ES2307965T3 - Derivados de taxano funcionalizados en la posicion 14 y procedimiento de preparacion de los mismos. - Google Patents
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Abstract
Los compuestos de fórmula III (Ver fórmula) en la que X es -N3, -NH2, -NH-R3, =CH-R8 o -O-R3 cuando R6 es distinto de fenilo. R2 es hidrógeno o acilo; R3 es alcoxicarbonilo C1-C4 o, tomado junto con R4, forma un grupo carbonilo, tiocarbonilo, SO o SO2; R4 es hidrógeno o, tomado junto con R3 o R8, forma los grupos especificados en las definiciones respectivas de R3 y R8; R5 es hidrógeno o un grupo protector de alcohol; R6 es arilo, arilo sustituido, heteroarilo, con la condición de que sea distinto de fenilo cuando X = OR3; R8 es hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4 o, tomado junto con R4, forma un grupo carbonilo; R9 es un grupo acilo o hidroxiaminoacilo.
Description
Derivados de taxano funcionalizados en la
posición 14 y procedimiento de preparación de los mismos.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de 13-cetobacatina III y taxano y a los
procedimientos para la preparación de los mismos.
El documento WO 94/22856 describe
14-hidroxi-taxanos que tienen
propiedades antitumorales mejoradas en comparación con los taxanos
convencionales. Uno de dichos derivados de
14-hidroxi, denominado IDN 5109, está actualmente
en desarrollo clínico avanzado. Dichos derivados
14-hidroxilados pueden prepararse fácilmente a
partir de 14-hidroxibacatina natural.
Actualmente se ha descubierto que los análogos
de IDN 5109 que tienen sustituyentes distintos del grupo hidroxi en
la posición 14 tienen una sorprendente actividad biológica, de
manera que son activos no sólo contra tumores resistentes a taxano
sino también contra líneas celulares MDR.
Los derivados de la invención pueden obtenerse
por enolización de 13-cetobacatina III y tratamiento
con electrófilos adecuados que pueden convertirse en el grupo
deseado. La posterior reducción del carbonilo C13 y la
esterificación con cadenas de isoserina producen los compuestos de
la invención, como se define a continuación.
La 13-cetobacatina III
7-protegida es un compuesto muy interesante como
intermedio clave para 12,13-isotaxanos (Wicnienski
y col., US 5.821.363), para nuevos taxanos modificados en la
posición 13 (Menichincheri y col., WO 9614308) y en el anillo C y D
(Dubois y col., Tetrahedr. Lett. 2000, 41,
3331-3334; Uoto y col., Chem. Pharm. Bull. 1997, 45
(12), 2093-2095). La 13-cetobacatina
III 7-protegida es un intermedio importante en los
estudios sobre la síntesis total de taxol y análogos (Nicolaou y
col., J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 624-633;
Nicolaou y col. 1995, 117, 2409-2420; Nicolaou y
col., US 5.504.222). También se ha informado sobre algunas
modificaciones de 13-cetobacatina III
7-protegida, tales como formación de hidrazonas y
oximas (Menichincheri y col., WO 9614308; Meninchincheri y col.,
Med. Chem. Res. (1996), 6(4), 264-292),
tratamiento directo con agentes oxidantes (Bombardelli y col., WO
0212215; Harriman y col., Tetrahedr. Lett. 1995, 36(49),
8909-8912; o con agentes reductores (Marder y col.,
Tetrahedr. 1995, 51(7), 1985-1994). No se han
descrito reacciones de 13,14-enolización, mientras
que sí se han descrito reacciones de redisposición en bases
(Pinciroli y col., Tetrahedr. Lett. 1996, 37(52),
9365-9368; Yu y Liu, Tetrahedr. Lett. 1997,
38(23), 4133-4136).
De acuerdo con un aspecto adicional, la
invención se refiere a un procedimiento para la
13,14-enolización de
13-cetobacatina III para dar intermedios
suficientemente estables para la elaboración adicional.
Los compuestos de la invención tienen la
siguiente fórmula general III
en la
que
- X
- es -N_{3}, -NH_{2}, -NH-R_{3}, =CH-R_{8} o -O-R_{3} cuando R_{6} es distinto de fenilo,
- R_{2}
- es hidrógeno o acilo;
- R_{3}
- es alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4} o, tomado junto con R_{4}, forma un grupo carbonilo, tiocarbonilo, SO o SO_{2};
- R_{4}
- es hidrógeno o, tomado junto con R_{3} o R_{8}, forma los grupos especificados en las definiciones respectivas de R_{3} y R_{8};
- R_{5}
- es hidrógeno o un grupo protector de alcohol;
- R_{6}
- es arilo, arilo sustituido, heteroarilo, con la condición de que sea distinto de fenilo cuando X es -O-R_{3};
- R_{8}
- es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4} o, tomado junto con R_{4}, forma un grupo carbonilo;
- R_{9}
- es un grupo acilo o hidroxiaminoacilo.
Los compuestos de fórmula III pueden prepararse
a partir de compuestos de fórmula II, que pueden obtenerse a su vez
por conversión de derivados de 13-cetobacatina III
de fórmula I:
En las fórmulas I y II,
- R_{1}
- es un grupo protector de alcohol;
- R_{2}
- es un grupo acilo o un grupo protector de alcohol;
- E
- es -OH, -O-R_{3}, =N_{2}, -N_{3}, -NH_{2}, -NH-R_{3}, -NH-NH_{2}, -NH-N=N-Ts, -NH-N=N-Boc, -N(CO_{2}R_{7})NHCO_{2}R_{7}, =CH-R_{8};
- Ts
- es p-toluenosulfonilo;
- R_{3}
- es alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4} o, tomado junto con R_{4}, forma un grupo carbonilo, tiocarbonilo, SO o SO_{2};
- R_{4}
- es hidrógeno o, tomado junto con R_{3} o R_{8}, forma los grupos especificados en las definiciones respectivas de R_{3} y R_{8};
- R_{5}
- es hidrógeno o un grupo protector de alcohol;
- R_{6}
- es arilo, arilo sustituido, heteroarilo;
- R_{7}
- es un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, arilo o arilalquilo,
- R_{8}
- es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4} o, tomado junto con R_{4}, forma un grupo carbonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula III son útiles para el
tratamiento de neoplasias de origen diverso, en particular de
tumores de órganos tales como ovario, mama, pulmón, colon, cerebro,
así como para el tratamiento de leucemias y melanoma.
En los compuestos de fórmulas I, II y III, un
grupo acilo es preferiblemente un grupo acilo alifático
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, o un grupo
benzoílo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo
C_{1}-C_{4}, grupos alcoxi
C_{1}-C_{4}, halógenos; arilo es preferiblemente
fenilo; arilo sustituido es preferiblemente fenilo sustituido con
uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{4}, grupos
alcoxi C_{1}-C_{4}, halógenos; heteroarilo es
preferiblemente 2-,3- o 4-piridilo, 2- o 3- furilo,
2- o 3-tenoílo; arilalquilo es preferiblemente
bencilo; un grupo hidroxiaminoacilo es preferiblemente un resto
\beta-isobutilisoserina o fenilisoserina
sustituido en el grupo amino con grupos benzoílo o alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{4}.
De acuerdo con la presente invención, los
compuestos de fórmula II en la que E es -OH, =N_{2}, -N_{3},
-NH-N=N-Ts,
-NH-N=N-Boc,
-N(CO_{2}R_{7})NHCO_{2}R_{7},
=CH-R_{8}, pueden obtenerse a partir de derivados
protegidos de 13-cetobacatina III adecuados de
fórmula I a través de un procedimiento que se muestra en el
siguiente esquema e implica:
- a)
- tratamiento con bases para formar un enolato de fórmula IV, en la que M es un metal alcalino;
- b)
- tratamiento del enolato IV con un electrófilo adecuado que puede convertirse en un grupo E para dar un compuesto de fórmula II.
Esquema
La formación del enolato en la etapa a) puede
obtenerse fácilmente por tratamiento de
13-cetobacatina III protegida con una base tal como
t-butóxido potásico, bis(trimetilsilil)amida
potásica, diisopropilamina de litio en disolventes inertes tales
como tetrahidrofurano o éter dietílico, también en mezcla con
hexametilfosforamida (HMPA) o
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2[1H]-pirimidinona
(DMPU). La reacción se realiza adecuadamente en un intervalo de
temperaturas de -40 a -78ºC.
Son grupos protectores particularmente
preferidos silil éteres, acetales, éteres, carbonatos y
carbamatos.
La 13-cetobacatina III de
partida (fórmula I) puede obtenerse fácilmente a partir de la
bacatina protegida apropiada por reacción con oxidantes
convencionales, como se describe en la bibliografía.
La 13-cetobacatina III
7-protegida que tiene diferentes grupos benzoato en
la posición 2 puede prepararse de acuerdo con el procedimiento de
Ojima y col. (J. Am. Chem. Soc. 2000, 122,
5343-5353).
En los ejemplos informados, R_{1} es
habitualmente terc-butoxicarbonilo (Boc),
trietilsililo (TES) o 2-metoxipropano (MOP), y
R_{2} es habitualmente acetilo, pero pueden usarse
convenientemente otros grupos equivalentes para preparar compuestos
similares.
De acuerdo con el esquema anterior, en la etapa
b) el enolato IV se trata in situ conelectrófilos tales como
oxaziridinas (por ejemplo, N-bencenosulfonil fenil
oxaziridina, N-bencenosulfonil m-nitrofenil
oxaziridina y canforsulfoniloxaziridina), diazadicarboxilatos (por
ejemplo, diazadicarboxilato de di-terc-butilo y
diazadicarboxilato de dibencilo), p-toluenosulfonilazida,
t-butoxicarbonilazida, aldehídos (por ejemplo, acetaldehído,
glioxilato de etilo) para dar la 13-cetobacatina III
de fórmula II en la que E es -OH,
-NH-N=N-Ts,
-NH-N=N-Boc,
-N(CO_{2}R_{7})NHCO_{2}R_{7},
=CH-R_{8}.
Cuando se usa p-toluenosulfonilazida como
electrófilo, se obtiene el producto en el que E es
NH-N=N-Ts (o el tautómero
N=N-NHTs), además de productos de descomposición en
los que E es N_{3} o N_{2}. Las condiciones de interrupción de
la reacción pueden modularse para dirigir la reacción principalmente
sólo a uno de los productos. Por lo tanto, el derivado de
tosilazido puede recuperarse del producto en bruto por extracción
con disolventes apróticos polares tales como diclorometano o acetato
de etilo. El derivado de diazo se obtiene después de agitar la
reacción en bruto en disolventes apróticos polares durante periodos
de tiempo razonablemente prolongados, opcionalmente con
calentamiento. El derivado de azido se obtiene por tratamiento de la
reacción en bruto con agentes próticos, tales como mezclas de ácido
acético en THF con DMPU o HMPA, inmediatamente después de la
adición del donador de azida.
Cuando se usa glioxilato de etilo como
electrófilo, se produce la condensación crotónica con cierre
concomitante del grupo carbetoxi en el grupo hidroxilo C1, para dar
una \gamma-lactona
\alpha,\beta-insaturada.
En todos los casos, la diasteroselección de la
reacción es tal que el grupo E se introduce principalmente en la
configuración 14\beta.
Como alternativa, el enolato IV puede tratarse
con agentes de sililación (por ejemplo, cloruro de
tri-i-propilsililo), de acilación (por ejemplo,
pirocarbonato de di-terc-butilo), de alquilación (por
ejemplo, sulfato de dimetilo o yoduro de metilo) o de
fosforilación, obteniendo de esta manera derivados de enol de
fórmula V
en la
que
- R_{10}
- es acilo, alquilo, trialquilsililo o fosfato, y
R_{1}, R_{2} y R_{6} son
como se han definido
anteriormente.
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Los compuestos V también pueden obtenerse
fácilmente por enolización de la cetona de fórmula II con bases
particularmente débiles, tales como trietilamina o piridina en
disolventes apróticos, tales como cloruro de metileno, tolueno o
mezclas de los mismos.
Los compuestos V pueden producir compuestos de
fórmula II por tratamiento con electrófilos en condiciones
adecuadas.
Los grupos introducidos en la posición 14 con el
procedimiento descrito anteriormente pueden transformarse
adicionalmente para obtener otros derivados de
13-cetobacatina III funcionalizados en la posición
14.
Por lo tanto, los compuestos de fórmula II en la
que E es -N(CO_{2}R_{7})NHCO_{2}R_{7} pueden
convertirse en los derivados de hidrazino correspondientes (en los
que E es -NH-NH_{2}) por descarboxilación de
acuerdo con procedimientos convencionales.
Los compuestos de fórmula II en la que E es
-N_{3} se reducen fácilmente para dar la amina (E = NH_{2}) por
medio de sistemas reductores tales como trifenilfosfina en un medio
acuoso o H_{2}-Pd/C en un disolvente
adecuado.
Los compuestos de fórmula II en la que E es -OH
o -NH_{2} pueden tratarse con agentes de carbonación (por
ejemplo, carbonildiimidazol, fosgeno o trifosgeno), tiocarbonación
(por ejemplo, tiocarbonildiimidazol, tiofosgeno) o sulforilación
(por ejemplo, cloruro de sulforilo o cloruro de tionilo), para
obtener compuestos de fórmula II en la que E es -OR_{3} o
-NHR_{3}. La reacción puede realizarse convenientemente en
disolventes clorados en presencia de una base (por ejemplo,
piridina o trietilamina) en un intervalo de temperaturas de -40ºC a
70ºC.
Como alternativa, los compuestos de fórmula II
en la que E es -OH o -NH_{2} pueden alquilarse con agentes tales
como haluros de alquilo o haluros de bencilo en presencia de bases
débiles.
Los compuestos de fórmula II son intermedios
clave para la síntesis de compuestos de fórmula III de la
invención.
