de formaldehído o de un aldehído, los cuales deben tener suficientes grupos aceptores de electrones, tal como el tricloroacetaldehído y mediante el uso de un disolvente tal como THF. La forma habitual de transformación de los amino alcoholes tales como el (2R,3S)-fenilisoserinato de alquilo (I) en oxazolidinas tales como el éster de oxazolidina (III) es mediante el uso de un aldehído que tenga potentes grupos aceptores de electrones. Normalmente, si se usan aldehídos tales como benzaldehído que no tienen suficientes grupos aceptores de electrones, se obtiene el producto de la O-sulfonilación porque éste forma una imina en lugar de una oxazolidina.
Definiciones y convenciones
Las definiciones y las explicaciones que siguen a continuación son para los términos tal y como se usan a lo largo de todo este documento incluyendo tanto la memoria descriptiva como las reivindicaciones.
I. Convenciones para las fórmulas y definiciones de variables
Las fórmulas químicas que representan distintos compuestos o fragmentos moleculares en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones pueden contener sustituyentes variables además de características estructurales expresamente definidas. Estos sustituyentes variables se identifican por una letra o por una letra seguida por un subíndice numérico, por ejemplo, "Z_{1}" o "R_{i}" en el que "i" es un número entero. Estos sustituyentes variables son o monovalentes o bivalentes, es decir, representan un grupo unido a la fórmula mediante uno o dos enlaces químicos. Por ejemplo, un grupo Z_{1} representaría un grupo variable bivalente si está unido a la fórmula CH_{3}-C(=Z_{1})H. Los grupos R_{i} y R_{j} representarían sustituyentes variables monovalentes si están unidos a la fórmula CH_{3}-CH_{2}-C(R_{i})(R_{j})-H. Cuando se dibujan las fórmulas químicas en forma lineal, tal como estas anteriores, los sustituyentes variables contenidos entre paréntesis están unidos al átomo inmediatamente a la izquierda del sustituyente variable encerrado entre paréntesis. Cuando dos o más sustituyentes variables consecutivos están encerrados entre paréntesis, cada uno de los sustituyentes variables consecutivos está unido al átomo inmediatamente precedente a la izquierda que no está encerrado entre paréntesis. Así, en la fórmula anterior, tanto R_{i} como R_{j} están unidos al átomo de carbono precedente. Además, para cualquier molécula con un sistema establecido de numeración de los átomos de carbono, tales como los esteroides, estos átomos de carbono se designan en cuanto a que "i" es el número entero que corresponde al número del átomo de carbono. Por ejemplo, C_{6} representa la posición 6 o el número del átomo de carbono en el núcleo del esteroide tal como se designa tradicionalmente por los expertos en la técnica de la química de esteroides. Asimismo el término "R_{6}" representa un sustituyente variable (o monovalente o bivalente) en la posición C_{6}.
Las fórmulas químicas o las porciones de las mismas dibujadas de forma lineal representan átomos en una cadena lineal. En general, el símbolo "-" representa un enlace entre dos átomos en la cadena. Así, CH_{3}-O-CH_{2}-CH(R_{i})-CH_{3} representa un compuesto 2-sustituido-1-metoxipropano. De forma similar, el símbolo "=" representa un doble enlace, por ejemplo CH_{2}=C(R_{i})-O-CH_{3} y el símbolo "\equiv" representa un triple enlace, por ejemplo HC\equivC-CH(R_{i})-CH_{2}-CH_{3}. Los grupos carbonilo se representan en una cualquiera de las dos formas: -CO- o -C(=O)-, prefiriéndose la primera por simplicidad.
Las fórmulas químicas de compuestos cíclicos (anillos) de fragmentos moleculares se pueden representar de forma lineal. Así, el compuesto 4-cloro-2-metilpiridina se puede representar de forma lineal mediante N*=C(CH_{3})-CH=CCl-CH=C*H con la convención de que los átomos marcados con un asterisco (*) están unidos entre sí dando como resultado la formación de un anillo. Igualmente, el fragmento molecular cíclico, 4-(etil)-1-piperazinilo se puede representar mediante -N*-(CH_{2})_{2}-N(C_{2}H_{5})-CH_{2}-C*H_{2}.
Una estructura cíclica (anillo) rígida para cualquiera de los compuestos de esta invención define una orientación con respecto al plano del anillo para los sustituyentes unidos a cada átomo de carbono del compuesto cíclico rígido. Para compuestos saturados que tienen dos sustituyentes unidos a un átomo de carbono que es parte de un sistema cíclico, -C(X_{1})(X_{2})-, los dos sustituyentes pueden estar o en posición axial o en posición ecuatorial en relación con el anillo y pueden cambiar entre axial/ecuatorial. Sin embargo, la posición de los dos sustituyentes en relación con el anillo y entre ellos permanece fija. Aunque cualquier sustituyente puede situarse a veces en el plano del anillo (ecuatorial) en lugar que por encima o por debajo del plano (axial), un sustituyente está siempre por encima del otro. En las fórmulas químicas estructurales que representan dichos compuestos, se identificará un sustituyente (X_{1}) que está "por debajo" de otro sustituyente (X_{2}) como que está en la configuración alfa (\alpha) y se identifica por una línea discontinua, punteada o de puntos unida al átomo de carbono, es decir, mediante el símbolo "- - -" o "...". El sustituyente correspondiente unido "por encima" (X_{2}) del otro (X_{1}) se identifica como que está en la configuración beta (\beta) y se indica mediante una línea continua unida al átomo de carbono.
Cuando un sustituyente variable es bivalente, las valencias se pueden tomar juntas o por separado o ambas en la definición del sustituyente variable. Por ejemplo, un sustituyente variable R_{i} unido a un átomo de carbono tal como -C(=R_{i})- puede ser bivalente y definirse como oxo o ceto, formando así un grupo carbonilo (-CO-), o puede definirse como dos sustituyentes variables monovalentes unidos por separado \alpha-R_{i-j} \beta-R_{i-k}. Cuando se define que un sustituyente variable bivalente, R_{i}, consta de dos sustituyentes variables monovalentes, la convención usada para definir el sustituyente variable bivalente es con la forma "\alpha-R_{i-j}:\beta-R_{i-k}" o con alguna variante de la misma. En tal caso tanto \alpha-R_{i-j} como \beta-R_{i-k} están unidos al átomo de carbono para dar -C(\alpha-R_{i-j})(\beta-R_{i-k})-. Por ejemplo, cuando se define que el sustituyente variable bivalente R_{6}, -C(=R_{6})- consta de dos sustituyentes variables monovalentes, los dos sustituyentes variables monovalentes son \alpha-R_{6-1}:\beta-R_{6-2}, .... \alpha-R_{6-9}:\beta-R_{6-10} etc, dando -C(\alpha-R_{6-1})(\beta-R_{6-2})-, .... -C(\alpha-R_{6-9})(\beta-R_{6-10})-, etc. Asimismo, para el sustituyente variable bivalente R_{11}, -C(=R_{11})-, los dos sustituyentes variables monovalentes son \alpha-R_{11-1}:\beta-R_{11-2}. Para un sustituyente de un anillo para el que no existen orientaciones separadas \alpha y \beta (por ejemplo debido a la presencia de un átomo de carbono con doble enlace en el anillo) y para un sustituyente unido a un átomo de carbono que no sea parte de un anillo, aún se usa la anterior convención, aunque las designaciones \alpha y \beta se omiten.
Al igual que se puede definir un sustituyente variable bivalente como dos sustituyentes variables monovalentes, se puede definir que dos sustituyentes variables monovalentes separados se toman juntos para formar un sustituyente variable bivalente. Por ejemplo, en la fórmula -C_{1}(R_{i})H-C_{2}(R_{j})H- (C_{1} y C_{2} definen de forma arbitraria un primer y un segundo átomo de carbono, respectivamente) R_{i} y R_{j} se pueden definir como que están tomados conjuntamente para formar (1) un segundo enlace entre C_{1} y C_{2} o (2) un grupo bivalente tal como oxa (-O-) y de ese modo la fórmula describe un epóxido. Cuando R_{i} y R_{j} se toman conjuntamente para formar una entidad más compleja, tal como el grupo -X-Y-, entonces la orientación de la entidad es tal que en la fórmula anterior C_{1} está unido a X y C_{2} está unido a Y. Así, por convención la denominación "... R_{i} y R_{j} se toman conjuntamente para formar -CH_{2}-CH_{2}-O-CO- ..." significa una lactona en la que el carbonilo está unido al C_{2}. Sin embargo, cuando se designa "... R_{i} y R_{j} se toman conjuntamente para formar -CO-O-CH_{2}-CH_{2}- ..." la convención significa una lactona en la que el carbonilo está unido al C_{1}.
El contenido de átomos de carbono de los sustituyentes variables se indica de una de dos maneras. El primer procedimiento usa un sufijo para el nombre completo del sustituyente variable tal como "C_{1}-C_{4}", en el que tanto "1" como "4" son números enteros que representan el número mínimo y máximo de átomos de carbono en el sustituyente variable. El sufijo se separa del sustituyente variable por un espacio. Por ejemplo, "alquilo C_{1}-C_{4}" representa un alquilo de entre 1 y 4 átomos de carbono, (incluyendo las formas isoméricas del mismo a menos que se de una indicación expresa de lo contrario). Siempre que se da este sufijo individual, el sufijo indica el contenido total de átomos de carbono del sustituyente variable que se está definiendo. Así, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{4} describe un grupo CH_{3}-(CH_{2})_{n}-O-CO- en el que n es cero, uno o dos. Mediante el segundo procedimiento sólo se indica el contenido de átomos de carbono de cada porción de la definición por separado, encerrando la denominación "C_{i}-C_{j}" entre paréntesis y poniéndola inmediatamente (sin espacio intermedio) antes de la porción de la definición que se está definiendo. Mediante esta convención opcional, (C_{1}-C_{3})alcoxicarbonilo tiene el mismo significado que alcoxicarbonilo C_{2}-C_{4} ya que el "C_{1}-C_{3}" sólo se refiere al contenido de átomos de carbono del grupo alcoxi. De forma similar, aunque tanto el alcoxialquilo C_{2}-C_{6} como el (C_{1}-C_{3})alcoxi(C_{1}-C_{3})alquilo definen grupos alquilo que contienen entre 2 y 6 átomos de carbono, las dos definiciones difieren ya que la primera definición permite contener 4 ó 5 átomos de carbono tanto a la porción alcoxi como a la porción alquilo, mientras que la última definición limita a cualquiera de estos grupos a 3 átomos de carbono.
II. Definiciones
Todas las temperaturas están en grados Centígrados.
CCF se refiere a cromatografía de capa fina.
DCC se refiere a diciclohexilcarbodiimida.
SDMS se refiere a siamildimetilsililo o (3-metilbut-2-il)dimetilsililo.
THF se refiere a tetrahidrofurano.
DMF se refiere a dimetilformamida.
Base de Hunig se refiere a diisopropiletilamina, [(CH_{3})_{2}CH]_{2}N-CH_{2}CH_{3}.
Solución salina se refiere a una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio.
Cromatografía (cromatografía en columna y cromatografía ultrarrápida) se refiere a la purificación/separación de los compuestos descritos (soporte, eluyente). Se sobreentiende que las fracciones apropiadas se agrupan y se concentran para proporcionar el compuesto(s) deseado.
IR se refiere a espectroscopía infrarroja.
RMN ^{13}C se refiere a espectroscopía de resonancia magnética de C-13, los desplazamientos químicos se dan en ppm (\delta) tomando como referencia el TMS.
RMN se refiere a espectroscopía de resonancia magnética nuclear (protón), los desplazamientos químicos se dan en ppm (\delta) tomando como referencia el tetrametilsilano.
TMS se refiere a trimetilsililo.
-\phi se refiere a fenilo (C_{6}H_{5}).
[\alpha]_{D}^{25} se refiere al ángulo de rotación del plano de la luz polarizada (rotación óptica específica) a 25º con la línea D del sodio (589A).
EM se refiere a espectrometría de masas expresada como unidad m/e, m/z o masa/carga.
[M + H]^{+} se refiere al ión positivo de un ión precursor más un átomo de hidrógeno. EI se refiere a impacto de electrones. CI se refiere a ionización química. FAB se refiere a bombardeo rápido de átomos.
HRMS se refiere a espectrometría de masas de alta resolución.
Éter se refiere a dietil éter.
Farmacéuticamente aceptable se refiera a aquellas propiedades y/o sustancias que son aceptables por el paciente desde un punto de vista farmacológico/toxicológico y que son aceptables por el farmacéutico que fabrica el producto farmacéutico desde un punto de vista físico/químico en relación con la composición, la formulación, estabilidad, aceptación por el paciente y biodisponibilidad.
Cuando se usan pares de disolventes, las proporciones de los disolventes son en volumen/volumen (v/v).
Cuando se usa la solubilidad de un sólido en un disolvente, la proporción del sólido al disolvente se expresa en peso/volumen (p/v).
\sim indica que hay dos orientaciones posibles para el grupo unido, (1) \alpha o \beta cuando está unido al anillo esteroide y (2) cis o trans cuando está unido a un átomo de carbono de un doble enlace.
7-SDMS bacatina III se refiere a 7-(3-metilbut-2-il)dimetilsilil bacatina III. 13-(N-(t-butilaminocarbonil)-\beta-fenil isoserinil)-7-deoxi-\Delta^{6,7}-\Delta^{12-13}-iso-bacatina III también se conoce como 13-(N-(t-butilaminocarbonil)-\beta-fenilisoserinil)-7-deoxi-\Delta^{6,12}-iso-bacatina III.
Ejemplos
Sin elaboración adicional, se cree que un experto en la técnica puede, usando la descripción anterior, usar la presente invención en toda su extensión. Los siguientes ejemplos detallados describen como preparar los distintos compuestos y/o llevar a cabo los diferentes procedimientos de la presente invención y se deben interpretar sólo como ejemplos ilustrativos y no como limitaciones de los descubrimientos anteriores en ningún sentido en absoluto. Los expertos en la técnica reconocerán rápidamente las variaciones apropiadas de los procedimientos, tanto en cuanto a los reactivos como en cuanto a las condiciones de reacción y en cuanto a las técnicas.
Preparado 1
Metil éster de N-(t-butilaminocarbonil)-\beta-fenil isoserina
Se disuelve metil éster de (2R,3S)-\beta-fenil-isoserina (4,35 g, 22 mM) en THF seco (100 mL) y se enfría el matraz a 0º. Se añade a la mezcla t-butil isocianato (2,8 mL, 25 mM). La CCF después de 15 minutos muestra que queda algo del material de partida, así que se añade isocianato adicional (0,5 mL). La CCF después de 1 hora muestra que no hay material de partida, así que se concentra el disolvente a presión reducida para proporcionar el compuesto del título, RMN (CDCl_{3}, TMS) 1,27, 3,43, 3,81, 4,34, 4,48, 5,27, 5,32, 7,29 y 7,34 \delta; EM (FAB - Alta resol.) teoría para C_{15}H_{22}N_{2}O_{4} +H = 295,1658, encontrado = 295,1663.
\newpage
Preparado 2
Metil éster de ácido (4S,5R)-N-(t-butilaminocarbonil)-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico
Se disuelve metil éster de N-(t-butilaminocarbonil)-\beta-fenil isoserina (Preparado 1, 68 mg, 0,23 mM) en THF seco (5 mL), se trata la disolución con 2,4-dimetoxi benzaldehído dimetil acetal (70 mg, 0,33 mM) y con p-toluenosulfonato de piridinio (6 mg, 0,02 mM) y la mezcla se calienta a reflujo. Aproximadamente se eliminan por ebullición 2 mL de disolvente 3 veces en un período de 45 minutos, que se rellenan con 2 mL de THF puro, momento en el cual la CCF no muestra material de partida. El disolvente se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía (7 g de gel de sílice empaquetados en acetato de etilo/hexano, 1/3; elución con 80 mL de acetato de etilo/hexano, 1/3; 45 mL de acetato de etilo/hexano, 1/2; 30 mL de acetato de etilo/hexano, 2/3 y 30 mL de acetato de etilo/hexano, 1/1) para proporcionar el compuesto del título: isómero menos polar encontrado en fracciones 21-31 RMN (CDCl_{3}, TMS) 1,19, 3,82, 3,85, 3,89, 4,68, 4,88, 5,52, 6,46, 6,70 y 7,25-7,50 \delta, EM (FAB - Alta resol.) teoría para C_{24}H_{31}N_{2}O_{6} +H = 443,2182, encontrado = 443,2172; isómero más polar en fracciones 33-42 - RMN (CDCl_{3}, TMS) 0,99, 3,53, 3,81, 3,88, 4,05, 4,55, 5,45, 6,48, 6,79 y 7,25-7,50 \delta; EM (FAB - Alta resol.) teoría para C_{24}H_{31}N_{2}O_{6} +H = 443,2182, encontrado = 443,2180.
Preparado 3
Sal de potasio de ácido (4S,5R)-N-(t-butilaminocarbonil)-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico
Se agita metil éster de ácido (4S,5R)-N-(t-butilaminocarbonil)-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico (Preparado 2 - isómero menos polar, 6,27 g, 14,2 mM) a 20-25º bajo atmósfera de nitrógeno en metanol (50 mL). A esta mezcla se añade una disolución de carbonato de potasio (2,50 g, 18,1 mM) en agua (6 mL). Después de 6 h la mezcla de reacción se concentra a presión reducida para eliminar el metanol y se liofiliza para proporcionar el compuesto del título (mezclado con sales de carbonato de potasio en forma de un polvo), RMN (DMSO-d_{6}, TMS) 1,10, 3,77, 4,17, 4,70, 5,16, 6,50, 6,60 y 7,14-7,42 \delta.