En particular, los compuestos III pueden
obtenerse a partir de compuestos de fórmula II en la que E es
-O-R_{3}, -N_{3}, -NH-R_{3},
=CH-R_{8}, y R_{1}, R_{4}, R_{6} son como se
han definido anteriormente;
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a través de un procedimiento que
comprende:
a) reducción del carbonilo C-13
para dar compuestos de fórmula VII
en la
que
X es -O-R_{3}, -N_{3},
-NH-R_{3}, -CH_{2}-R_{8};
Y y Z son hidrógeno o, cuando X es
-CH_{2}-R_{8}, se toman juntos para formar un
doble enlace;
y los otros grupos son como se han definido
anteriormente;
b) esterificación en la posición 13 con
derivados de ácidos de fórmula IX para dar compuestos de fórmula
VIII
en la
que
R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{9} son como se
han definido anteriormente;
X es -O-R_{3}, -N_{3},
-NH-R_{3}, =CH-R_{8};
c) escisión opcional de los grupos
protectores.
La reducción de la cetona C13 de la etapa a) se
realiza con hidruros adecuados tales como borohidruro sódico,
borohidruro de litio, borohidruro de tetrabutilamonio, borohidruro
de tetraetilamonio, triacetoxiborohidruro sódico. La reacción puede
realizarse en una cantidad estequiométrica de un agente reductor,
aunque habitualmente se prefiere un exceso. Dependiendo del agente
reductor usado, la reacción se realiza en alcoholes, éteres,
mezclas de alcoholes y éteres o disolventes inertes, a temperaturas
que varían de -50 a 0ºC.
La esterificación de C13 de la etapa b) se
realiza habitualmente por acción de ácidos carboxílicos, o las
sales correspondientes, de fórmula IX
en la
que
R_{11} y R_{13}, que pueden ser iguales o
diferentes, son alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o
heteroarilo;
R_{12} es alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo o alcoxi
C_{1}-C_{4};
en presencia de agentes de
condensación, tales como carbodiimidas (por ejemplo,
diciclohexilcarbodiimida o etil dimetilaminopropil carbodiimida).
También pueden usarse satisfactoriamente otros procedimientos
conocidos para la esterificación en la posición 13 de la bacatina
III
7-protegida.
\vskip1.000000\baselineskip
Los grupos protectores de la etapa c) se retiran
en las condiciones descritas en la bibliografía para los grupos
protectores de interés.
El ácido carboxílico más preferido es el
derivado de N-Boc-isobutilisoserina de
fórmula X
\vskip1.000000\baselineskip
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En este caso, el acoplamiento con compuestos de
fórmula VII en las condiciones ilustradas en los ejemplos produce
compuestos de fórmula XI
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que por desprotección selectiva en
la posición 7 produce compuestos de fórmula
XII
\vskip1.000000\baselineskip
que se someten a apertura del
anillo de oxazolidina, produciendo compuestos de fórmula
XIII
en la
que
X, R_{3}, R_{4}, y R_{6} son como se han
definido anteriormente.
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En caso de que la esterificación de C13 se
realice con el ácido carboxílico de fórmula X, la desprotección de
C7 se realiza preferiblemente antes de la apertura de la
oxazolidina.
El derivado de fórmula XI en la que X es
-N_{3} es particularmente interesante porque es un intermedio útil
para la preparación de compuestos de fórmula XIV
en la
que
- R_{3}
- es hidrógeno, acilo, alquilo o, tomado junto con R_{4}, forma un grupo C=O, C=S, SO o SO_{2};
- R_{4}
- es hidrógeno o, tomado junto con R_{3}, forma un grupo C=O, C=S, SO o SO_{2};
de acuerdo con un procedimiento de preparación
alternativo al descrito anteriormente, que comprende:
a) reducción del grupo 14-azido
para dar compuestos de fórmula XV
b) tratamiento opcional con un
agente de acilación o alquilación para dar compuestos de fórmula
XVI
c) escisión del grupo protector de
C7 y apertura de la oxazolidina para dar compuestos de fórmula
XIV.
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En las fórmulas XIV, XV y XVI, R_{3}, R_{4},
R_{5} y R_{6} tienen los mismos significados que se han
definido anteriormente.
Para los usos terapéuticos previstos, los
compuestos de fórmula III se administrarán en forma de formulaciones
farmacéuticas adecuadas, principalmente a través de la ruta
parenteral y a dosificaciones en principio similares a las ya
usadas durante algún tiempo en la práctica clínica con derivados de
taxano disponibles en el mercado (Paclitaxel y Docetaxel, por
ejemplo).
Los siguientes ejemplos ilustran la invención
con más detalle.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
13-cetobacatina III (1,10 g, 1,9 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) a 20ºC se le añade tetracloruro de
carbono (14 ml). Se produce la precipitación parcial del derivado de
bacatina. Posteriormente, se añaden 1-metilimidazol
(23 \mul, 0,28 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,03
g, 4,7 mmol), con agitación y en atmósfera de argón. Después de 8
horas, se añade más cantidad de
1-metil-imidazol (16,0 \mul, 0,20
mmol). La solución se deja a 25ºC durante 24 horas y después el
disolvente se retira por evaporación a presión reducida. El residuo
oleoso se disuelve en una mezcla 1:1 de acetona/agua (10 ml) y se
deja a 20ºC durante aproximadamente 16 horas. El precipitado se
filtra, se lava con n-pentano y se seca para dar 1,12 g de
del producto del título. La cromatografía de las aguas madre produce
0,12 g más de producto (SiO_{2}, n-hexano/EtOAc, 1,5:1,0).
Se obtienen de esta manera 1,24 g de producto (1,81 mmol, 95%).
[\alpha]_{D}^{20} = -35,6º (c 1,05, CHCl_{3}); IR
(CDCl_{3}, cm^{-1}): 3483, 1731, 1676, 1371, 1274; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz): \delta = 1,20 (s, 3H, Me), 1,22 (s, 3H,
Me), 1,47 (s, 9H, 3Me), 1,76 (s, 3H, Me), 1,91 (m, 1H,
H\beta-6, J_{1} = 10,4 Hz, J_{2}
= 14,8 Hz, J_{3} = 2,0 Hz), 1,92 (a, 1H, OH), 2,17 (s,
3H, Me), 2,19 (s, 3H, Me), 2,20 (s, 3H, Me), 2,64 (m, 1H,
H\alpha-6, J_{1} = 7,2 Hz, J_{2}
= 14,8 Hz, J_{3} = 9,5 Hz), 2,66 (d, 1H,
H-14, J = 19,6 Hz), 2,94 (d, 1H,
H-14, J = 19,6 Hz), 4,02 (d, 1H,
H-3, J = 6,8 Hz), 4,09 (d, 1H,
H-20, J = 9,0 Hz), 4,32 (d, 1H,
H-20, J = 9,0 Hz), 4,94 (d, 1H,
H-5, J_{1} = 9,5 Hz, J_{2} = 2,0
Hz), 5,39 (m, 1H, H-7, J_{1} = 10,4 Hz,
J_{2} = 7,2 Hz), 5,67 (d, 1H, H-2, J
= 6,8 Hz), 6,57 (s, 1H, H-10),
7,44-7,50 (m, 2H, arom.), 7,61-7,64
(m, 1H, arom.), 8,30 (d, 2H, arom.); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100
MHz): \beta = 10,7, 14,0, 18,4, 21,0, 21,9, 27,9, 33,1, 33,6,
42,7, 46,7, 57,3, 72,8, 74,7, 76,3, 76,5, 77,4, 78,7, 80,5, 83,4,
84,0, 128,9, 129,0, 130,3, 134,3, 141,0, 152,4, 152,5, 167,0,
168,3, 170,3, 198,4, 200,5. Anál. calc. C_{36}H_{44}O_{13}: C.
63,15; H. 6,48. Encontrado: C. 63,39; H. 6,60.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 13-cetobacatina III
(5 g, 8,5 mmol), cloruro de trietilsililo (3,6 ml, 21,4 mmol, 2,5
equiv.) y N-metilimidazol (2,73 ml, 34,3 mmol, 4 equiv.) en
cloruro de metileno anhidro (25 ml). La solución se deja en
agitación durante 1,5 h a temperatura ambiente y después se inactiva
vertiéndola cuidadosamente en una solución 2 M de NaHSO_{4} (25
ml). La fase acuosa se extrae repetidamente con DCM (2 x 10 ml) y
las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (2 x 20 ml).
La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se
retira por evaporación, dando 4,7 g del producto del título que se
usa directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
P.f.: 212ºC. TLC: 1:1 de cHex-EtOAc, Rf = 0,57,
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,58-0,66 (m, 6H, Si-CH_{2}),
0,90-0,98 (t, J = 8,4, 9H, CH_{2}CH_{3}),
1,21 (s, 3H, 17-Me), 1,27 (s, 3H, 16,-Me), 1,69 (s,
3H, 19-Me), 1,83-1,96 (m, 1H,
6-H), 2,20 (s, 3H, 18-Me), 2,21 (s,
3H, 10-OAc), 2,25 (s, 3H, 4-OAc),
2,48-2,65 (m, 1H, 6-H), 2,81 (ABc,
2H, 14-H), 3,93 (d, J = 6,6, 1H,
3-H), 4,25 (ABc, 2H, 20-H), 4,51
(dd, J = 10,6, 7,0, 1H, 7-H), 4,94 (d, J
= 7,7, 1H, 5-H), 5,72 (d, J = 7,0, 1H,
2-H), 6,61 (s, 1H, 10-H), 7,52 (t,
J = 6,2, 2H, Bz), 7,64 (t, J = 6,2, 1H, Bz), 8,10
(dd, J = 7,4, 1,1, 2H, Bz).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
7-Boc-13-cetobacatina
III (0,149 g, 0,22 mmol) en THF (1,8 ml) y DMPU (0,8 ml) se le añade
durante 2 minutos una suspensión de terc-butóxido potásico
(0,064 g, 0,568 mmol) en THF anhidro (1,5 ml) a -75ºC, en atmósfera
de nitrógeno y con agitación fuerte. Después de 15 min, se añaden
0,063 g (0,33 mmol) de tosilazida disuelta en 0,7 ml de THF durante
dos minutos a -75ºC. Después de dos horas, la temperatura ha
aumentado hasta -50ºC y la reacción se interrumpe mediante la
adición de 0,057 ml (1,00 mmol) de ácido acético glacial. La
temperatura aumenta lentamente hasta 20ºC y después 19 horas la
mezcla de reacción se diluye con 15 ml de Et_{2}O y se extrae con
10 ml de una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. La fase
orgánicas se lavan tres veces con agua, se secan, se filtran y se
evaporan a presión reducida. La cromatografía del residuo
(SiO_{2}, n-hexano/EtOAc, 1,7:1,0) produce 0,080 g (0,10
mmol, 50%) del producto del título. IR (KBr, cm^{-1}): 2976,
2935, 2122, 1731, 1272; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta
= 1,01 (s, 3H, Me), 1,22 (s, 3H, Me), 1,47 (s, 9H, 3Me), 1,81 (s,
3H, Me), 1,96 (m, 1H, H\beta-6, J_{1} =
2,0 Hz, J_{2} = 10,8 Hz, J_{3} = 14,0 Hz), 2,19
(s, 3H, Me), 2,20 (s, 3H, Me), 2,24 (s, 3H, Me), 2,62 (m, 1H,
H\alpha-6, J_{1} = 7,2 Hz, J_{2}
= 9,6 Hz, J_{3} = 14,0 Hz), 3,11 (s, 1 H, OH), 3,98 (d,
1H, H-3, 6,8 Hz), 4,24 (d, 1H, H-20,
J = 8,4 Hz), 4,26 (s, 1H, H-14), 4,33 (d, 1H,
H-20, J = 8,4 Hz), 4,93 (d, 1H,
H-5, J_{1} = 2,0 Hz, J_{2} = 9,6
Hz), 5,37 (m, 1H, H-7, J_{1} = 10,8 Hz,
J_{2} = 7,2 Hz), 5,81 (d, 1H, H-2, J
= 6,8 Hz), 6,56 (s, 1H, H-10),
7,48-7,52 (m, 2H, arom.), 7,60-7,66
(m, 1H, arom.), 8,02-8,05 (d, 2H, arom.); ^{13}C
RMN (CDCl_{3}, 100 MHz): 10,8, 14,4, 19,2, 20,9, 21,9, 27,9,
33,5, 33,7, 43,3, 45,8, 54,0, 57,2, 65,4, 72,5, 74,4, 75,5, 75,8,
76,1, 81,0, 83,5, 83,7, 129,1, 129,2, 130,0, 134,1, 138,8, 152,5,
153,8, 165,4, 168,2, 170,0, 196,6, 199,8, Anal. calc.
C_{36}H_{43}N_{3}O_{13}: C, 59,58; H, 5,97. Encontrado: C,
59,81; H, 5,85, EM m/z 725,1 (M^{+} calc.
C_{36}H_{43}N_{3}O_{13} 725,7), 687,1, 670,0.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
7-Boc-13-cetobacatina
III (0,03 g, 0,04 mmol) en THF (0,7 ml) y HMPA (0,2 ml) se le añade
durante 2 minutos una suspensión de terc-butóxido potásico
(0,013 g, 0,04 mmol) en THF anhidro (0,7 ml) a -75ºC, en atmósfera
de nitrógeno y con agitación fuerte. Después de 15 min, se añaden
0,013 g (0,07 mmol) de tosilazida disuelta en 0,2 ml de THF durante
dos minutos a -75ºC. Después de dos horas y después de que la
temperatura haya aumentado hasta -50ºC, la reacción se interrumpe
mediante la adición de 5,0 ml de una solución saturada de
NH_{4}Cl. La temperatura se aumenta lentamente hasta 20ºC y la
mezcla de reacción se diluye con 3,0 ml de Et_{2}O y se extrae
con 6,0 ml de una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. La fase
orgánicas se lavan tres veces con agua, se seca, se filtra y se
evapora a presión reducida. La cromatografía del residuo
(SiO_{2}, n-hexano/EtOAc, 1,7:1,0) produce 0,080 g (0,10
mmol, 45%) da
7-Boc-14-diazo-13-cetobacatina
III y
14\beta-(1-p-toluenosulfonil)triazenil-7-Boc-13-cetobacatina
III (0,025 g, 0,028 mmol, 13%) en forma de una mezcla 3:1 de
tautómeros.