Preparado 4
Ácido (4S,5R)-N-(t-butilaminocarbonil)-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico
La sal de potasio de ácido (4S,5R)-N-(t-butilaminocarbonil)-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico (Preparado 3) se divide entre cloruro de metileno y agua que contiene ácido clorhídrico (1 N, 0,9 mL). Se separan las fases y se reextrae la fase acuosa con cloruro de metileno. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran para proporcionar el compuesto del título.
Preparado 5
Éster de ácido 7-trietilsilil-\Delta^{12,13}-iso-bacatina III-13-(4S,5R)-N-(t-butilaminocarbonil)-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico
Se disuelve ácido (4S,5R)-N-(t-butilaminocarbonil)-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico (Preparado 4, 3 mM) en 20 mL de cloruro de metileno (11 mL)-tolueno (5mL). A esto se añade 7-(trietilsilil)-\Delta^{12-13}-iso-bacatina III (1,0 g, 20 mL, 1,4 mM), 4-dimetilaminopiridina (93 mg, 0,76 mM) y 1,3-diciclohexilcarbodiimida (0,63 g, 3,1 mM) y se agita la mezcla de reacción durante 3 h bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluye con tolueno y se filtra. El filtrado se lava con ácido clorhídrico (1 N), disolución acuosa de bicarbonato de sodio (5%) y solución salina. La fase orgánica se separa y se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra. El producto se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice 60; mezclas acetona/hexano) para proporcionar el compuesto del título, RMN (CDCl_{3}, TMS), 0,54, 0,90, 1,16, 1,17, 1,80, 1,89, 2,15, 2,18, 2,30, 2,50, 2,78, 3,83, 3,85, 3,91, 4,28, 4,38, 4,43, 4,64, 4,88, 5,04, 5,55, 5,65, 5,99, 6,49, 6,74, 7,22, 73,4-7,68 y 8,07 \delta; RMN ^{13}C (CDCl_{3}, TMS), 5,27, 6,55, 8,99, 13,83, 14,11, 18,92, 20,90, 22,30, 28,79, 29,67, 32,86, 36,94, 38,75, 39,63, 50,59, 55,13, 55,28, 56,42, 58,40, 62,81, 72,50, 73,15, 74,10, 76,88, 80,58, 84,28, 85,81, 98,11, 104,94, 117,48, 122,28, 126,75, 127,66, 128,41, 128,49, 128,76, 129,76, 133,43, 139,81, 142,87, 154,95, 158,14, 161,68, 166,32, 168,33, 168,55, 170,12 y 204,76 \delta.
Preparado 6
Éster de ácido \Delta^{12,13}-iso-bacatina III-13-(4S,5R)-N-(t-butilaminocarbonil)-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico
Se disuelve éster de ácido 7-TES-\Delta^{12,13}-iso-bacatina III-13-(4S,5R)-N-(t-butilaminocarbonil)-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico (Preparado 5, 460 mg, 0,413 mM) en acetonitrilo (0,5 mL) y se trata la disolución con flúorhidrato de trietilamina (0,5 mL). La reacción se agita a 20-25º durante 6 h. A continuación se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lava con disolución acuosa de bicarbonato de sodio (5%), disolución acuosa de bisulfato de sodio (5%) y solución salina. La fase orgánica se separa y se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía (50 g de gel de sílice de pureza HPLC eluyendo con acetona al 30% y al 40% en hexano) para proporcionar el compuesto del título, RMN (CDCl_{3}, TMS) 1,07, 1,17, 1,32, 1,62, 1,67, 1,91, 2,16, 2,24, 2,31, 2,49, 2,81, 3,54, 3,71, 3,83, 3,92, 4,35, 4,65, 4,89, 5,06, 5,49, 5,58, 5,67, 6,47, 6,53, 6,73, 7,20, 7,34-7,65 y 8,07 (m, 2H) \delta; RMN ^{13}C (CDCl_{3}, TMS) 9,14, 13,83, 14,39, 19,85, 21,09, 22,50, 29,12, 29,93, 31,8, 33,2, 35,35, 38,69, 39,60, 50,92, 55,45, 55,82, 57,99, 63,16, 71,60, 73,68, 77,37, 77,72, 80,96, 84,62, 86,27, 98,43, 105,27, 117,5, 121,81, 127,02, 128,02, 128,76, 128,83, 130,09, 133,79, 140,2, 143,21, 155,4, 158,4, 162,1, 166,6, 168,7, 170,56, 172,0 y 206,74 \delta.
Preparado 7
Éster de ácido 7-trifluorometanosulfonil-\Delta^{12,13}-iso-bacatina III-13-(4S,5R)-N-(t-butilaminocarbonil)-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico
Se enfría una disolución de éster de ácido \Delta^{12,13}-iso-bacatina III-13-(4S,5R)-N-(t-butilaminocarbonil)-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico (Preparado 6, 63 mg, 0,063 mM) en cloruro de metileno (0,4 mL) y piridina (0,15 mL) en un baño a -78º. Se añade anhídrido trifluorometanosulfónico (33 \muL, 0,20 mM) dando como resultado la solidificación de la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calienta hasta que funde y a continuación se vuelve a enfriar. Después de 1 h se calienta la mezcla de reacción a 20-25º y se agita 10 min. La mezcla de reacción se vierte en una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrae con cloruro de metileno. El extracto orgánico se lava con una disolución acuosa de bisulfito de sodio (1 M, 50 mL), se seca y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (gel de sílice, 3 g; acetona/hexano 30/70, fracciones de 1 ml, fracciones 17 y 18) para proporcionar el compuesto del título, RMN (CDCl_{3}, TMS) 1,11, 1,17, 1,77, 2,20, 2,21, 2,34, 2,68, 2,80, 2,95, 3,83, 3,88, 3,93, 4,34, 4,43, 4,67, 4,86, 5,05, 5,53, 5,60, 5,88, 6,47, 6,53, 6,72, 7,20, 7,30-7,70 y 8,07 \delta; RMN ^{13}C (CDCl_{3}, TMS) 10,17, 14,12, 14,42, 19,71, 20,71, 22,36, 22,65, 29,10, 29,93, 31,59, 33,24, 38,75, 39,67, 50,93, 55,16, 55,44, 55,69, 57,57, 63,04, 72,95, 74,73, 77,20, 79,68, 80,87, 83,38, 85,86, 86,06, 98,38, 105,33, 117,61, 122,78, 127,00, 127,98, 128,81, 130,09, 133,98, 140,17, 142,78, 155,29, 158,46, 162,06, 166,41, 168,91, 168,99, 170,90 y 203,44 \delta.
Preparado 8
13-(N-(t-Butilaminocarbonil)-\beta-fenilisoserinil)-7-deoxi-7\beta,8\beta-metano-\Delta^{12,l3}-iso-bacatina III y 13-(N-(t-butilaminocar- bonil)-\beta-fenilisoserinil)-trifluorometanosulfonil-\Delta^{12,l3}-iso-bacatina III
Una disolución de éster de ácido 7-trifluorometanosulfonil-\Delta^{12,13}-iso-bacatina III-13-(4S,5R)-N-(t-butilaminocar-
bonil)-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico (Preparado 7, 0,20 g, 0,18 mM) en 2 mL de ácido acético/metanol (80/20) se agita a 20-25º durante 1,3 h. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio (5%). La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra. El producto bruto se purifica por cromatografía (gel de sílice 60; mezclas acetona/hexano), lo que da como resultado la conversión parcial a 7,19-metano-13-(N-t-butilaminocarbonil-\beta-fenilisoserinil)-\Delta^{12,13}-iso-bacatina III. Los productos que se eluyen de esta columna se vuelven a purificar por cromatografía en mezclas de acetato de etilo/cloruro de metileno para proporcionar 13-(N-(t-butilaminocarbonil)-\beta-fenilisoserinil)-7-trifluorometanosulfonil-\Delta^{12,13}-iso-bacatina III, RMN (CDCl_{3}, TMS) 1,09, 1,11, 1,17, 1,24, 1,76, 2,1, 2,18, 2,47, 2,65, 2,90, 3,83, 4,31, 4,43, 4,73, 4,88, 5,32, 5,47, 5,58, 5,85, 7,30-7,63 y 8,09 \delta; RMN ^{13}C (CDCl_{3}, TMS) 10,09, 14,36, 19,69, 20,68, 22,62, 23,00, 29,13, 29,22, 29,73, 31,54, 33,01, 33,53, 38,67, 39,57, 50,68, 55,13, 55,41, 57,50, 72,79, 74,24, 74,66, 79,59, 83,30, 85,89, 122,70, 126,72, 127,99, 128,61, 128,81, 128,86, 130,22, 133,88, 138,65, 142,85, 156,47, 166,41, 168,98, 170,68, 171,16 y 203,40 \delta y 13-(N-(t-butilaminocarbonil)-\beta-fenilisoserinil)-7-deoxi-7\beta,8\beta-metano-\Delta^{12,13}-iso-bacatina III, RMN (CDCl_{3}, TMS) 1,04, 1,12, 1,31, 1,55, 1,73, 2,17, 2,41, 2,55, 2,73, 2,91, 3,86, 4,09, 4,29, 4,41, 4,70, 4,78, 5,08, 5,21, 5,50, 5,62, 7,27-7,65 y 8,18 \delta; RMN ^{13}C (CDCl_{3}, TMS) 12,80, 14,22, 20,86, 21,08, 22,44, 25,79, 28,77, 29,20, 30,09, 32,44, 32,81, 36,69, 39,70, 50,38, 55,03, 55,22, 74,39, 75,70, 78,29, 78,41, 78,87, 80,47, 85,15, 122,40, 126,65, 127,83, 128,77, 129,02, 130,38, 133,64, 139,15, 141,77, 156,19, 167,28, 169,76, 170,36, 171,02 y
203,64 \delta.
Preparado 9
13-(N-(t-Butilaminocarbonil)-\beta-fenil isoserinil)-7-deoxi-\Delta^{6,7}-\Delta^{12,13}-iso-bacatina III
Una mezcla de 13-(N-(t-butilaminocarbonil)-\beta-fenilisoserinil)-7-trifluorometanosulfonil-\Delta^{12,13}-iso-bacatina III
(Preparado 8) y de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno en THF se agita a 20-25º durante 1 h, a 50º durante 2,5 h y a temperatura de reflujo durante 3 h, después de lo cual se completa la reacción. Se añade acetato de etilo y se lava la mezcla con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con solución salina. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, usando una disolución en cloruro de metileno para su aplicación a la columna. La columna se eluye con mezclas de acetonitrilo/cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto del título.
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Preparado 10
Éster de ácido 7-deoxi-\Delta^{6,7}-\Delta^{12,13}-iso-bacatina III 13-(4S,5R)-N-(t-butilaminocarbonil)-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico
Siguiendo el procedimiento general del Preparado 9 y sin hacer variaciones críticas, aunque usando éster de ácido 7-trifluorometanosulfonil-\Delta^{12,13}-iso-bacatina III 13-(4S,5R)-(t-butilaminocarbonil)-2-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico (Preparado 7), se obtiene el compuesto del título.
Preparado 11
13-[N-(t-Butilaminocarbonil)-\beta-fenil isoserinil]-7-deoxi-\Delta^{6,7}-\Delta^{12,13}-iso-bacatina III
Se agita éster de ácido 7-Deoxi-\Delta^{6,7}-\Delta^{12,13}-iso-bacatina III 13-(4S,5R)-N-(t-butilaminocarbonil)-(2,4-dimetoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidinocarboxílico (Preparado 10) en una mezcla de ácido acético/agua (4/1) a 20-25º bajo una atmósfera inerte durante 4 días. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava múltiples veces con agua y con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra. El producto se purifica por cromatografía (gel de sílice 60, 230-400 mallas; mezclas de acetona/hexano) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 1 2-Cloro-3-hidroxi-3-fenilpropionato de etilo (CII)
Se enfría una disolución de 2-cloro-3-oxo-3-fenilpropionato de etilo (CI 100 g, 0,44 mol) y ácido acético glacial (25 ml, 0,44 mol) en etanol a (1 l) a -5º y se agita durante 10 min. Se añaden pellas de borohidruro de sodio (12,54 g, 0,33 mol, diám. 11 mm) en porciones (4,2 g x 3) con agitación vigorosa. La temperatura de reacción se mantiene entre -5 y 0º. Después de la adición, se agita la mezcla de reacción continuamente a 0º durante 5 h y a continuación se vierte lentamente en agua helada con agitación. La mezcla se extrae con acetato de etilo (1 l). La fase orgánica se lava tres veces con agua (100 ml) y con solución salina (100 ml), se seca sobre sulfato de magnesio y se elimina el disolvente a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de una mezcla 1:4 de los isómeros anti y sin, tal y como se determina mediante RMN, EM (m/z, CI +NH_{3}), 246 (M^{+}+17), 228 (M^{+}), 210, 194; RMN "Anti" (500 MHz, CDCl_{3}) 7,60-7,50, 5,33, 4,64, 4,33, 1,33 \delta; RMN ^{13}C (300 MHz, CDCl_{3}) 167,9, 138,2, 128,7, 128,5, 126,7, 74,6, 62,9, 62,2 y 13,7 \delta; RMN "Sin" (500 MHz, CDCl_{3}) 7,60-7,50, 5,24, 4,58, 4,44 y 1,46 \delta; RMN ^{13}C (300 MHz, CDCl_{3}) 168,9, 138,8, 126,7, 126,5, 126,9, 75,2, 62,3, 59,2 y 13,8 \delta.
Ejemplo 2 2-Cloro-3-hidroxi-3-fenilpropionato de etilo (CII)
Una mezcla de 2-cloro-3-oxo-3-fenilpropionato de etilo (CI, ejemplo 1, 6,8 g, 30 mmol) en diclorometano (68 ml) se enfría a -5º y se añade gota a gota durante 30 min una disolución de borohidruro de cinc (0,4 M, 38 ml, 15 mmol) en éter. Después de la adición, la mezcla de reacción se agita a 0º durante 30 min y a continuación se vierte en una solución fría (0º) de ácido acético (5 ml) en agua (15 ml). La mezcla resultante se extrae con diclorometano (30 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (30 ml), se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (gel de sílice; acetato de etilo/hexano, (5/95 a 25/75)) para proporcionar el compuesto del título que es una mezcla 1:9 de isómeros anti y sin, tal como se determina mediante RMN.
Ejemplo 3 Ácido (2S,3R)-2-cloro-3-hidroxi-3-fenilpropiónico (CIV)
Se incuba (\pm) 2-cloro-3-hidroxi-3-fenil propionato de etilo (CII, ejemplo 2, 5,5 g, 24 mmol, sin/anti = 14:3) con lipasa MAP-10 (1 g) en tampón fosfato (100 ml) 0,2 M a pH 7,0. La mezcla de reacción se agita vigorosamente a 25º durante 6 días. La conversión se controla mediante HPLC (columna nucleosil c-18, acetonitrilo/agua 30/70, caudal 2 ml/min y UV a 207 nm) y se muestra el material de partida (60-65%, tiempo de retención 10,9 min) y el ácido (2S,3R)-2-cloro-3-hidroxi-3-fenilpropiónico (40-35%, tiempo de retención 1,0 min). La mezcla de reacción resultante se acidifica con ácido clorhídrico (5%, 15 ml) hasta pH < 2 y se extrae con acetato de etilo (50 ml x 3). La fase orgánica combinada se extrae con disolución acuosa de carbonato de potasio (10%, 25 ml) y a continuación se lava con agua (25 ml x 2). La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida para proporcionar una mezcla de halohidrinas. La fase acuosa combinada se lava con éter (30 ml) y se acidifica con ácido clorhídrico (10%, 50 ml) hasta pH < 2. La mezcla ácida se extrae con acetato de etilo (50 ml x 2). La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida para proporcionar el producto deseado. Se prepara una muestra analítica mediante recristalización del ácido bruto. El ácido bruto (6,7 g) se disuelve en cloroformo caliente (35 ml). A esta disolución se añade heptano (10 ml) y la mezcla resultante se enfría a 0º durante 1 h, lo que produce un sólido que es el compuesto del título, punto de fusión = 98-100º; [\alpha]^{25}_{D} = +1,95º (c = 1,48, metanol) y -3,9º (c = 1,5, CHCl_{3}); RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 7,42-7,39, 5,28 y 4,58 \delta; EM (m/z) 200 (M+), 165, 147, 129, 119, 107, 91, 79, 65 y 51; HRMS calculado para C_{9}H_{9}O_{3}Cl = 200,0240, observado = 200,0240.
Ejemplo 4 (2S,3R)-2-Cloro-3-hidroxi-3-fenilpropionato de metilo (CV)
Una mezcla de ácido (2S,3R)-2-cloro-3-hidroxi-3-fenil propiónico (CIV, ejemplo 3, 2 g, 10 mmol) en metanol (20 ml, saturado con ácido clorhídrico) se agita a 25º durante 1 h. La mezcla de reacción se vierte en una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) y se extrae con acetato de etilo (20 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (20 ml) y se secan sobre sulfato de magnesio. La filtración y la eliminación del disolvente a presión reducida proporciona el compuesto del título, [\alpha]^{25}_{D} = -5,0º (c = 1,5, CHCl_{3}); RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 7,41-7,35, 5,19, 4,51 y 3,70 \delta; RMN ^{13}C (300 MHz, CDCl_{3}) 168,4, 138,1, 128,7, 128,5, 126,5, 74,4, 62,8 y 53,0 \delta.