14-diazo-7-Boc-13-cetobacatina
III: IR (KBr, cm^{-1}): 3500-3100, 2982, 2935,
2095, 1734, 1656, 1633, 1272; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz):
\delta = 1,23 (s, 3H, Me), 1,31 (s, 3H, Me), 1,48 (s, 9H, 3Me),
1,77 (s, 3H, Me), 1,92 (m, 1H, H\beta-6,
J_{1} = 1,5 Hz, J_{2} = 10,8 Hz, J_{3} =
14,0 Hz), 2,18 (s, 3H, Me), 2,19 (s, 3H, Me), 2,22 (s, 3H, Me), 2,63
(m, 1H, H\alpha-6, J_{1} = 6,8 Hz,
J_{2} = 8,0 Hz, J_{3} = 14,0 Hz), 4,04 (d, 1H,
H-3, 6,4 Hz), 4,08 (d, 1H, H-20,
J = 8,4 Hz), 4,36 (d, 1H, H-20, J =
8,4 Hz), 4,95 (d, 1H, H-5, J_{1} = 1,5 Hz,
J_{2} = 8,0 Hz), 5,41 (m, 1H, H-7,
J_{1} = 10,8 Hz, J_{2} = 6,8 Hz), 5,85 (d, 1H,
H-2, J = 7,2 Hz), 6,50 (s, 1H,
H-10), 7,48-7,54 (m, 2H, arom.),
7,62-7,68 (m, 1H, arom.), 8,40-8,80
(d, 2H, arom.); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100 MHz): 11,1, 14,4,
18,7, 21,0, 27,9, 32,9, 33,5, 43,0, 46,1, 56,6, 65,4, 73,7, 74,5,
76,2, 76,3, 79,5, 80,4, 83,5, 84,0, 128,3, 129,1,130,4, 134,5,
141,1, 145,7, 152,5, 167,3, 168,3, 170,4, 184,1, 200,9. Anál. calc.
C_{36}H_{42}N_{2}O_{13}: C, 60,84; H, 5,96. Encontrado: C,
60,71; H, 5,95, EM m/z 710,2 (M^{+} calc. para
C_{36}H_{42}N_{2}O_{13} 710,7), 687,1, 670,0.
14-\beta-(1-p-toluenosulfonil)triazenil-7-Boc-13-cetobacatina
III:^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz, 21ºC): \delta = 1,26
(s, 3H, Me), 1,29 (s, 3H, Me), 1,43 (s, 9H, 3Me, secundario), 1,46
(a, 9H, 3Me, principal), 1,54 (s, 3H, Me), 1,67 (s, 3H, Me), 1,85
(m, 1H, H\beta-6, J_{1} = 1,5 Hz,
J_{2} = 10,0 Hz, J_{3} = 14,0 Hz),
2,05-2,18 (a, 9H, 3Me), 2,86 (m, 1H,
H\alpha-6, J_{1} = 7,0 Hz, J_{2}
= 8,0 Hz, J_{3} = 14,0 Hz), 3,98 (d,1H,
H-3, J = 11,0 Hz, secundario), 4,10 (d, 1H,
H-3, J = 10,8 Hz, principal), 4,39 (d, 1H,
H-20, J = 8,4 Hz), 4,61 (d, 1H,
H-20, J = 8,4 Hz), 4,87 (s, 1H), 4,95 (d,
1H, H-5, J_{1} = 1,5 Hz, J_{2} =
8,0 Hz), 5,34 (s, 1H), 5,51 (m, 1H, H-7,
J_{1} = 10,8 Hz, J_{2} = 7,0 Hz),
5,78-5,88 (m, 1H, H-2, principal,
J = 10,8 Hz y 1H, H-2, secundario),
6,42-6,46 (a, 1H, H-10, principal),
6,46-6,50 (a, 1H, H-10, secundario),
7,28-7,32 (m, 2H, arom.), 7,48-7,54
(m, 2H, arom.), 7,62-7,68 (m, 1H, arom.),
7,79-7,82 (m, 2H, arom.), 8,26-8,30
(d, 2H, arom.).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,04 g (0,05 mmol) de
14\beta-azido-7-Boc-13-cetobacatina
III en 1,5 ml de 7:3 de acetonitrilo-agua se le
añaden 0,013 g (0,05 mmol) de trifenilfosfina. Después de dos horas,
la mezcla de reacción se concentra a presión reducida. La
cromatografía del residuo (SiO_{2}, n-hexano/EtOAc,
1,4:1,0) produce 0,024 g (0,03 mmol, 71%) del producto del título.
IR (KBr, cm^{-1}): 3500-3100, 3053, 2960, 1726,
1478, 1434, 1090; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 0,89 (s, 3H,
Me), 1,25 (s, 3H, Me), 1,48 (s, 9H, 3Me), 1,84 (s, 3H, Me), 1,98
(m, 1H, H\beta-6, J_{1} = 2,1 Hz,
J_{2} = 10,8 Hz, J_{3} = 14,4 Hz), 2,14 (s, 3H,
Me), 2,19 (s, 3H, Me), 2,22 (s, 3H, Me), 2,61 (m, 1H,
H\beta-6, J_{1} = 7,0 Hz, J_{2}
= 9,6 Hz, J_{3} = 14,4 Hz), 3,58 (s, 1 H,
C14-H), 4,01 (d, 1H, H-3, 6,4 Hz),
4,26 (d, 1H, H-20, J = 8,4 Hz), 4,33 (d, 1H,
H-20, J = 8,4 Hz), 4,94 (d, 1H,
H-5, J_{1} = 2,1 Hz, J_{2} = 9,6
Hz), 5,40 (m, 1H, H-7, J_{1} = 10,8 Hz,
J_{2} = 7,2 Hz), 5,86 (d, 1H, H-2, J
= 6,8 Hz), 6,55 (s, 1H, H-10),
7,44-7,50 (m, 2H, arom.), 7,58-7,63
(m, 1H, arom.), 7,8-8,15 (d, 2H, arom.); Anal. calc.
C_{36}H_{45}NO_{13}: C. 61,79; H. 6,48. Encontrado: C, 61,89;
H, 6,42.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 1,40 g (2,0 mmol) de
7-TES-13-cetobacatina
III en 7,5 ml de THF y 3,7 ml de DMPU, en atmósfera de nitrógeno,
se le añaden 5,2 ml de una solución 1,0 M de terc-butóxido
potásico en THF a -78ºC durante dos minutos y con agitación fuerte.
Después de 10 min, se añaden muy lentamente 0,70 g (3,6 mmol) de
tosilazida disuelta en 5,8 ml de THF a la misma temperatura. La
reacción se interrumpe después de 1 hora y 30 minutos mediante la
adición de 0,5 ml (9,2 mmol) de ácido acético. La temperatura
alcanza espontáneamente la temperatura ambiente. Después de 24
horas, la mezcla de reacción se diluye con 50 ml de Et_{2}O y se
extrae con 50 ml de una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. Las
fases orgánicas resultantes se lavan tres veces con H_{2}O, se
secan, se filtran y se concentran a presión reducida. La
cromatografía del residuo (SiO_{2},
n-hexano/EtOAc/Et_{2}O, 1,8:0,7:0,4) produce 1,12 g (1,5
mmol, 76%) del producto del título. IR (KBr, cm^{-1}):
3600-3100, 2956, 2878, 2117, 1730, 1370, 1238;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta = 0,59 (m, 6H, 3
CH_{2}), 0,93 (m, 9H, 3Me), 1,00 (s, 3H, Me), 1,27 (s, 3H, Me),
1,72 (s, 3H, Me), 1,91 (m, 1H, H\beta-6,
J_{1} = 2,2 Hz, J_{2} = 10,7 Hz, J_{3} =
14,2 Hz), 2,19 (s, 3H, Me), 2,22 (s, 3H, Me), 2,25 (s, 3H, Me),
2,54 (m, 1H, H\alpha-6, J_{1} = 6,7 Hz,
J_{2} = 9,7 Hz, J_{3} = 14,2 Hz), 3,09 (s, 1 H,
OH), 3,86 (d, 1H, H-3, J = 6,7 Hz), 4,24 (d,
1H, H-20, J = 8,6 Hz), 4,25 (s, 1H,
CHN_{3}), 4,33 (d, 1H, H-20, J = 8,6 Hz),
4,46 (m, 1H, H-7, J_{1} = 10,7 Hz,
J_{2} = 6,7 Hz), 4,92 (d, 1H, H-5,
J_{1} = 2,0 Hz, J_{2} = 9,5 Hz), 5,82 (d, 1H,
H-2, J = 6,9 Hz), 6,53 (s, 1H,
H-10), 7,47-7,53 (m, 2H, arom.),
7,60-7,65 (m, 1H, arom.), 8,02-8,04
(d, 2H, arom.); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100 MHz): 5,6, 7,2, 10,1,
14,4, 19,4, 21,2, 22,1, 34,0, 37,4, 43,4, 45,7, 59,6, 65,5, 72,5,
72,8, 75,5, 75,6, 76,3, 81,3, 84,0, 129,0, 129,2, 129,9, 134,0,
138,2, 155,4, 165,3, 169,0, 169,9, 196,5, 199,5. Anál. calc.
C_{37}H_{49}N_{3}O_{11}Si: C, 60,06; H, 6,68. Encontrado:
C, 59,87; H, 6,79, EM (m/z) 740,0 (M^{+} calc.
C_{37}H_{49}N_{3}O_{11}Si 739,9), 700,2, 621,0, 242,3.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,22 g (0,32 mmol) de
7-TES-13-cetobacatina
III en 3,5 ml de THF y 0,6 ml de DMPU se le añaden lentamente, con
agitación, 0,8 ml de una solución 1,0 M de terc-butóxido
potásico en THF a -78ºC. Después de 15 min, se añaden 0,11 g (0,58
mmol) de tosilazida disuelta en 0,9 ml de THF con una jeringa a
-70ºC. La temperatura se lleva a -50ºC en 20 minutos. La reacción se
interrumpe después de 1 hora mediante la adición de 4 ml de una
solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. La temperatura se lleva a
20ºC y la mezcla de reacción se diluye con 3 ml de Et_{2}O y se
extrae con 2 ml de una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. La
fase orgánicas se lavan tres veces con H_{2}O, se secan, se
filtran y se concentran a presión reducida. La cromatografía del
residuo (SiO_{2}, n-hexano/EtOAc, 2,1:1,0) produce 0,092 g
(0,13 mmol, 40%) de
7-TES-13-ceto-14-diazo-bacatina
III y 0,062 g (0,07 mmol, 23%) de
7-TES-13-ceto-14\beta-(1-p-toluenosulfonil)
triazenil-bacatina III en forma de una mezcla
tautomérica.
14-diazo-7-TES-13-cetobacatina
III: IR (KBr, cm^{-1}): 3600-3100, 2956, 2881,
2098, 1727, 1629, 1370, 1270; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz):
\delta = 0,57 (m, 6H, 3 CH_{2}), 0,91 (m, 9H, 3Me), 1,26 (s,
3H, Me), 1,28 (s, 3H, Me), 1,65 (s, 3H, Me), 1,85 (m, 1H,
H\beta-6, J_{1} = 2,2 Hz, J_{2}
= 10,7 Hz, J_{3} = 14,2 Hz), 2,16 (s, 3H, Me), 2,20 (s,
3H, Me), 2,21 (s, 3H, Me), 2,53 (m, 1H, H\alpha-6,
J_{1} = 6,7 Hz, J_{2} = 9,7 Hz, J_{3} =
14,2 Hz), 3,89 (d, 1H, H-3, J = 6,8 Hz), 4,07
(d, 1H, H-20, J = 8,2 Hz), 4,33 (d, 1H,
H-20, J = 8,2 Hz), 4,47 (m, 1H,
H-7, J_{1} = 10,5 Hz, J_{2} = 6,7
Hz), 4,92 (d, 1H, H-5, J_{1} = 2,2 Hz,
J_{2} = 9,7 Hz), 5,84 (d, 1H, H-2, J =
7,2 Hz), 6,50 (s, 1H, H-10),
7,42-7,50 (m, 2H, arom.), 7,59-7,62
(m, 1H, arom.), 8,10-8,20 (d, 2H, arom.); ^{13}C
RMN (CDCl_{3}, 100 MHz): 5,7, 7,2, 10,4, 14,4, 18,9, 21,2, 22,0,
33,1, 37,4, 43,0, 45,9, 59,1, 69,6, 72,3, 74,0, 76,0, 76,5, 79,5,
80,6, 84,2, 127,7, 128,3, 129,0, 130,2, 130,4, 134,3, 140,4, 146,4,
167,0, 168,9, 170,3, 183,9, 200,6. Anal. calc.
C_{37}H_{48}N_{2}O_{11}Si: C, 61,31; H, 6,67. Encontrado:
C, 61,39; H, 6,75.
14\beta-(1-p-toluenosulfonil)triazenil-7-TES-13-cetobacatina
III: IR (KBr, cm^{-1}): 3600-3100, 2957,
1728, 1625, 1615; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz, 60ºC)
resonancias pertinentes a: \delta = 0,57-0,64 (m,
6H, 3 CH_{2}), 0,90-0,96 (m, 9H, 3Me), 1,34 (s,
3H, Me), 1,44 (s, 3H, Me), 1,45 (s, 3H, Me), 1,89 (m, 1H,
H\beta-6, J_{1} = 3,3 Hz, J_{2}
= 10,8 Hz, J_{3} = 13,9 Hz), 2,06-2,10 (a,
3H, Me), 2,10-2,14 (a, 3H, Me),
2,16-2,18 (a, 3H, Me), 2,39-2,44 (a,
3H, Me), 2,58 (m, 1H, H\alpha-6, J_{1} =
6,3 Hz, J_{2} = 9,5 Hz, J_{3} = 13,9 Hz),
3,80-4,02 (a, 1H, H-3), 4,35 (d, 1H,
H-20, J = 8,8 Hz), 4,62 (d, 1H,
H-20, J = 8,8 Hz), 4,78 (m, 1H,
H-7, J_{1} = 10,8 Hz, J_{2} = 6,3
Hz), 4,80 (s, 1H, H-14), 4,94 (d, 1H,
H-5, J_{1} = 3,3 Hz, J_{2} = 9,5
Hz), 5,12-5,30 (a, 1H, NH), 5,80 (d, 1H,
H-2, J = 10,8 Hz), 6,66-6,70
(a, 1H, H-10), 7,24-7,30 (m, 2H,
arom.),7,46-7,50 (m, 2H, arom.),
7,58-7,60 (m, 1H, arom.), 7,78-7,82
(d, 2H, arom.), 8,24-8,28 (d, 2H, arom.); ^{13}C
RMN (CDCl_{3}, 100 MHz) resonancias pertinentes del tautómero
principal a: 5,8 (3 CH_{2}, secundario), 6,1 (3 CH_{2},
principal), 7,04 (3 Me, secundario), 7,1 (3 Me, principal), 9,1,
20,8, 21,7, 21,8, 25,4, 26,5, 37,5, 42,7, 71,5, 74,7, 74,8, 78,3,
79,2, 84,3, 126,6, 127,5, 128,5, 128,9, 129,3, 129,7, 130,0, 130,7
(2 CH), 133,7, 164,7, 168,5, 170,7, 202,2, 203,8.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,46 g (0,63 mmol) de
14\beta-azido-7-TES-13-cetobacatina
III en 0,7 ml de THF y 12 ml de etanol se le añaden pequeñas
porciones 0,47 g (12,5 mmol) de borohidruro sódico a -40ºC y con
agitación fuerte. La temperatura aumenta espontáneamente hasta
-28ºC. Después de 4 días, la reacción se interrumpe mediante la
adición de 2 ml de ácido acético y se extrae tres veces con 15 ml de
acetato de etilo. La fase orgánicas se secan, se filtran y se
evaporan a presión reducida. La cromatografía del producto en bruto
(SiO_{2}, n-hexano/EtOAc, 2,1:1,0) produce 0,33 g (0,44
mmol, 70%) del producto del título. IR (KBr, cm^{-1}):
3600-3300, 2956, 2881, 2112, 1728, 1371, 1233;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta = 0,59 (m, 6H, 3
CH_{2}), 0,93 (m, 9H, 3Me), 0,98 (s, 3H, Me), 1,24 (s, 3H, Me),
1,71 (s, 3H, Me), 1,90 (m, 1H, H\beta-6,
J_{1} = 2,1 Hz, J_{2} = 10,7 Hz, J_{3} =
14,2 Hz), 2,18 (s, 3H, Me), 2,20 (m, 3H, Me), 2,34 (s, 3H, Me),
2,53 (m, 1H, H\alpha-6, J_{1} = 6,6 Hz,
J_{2} = 9,7 Hz, J_{3} = 14,2 Hz), 2,82 (a, 1H,
OH), 3,00 (s, 1 H, OH), 3,82 (d, 1H, H-3, J =
7,1 Hz), 3,98 (d, 1H, CHN_{3}, J = 7,3 Hz), 4,23 (d, 1H,
H-20, J = 8,4 Hz), 4,33 (d, 1H,
H-20, J = 8,4 Hz), 4,46 (m, 1H,
H-7, J_{1} = 10,4 Hz, J_{2} = 6,5
Hz), 4,80 (m, 1H, C13-H), 4,97 (d, 1H,
H-5, J_{1} = 1,9 Hz, J_{2} = 9,5
Hz), 5,82 (d, 1H, H-2, J = 7,1 Hz), 6,41 (s,
1H, H-10), 7,44-7,50 (m, 2H, arom.),
7,58-7,62 (m, 1H, arom.), 8,07-8,1
(d, 2H, arom.); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100 MHz): 5,7, 7,2, 10,4,
15,2, 21,3, 22,1, 22,8, 26,6, 30,1, 37,5, 43,3, 46,8, 59,0, 68,8,
72,5, 74,6, 75,4, 75,7, 76,6, 76,9, 81,3, 84,3, 128,8, 129,4, 130,1,
133,8, 134,3, 140,9, 165,8, 169,4, 170,4, 201,4. Anál. calc.
C_{37}H_{51}N_{3}O_{11}Si: C, 59,90; H, 6,93. Encontrado:
C, 60,16; H, 6,89.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,074 g (0,18 mmol) de ácido
N-Boc-N,O-(2,4-dimetoxibencilideno)-b-isobutilisoserina
en 5 ml de tolueno, enfriada a 0ºC, se le añade en atmósfera de
nitrógeno y con agitación 0,08 g (0,11 mmol) de
7-TES-14\beta-azido-bacatina
III, 0,04 g (0,18 mmol) de diciclohexilcarbodiimida (DCC), 0,01 g
(0,12 mmol) de dimetilaminopiridina (DMAP) y 0,003 g (0,02 mmol) de
ácido p-toluenosulfónico (PTSA). Después de 1 hora a 70ºC,
la mezcla de reacción se enfría y se filtra y el sólido se lava tres
veces con diclorometano; las fases orgánicas combinadas se evaporan
espontáneamente a presión reducida. La cromatografía de la reacción
en bruto (SiO_{2}, n-hexano/EtOAc, 2,2:1,0) produce 0,089 g
(0,08 mmol, 72%) del producto del título. IR (KBr, cm^{-1}):
3491, 2957, 2111, 1731, 1614, 1508, 1368; ^{1}H RMN (CDCl_{3},
400 MHz) resonancias pertinentes a: \delta = 0,59 (m, 6H, 3
CH_{2}), 0,93 (m, 9H, 3Me), 1,71 (s, 3H, Me), 1,91 (m, 1H,
H\beta-6, J_{1} = 2,0 Hz, J_{2}
= 11,2 Hz, J_{3} = 14,0 Hz), 2,11 (s, 3H, Me), 2,19 (s, 3H,
Me), 2,33 (s, 3H, Me), 2,52 (m, 1H, H\alpha-6,
J_{1} = 6,8 Hz, J_{2} = 9,6 Hz, J_{3} =
14,0 Hz), 3,83 (d, 1H, H-3), 3,83 (s, 3H, OMe),
3,87 (s, 3H, OMe), 4,04 (d, 1H, H-14, J = 8,8
Hz), 4,24 (d, 1H, H-20, J = 8,0 Hz), 4,32
(d, 1H, H-20), 4,94 (m, 1H, H-5),
5,88 (d, 1H, H-2, J = 7,6 Hz), 6,25 (d, 1H,
H-13, J = 8,8 Hz), 7,44-7,50
(m, 2H, arom.), 7,58-7,62 (m, 1H, arom.),
8,07-8,1 (d, 2H, arom.). Anal. Calc.
C_{58}H_{80}N_{4}O_{17}Si: C, 61,47; H, 7,11. Encontrado: C,
60,89; H, 7,34.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,080 g (0,07 mmol) de
13-[N-Boc-N,O-(2,4-dimetoxibencilideno)-\beta-isobutilisoserinoil]-14\beta-azido-7-TES-bacatina
III en 2 ml de acetonitrilo y 2 ml de piridina se le añaden, a 0ºC,
0,8 ml (0,1 ml/10 mg de sustrato) de ácido
fluorhídrico-piridina. Después de media hora, la
temperatura se lleva a 25ºC. Después de tres horas, la reacción se
interrumpe mediante la adición de 4 ml de una solución saturada de
NH_{4}Cl y se extrae tres veces con 8 ml de EtOAc. La fase
orgánicas se lavan tres veces con una solución acuosa saturada de
CuSO_{4}, se seca, se filtra y se evapora a presión reducida. La
reacción resultante en bruto (disuelta en 1,5 ml de diclorometano)
se añade a 0ºC con 0,7 ml de una solución 0,1 M de cloruro de
acetilo en MeOH. Después de tres horas, la reacción se interrumpe
mediante la adición de 3 ml de una solución acuosa saturada de
NH_{4}Cl. La fase orgánicas se secan, se filtran y se evaporan a
presión reducida. La cromatografía (SiO_{2},
n-hexano/EtOAc, 1,0:1,2) produce 0,04 g (0,05 mmol, 70%) del
producto del título. IR (KBr, cm^{-1}): 3461, 2110, 1734, 1636,
1373, 1242, 1048; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta =
0,97 (t, 6H, 2Me), 1,19 (s, 3H, Me), 1,20 (s, 3H, Me),
1,38-1,4 (s a, 11H), 1,68-1,74 (m,
1H, H-5'), 1,71 (s, 3H, Me), 1,88 (s, 3H, Me), 1,91
(m, 1H, H\beta-6, J_{1} = 2,3 Hz,
J_{2} = 10,7 Hz, J_{3} = 14,8 Hz), 2,24 (s, 3H,
Me), 2,43 (s, 3H, Me), 2,46-2,52 (a, 1H, OH), 2,57
(m, 1H, H\alpha-6, J_{1} = 6,6 Hz,
J_{2} = 9,6 Hz, J_{3} = 14,9 Hz), 3,76 (d, 1H,
H-3, J = 7,1 Hz), 3,85 (d, 1H, OH), 4,04 (d,
1H, H-14, J = 8,8 Hz), 4,08 (m, 1H,
H-3'), 4,26 (d, 1H, H-20, J
= 8,8 Hz), 4,35 (d, 1H, H-20), 4,39 (m, 1H,
H-7), 4,72 (d, 1H, H-2'), 4,98 (m,
1H, H-5, J_{1} = 2,3 Hz, J_{2} =
9,6 Hz), 5,88 (d, 1H, H-2, J = 7,1 Hz), 6,07
(d, 1H, H-13, J = 8,8 Hz), 6,28 (s, 1H,
H-10), 7,44-7,50 (m, 2H, arom.),
7,58-7,62 (m, 1H, arom.), 8,07-8,1
(d, 2H, arom.); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100 MHz): 10,0, 15,3,
21,3, 22,3, 22,7, 23,6, 23,7, 25,1, 27,1, 28,6, 35,9, 40,8, 43,5,
45,3, 52,0, 59,0, 65,5, 72,3, 74,1, 74,8, 75,5, 76,5, 77,2, 77,6,
80,5, 81,6, 84,5, 128,9, 129,1, 130,1, 133,9, 134,9, 139,1, 156,2,
165,7, 170,0, 171,1, 173,4, 202,9. Anál. calc.
C_{39}H_{53}NO_{11}Si: C, 62,70; H, 7,34. Encontrado: C,
62,36; H, 7,49.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,08 g (0,11 mmol) de
14\beta-azido-7-TES-13-cetobacatina
III en 3,2 ml de una solución mezclada 9/1 de acetonitrilo/agua se
le añaden 0,03 g (0,12 mmol) de trifenilfosfina. La reacción se
enfría a 5ºC y después de 18 horas se evapora a presión reducida.
La cromatografía del residuo (SiO_{2}
n-hexano/EtOAc/Et_{2}O, 1,8:0,7:0,3) produce 0,07 g (0,11
mmol, 97%) del producto del título: IR (KBr, cm^{-1}):
3500-3100, 3053, 1730, 1438, 1239, 1063; ^{1}H
RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta = 0,58 (m, 6H, 3 CH_{2}), 0,84
(s, 3H, Me), 0,93 (m, 9H, 3Me), 1,27 (s, 3H, Me), 1,73 (s, 3H, Me),
1,90 (m, 1H, H\beta-6, J_{1} = 2,0 Hz,
J_{2} = 11,2 Hz, J_{3} = 14,0 Hz), 2,12 (s, 3H,
Me), 2,19 (m, 3H, Me), 2,21 (s, 3H, Me), 2,52 (m, 1H,
H\alpha-6, J_{1} = 6,4 Hz, J_{2}
= 9,2 Hz, J_{3} = 14,0 Hz), 3,57 (s, 1H,
H-14), 3,84 (d, 1H, H-3, J =
6,8 Hz), 4,24 (d, 1H, H-20, J = 8,8 Hz), 4,30
(d, 1H, H-20, J = 8,8 Hz), 4,47 (m, 1H,
H-7, J_{1} = 10,4 Hz, J_{2} = 6,4
Hz), 4,89 (d, 1H, H-5, J_{1} = 2 Hz,
J_{2} = 9,6 Hz), 5,86 (d, 1H, H-2, J
= 6,8 Hz), 6,50 (s, 1H, H-10),
7,43-7,45 (m, 2H, arom.), 7,61-7,66
(m, 1H, arom.), 7,99-8,01 (d, 2H, arom.); Anal.
Calc. C_{43}H_{58}N_{4}O_{15}Si: C, 59,30; H, 6,71.
Encontrado: C, 60,3; H, 7,19.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,18 g (0,26 mmol) de
14\beta-amino-7-TES-13-cetobacatina
III en 6 ml de CH_{2}Cl_{2} a -78ºC se le añaden 0,13 ml (0,26
mmol) de una solución 1,93 M de fosgeno en tolueno y 0,04 ml (0,51
mmol) de piridina con agitación. Después de 1 hora, la mezcla de
reacción se interrumpe mediante la adición de 5 ml de agua y se
extrae con 10 ml de diclorometano; las fases orgánicas se lavan tres
veces con salmuera, se secan, se filtran y se evaporan a presión
reducida. La cromatografía (SiO_{2},
n-hexano/EtOAc/Et_{2}O, 1,8:0,7:0,3) produce 0,16 g (0,22
mmol, 86%) del producto del título. IR (KBr, cm^{-1}): 3342, 2955,
1731, 1452, 1238, 1090; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta
= 0,60 (m, 6H, 3 CH_{2}), 0,93 (m, 9H, 3Me), 1,14 (s, 3H, Me),
1,34 (s, 3H, Me), 1,73 (s, 3H, Me), 1,92 (m, 1H,
H\beta-6, J_{1} = 2,4 Hz, J_{2}
= 10,8 Hz, J_{3} = 14,0 Hz), 2,15 (s, 3H, Me), 2,20 (m,
3H, Me), 2,22 (s, 3H, Me), 2,52 (m, 1H, H\alpha-6,
J_{1} = 6,6 Hz, J_{2} = 9,7 Hz, J_{3} =
14,0 Hz), 3,83 (d, 1H, H-3, J = 6,8 Hz), 4,17
(s, 1H, H-14), 4,23 (d, 1H, H-20,
J = 8,8 Hz), 4,32 (d, 1H, H-20, J =
8,8 Hz), 4,46 (m, 1H, H-7, J_{1} = 10,7
Hz, J_{2} = 6,5 Hz), 4,90 (d, 1H, H-5,
J_{1} =1,9 Hz, J_{2} = 9,5 Hz), 6,02 (s, 1H,
N-H), 6,06 (d, 1H, H-2, J =
6,9 Hz), 6,48 (s, 1H, H-10),
7,42-7,45 (m, 2H, arom.), 7,58-7,61
(m, 1H, arom.), 7,96-7,98 (d, 2H, arom.); ^{13}C
RMN (CDCl_{3}, 100 MHz): 5,7, 7,2, 10,4, 14,2, 19,8 21,1, 22,1,
30,1, 32,9, 37,3, 42,6, 45,4, 59,2, 59,3, 69,7, 72,3, 74,9, 76,3,
80,9, 84,2, 86,2, 128,4, 129,0, 129,9, 134,2, 138,9, 151,1, 155,7,
164,6, 168,9, 170,1, 195,6, 199,3. Anál. calc.