Ejemplo 5 (2R,3R)-2,3-Epoxi-3-fenilpropionato de metilo (CVI)
A una mezcla de (2S,3R)-2-cloro-3-hidroxi fenilpropionato de metilo (CV, ejemplo 4, 31,6 g, 0,15 mol) en DMF (730 ml) se añade agua (13,5 ml) seguido de carbonato de potasio (62 g, 0,45 mol) a 25º con agitación. La mezcla se deja que se agite a 25º durante 72 h y a continuación se vierte en una mezcla de acetato de etilo (3 l) y agua (500 ml). La fase orgánica se separa y la fase acuosa se lava de nuevo con acetato de etilo (400 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (400 ml x 3). Las fases acuosas se extraen con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica combinada se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida hasta aproximadamente 800 ml, la mezcla orgánica se lava de nuevo con agua (250 ml x 4). La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y el disolvente se elimina a presión reducida para proporcionar el compuesto del título, [\alpha]^{25}_{D} = +15,0º (c = 1,52, cloroformo); RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 7,45-7,33, 4,30, 3,88 y 3,58 \delta; RMN ^{13}C (300 MHz, CDCl_{3}) 167,0, 132,7, 128,5, 128,0, 126,5, 57,5, 55,8 y 52,0 \delta; EM (m/z) 178 (M+), 161, 131, 107, 105, 91, 79, 77 y 51.
Ejemplo 6 Metil-(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-3-fenilpropionamida (CVII)
Se añade (2R,3R)-2,3-epoxi-3-fenilpropionato de metilo (CVI, ejemplo 5, 21,2 g, 0,12 mol) a una disolución fría (0º) de hidróxido de amonio (220 ml, 30%) con agitación (la adición llevó aproximadamente 30 min). A continuación, la mezcla de reacción se agita vigorosamente a 25º durante 4 días. La mezcla resultante se concentra hasta sequedad empleando una cámara de vacío en un baño de agua a 30-35º para proporcionar el producto bruto. Mediante recristalización se prepara una muestra analítica. El producto bruto (2 g) se disuelve en cloroformo que se está calentando a reflujo (30 ml). Después de 15 min de calentamiento a reflujo, se filtra la suspensión a la temperatura de ebullición y se recoge un sólido que no se disuelve en metanol. El filtrado se mantiene en el congelador a -20º durante la noche para proporcionar la primera cosecha de cristales (730 mg). El agua madre se evapora en una cámara de vacío para reducir el volumen hasta aproximadamente 10 ml. Después de permanecer a -20º, se obtiene una segunda cosecha de cristales (500 mg), punto de fusión = 175-178º; [\alpha]^{25}_{D} = +60º (c = 0,66, metanol); IR (aceite mineral) 3425, 3416, 3139, 1640, 1451, 1316, 996, 971 y 647 cm^{-1}; RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}/D_{2}O 3/1) 7,13-7,36, 4,10 y 3,88 \delta; RMN ^{13}C (300 MHz, DMSO-d_{6}/D_{2}O 3/1) 174,8, 144,1, 127,7, 127,0, 126,3, 75,5 y 57,2 \delta; EM (m/z) 181 (M^{+}+1), 164, 106 y 105; HRMS (m/z) calculado para C_{9}H_{12}N_{2}O_{2} +H_{1} = 181,0977, observado = 181,0975.
Ejemplo 7 (2R,3S)-3-Amino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de isobutilo (I)
A una mezcla de (2R,3S)-2-hidroxi-3-amina-3-fenilpropionamida bruta (CVII, ejemplo 6, 180 mg, 1 mmol) en isobutanol (2,5 ml) se le burbujea gas de cloruro de hidrógeno anhidro hasta que se satura, permitiendo que aumente la temperatura. La mezcla de reacción se calienta a continuación a 100º durante la noche. La disolución resultante se evapora hasta sequedad en una cámara de vacío a 50º. El residuo se disuelve en agua (5 ml) y la disolución acuosa se neutraliza con una disolución saturada de carbonato de potasio a pH > 9. La disolución acuosa básica se extrae con acetato de etilo (15 ml x 3). La fase orgánica combinada se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y el disolvente se elimina a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (metanol/diclorometano, 1/5) para proporcionar el compuesto del título, RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 7,44-7,28, 4,34, 4,30, 4,00, 1,95 y 0,95 \delta; RMN ^{13}C (300 MHz, CDCl_{3}) 173,5, 142,3, 128,5, 127,5, 126,7, 75,0, 71,8, 58,0, 27,6 y 18,9 \delta; EM (m/z) 238 (M^{+}+1), 165, 136, 118, 107, 106, 104, 91, 79, 77 y 57; HRMS (m/z) calculado para C_{13}H_{19}N_{1}O_{3} +H_{1} = 238,1443, observado = 238,1441.
Ejemplo 8A Metil éster de (S)-N-(4-nitrobencenosulfonil)fenilglicina (CCII)
Se añade clorhidrato de metil éster de (S)-fenilglicina (CCI, 2,01 g, 10 mmol) a piridina (20 mL) y diisopropiletilamina (7,0 mL, 40 mmol). La mezcla se enfría a -10º y se trata gota a gota durante 45 min con una disolución de cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo (3,33 g, 15 mmol) disuelto en cloruro de metileno (20 mL). Después de 1 h, la mezcla de reacción se trata con agua (0,5 mL) y se agita durante 30 min adicionales. A continuación se vierte la mezcla de reacción en cloruro de metileno, hielo y ácido clorhídrico acuoso (3 N). Se separa la capa de cloruro de metileno y se extrae con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio (5%). A continuación se seca la capa de cloruro de metileno sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida (menos de 30 mm de Hg). El concentrado se cristaliza en metanol, recogiendo dos cosechas para proporcionar el compuesto del título, CCF (gel de sílice GF) R_{f} = 0,43 (acetato de etilo/tolueno, 1/9).
Ejemplo 8D Metil éster de (S)-N-(2,4-dinitrobencenosulfonil)-fenilglicina (CCII)
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 8A y sin hacer variaciones críticas, aunque usando cloruro de 2,4-dinitrobencenosulfonilo (3,20 g, 12 mmol), se obtiene el compuesto del título, CCF (gel de sílice GF) R_{f} = 0,60 en acetato de etilo/tolueno, 1/9.
Ejemplo 8E Metil éster de (S)-N-(benzoil)fenilglicina (CCII)
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 8A y sin hacer variaciones críticas, aunque usando cloruro de bencenosulfonilo, se obtiene el compuesto del título.
Ejemplo 9E 2-Hidroxi-(3S)-(benzamido)-3-fenilpropionitrilo (CCIII)
Se añade etil éster de (S)-N-(benzoil)fenilglicina (CCII, ejemplo 8E, 16,52 g, 58,31 mmol) a tetrahidrofurano (76 mL) y se enfría la mezcla a -78º bajo atmósfera de nitrógeno. A esta mezcla se añade hidruro de diisobutil aluminio (puro, 26 mL, 145,9 mmol) durante 40 min. Después de 30 min adicionales, la mezcla de reacción se calienta a -65º y se trata con una disolución de cianuro de potasio (37,77 g, 580 mmol) disuelto en agua (65 mL), seguido de metanol (30 mL) y ácido acético (95 mL). A continuación se permite que la mezcla de reacción se caliente a 20-25º y se agita durante 1 hora adicional. La mezcla de reacción se divide a continuación entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separa, se lava con una disolución acuosa de ácido clorhídrico (10%), agua, solución salina y se seca sobre sulfato de sodio. La concentración de la mezcla orgánica proporciona, después de la co-evaporación con tolueno, el compuesto del título, CCF (gel de sílice GF) R_{f} = 0,31 (en acetato de etilo/ciclohexano, 1/1).
Ejemplo 10E(C_{2})
Etil éster de (3S)-N-benzoil-3-fenilisoserina (II)
Se disuelve (3S)-(benzamido)-3-fenilpropionitrilo (CCIII, ejemplo 9E, 0,29 g, 1,09 mmol) en etanol (2 mL) y se trata la disolución con ácido clorhídrico (6,25 N, 1 mL). Después de 20 h a 20-25º, la mezcla de reacción se trata con agua (5 mL) y se agita durante 2 h adicionales. La mezcla de reacción se divide a continuación entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida para proporcionar el compuesto del título, CCF (gel de sílice GF) R_{f} = 0,31 (acetato de etilo/ciclohexano, 1/1; material de partida en el mismo sistema R_{f} = 0,31); RMN (CDCl_{3}, TMS) 8,140, 7,877, 7,412, 5,484, 4,862 \delta.
Ejemplo 10E(C_{1})
Metil éster de (3S)-N-benzoil-3-fenilisoserina (II)
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 10E(C_{2}) y sin hacer variaciones críticas, aunque usando metanol, se obtiene el compuesto del título, CCF (gel de sílice GF) R_{f} = 0,31 (acetato de etilo/ciclohexano, 1/1, material de partida en el mismo sistema R_{f} = 0,31); RMN del isómero anti (CDCl_{3}) 8,010, 7,791, 7,309, 5,534, 4,615, 3,581 \delta; RMN del isómero sin (CDCl_{3}) 7,752, 7,698, 7,303, 5,639, 4,508, 3,685 \delta.
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Ejemplo 10C Metil éster de (3S)-N-(9-antracenosulfonil)-3-fenilisoserina (II)
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 10E(C_{2}) y sin hacer variaciones críticas, aunque usando (9-antracenosulfonamido)-3-fenilpropionitrilo (CCIII), se obtiene el compuesto del título.