C_{39}H_{51}NO_{12}Si: C, 62,13; H, 6,82. Encontrado: C,
60,16; H, 6,89.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,07 g (0,1 mmol) de
14,1-carbamato de
14\beta-amino-7-TES-13-cetobacatina
III en 4 ml de etanol a -40ºC se le añaden, con agitación, 0,056 g
(1,49 mmol) de borohidruro sódico. La temperatura se lleva a -18ºC
y, después de 4 horas, se añaden 0,04 g más (1,0 mmol) de
borohidruro sódico. Después de 18 horas, la mezcla de reacción se
interrumpe mediante la adición de 2 ml de ácido acético y se extrae
con 10 ml de acetato de etilo. La fase orgánicas se secan, se
filtran y se evaporan a presión reducida. El espectro de ^{1}H
RMN del residuo muestra la presencia de
14,1-carbamato de
14\beta-amino-7-TES-bacatina
III y de su epímero 13\beta en una proporción \alpha/\beta =
62/38. La cromatografía de la mezcla (SiO_{2},
diclorometano/EtOAc, 1,0:0,9) produce 0,04 g (0,06 mmol, 62%) del
producto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta =
0,58 (m, 6H, 3 CH_{2}), 0,93 (m, 9H, 3Me), 1,08 (s, 3H, Me), 1,26
(s, 3H, Me), 1,70 (s, 3H, Me), 1,88 (m, 1H,
H\beta-6, J_{1} = 2,0 Hz, J_{2}
= 10,0 Hz, J_{3} = 13,2 Hz), 2,15 (s, 3H, Me), 2,17 (m,
3H, Me), 2,19 (s, 3H, Me), 2,52 (m, 1H, H\alpha-6,
J_{1} = 7,2 Hz, J_{2} = 9,6 Hz, J_{3} =
14,0 Hz), 3,66 (a, 1H, OH), 3,75 (d, 1H, H-3, J
= 7,2 Hz), 3,98 (d, 1H, H-14 J = 6,0
Hz), 4,15 (d, 1H, H-20, J = 8,4 Hz), 4,23 (d,
1H, H-20, J = 8,4 Hz), 4,44 (m, 1H,
H-7, J_{1} = 10,0 Hz, J_{2} = 6,0
Hz), 4,66 (m, 1H, H-13), 4,93 (d, 1H,
H-5, J_{1} =2,0 Hz, J_{2} = 8
Hz), 5,98 (d, 1H, H-2, J = 7,2 Hz), 6,42 (s,
1H, H-10), 7,41-7,45 (m, 2H, arom.),
7,58-7,61 (m, 1H, arom.), 7,98-8,01
(d, 2H, arom.); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100 MHz): 5,7, 7,2, 10,6,
15,1, 21,3, 22,1, 22,6, 26,2, 30,1, 37,4, 42,2, 46,5, 58,9, 61,1,
71,1, 72,3, 73,4, 75,4, 80,7, 84,3, 88,9, 128,8, 128,9, 129,9,
132,5, 134,0, 143,1, 158,2, 165,3, 169,2, 170,3, 201,3. Anál. calc.
C_{39}H_{53}NO_{12}Si: C, 61,97; H, 7,07. Encontrado: C,
62,3; H, 6,93.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,124 g (0,30 mmol) de
N-Boc-N,O-(2,4-dimetoxibencilideno)-b-isobutilisoserina
en 6 ml de tolueno, enfriada a 0ºC, se le añaden 0,102 g (0,14
mmol) de 14,1-carbamato de
7-TES-14\beta-amino-bacatina
III, 0,06 g (0,30 mmol) de diciclohexilcarbodiimida (DCC), 0,02 g
(0,15 mmol) de dimetilaminopiridina (DMAP), y 0,005 g (0,03 mmol)
de ácido p-toluenosulfónico (PTSA), con agitación y en
atmósfera de nitrógeno. Después de 2 horas a 70ºC, se añaden 0,045
g más (0,11 mmol) de
N-Boc-N,O-(2,4-dimetoxibencilideno)-\beta-isobutilisoserina
y 0,022 g (0,11 mmol) de DCC. Después de 3 horas más, la reacción
se enfría y se filtra. El sólido se lava tres veces con
diclorometano; posteriormente, las fases orgánicas combinadas se
concentran a presión reducida. La cromatografía de la mezcla de
reacción (SiO_{2}, n-hexano/EtOAc/CH_{2}Cl_{2},
1,0:0,6:0,6) produce 0,136 g (0,12 mmol, 86%) del producto del
título. IR (KBr, cm^{-1}): 3435, 2956, 1735, 1454, 1369, 1235;
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) resonancias pertinentes: \delta
= 0,58 (m, 6H, 3 CH_{2}), 0,93 (m, 9H, 3Me), 1,75 (s, 3H, Me),
2,19 (s, 3H, Me), 2,26 (s, 3H, Me), 2,52 (m, 1H,
H\alpha-6, J_{1} = 6,4 Hz,
J_{2} = 10,0 Hz, J_{3} = 14,4 Hz), 3,87 (s, 3H,
OMe), 3,88 (s, 3H, OMe), 4,22 (d, 1H, H-20, J
= 7,6 Hz), 4,26 (d, 1H, H-20), 4,90 (m, 1H,
H-5, J = 7,2 Hz), 6,05 (d, 1H,
H-2, J = 7,2 Hz), 7,40-7,44
(m, 2H, arom.), 7,56-7,60 (m, 1H, arom.),
7,98-7,99 (d, 2H, arom.). Anal. Calc.
C_{59}H_{80}N_{2}O_{18}Si: C, 62,53; H, 7,11. Encontrado:
C, 63,3; H, 6,99.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,114 g (0,10 mmol) de
14,1-carbamato de
13-[N-Boc-N,O-(2,4-dimetoxibencilideno)-\beta-isobutilisoserinoil]-14\beta-amino-7-TES-bacatina
III en 1,6 ml de diclorometano se le añaden, a 0ºC, 1,02 ml de una
solución 0,01 M de cloruro de acetilo en metanol. Después de 24
horas a 5ºC, la mezcla de reacción se interrumpe mediante la adición
de 7 ml de una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y se extrae
con 10 ml de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secan
posteriormente y se concentran a presión reducida. La purificación
cromatográfica (SiO_{2}, n-hexano/EtOAc/Et_{2}O
1:0,7:0,3) produce 0,06 g (0,061 mmol, 66%) del compuesto del
título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta = 0,97 (t, 6H,
2Me), 1,25-1,31 (a, 8H, 2Me y 2H of
H-4'), 1,37 (s, 9H, 3Me), 1,69-1,72
(s, 4H, Me, H-5'), 1,78-1,96 (m,
4H, H\beta-6, Me), 2,25 (s, 3H, Me), 2,33 (s, 3H,
Me), 2,55 (m, 1H, H\alpha-6), 3,05 (d, 1H, OH,
J = 6,4 Hz), 3,76 (d, 1H, H-3, J = 7,2
Hz), 4,15 - 4,22 (m, 3H, H-14, H-2',
H3'), 4,28 (d, 1H, H-20), 4,35 (d, 1H,
H-20), 4,38 (m, 1H, H-7), 4,73 (d,
1H, N'-H, J = 9,6 Hz), 4,94 (m, 1H,
H-5, J_{1} = 0,8 Hz, J_{2} = 7,6
Hz), 6,02 (d, 1H, H-2, J = 7,6 Hz), 6,11 (d,
1H, H-13, J = 6,8 Hz, J = 1,6 Hz),
6,26 (s, 1H, H-10), 7,42-7,45 (m,
2H, arom.), 7,54-7,58 (m, 1H, arom.),
8,02-8,1 (d, 2H, arom.); ^{13}C RMN (CDCl_{3},
100 MHz) resonancias pertinentes: 10,2, 15,4, 21,2, 21,8, 22,9,
23,4, 23,8, 25,0, 26,3, 28,7, 30,1, 35,8, 41,8, 42,5, 44,9, 51,8,
57,8, 58,8, 71,2, 72,1, 73,0, 75,3, 76,4, 81,2, 81,7, 84,4, 128,7,
128,9, 130,0, 134,0, 134,1, 140,1, 156,4, 164,9, 173,5, 202,5; Anal.
Calc. C_{44}H_{58}N_{2}O_{16}: C, 60,68; H, 6,71.
Encontrado: C, 61,2; H, 6,99.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade cantidad catalítica de paladio sobre
carbón a una solución de 0,052 g (0,05 mmol) de
13-[N-Boc-N,O-(2,4-dimetoxibencilideno)-13-isobutilisoserinoil]-14\beta-azido-7-TES-bacatina
III en 2,0 ml de MeOH, y después se burbujea en ella gas hidrógeno.
Después de 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción
se filtra a través de un lecho de celite y el sólido se lava con 6
ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas resultantes se
calientan a 45ºC durante 20 minutos y posteriormente se evaporan a
presión reducida. La cromatografía del residuo (SiO_{2},
n-hexano/EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 0,7:0,3:1,0) produce 0,72 g
(0,064 mmol, 70%) del producto del título. IR (KBr, cm^{-1}):
3449, 2957, 1726, 1617, 1368, 1237, 1105; ^{1}H RMN (CDCl_{3},
400 MHz) resonancias pertinentes a \delta = 0,58 (m, 6H, 3
CH_{2}), 0,94 (m, 9H, 3Me), 1,07 (m, 10H), 1,72 (s, 3H, Me), 2,12
(s, 3H, Me), 2,18 (s, 3H, Me), 2,30 (s, 3H, Me), 2,51 (m, 1H,
H\alpha-6), 3,35 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,83
(s, 3H, OMe), 3,88 (s, 3H, OMe), 4,26 (m, 2H,
2H-20), 4,53 (m, 3H), 4,93 (d, 1H,
H-5), 5,85 (d, 1H, H-2, J =
7,2 Hz), 6,06 (d, 1H, H-13),
6,45-6,51 (m, 3H), 6,59 (s, 1H,
H-10), 7,42-7,45 (m, 2H, arom.),
7,54-7,60 (m, 1H, arom.), 8,00-8,02
(d, 2H, arom.). Anal. Calc. C_{58}H_{82}N_{2}O_{17}Si: C,
62,91; H, 7,46. Encontrado: C, 63,4; H, 6,87.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,107 g (0,09 mmol) de
13-[N-Boc-N,O-(2,4-dimetoxibencilideno)-b-isobutilisoserinoil]-7-TES-14\beta-amino-bacatina
III en 2,7 ml de acetonitrilo y 2,7 ml de piridina se le añaden, a
0ºC, 10,7 ml (0,1 ml/10 mg de sustrato) de ácido
fluorhídrico-piridina. Después de media hora, la
temperatura se lleva a 25ºC. Después de tres horas, la reacción se
interrumpe mediante la adición de 6 ml de una solución acuosa
saturada de NH_{4}Cl y se extrae tres veces con 8 ml de EtOAc. La
fase orgánicas se lavan tres veces con una solución acuosa saturada
de CuSO_{4}, se secan, se filtran y se evaporan a presión
reducida. La reacción resultante en bruto se disuelve en 3,5 ml de
diclorometano y después se le añaden, a 0ºC, 1,15 ml de una solución
0,1 M de cloruro de acetilo en MeOH. Después de tres horas, la
reacción se interrumpe mediante la adición de 5 ml de una solución
acuosa saturada de NH_{4}Cl y se extrae con 8 ml de EtOAc. La
fase orgánicas se secan, se filtran y se evaporan a presión
reducida. La cromatografía (SiO_{2}, n-hexano/EtOAc,
1,0:1,2) produce 0,05 g (0,06 mmol, 70%) del producto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta = 1,00 (m, 6H, 2Me),
1,14 (s, 3H, Me), 1,19 (s, 3H, Me), 1,32 (s, 9H, 3Me),
1,62-1,78 (s, 4H, Me, H-5'),
1,84-1,94 (m, 4H, H\beta-6, Me),
2,24 (s, 3H, Me), 2,39 (s, 3H, Me), 2,55 (m, 1H,
H\alpha-6, J_{1} = 6,4 Hz, J_{2}
= 9,6 Hz, J_{3} = 14,8 Hz), 3,09 (a, 1H, OH), 3,35 (d, 1H,
J = 9,2 Hz), 3,74 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,18 - 4,33 (m,
4H, H-2', H3', 2H-20), 4,41 (m, 1H,
H-7), 4,70 (d, 1H, N'-H, J =
9,6 Hz), 4,95 (m, 1H, H-5, J_{1} = 2 Hz,
J_{2} = 9,6 Hz), 5,81 (d, 1H, H-2, J
= 7,6 Hz), 5,90 (d, 1H, H-13, J = 9,2 Hz,
J = 1,2 Hz), 6,27 (s, 1H, H-10),
7,42-7,46 (m, 2H, arom.), 7,52-7,61
(m, 1H, arom.), 8,0-8,06 (d, 2H, arom.); ^{13}C
RMN (CDCl_{3}, 100 MHz): 10,1, 15,3, 21,3, 22,3, 23,0, 23,7, 24,4.