Ejemplo 11A (2R,3S)-3-(4-Nitrobencenosulfonamido)-3-fenil-2-hidroxipropionato de metilo (II)
Se añade trietilamina (4,8 ml, 34,4 mmol) a una disolución agitada de (2R,3S)-fenilisoserinato de metilo (I, 7,26 g, 31,3 mmol) en cloruro de metileno (80 ml) a 0º. A este lodo se le añade cloruro de trimetilsililo (4,4 ml, 34,7 mmol). Se añade cloruro de metileno adicional (45 ml). La mezcla se enfría a -65º y se añade trietilamina (9,8 ml, 70,3 mmol). Se añade cloruro de p-nitrofenilsulfonilo (6,93 g, 31,3 mmol). A -65º la velocidad de reacción es demasiado baja, así que se aumenta gradualmente la temperatura hasta 0º. Se añade fluoruro de hidrógeno (10% acuoso, 5 equivalentes). La fase acuosa se separa de la fase orgánica (cloruro de metileno) y se añade metanol a la fase orgánica. El cloruro de metileno se elimina a presión reducida y se obtiene el compuesto del título, punto de fusión = 187-189º; RMN (CDCl_{3}) 8,05, 7,43, 7,11, 4,92, 4,34, 3,79 y 3,44 \delta; RMN ^{13}C (CDCl_{3}) 172,4, 149,6, 137,0, 128,4, 128,2, 128,1, 127,3, 123,8, 74,5, 60,2 y 52,9 \delta; HRMS encontrado 381,0749 (calc. para C_{16}H_{16}N_{2}O_{7}S (MH^{+}) 381,0756); [\alpha]_{D}^{25} = -4,8º.
Ejemplo 11B (2R,3S)-2-Benzotiazolsulfonamido-3-fenil-2-hidroxipropionato de metilo (II)
Se añade bicarbonato de sodio (2,8 g, 33 mmol) y 2-sulfonilcloruro-benzotiazol (5 g húmedo, aproximadamente 11 mmol) a una suspensión de (2R,3S)-fenilisoserinato de metilo (I, 2,53 g, 11 mmol) en THF/agua (1/1, 40 ml). La mezcla de reacción se agita a 20-25º durante 30 min. Se añade agua (20 ml) y se extrae la mezcla con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan de nuevo con agua (30 ml), se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a presión reducida. El concentrado se purifica por cromatografía (columna de gel de sílice; metanol/cloruro de metileno (5/95)) para proporcionar el compuesto del título, punto de fusión = 170-171º; [\alpha]^{25}_{D} = -1,9º (c = 0,69, metanol); IR (aceite mineral) 3244, 1735, 1476, 1450, 1422, 1349, 1240, 1160 y 1069 cm^{-1}; RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) 9,33, 8,12, 7,99, 7,55, 7,20, 7,01, 5,73, 4,82, 4,25 y 3,41 \delta; RMN ^{13}C (300 MHz, DMSO-d_{6}) 171,5, 166,8, 151,6, 137,7, 135,8, 127,5, 127,2, 124,2, 122,8, 74,1, 60,8 y 51,5 \delta; EM (m/z) 393 (M^{+}+1), 333, 303, 215, 196, 134, 106; HRMS (m/z) calculado para C_{17}H_{16}N_{2}O_{5}S_{2} +H_{1} = 393,0579, observado = 393,0572.
Ejemplo 11C-1 (2R,3S)-3-(9-Antracenosulfonamido)-3-fenil-2-hidroxipropionato de metilo (II)
A una suspensión de (2R,3S)-fenilisoserinato de metilo (I, 40 mg, 0,2 mmol) en THF/agua (1/1, 2 ml) se añade bicarbonato de sodio (34 mg, 0,4 mmol) y cloruro de antraceno-9-sulfonilo (88 mg, 0,3 mmol). Esta mezcla de reacción se agita a 25º durante 12 h. Se añade agua (2 ml) y se extrae la mezcla con acetato de etilo (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se lava con disolución saturada de carbonato de potasio (3 ml) y agua (5 ml), se seca (sulfato de magnesio) y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (gel de sílice; acetato de etilo/hexano (1/1)) para proporcionar el compuesto del título, punto de fusión = 98-102º; [\alpha]^{25}_{D} = +7,2º (c = 0,76, CHCl_{3}); IR (aceite mineral) 3469, 3297, 1742, 1330, 1285, 1260, 1245, 1230, 1160, 1150, 1115, 1090, 1063, 781, 742 y 703 cm^{-1}; RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 9,23, 8,48, 7,95, 7,68-7,63, 7,53-7,48, 6,84, 6,68, 6,62, 6,08, 4,82, 4,19, 3,59 y 3,19 \delta; RMN ^{13}C (300 MHz, DMSO-d_{6}) 172,3, 136,1, 135,3, 131,0, 130,0, 129,3, 129,6, 128,7, 127,5, 127,4, 126,2, 125,1, 124,7, 73,9, 59,1 y 53,0 \delta; EM (m/z) 436 (M^{+}+1), 435 (M^{+}), 388, 354, 346, 258, 241, 209, 196, 193, 177, 119 y 106; HRMS (m/z) calculado para C_{24}H_{21}N_{1}O_{5}S_{1} = 435,1140, observado = 435,1150.
Ejemplo 11C-2 (2R,3S)-3-(9-Antracenosulfonamido)-3-fenil-2-hidroxipropionato de metilo (II)
Se disuelve metil éster de (3S)-3-fenilisoserina (I, 0,38g, 1,95 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) y piridina (1 mL) y se trata la disolución con una suspensión de cloruro de 9-antracenosulfonilo (0,536 g, 1,95 mmol). La mezcla de reacción se agita a 23º durante 90 min. A continuación, se vierte la mezcla de reacción en cloruro de metileno y se extrae con ácido clorhídrico (1 N) y con una disolución acuosa de bicarbonato (5%) y se seca sobre sulfato de magnesio. La concentración de la capa orgánica a presión reducida produce el producto bruto. Este concentrado se purifica por cromatografía (gel de sílice 60; acetato de etilo/tolueno, 20/80) para proporcionar el compuesto del título, CCF (gel de sílice GF) R_{f} = 0,38 (en acetato de etilo/tolueno, 2/8); RMN (CDCl_{3}, TMS) 3,11, 3,57, 4,18, 4,78, 6,22, 6,59, 6,67, 7,50, 7,55-7,75, 7,92, 8,09, 8,47 y 9,15 \delta.
Ejemplo 12A (2S,4S,5R)-2,4-Difenil-3-(4-nitrobencenosulfonamido)-5-metoxicarbonil-1,3-oxazolidina (III)
Se añaden dimetilacetal de benzaldehído (200 \mul, 1,33 mmol) y una cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico (37 mg) a (2R,3S)-3-(4-nitrobencenosulfonamido)-3-fenil-2-hidroxipropionato de metilo (II, ejemplo 11A, 315 mg, 0,83 mmol) en 5 ml de tolueno. La mezcla se calienta a 100º a presión reducida (15 mm de mercurio) sin condensador. La reacción se completa después de 1 h. La mezcla de reacción bruta se diluye con acetato de etilo y se lava con agua (2 x). Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, el material bruto se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano, 35/65) para proporcionar el compuesto del título, punto de fusión = 118-120º.
Ejemplo 12B (2R,4S,5R)- y (2S,4S,5R)-2,4-Difenil-3-benzotiazolsulfonamido-5-metoxicarbonil-1,3-oxazolidina (III-R/S, mezcla diastereoisomérica de los diastereoisómeros R y S en C_{2})
Una mezcla de (2R,3S)-3-benzotiazolsulfonamido-3-fenil-2-hidroxipropionato de metilo (II, ejemplo 11B, 3,45 g, 8,8 mmol) en tolueno seco (100 ml) se trata con dimetilacetal de benzaldehído (4 ml, 26,4 mmol) en presencia de una cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico (170 mg, 0,9 mmol) y se agita a 105º a presión reducida (381 mm (15 inches) de mercurio durante 2 h). El análisis mediante CCF (gel de sílice; acetato de etilo/hexano, 30/70) muestra dos productos: un producto principal con R_{f} = 0,43 y un producto secundario con R_{f} = 0,37. La mezcla de reacción resultante se diluye con acetato de etilo (50 ml) y se lava con agua (50 ml). La fase acuosa se extrae de nuevo con acetato de etilo (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y el disolvente se elimina a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice; acetato de etilo/hexano (10/90)) proporciona el compuesto del título, "(2R)-" punto de fusión = 145-147º; [\alpha]^{25}_{D} = +81,50º (c = 0,60, CHCl_{3}); IR (aceite mineral) 1739, 1450, 1433, 1320, 1255, 1228, 1204, 1172, 1132 y 1107 cm^{-1}; RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) 8,20, 8,10, 7,70, 7,62, 7,43, 7,30, 7,18, 6,70, 5,72, 4,99 y 3,63 \delta; RMN ^{13}C (500 MHz, DMSO-d_{6}) 168,8, 166,5, 151,4, 137,6, 135,9, 134,9, 130,0, 128,9, 128,3, 127,9, 127,7, 127,6, 124,5, 122,7, 92,8, 81,7, 65,8 y 52,4 \delta; EM (m/z) 481 (M^{+}+1), 375, 340, 310, 303, 284, 261, 194, 167, 133, 121 y 91; HRMS (m/z) calculado para C_{24}H_{20}N_{2}O_{5}S_{2} 
\hbox{+H _{1}  =}
481,0892, observado = 481,0903: "(2S)-" punto de fusión =127-130º; [\alpha]^{25}_{D} = +43,22º (c = 0,31, CHCl_{3}); IR (aceite mineral) 1758, 1738, 1315, 1212, 1172, 1125, 1093, 1043 y 1029 cm^{-1}; RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) 8,39, 8,38, 7,76, 7,52, 7,46, 6,50, 5,54, 5,12 y 3,23 \delta; RMN ^{13}C (300 MHz, CDCl_{3}) 168,9, 162,7, 152,8, 138,1, 136,6, 129,4, 128,7, 128,5, 128,3, 128,1, 127,9, 127,6, 127,3, 127,1, 125,5, 122,2, 93,5, 82,4, 65,6 y 52,4 \delta; EM (m/z) 481 (M^{+}+1) 463, 417, 385, 375, 310, 303, 282, 265, 224, 194, 162 y 121; HRMS (m/z) calculado para C_{24}H_{20}N_{2}O_{5}S_{2} +H_{1} = 481,0892, observado = 481,0898. Ejemplo 12C(S) (2S,4S,5R)-2,4-Difenil-3-(9-antracenosulfonamido)-5-metoxicarbonil-1,3-oxazolidina (III)
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 9A y sin hacer variaciones críticas, aunque partiendo de (2R,3S)-3-(9-antracenosulfonamido)-3-fenil-2-hidroxipropionato de metilo (II, ejemplo 11C, 220 mg, 0,5 mmol), se obtiene el compuesto del título, punto de fusión 169-171º; IR (aceite mineral) 1755, 1749, 1312, 1304, 1243, 1229, 1218, 1146, 1113, 1105, 997, 987, 736, 696 y 680 cm^{-1}; RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 9,12, 8,44, 7,87, 7,46, 7,19-7,05, 6,96, 6,57, 5,59, 4,85 y 3,89 \delta; RMN ^{13}C (300 MHz, CDCl_{3}) 169,6, 138,4, 137,1, 135,7, 131,3, 130,7, 129,0, 128,9, 128,8, 128,7, 128,2, 127,9, 127,5, 127,4, 127,2, 125,4, 125,2, 125,0, 93,3, 82,3, 64,5 y 52,7 \delta; EM (m/z) 524 (M^{+}+1), 523 (M^{+}), 346, 282, 254, 241, 209, 193, 178, 165, 105 y 91; HRMS (m/z) calculado C_{31}H_{25}N_{1}O_{5}S_{1} +H_{1} = 524,1531, 
\hbox{observado =}
524,1525. Ejemplo 12C(R) (2S,4S,5R)-2,4-Difenil-3-(9-antracenosulfonamido)-5-metoxicarbonil-1,3-oxazolidina (III)
Una suspensión de (2R,3S)-3-(9-antracenosulfonamido)-3-fenil-2-hidroxipropionato de metilo (II, ejemplo 11C, 45 mg, 0,1 mmol) en tolueno seco (1 ml) se trata con dimetilacetal de benzaldehído (45 \mul, 0,3 mmol) en presencia de una cantidad catalítica de toluenosulfonato de piridinio (2,5 mg, 0,01 mmol) y se agita a 75º a presión reducida de 381 mm (15 inches) de mercurio durante 2 h. El análisis mediante HPLC (gel de sílice con un grupo C-18 unido; acetonitrilo/agua, 65/35, caudal 1 ml/min y UV a 254 nm) mostró el producto final (70,2%, tiempo de retención 15,0 min) y el diastereoisómero (3S) (3,5%, tiempo de retención 17,0 min). La mezcla de reacción resultante se diluye con acetato de etilo (15 ml) y se lava con agua (10 ml). La fase acuosa se extrae de nuevo con acetato de etilo (10 ml). La fase orgánica combinada se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y el disolvente se elimina a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 10/90) proporciona el compuesto del título, punto de fusión = 71-73º; IR (aceite mineral) 1762, 1737, 1332, 1216, 1158, 1146, 1116, 1106, 1089, 1076, 1027, 755, 739, 697 y 681 cm^{-1}; RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 9,02, 8,39, 7,86, 7,57-7,50, 7,43, 7,30-7,25, 7,07, 6,88, 6,67-6,51, 6,51-6,44, 6,27, 5,94, 4,84 y 3,77 \delta; RMN ^{13}C (300 MHz, CDCl_{3}) 170,0, 137,1, 136,2, 133,5, 130,9, 130,5, 128,9, 128,8, 128,6, 128,1, 128,0, 126,9, 125,2, 124,9, 93,1, 81,6, 68,7 y 52,6 \delta; EM (m/z) 524 (M^{+}+1), 523 (M^{+}), 369, 354, 346, 282, 265, 241, 209, 193, 178, 165, 121 y 91; HRMS (m/z) calculado C_{31}H_{25}N_{1}O_{5}S_{1} +H_{1} = 524,1531, observado = 524,1530.
Ejemplo 13A (2S,4S,5R)-2,4-Difenil-3-(4-nitrobencenosulfonamido)-5-carboxi-1,3-oxazolidina (IV)
Se añaden agua (8 ml), metanol (8 ml) y THF (8 ml) a (2S,4S,5R)-2,4- difenil-3-(4-nitrobencenosulfonamido)-5-metoxicarbonil-1,3-oxazolidina (III, ejemplo 12A, 1,50 g, 3,19 mmol). A continuación se añade carbonato de potasio (1,018 g, 7,71 mmol). La mezcla resultante se agita a 20-25º hasta que mediante CCF se observa que se completa la reacción. Después de 5 h se completa la reacción y la mezcla de reacción se extrae con cloruro de metileno básico (2 x). A continuación se acidifica la fase acuosa con ácido clorhídrico y se extrae con acetato de etilo. A continuación la fase de acetato de etilo se lava con agua y solución salina y se seca sobre sulfato de magnesio. La concentración de la fase orgánica (acetato de etilo) proporciona el compuesto del título, punto de fusión = 61-65º.
Ejemplo 13B (2R,4S,5R)- y (2S,4S,5R)-2,4-Difenil-3-benzotiazolsulfonamido-5-carboxi-1,3-oxazolidina (IV, mezcla diastereoisomérica de los diastereoisómeros R y S en C_{2})
Una suspensión de (2R,4S,5R)- y (2S,4S,5R)-2,4-difenil-benzotiazolsulfonamido-5-metoxicarbonil-1,3-oxazolidina (III, ejemplo 12B, 100 mg, 0,2 mmol) en THF/metanol/agua (1/1/1, 3 ml) se trata con carbonato de potasio (100 mg, 0,73 mmol) y se agita a 25º durante 3 h. La mezcla de reacción básica resultante se diluye con agua (15 ml) y se lava con acetato de etilo (15 ml). A continuación, la fase acuosa se acidifica con ácido clorhídrico (10%) hasta pH < 2 y se extrae con acetato de etilo (2 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y el disolvente se elimina a presión reducida para proporcionar el compuesto del título, "(2R)-" punto de 
\hbox{fusión =}
64-66º; [\alpha]^{25}_{D} = +47,4º (c = 0,61, CHCl_{3}); IR (aceite mineral) 3064, 3034, 1761, 1414, 1368, 1316, 1237, 1211, 1171, 1128, 1100, 1076, 1028 y 761 cm^{-1}; RMN (300 MHz, MeOD) 8,19, 7,92, 7,67, 7,60, 7,50, 7,26-7,10, 6,66, 5,83 y 4,81 \delta; RMN ^{13}C (300 MHz, MeOD) 172,8, 169,1, 153,7, 140,2, 138,3, 137,1, 131,1, 130,7, 130,0, 129,8, 129,5, 129,2, 128,9, 126,3, 123,6, 95,5, 84,8 y 68,7 \delta; EM (m/z) 467 (M^{+}+1) 450, 421, 333, 303, 297, 296, 270, 212, 194, 132, 121 y 107; HRMS (m/z) calculado para C_{23}H_{18}N_{2}O_{5}S_{2} +H_{1} = 467,0735, observado = 467,0739 y "(2S)-" punto de fusión =60-61º; [\alpha]^{25}_{D} = +33,5º (c = 0,37, CHCl_{3}); IR (aceite mineral) 3064, 3034, 1763, 1401, 1377, 1213, 1196, 1173, 1086, 1077 y 700 cm^{-1}; RMN (300 MHz, MeOD) 8,27, 8,14, 7,72-7,09, 6,72, 5,62 y 4,72 \delta; RMN ^{13}C (300 MHz, MeOD) 174,5, 164,9, 154,4, 141,0, 139,2, 138,3, 130,8, 129,9, 129,7, 129,5, 129,3, 129,1, 128,9, 126,8, 124,0, 94,8, 85,2 y 67,8 \delta; EM (m/z) 467 (M^{+}+1) 450, 362, 324, 297, 296, 270, 208, 194, 148, 132, 121 y 107; HRMS (m/z) calculado C_{23}H_{18}N_{2}O_{5}S_{2} +H_{1} = 467,0735, observado = 467,0730. Ejemplo 13C (2S,4S,5R)-2,4-Difenil-3-(9-antracenosulfonamido)-5-carboxi-1,3-oxazolidina (IV)
Siguiendo el procedimiento general de los ejemplos 13A y 13B y sin hacer variaciones críticas, aunque partiendo de (2R,4S,5R)-2,4-difenil-3-(antracenosulfonamido)-5-metoxicarbonil-1,3-oxazolidina (III-R, ejemplo 9C(R), 210 mg, 0,4 mmol), se obtiene el compuesto del título, RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 9,19, 8,50, 7,89, 7,52-7,45, 7,16-7,08, 7,00, 6,65, 5,61 y 4,88 \delta; RMN ^{13}C (300 MHz, CDCl_{3}) 138,4, 137,1, 135,7, 131,3, 130,7, 129,1, 128,9, 128,8, 128,2, 127,9, 127,3, 127,1, 125,2, 125,0, 93,3, 82,3 y 64,5 \delta; EM (m/z) 509 (M^{+}), 194, 178, 176, 151, 105, 89, 76 y 64.