25,1, 26,8, 28,6, 30,1, 35,8, 42,2, 43,3, 45,0, 51,4, 53,5, 58,7,
72,3, 72,9, 75,1, 75,3, 75,7, 80,6, 81,5, 84,5, 128,8, 129,8, 130,0,
133,4, 135,0, 138,8, 156,1, 165,6, 169,8, 171,4, 203,3, EM (m/z)
(M^{+} calc. C_{43}H_{60}N_{2}O_{15} 844,4), 845,4,
789,5. Anál. calc. C_{43}H_{60}N_{2}O_{15}: C, 61,12; H,
7,16. Encontrado: C, 62,3; H, 6,99.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,11 g (0,10 mmol) de
13-[N-Boc-N,O-(2,4-dimetoxibencilideno)-\beta-isobutilisoserinoil]-7-TES-14\beta-amino-bacatina
III en 3 ml de diclorometano se le añaden 0,04 g (0,20 mmol) de
BOC_{2}O, 0,03 ml (0,21 mmol) de trietilamina y 0,006 g (0,05
mmol) de dimetilaminopiridina, a temperatura ambiente. Después de 3
horas, la reacción se interrumpe mediante la adición de 4 ml de una
solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y se extrae tres veces con 6
ml de diclorometano. La fase orgánicas se secan, se filtran y se
evaporan a presión reducida. La cromatografía (SiO_{2},
n-hexano/EtOAc/CHCl_{3}, 8,0:3,0:5,0) produce 0,09 g (0,06
mmol, 69%) del producto del título. IR (KBr, cm^{-1}): 3450,
2961, 1803, 1733, 1370, 1239, 1089; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) resonancias pertinentes a \delta = 0,59 (m, 6H, 3 CH_{2}),
0,94 (m, 9H, 3Me), 1,37 (s, 9H), 1,72 (s, 3H, Me), 2,19 (s, 3H,
Me), 2,23 (s, 3H, Me), 2,46 (s, 3H, Me), 2,52 (m, 1H,
H\alpha-6), 3,82 (s, 3H, OMe), 3,88 (s, 3H, OMe),
4,18 (d, 1H, H-20, J = 8 Hz), 4,24 (d, 1H,
H-20, J = 8 Hz), 4,56 (m, 3H), 4,76 (d, 1H,
J = 7,2 Hz), 4,93 (d, 1H, H-5), 6,01 (d, 1H,
H-2, J = 7,2 Hz), 6,36(s, 1H,
H-10), 6,42 (d, 1H), 6,47-6,51 (m,
3H), 7,32-7,42 (m, 2H, arom.),
7,51-7,58 (m, 1H, arom.), 7,92-7,98
(d, 2H, arom.); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100 MHz) resonancias
pertinentes: 5,7, 7,2, 10,7, 15,5, 21,2, 22,2, 22,4, 22,9, 23,7,
26,7, 28,1, 28,6, 37,4, 42,1, 43,7, 46,3, 55,5, 55,7, 58,7, 59,8,
71,3, 72,1, 74,1, 74,7; 76,2, 80,2, 84,4, 84,8, 104,5, 128,5, 129,0,
129,9, 133,9, 134,1, 139,5, 150,4, 151,2, 159,2, 164,6, 171,0,
200,7; Anal. Calc. C_{64}H_{94}N_{2}O_{19}Si: C, 62,8; H,
7,74. Encontrado: C, 61,3; H, 6,64.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,08 g (0,07 mmol) de
14,1-carbamato de
13-[N-Boc-N,O-(2,4-dimetoxibencilideno)-b-isobutilisoserinoil]-7-TES-14\beta-t-butoxicarbamoil-bacatina
III en 2,1 ml de acetonitrilo y 2,1 ml de piridina se le añaden, a
0ºC, 0,8 ml (0,1 ml/10 mg de sustrato) de ácido
fluorhídrico-piridina. Después de media hora, la
temperatura se lleva a 25ºC. Después de tres horas, la reacción se
interrumpe mediante la adición de 6 ml de una solución acuosa
saturada de NH_{4}Cl y se extrae tres veces con 7 ml de EtOAc. La
fase orgánicas se lavan tres veces con una solución acuosa saturada
de CuSO_{4}, se secan, se filtran y se evaporan a presión
reducida. La reacción resultante en bruto se disuelve en 3 ml de
diclorometano y después se le añaden 0,82 ml de una solución 0,1 M
de cloruro de acetilo en MeOH, a 0ºC. Después de tres horas, la
reacción se interrumpe mediante la adición de 7 ml de una solución
acuosa saturada de NH_{4}Cl y se extrae con 8 ml de EtOAc. La
fase orgánicas se secan, se filtran y se evaporan a presión
reducida. La cromatografía de la mezcla resultante (SiO_{2}
n-hexano/EtOAc, 1,0:1,2) produce 0,03 g (0,06 mmol, 46%) del
producto del título. IR (KBr, cm^{-1}): 3450, 2961, 1803, 1733,
1506, 1370, 1239, 1089, 732; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz)
resonancias pertinentes a \delta = 0,98 (m, 6H, 2Me), 1,28 (s, 3H,
Me), 1,31(s, 3H, Me), 1,38 (s, 9H, 3Me), 1,43 (s, 9H, 3Me),
1,66 (m, 1H, H-5'), 1,72 (s, 3H, Me), 1,91 (m, 4H,
H\beta-6, Me), 2,25 (s, 3H, Me), 2,53 (m, 4H, Me,
H\alpha-6), 3,82 (d, 1H, H-3, J
= 7,2 Hz), 3,95 (a, 1H, OH), 4,07 (m, 1H,
H-3'), 4,25 (m, 3H, 2H-20,
H-2'), 4,42 (m, H, H-7), 4,74 (d,
1H, H-14, J = 7,6 Hz), 4,89 (d, 1H,
N-H, J = 8,8 Hz), 4,96 (m, 1H,
H-5, J_{2} = 7,6 Hz), 6,01 (d, 1H,
H-2, J = 7,2 Hz), 6,26 (m, 2H,
H-10, H-13),
7,38-7,42 (m, 2H, arom.), 7,54-7,58
(m, 1H, arom.), 7,95-7,97 (d, 2H, arom.); ^{13}C
RMN (CDCl_{3}, 100 MHz): 10,2, 16,0, 21,2, 22,6, 23,3, 23,5, 25,3,
27,0, 28,1, 28,7, 35,9, 42,0, 45,2, 51,6, 58,9, 59,5, 71,2, 72,1,
74,2, 75,3, 76,3, 80,7, 84,6, 85,4, 128,4, 129,0, 129,9, 133,3,
134,0, 141,4, 150,2, 155,9, 164,4, 169,5, 171,0, 171,2, 172,1,
202,5; Anal. Calc. C_{48}H_{68}N_{2}O_{17}: C, 61,00; H,
7,25. Encontrado: C, 61,3; H, 6,64.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,171 g (0,15 mmol) de
13-[N-Boc-N,O-(2,4-dimetoxibencilideno)-\beta-isobutilisoserinoil]-7-TES-14\beta-amino-bacatina
III en 7 ml de acetonitrilo se le añaden, a temperatura ambiente,
0,14 g (0,61 mmol) de tionocarbonato de
di-2-piridilo. Después de dos horas,
la mezcla de reacción se interrumpe mediante la adición de 4 ml de
agua y se extrae tres veces con 6 ml de diclorometano. La fase
orgánicas se secan, se filtran y se evaporan a presión reducida. La
cromatografía del residuo (SiO_{2},
n-hexano/EtOAc/CH_{2}Cl_{2}, 7,0:5,0:8,0) produce 0,13 g
(0,11 mmol, 69%) del producto del título. IR (KBr, cm^{-1}): 3446,
2958, 1732, 1694, 1595, 1278, 1167; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400
MHz, 55ºC) resonancias pertinentes a: \delta = 0,60 (m, 6H, 2
CH_{3}), 0,95 (m, 9H, 3Me), 1,08 (m, 6 H),
1,18-1,48 (m, 18H), 1,73 (s, 3 H, Me), 2,13 (s, 3H,
Me), 2,19 (s, 3H, Me), 2,23 (s, 3H, Me), 2,51 (m, 1H,
H\alpha-6, J_{1} = 6,6 Hz, J_{2}
= 9,7 Hz, J_{3} = 14,3 Hz), 3,78 (d, 1H,
H-14, J_{1} = 7,4 Hz), 3,82 (s, 3H, OMe),
3,87 (s, 3H, OMe), 4,23-4,29 (m, 3H,
H-3, 2H-20, J = 7,2 Hz),
4,44 (m, 2H, H-7, H-3'), 4,90 (m,
1H, H-5, J = 9,8 Hz), 6,09 (d, 1H,
H-13, J = 7,1 Hz), 6,13 (d, 1H,
H-2, J = 7,2 Hz), 6,48 (m, 4H, arom.),
7,37-7,41 (m, 2H, arom.), 7,54-7,57
(m, 1H, arom.), 7,96-7,98 (d, 2H, arom.); ^{13}C
RMN (CDCl_{3}, 100 MHz): 5,69, 7,17, 10,7, 15,0, 21,1, 22,3,
22,6, 22,8, 25,7, 26,2, 28,5, 37,3, 42,7, 46,4, 55,6, 55,7, 58,8,
62,8, 70,6, 72,1, 74,6, 75,7, 76,2, 80,7, 84,3, 86,9, 98,7, 104,3,
128,8, 128,8, 129,1, 129,9, 133,8, 134,7, 137,9, 159,0, 161,6,
164,8, 169,2, 169,9, 171,5, 187,9, 200,4; Anal. Calc.
C_{60}H_{84}N_{2}O_{17}SSi: C, 61,83; H, 7,26. Encontrado:
C, 61,2; H, 7,3.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,11 g (0,10 mmol) de
14,1-tiocarbamato de
13-[N-Boc-N,O-(2,4-dimetoxibencilideno)-\beta-isobutilisoserinoil]-7-TES-14\beta-amino-bacatina
III en 2,7 ml de acetonitrilo y 2,7 ml de piridina se le añaden, a
0ºC, 1,1 ml de ácido fluorhídrico-piridina. Después
de media hora, la temperatura se aumenta hasta 25ºC. Después de dos
horas, la reacción se interrumpe mediante la adición de 6 ml de una
solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y se extrae tres veces con 11
ml de EtOAc. La fase orgánicas se lavan tres veces con una solución
acuosa saturada de CuSO_{4}, se secan, se filtran y se evaporan a
presión reducida. A la reacción resultante en bruto (disuelto en 4
ml de diclorometano) se le añaden, a 0ºC, 1,2 ml de una solución
0,1 M de cloruro de acetilo en MeOH. Después de tres horas, la
reacción se interrumpe mediante la adición de 7 ml de una solución
acuosa saturada de NH_{4}Cl y se extrae con 8 ml de EtOAc. La
fase orgánicas se secan, se filtran y se evaporan a presión
reducida. La cromatografía del residuo (SiO_{2},
EtOAc/n-hexano, 1,4:1) produce 0,03 g (0,05 mmol, 62%)
del producto del título. IR (KBr, cm^{-1}): 3343, 2960, 1735,
1686, 1514, 1239, 1088, 733; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz):
\delta = 0,99 (m, 6H, 2Me), 1,29 (s, 3H, Me), 1,41(s, 9H,
3Me), 1,73 (s, 3H, Me), 1,74-1,94 (m, 10H,
H\beta-6, H-5',
H-4', 2Me), 2,24 (s, 3H, Me), 2,31 (s, 3H, Me), 2,48
(m, 1H, H\alpha-6, J_{1} = 6,4 Hz,
J_{2} = 9,0 Hz, J_{3} = 15,0 Hz), 3,72 (d, 1H,
H-3, J = 7,2 Hz), 4,10 -4,18 (m, 2H,
H-2', H3'), 4,28 (m, 2H, H-20),
4,36 (m, 2H, H-7, H-20), 4,78 (d,
1H, N'-H, J = 9,2 Hz), 4,94 (m, 1H,
H-5, J_{1} = 2,4 Hz, J_{2} = 9,6
Hz), 6,09 (d, 2H, H-2, H-13, J
= 7,6 Hz), 6,26 (s, 1H, H-10),
7,40-7,45 (m, 2H, arom.), 7,49-7,52
(m, 1H, arom.), 7,99-8,01 (d, 2H, arom.), 9,33 (s,
1H, NH); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100 MHz): 10,2, 15,3, 21,2,
21,9, 23,1, 23,7, 25,0, 26,2, 28,7, 35,9, 41,6, 42,7, 45,3, 52,0,
58,9, 62,0, 70,7, 72,0, 72,8, 75,3, 76,4, 76,7, 81,2, 82,1, 84,4,
94,8, 128,8, 129,8, 130,0, 133,9, 134,1, 139,9,
156,2, 164,8, 169,5, 171,0, 173,5, 202,3; Anal. Calc. C_{44}H_{58}N_{2}O_{15}S: C, 59,58; H, 6,59. Encontrado: C, 61,3; H, 6,64.