Ejemplo 14 (4S,5R)-4-Fenil-3-(4-nitrobencenosulfonamido)-5-metoxicarbonil-1,3-oxazolidina (III)
Se disuelve (2R,3S)-fenilisoserinato de metilo (I, 7,97 g, 40,8 mmol) en THF (100 ml) y se trata con una disolución acuosa de formaldehído (11,55 M, 3,5 ml). El THF se elimina en el evaporador rotatorio para eliminar el azeótropo formado con el agua. Esto se repite con 75 ml adicionales de THF. A continuación se añade tolueno (aproximadamente 100 ml) y éste también se elimina a presión reducida. A continuación se añade piridina (50 ml) y se elimina la mayoría. A continuación se añade piridina (40 ml) y se enfría la mezcla hasta -13º. A continuación se añade cloruro de 4-nitrofenilsulfonilo (9,5 g, 43,0 mmol) lo que da como resultado un aumento de temperatura hasta -2º. La mezcla de reacción se enfría de nuevo y se agita durante 1,5 h y a continuación se calienta hasta 20-25º y se agita durante 4 h. Se añade agua (50 mL) lentamente y a continuación se aísla el producto mediante filtración y se seca para proporcionar el compuesto del título, punto de fusión = 160-162º.
Ejemplo 15 (4S,5R)-4-Fenil-5-metoxicarbonil-1,3-oxazolidina (XI)
A una mezcla de (2R,3S)-fenilisoserinato de metilo (I, 1,0 g) en THF (50 mL) se añade una disolución acuosa de formaldehído (37%, 0,47 mL). La mezcla se vuelve homogénea después de unos pocos minutos. El THF se elimina a presión reducida para eliminar el azeótropo formado con el agua. A continuación se añade THF adicional (50 mL) y la mezcla se concentra de nuevo. El concentrado se seca a presión reducida. Tanto la RMN de protón como la de carbono muestran la formación de dos productos en una proporción de aproximadamente 2:1. El compuesto del título es RMN ^{13}C (CDCl_{3}) 171,8, 139,3, 128,6, 127,8, 126,8, 86,7, 82,0, 68,6 y 52,3 \delta.
Diagrama sinóptico A
1 
\newpage
Diagrama sinóptico F
2 
\newpage
Diagrama sinóptico F (continuación)
3 
\newpage
Diagrama sinóptico G
4

Claims (16)

1. Un compuesto de fórmula II, III, IV o XI
5
6
7
en las que X_{1} es alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{5}-C_{7} o bencilo opcionalmente sustituido en el anillo por 1 ó 2 grupos alcoxi C_{1}-C_{3}, F, Cl, Br o I;
X_{2} es H o bencilo opcionalmente sustituido en el anillo por 1 ó 2 grupos alcoxi C_{1}-C_{3}, F, Cl, Br o I;
X_{3} es -SO_{2}-X_{3-1} y
X_{3-1} es 4-nitrofenilo, 2,4-dinitrofenilo, 2-benzotiazolilo, 9-antracenilo o 5-metil-1,3,4-tiadiazolilo;
o una sal del compuesto de fórmula IV.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X_{3-1} es 4-nitrofenilo o 2,4-dinitrofenilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X_{3-1} es 2-benzotiazolilo, 9-antracenilo o 5-metil-1,3,4-tiadiazolilo.
4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que X_{1} es metilo, etilo o isobutilo.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, que es (2R,3S)-3-(4-nitrobencenosulfonamido)-3-fenil-2-hidroxipropionato de metilo.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:
(2R,3S)-2-benzotiazolsulfonamido-3-fenil-2-hidroxipropionato de metilo o
(2R,3S)-3-(9-antracenosulfonamido)-3-fenil-2-hidroxipropionato de metilo.
7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, de fórmula III, en el que X_{2} es H o bencilo opcionalmente sustituido en el anillo por 1 ó 2 grupos metoxi.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:
(2S,4S,5R)-2,4-difenil-3-(4-nitrobencenosulfonamido)-5-metoxicarbonil-1,3-oxazolidina,
(2R,4S,5R)-2,4-difenil-3-benzotiazolsulfonamido-5-metoxicarbonil-1,3-oxazolidina,
(2S,4S,5R)-2,4-difenil-3-benzotiazolsulfonamido-5-metoxicarbonil-1,3-oxazolidina,
(2S,4S,5R)-2,4-difenil-3-(9-antracenosulfonamido)-5-metoxicarbonil-1,3-oxazolidina o
(2R,4S,5R)-2,4-difenil-3-(9-antracenosulfonamido)-5-metoxicarbonil-1,3-oxazolidina.
9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, de fórmula IV, en forma de una sal de litio, sodio, potasio o cesio.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:
(2S,4S,5R)-2,4-difenil-3-(4-nitrobencenosulfonamido)-5-carboxi-1,3-oxazolidina,
(2R,4S,5R)-2,4-difenil-3-benzotiazolsulfonamido-5-carboxi-1,3-oxazolidina,
(2S,4S,5R)-2,4-difenil-3-benzotiazolsulfonamido-5-carboxi-1,3-oxazolidina, o
(2S,4S,5R)-2,4-difenil-3-(9-antracenosulfonamido)-5-carboxi-1-oxazolidina.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, que es (4S,5R)-4-fenil-5-metoxicarbonil-1,3-oxazolidina.
12. Un compuesto de fórmula CCII, CCIII o CCIV
8
9
10
en las que X_{1} es tal y como se define en la reivindicación 1 o en la reivindicación 4 y
X_{3} es:
(A)
-SO_{2}-X_{3-1} en el que X_{3-1} es según se define en la reivindicación 1,
(B)
-CO-X_{3-2}, en el que X_{3-2} es:
(1)
alquilo C_{1}-C_{8},
(2)
alquenilo de hasta 8 átomos de C, que contiene un doble enlace,
(3)
-\varphi opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre:
(a)
alquilo C_{1}-C_{4},
(b)
alcoxi C_{1}-C_{3},
(c)
-F, -Cl, -Br, -I,
(d)
alquiltio C_{1}-C_{3},
(e)
-CF_{3},
(f)
dialquilamino C_{2}-C_{6},
(g)
-OH o
(h)
-NO_{2},
(4)
2- o 3-furilo,
(5)
2- o 3-tienilo, o
(6)
-C(CH_{3})=CHCH_{3},
(C)
-CO-O-X_{3-3} en el que X_{3-3} es:
(1)
alquilo C_{1}-C_{8},
(2)
-CH_{2}-\varphi o
(3)
4-tetrahidropiranilo, o
(D)
-CO-NH-X_{3-4} en el que X_{3-4} es:
(1)
alquilo C_{1}-C_{8}, o
(2)
-\varphi opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre:
(a)
alquilo C_{1}-C_{4},
(b)
alcoxi C_{1}-C_{3},
(c)
-F, -Cl, -Br, -I,
(d)
alquiltio C_{1}-C_{3},
(e)
-CF_{3},
(f)
dialquilamino C_{2}-C_{6} y
(g)
-NO_{2}.
13. Un compuesto según la reivindicación 12, en el que X_{3} es -SO_{2}-X_{3-1} o -CO-X_{3-2}.
14. Un compuesto según la reivindicación 12, en el que X_{3} es -SO_{2}-X_{3-1}.
15. Un compuesto según la reivindicación 12, que es
metil éster de (S)-N-(4-nitrobencenosulfonil)fenilglicina,
metil éster de (S)-N-(2,4-dinitrobencenosulfonil)fenilglicina o
metil éster de (S)-N-(benzoil)fenilglicina.
16. Un compuesto según la reivindicación 12, que es 2-hidroxi-(3S)-(benzamido)-3-fenilpropionitrilo.
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