156,2, 164,8, 169,5, 171,0, 173,5, 202,3; Anal. Calc. C_{44}H_{58}N_{2}O_{15}S: C, 59,58; H, 6,59. Encontrado: C, 61,3; H, 6,64.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden (0,06 g, 0,52 mmol) de
terc-butóxido potásico a -75ºC, en atmósfera de nitrógeno y
con agitación fuerte, en 1,5 ml de THF anhidro. Después de 10
minutos, se añade una solución de 0,13 g (0,19 mmol) de
7-TES-13-cetobacatina
III en 1,0 ml de THF y 0,7 ml de DMPU durante 3 minutos a la misma
temperatura. Después de 15 min, se añaden 0,06 g (0,41 mmol) de
terBoc-azida disuelta en 1 ml de THF durante dos
minutos a -70ºC. Después de dos horas y después de que la
temperatura haya aumentado hasta -50ºC, la reacción se interrumpe
mediante la adición de 5,0 ml de una solución acuosa saturada de
NH_{4}Cl. La temperatura se aumenta lentamente hasta 20ºC y la
mezcla de reacción se diluye con 3,0 ml de Et_{2}O y se extrae con
6,0 ml de una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. La fase
orgánicas se lavan tres veces con agua, se secan, se filtran y se
evaporan a presión reducida. La cromatografía del residuo
(SiO_{2}, n-hexano/EtOAc, 2,3:1,0) produce 0,022 g (0,26
mmol, 50%) del producto del título. IR (KBr, cm^{-1}):
3500-3100, 2962, 1731, 1374, 1238; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz):
resonancias pertinentes \delta = 0,58 (m, 6H, 3CH_{2}), 0,91
(m, 9H, 3Me), 1,11 (s, 3H, Me), 1,31 (s, 3H, Me), 1,55 (s, 9H, 3Me),
1,71 (s, 3H, Me), 1,88 (m, 1H, H\beta-6), 2,20
(s, 3H, Me), 2,21 (s, 3H, Me), 2,22 (s, 3H, Me), 2,52 (m, 1H,
H\alpha-6), 3,91 (d, 1H, H-3),
4,23 (s, 2H, 2H-20), 4,47 (m, 2H,
H-7, H-14), 4,92 (d, 1H,
H-5), 5,80 (d, 1H, CH2), 6,54 (s, 1H,
H-10), 6,89 (S, 1H), 7,38-7,60 (m,
4H, arom.), 7,96-7,99 (m, 2H, arom.); ^{13}C RMN
(CDCl_{3}, 100 MHz): \delta = 5,5, 7,0, 10,0, 14,3, 19,2, 21,0,
22,0, 28,3, 33,8, 37,3, 43,1, 45,1, 59,3, 72,5, 73,5, 73,9, 75,6,
76,4, 76,7, 80,8, 83,3, 84,0, 128,9, 129,0, 129,2, 130,3, 130,4,
133,7, 138,6, 150,4, 152,1, 165,7, 169,2, 171,0, 194,7, 200,3; EM
(m/z) (M^{+} calc. C_{42}H_{59}N_{3}O_{13}Si 841,4),
842,4, 714, 652, 574; Anal. Calc. C_{42}H_{59}N_{3}O_{13}Si:
C, 59,91; H, 7,06, Encontrado: C, 58,9; H, 6,57.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden 0,16 g (1,47 mmol) de
terc-butóxido potásico, en atmósfera de nitrógeno y con
agitación fuerte, a 3,0 ml de THF anhidro a -72ºC. A la mezcla se
le añaden, durante dos minutos y a la misma temperatura, 0,37 g
(0,54 mmol) de
7-Boc-13-cetobacatina
III en 2,5 ml de THF y 1,8 ml de DMPU. Después de 15 minutos, se
añaden lentamente 0,32 g (1,19 mmol) de azodicarboxilato de
di-terc-bencilo disuelto en 3,0 ml de THF y 0,2 ml de DMPU a
-68ºC. La temperatura se aumenta hasta -50ºC y después de 8 horas la
mezcla de reacción se interrumpe mediante la adición de 2 ml (0,03
mmol) de ácido acético diluido con 10 ml de éter etílico y se extrae
con 10 ml de una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. La fase
orgánicas se lavan tres veces con agua, se secan, se filtran y se
evaporan a presión reducida. La cromatografía del residuo
(SiO_{2}, n-hexano/EtOAc, 1,3:5,0) produce 0,30 g (0,29
mmol, 55%) del producto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta = 0,86 (s, 3H, Me), 1,23 (s, 3H, Me), 1,47 (s, 9H,
3Me), 1,82 (s, 3H, Me), 1,97 (m, 1H, H\beta-6,
J_{1} = 2,5 Hz, J_{2} = 10,9 Hz, J_{3} =
14,3 Hz), 2,13 (s, 3H, Me), 2,18 (s, 3H, Me), 2,19 (s, 3H, Me),
2,59 (m, 1H, H\alpha-6, J_{1} = 7,2 Hz,
J_{2} = 9,5 Hz, J_{3} = 14,3 Hz), 4,14 (d, 1H,
H-3, 6,2 Hz), 4,24 (d, 1H, H-20,
J = 8,6 Hz), 4,37 (d, 1H, H-20, J =
8,6 Hz), 4,90 (s, 1H, H-14), 4,92 (d, 1H,
H-5, J_{1} = 2,5 Hz, J_{2} = 9,5
Hz), 4,99 (d, 1H, CH_{2}, J = 12,5 Hz), 5,06 (d, 1H,
CH_{2}, J = 12,5 Hz), 5,12 (d, 1H, CH_{2}, J =
12,5 Hz), 5,18 (d, 1H, CH_{2}, J = 12,5 Hz), 5,41 (m, 1H,
H-7, J_{1} = 10,8 Hz, J_{2} = 6,9
Hz), 5,62 (s, 1H), 5,97 (d, 1H, H-2, J = 6,2
Hz), 6,56 (s, 1H, H-10), 6,89 (s, 1H),
7,15-7,30 (m, 10H, arom.), 7,34-7,40
(m, 2H, arom.), 7,50-7,55 (m, 1H, arom.), 8,25 (d,
2H, arom.); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100 MHz): \delta = 10,9,
14,4, 20,1, 21,0, 22,0, 27,9, 33,6, 43,5, 45,9, 57,2, 66,1, 68,8,
69,5, 73,6, 74,4, 75,2, 75,8, 76,8, 80,9, 83,3, 84,2, 127,5, 128,3,
128,5, 128,6, 128,7, 128,8, 128,9, 129,2, 131,1, 133,6, 135,0,
135,3, 138,4, 152,6, 153,3, 157,0, 158,0, 166,2, 168,4, 171,7,
196,4, 200,2; Anal. Calc. C_{52}H_{58}N_{2}O_{17}: C, 63,53;
H, 5,95. Encontrado: C, 62,5; H, 6,02.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden 0,16 g de terc-butóxido
potásico (1,47 mmol), en atmósfera de nitrógeno y con agitación
fuerte, en 3,0 ml de THF anhidro a -72ºC. A la mezcla se le añaden,
durante dos minutos y a la misma temperatura, 0,37 g (0,54 mmol) de
7-Boc-13-cetobacatina
III en 2,5 ml de THF y 1,8 ml de DMPU. Después de 15 minutos, se
añaden lentamente 0,27 g (1,19 mmol) azodicarboxilato de
di-terc-butilo disuelto en 3,0 ml de THF y 0,2 ml de DMPU a
-68ºC. Después de 1 hora, la reacción se interrumpe mediante la
adición de 2 ml (0,03 mmol) de ácido acético diluido con 10 ml de
éter etílico y se extrae con una solución acuosa saturada de
NH_{4}Cl. La fase orgánicas se lavan tres veces con agua, se
secan, se filtran y se evaporan a presión reducida. La
cromatografía del residuo (SiO_{2}, n-hexano/EtOAc,
1,3:5,0) produce 0,35 g (0,37 mmol, 70%) del producto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta = 1,00 (s, 3H, Me), 1,26
(s, 3H, Me), 1,35 (s, 9H, 3Me), 1,40 (s, 9H, 3Me), 1,46 (s, 9H,
3Me), 1,82 (s, 3H, Me), 1,97 (m, 1H, H\beta-6,
J_{1} = 2,6 Hz, J_{2} = 10,7 Hz, J_{3} =
14,3 Hz), 2,17 (s, 3H, Me), 2,18 (s, 3H, Me), 2,21 (s, 3H, Me), 2,59
(m, 1H, H\alpha-6, J_{1} = 7,0 Hz,
J_{2} = 9,7 Hz, J_{3} = 14,3 Hz), 4,15 (d, 1H,
H-3, 6,3 Hz), 4,23 (d, 1H, H-20,
J = 8,4 Hz), 4,35 (d, 1H, H-20, J =
8,4 Hz), 4,90 (d, 1H, H-5, J_{1} = 2,2 Hz,
J_{2} = 9,7 Hz), 5,14 (s, 1H, H-14), 5,41
(m, 1H, H-7, J_{1} = 10,7 Hz,
J_{2} = 6,9 Hz), 5,58 (s, 1H), 5,97 (d, 1H,
H-2, J = 6,4 Hz), 6,53 (s, 1H,
H-10), 6,58 (s, 1H), 7,38-7,42 (m,
2H, arom.), 7,50-7,55 (m, 1H, arom.), 8,29 (d, 2H,
arom.); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100 MHz): \delta = 10,9, 14,3,
20,1, 21,0, 21,9, 27,9, 28,1, 28,2, 33,7, 34,6, 43,6, 45,9, 57,3,
65,1, 73,4, 74,5, 75,0, 76,1, 76,8, 80,9, 82,7, 83,2, 83,3, 84,2,
128,4, 129,4, 131,2, 133,3, 138,5, 152,6, 153,2, 155,8, 157,3,
166,2, 168,4, 171,7, 196,9, 200,4; Anal. Calc.
C4_{6}H_{62}N_{2}O_{19}: C, 58,34; H, 6,60, Encontrado: C,
60,3; H, 6,64.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,07 g (0,10 mmol) de
7-TES-13-cetobacatina
III en 2 ml de THF anhidro se le añaden 0,25 ml (0,25 mmol) de una
solución 1,0 M de terc-butóxido potásico, con agitación y en
atmósfera de nitrógeno, a -75ºC. Después de 12 minutos, se añaden
muy lentamente 0,04 ml (0,17 mmol) de cloruro de triisopropilsililo
con una jeringa a la misma temperatura. Después de 45 minutos, la
reacción se interrumpe mediante la adición de 7 ml de una solución
acuosa saturada de NH_{4}Cl y se extrae tres veces con 15,0 ml de
Et_{2}O. La fase orgánicas se lavan cuatro veces con agua, se
secan, se filtran y se evaporan a presión reducida. La cromatografía
del residuo (SiO_{2}, n-hexano/EtOAc/Et_{2}O,
1,8:0,7:0,5) produce 0,035 g (0,04 mmol, 43%) del compuesto del
título. IR (KBr, cm^{-1}): 3474, 2948, 1725, 1369, 1239, 1108,
732; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta = 0,58 (m, 6H, 3
CH_{2}), 0,92 (m, 9H, 3Me), 1,05 (s, 3H, Me), 1,14 (m, 18 H, 6Me),
1,25 (s, 3H, Me), 1,70 (s, 3H, Me), 1,88 (m, 1H,
H\beta-6, J_{1} = 1,2 Hz, J_{2}
= 11,2 Hz, J_{3} = 14 Hz), 2,10 (s, 3H, Me), 2,19 (m,
3H, Me), 2,23 (s, 3H, Me), 2,50 (m, 1H, H\alpha-6,
J1 = 1,2 Hz, J_{2} = 9,5 Hz, J_{3} = 14,0
Hz), 3,74 (d, 1H, H-3, J = 7,6 Hz), 4,16 (d,
1H, H-20, J = 8,4 Hz), 4,27 (d, 1H,
H-20, J = 8,4 Hz), 4,46 (m, 1H,
H-7, J_{1} = 6,4 Hz, J_{2} = 11,2
Hz), 4,82 (s, 1H, H-14), 4,94 (d, 1H,
H-5, J_{1} =1,2 Hz, J_{2} = 8 Hz),
5,76 (d, 1H, H-2, J = 7,2 Hz), 6,40 (s, 1H,
H-10), 7,43-7,47 (m, 2H, arom.),
7,57-7,60 (m, 1H, arom.), 8,07-8,09
(d, 2H, arom.); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100 MHz): \delta =
5,71, 7,2, 10,7, 13,0, 14,2, 18,1,18,4, 18,5, 19,8, 21,4, 22,3,
28,5, 30,1, 37,5, 41,0, 45,6, 58,4, 72,2, 74,2, 76,2, 75,5, 80,8,
81,9, 84,4, 110,6, 128,7, 129,7, 130,2, 133,6, 134,7, 137,8, 153,5,
166,7, 169,3, 170,0, 201,7, EM (m/z) (M^{+} calc.
C_{47}H_{72}O_{10}Si_{2} 854,5), 855,5, 795,5, 735,5,
673,4; Anal. Calc. C_{47}H_{72}O_{10}Si_{2}: C, 66,16; H,
8,51. Encontrado: C, 67,5; H, 8,64.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
7-TES-13-cetobacatina
III (258 mg, P.M. = 698 g/mol, 0,37 mmol) en THF anhidro (7,5 ml)
se le añade gota a gota una solución 0,5 M de KHMDS (1,7 ml, 0,85
mmol, 2,3 equiv.) en tolueno, en atmósfera de nitrógeno y a -78ºC.
Después de agitar a -78ºC durante 1 hora, se le añade
clorofosfosfato de dietilo (80 \mul, P.M. = 172,55 g/mol, 0,55
mmol, 1,2 g/ ml, 1,5 equiv.). La mezcla se deja en agitación a -78ºC
durante 30 minutos, a 0ºC durante 1,5 horas y a temperatura
ambiente durante una noche, después se le añade agua (15 ml) y se
extrae con EtOAc (3 x 15 ml). El material en bruto (300 mg) se
purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (1:1 de
EtOAc: hexano), obteniendo el producto deseado (150 mg, P.M. = 834
g/mol, 0,18 mmol) con un rendimiento del 48%. TLC (EtOAc: hexano
1:1) R_{f} = 0,26.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
13-cetobacatina III (0,525 g, 0,9 mmol) y DMAP (9
mg, 70 mmol) en cloruro de metileno (5,0 ml) se le añade anhídrido
de Boc (0,236 g, 1,10 mmol) con agitación. La solución se deja en
agitación a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente
se retira a presión reducida y el residuo oleoso se disuelve en
acetona acuosa al 50% (10 ml) y se deja en agitación durante 1 hora.
La solución se extrae con cloruro de metileno y las fases orgánicas
combinadas se secan sobre sulfato sódico y después se evaporan. El
residuo se cromatografía sobre sílice para dar 0,36 g del producto
del título (0,52 mmol, 58%), 80 mg de producto sin reaccionar y 50
mg de
7-Boc-13-cetobacatina
III.
[\alpha]_{D}^{20} = -35,6º (c 1,05,
CHCl_{3}); IR (CDCl_{3}, cm^{-1}): 3483, 1731, 1676, 1371,
1274; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta = 1,20 (s, 3H,
Me), 1,22 (s, 3H, Me), 1,47 (s, 9H, 3Me), 1,76 (s, 3H, Me), 1,91
(m, 1H, H?-6, J_{1} = 10,4 Hz, J_{2} = 14,8 Hz,
J_{3} = 2,0 Hz), 1,92 (a, 1H, OH), 2,17 (s, 3H, Me), 2,19
(s, 3H, Me), 2,20 (s, 3H, Me), 2,64 (m, 1H, H?-6, J_{1} =
7,2 Hz, J_{2} = 14,8 Hz, J_{3} = 9,5 Hz), 2,66
(d, 1H, H-14, J = 19,6 Hz), 2,94 (d, 1H,
H-14, J = 19,6 Hz), 4,02 (d, 1H,
H-3, J = 6,8 Hz), 4,09 (d, 1H,
H-20, J = 9,0 Hz), 4,32 (d, 1H,
H-20, J = 9,0 Hz), 4,94 (d, 1H,
H-5, J_{1} = 9,5 Hz, J_{2} = 2,0
Hz), 5,39 (m, 1H, H-7, J1 = 10,4 Hz,
J_{2} = 7,2 Hz), 5,67 (d, 1H, H-2, J
= 6,8 Hz), 6,57 (s, 1H, H-10),
7,44-7,50 (m, 2H, arom.), 7,61-7,64
(m, 1H, arom.), 8,30 (d, 2H, arom.); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100
MHz): \delta = 10,7, 14,0, 18,4, 21,0, 21,9, 27,9, 33,1, 33,6,
42,7, 46,7, 57,3, 72,8, 74,7, 76,3, 76,5, 77,4, 78,7, 80,5, 83,4,
84,0, 128,9, 129,0, 130,3, 134,3, 141,0, 152,4, 152,5, 167,0, 168,3,
170,3, 198,4, 200,5, Anal. Calc. para C_{36}H_{44}O_{13}: C.
63,15; H. 6,48. Encontrado: C. 63,39; H. 6,60.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
13-ceto-7-TES-bacatina
III (450 mg, 0,64 mmol) en THF anhidro (12 ml) y DMPU (2,5 ml) con
agitación se enfría a -70ºC en atmósfera de nitrógeno y después se
le añade gota a gota terc-butóxido potásico (1,61 ml, 1 M en
THF, 1,61 mmol). La solución se agita a -65ºC durante 45 minutos y
después se añade azadicarboxilato de dibencilo (276 mg, 90%, 0,82
mmol), comprobando la reacción por TLC: después de 2 horas, la
conversión aún no se ha completado, así que se añade más cantidad de
azadicarboxilato de dibencilo (69 mg, 0,20 mmol). Después de 1 h,
la reacción se trata con ácido acético (0,15 ml, al 40% en THF) y se
deja calentar a temperatura ambiente, después se diluye con una
solución acuosa saturada de NaCl (10 ml) y se extrae con EtOAc (2 x
10 ml). La fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de
NaCl (10 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora. El residuo
se purifica por cromatografía en columna (sílice, EtOAc al
1\rightarrow2% en CH_{2}Cl_{2}), obteniendo el producto del
título (451 mg, 70%) y
13-ceto-7-TES-bacatina
III (45 mg, 10%). Rf = 0,6 (sílice, EtOAc al 50%en ciclohexano);
p.f. 181-182ºC (Et_{2}O/EtP); ^{1}H RMN (200
MHz, CDCl_{3}) \delta 8,29 (d, J = 7,0 Hz, 2 H, Bz),
7,19-7,55 (m, 13 H, Bz, Ar), 6,87 (s, 1 H, NH), 6,53
(s, 1H, 10-H), 5,99 (d, J = 6,6 Hz, 1 H,
2-H), 5,63 (s, 1 H, 14-H), 5,16 (d,
J = 3,3 Hz, 2 H, CH_{2}Ph), 5,04 (d, J = 4,8 Hz, 2
H, CH_{2}Ph), 4,88 (d, J = 4,0 Hz, 1 H,
5-H), 4,51 (dd, J = 6,6, 4,0 Hz, 1 H,
7-H), 4,32 (Abc, 2 H, 20-H), 4,01
(d, J = 6,6 Hz, 1 H, 3-H),
2,42-2,61 (m, 1 H, 6-H), 2,23 (s, 3
H, 4-OAc), 2,22 (s, 3 H, 10-OAc),
2,15 (s, 3 H; 18-Me), 1,84-1,98 (m,
1 H, 6-H), 1,74 (s, 3 H, 19-Me),
1,29 (s, 3 H, 16-Me), 1,28 (s, 3 H,
17-Me), 0,90-0,98 (t, J = 8,7
Hz, 9 H, Si(CH_{2}CH_{3})_{3}),
0,58-0,66 (m, 6 H,
Si(CH_{2}CH_{3})_{3}); ^{13}C RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 200,1, 196,7, 171,9, 169,3, 166,3, 158,1,
157,1, 138,0, 135,5, 135,2, 133,6, 131,3, 129,5, 129,0, 128,9,
128,7, 128,5, 127,7, 84,6, 81,3, 75,8, 75,3, 74,0, 72,5, 69,6,
68,9, 66,3, 59,6, 46,0, 43,7, 37,6, 34,8, 22,2, 21,1, 20,2, 14,2,
10,2, 7,1, 5,6.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
13-ceto-7-TES-14-(N,N'-bis-(benciloxicarbonil)-hidrazino)-bacatina
(564 mg, 0,55 mmol) en EtOAc (45 ml) se hidrogena con Pd al 10%/C
como catalizador (557 mg) durante 45 minutos. El catalizador se
retira por filtración a través de Celite y después el disolvente se
retira por evaporación a presión reducida sin calentamiento,
obteniendo el producto del título (386 mg, 96%). Este compuesto es
instable en varias condiciones (columna cromatográfica) y
disolventes (CDCl_{3}). Rf = 0,2 (sílice, EtOAc al 5% en
CH_{2}Cl_{2}); ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,21
(d, J = 7,3 Hz, 2 H, Bz), 7,41-7,61 (m, 3 H,
Bz), 6,54 (s, 1H, 10-H), 5,85 (d, J = 6,6
Hz, 1 H, 2-H), 5,37 (s, 1 H), 5,18 (s, 1 H), 4,92
(d, J = 8,1 Hz, 1 H, H-5), 4,51 (dd, J
= 6,6, 4,1 Hz, 1 H, H-7), 4,29 (s, 2 H,
H-20), 3,92 (d, J = 7,0 Hz, 1 H,
H-3), 2,47-2,62 (m, 1 H,
H-6), 2,25 (s, 3 H, 4-OAc), 2,23 (s,
3 H, 10-OAc), 2,06 (s, 3 H; 18-Me),
1,84-1,98 (m, 1 H, 6-H), 1,74 (s, 3
H, 19-Me), 1,31 (s, 3 H, 16-Me),
1,28 (s, 3 H, 17-Me), 0,90-0,98 (t,
J = 8,7 Hz, 9 H, Si(CH_{2}CH_{3})_{3}),
0,58-0,66 (m, 6 H,
Si(CH_{2}CH_{3})_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
13-ceto-7-TES-bacatina
(600 mg, 0,86 mmol) en THF anhidro (20 ml) con agitación se enfría
a -70ºC en atmósfera de nitrógeno, después se añade gota a gota a
terc-butóxido potásico (2,16 ml, 1 M en THF, 2,16 mmol) y se
agita a -65ºC durante 45 minutos. Después, se añade glioxilato de
etilo (0,36 ml, 50% en tolueno, 1,29 mmol) comprobando la reacción
por TLC: después de 2 horas, la conversión aún no se ha completado,
así que se añade más cantidad de azadicarboxilato de dibencilo (0,12
ml, 0,43 mmol). Después de 1 h, la reacción se trata con ácido
cítrico anhidro (290 mg), se deja calentar a temperatura ambiente y
después se purifica inmediatamente por cromatografía en columna
(sílice, EtOAc al 10\rightarrow20% en ciclohexano), obteniendo el
producto del título (503 mg, 79%) en forma de un sólido amarillo.
R_{f} = 0,55 (sílice, EtOAc al 50% en ciclohexano); p.f.
252-253ºC (Et_{2}O/Etp); ^{1}H RMN (200 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2 H, Bz),
7,43-7,62 (m, 3 H, Bz), 6,87 (s, 1 H,
21-H), 6,66 (s, 1H, 10-H), 6,16 (d,
J = 6,9 Hz, 1 H, 2-H), 4,88 (d, J =
8,8 Hz, 1 H, 5-H), 4,50 (dd, J = 6,6, 3,6 Hz,
1 H, 7-H), 4,13-4,24 (Abc, 2H,
20-H), 3,98 (d, J = 6,9 Hz, 1 H,
3-H), 2,49-2,64 (m, 1 H,
6-H), 2,39 (s, 3 H, 4-OAc), 2,27 (s,
3 H, 10-OAc), 2,14 (s, 3 H; 18-Me),
1,84-1,98 (m, 1 H, 6-H), 1,75 (s, 3
H, 19-Me), 1,45 (s, 3 H, 16-Me),
1,27 (s, 3 H, 17-Me), 0,91-0,99 (t,
J = 8,4 Hz, 9 H, Si(CH_{2}CH_{3})_{3}),
0,56-0,68 (m, 6 H,
Si(CH_{2}CH_{3})_{3}); ^{13}C (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 199,4, 182,9, 171,0, 169,5, 165,2, 158,7,
156,3, 143,1, 134,7, 130,5, 129,4, 128,7, 127,4, 94,3, 84,4, 77,3,
77,1, 76,4, 72,8, 68,6, 60,8, 47,3, 45,2, 32,9, 22,3, 21,4, 20,8,
14,6, 10,3, 7,4, 5,3; [a]^{20}_{D}+72 (c 1,
CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de derivado de
13-ceto-7-TES-bacatina
[14,1-d]-3,4-deshidrofuran-2-ona
(90 mg, 0,12 mmol) en EtOAc (10 ml) se hidrogena con Pd al 10%/C
como catalizador (90 mg) durante 45 minutos. El catalizador se
retira por filtración a través de Celite y después el disolvente se
retira por evaporación y el residuo se purifica a través de una
columna (sílice, EtOAc al 20\rightarrow50% en ciclohexano),
obteniendo el producto del título (67 mg, 75%) en forma de un
sólido de color blanco. R_{f} = 0,2 (sílice, EtOAc al 50% en
ciclohexano); p.f. 235-236ºC (EtOAc/hexano); ^{1}H
RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,01 (d, J = 6,9 Hz, 2 H,
Bz), 7,44-7,62 (m, 3 H, Bz), 6,43 (s, 1H,
10-H), 6,10 (d, J = 6,6 Hz, 1 H,
2-H), 4,98 (d, J = 5,9 Hz, 1 H,
5-H), 4,44 (dd, J = 6,6, 3,6 Hz, 1 H,
7-H), 4,17-4,39 (Abc, 2H,
20-H), 3,76 (d, J = 7,0 Hz, 1 H,
3-H), 3,13-3,41 (Abc, 2 H,
21-H), 2,49-2,64 (m, 1 H,
6-H), 2,23 (s, 3 H, 4-OAc), 2,22 (s,
3 H, 10-OAc), 2,20 (s, 3 H; 18-Me),
1,84-1,98 (m, 1 H, 6-H), 1,74 (s, 3
H, 19-Me), 1,27 (s, 3 H, 16-Me),
1,16 (s, 3 H, 17-Me), 0,90-0,98 (t,
J = 8,1 Hz, 9 H, Si(CH_{2}CH_{3})_{3}),
0,56-0,68 (m, 6 H,
Si(CH_{2}CH_{3})_{3}); ^{13}C (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 201,5, 175,0, 170,1, 169,6, 164,9, 148,7,
136,8, 134,9, 133,8, 129,6, 128,8, 128,7, 102,2, 92,4, 84,1, 80,8,
76,1, 75,9, 72,2, 70,4, 58,4, 45,0, 39,6, 37,3, 32,0, 28,1, 21,3,
20,9, 19,6, 13,5, 10,0, 6,7, 5,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de Bu_{4}NBH_{4} (180 mg, 0,7
mmol) en MeOH (10 ml) con agitación se enfría a -30ºC y después se
añade gota a gota a una solución de
7-TES-13-cetobacatina
[14,1-d]-3,4-deshidrofuran-2-ona
(200 mg, 0,28 mmol) en THF (1 ml). Después de 30 minutos, la mezcla
de reacción se trata con ácido cítrico (180 mg) y se deja calentar
a temperatura ambiente. Después de la adición de agua (10 ml), la
mezcla se extrae con EtOAc (2 x 10 ml) y la fase orgánica se lava
con agua (5 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora. El
residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al
20\rightarrow30% en ciclohexano), obteniendo
7-TES-13,14-deshidro-bacatina
[14,1-d]-furan-2-ona
(103 mg, 52%) y el producto del título (52 mg, 26%) en forma de
sólidos de color blanco.
R_{f} = 0,15 (sílice, EtOAc al 50% en
ciclohexano); ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,02 (d,
J = 6,9 Hz, 2 H, Bz), 7,40-7,63 (m, 3 H, Bz),
6,47 (s, 1 H, 21-H), 6,25 (s, 1H,
10-H), 6,12 (d, J = 8,1 Hz, 1 H,
2-H), 5,14 (m, 1 H, 13-H), 4,92 (d,
J = 8,1 Hz, 1 H, 5-H), 4,55 (dd, J =
7,0, 3,6 Hz, 1 H, 7-H), 4,15-4,30
(Abc, 2H, 20-H), 4,07 (d, J = 8,0 Hz, 1 H,
3-H), 2,49-2,56 (m, 1 H,
6-H), 2,28 (s, 3 H, 4-OAc), 2,22
(s, 3 H, 10-OAc), 2,13 (s, 3 H;
18-Me), 1,84-1,97 (m, 1 H,
6-H), 1,80 (s, 3 H, 19-Me), 1,35
(s, 3 H, 16-Me), 1,27 (s, 3 H,
17-Me), 0,90-0,99 (t, J = 8,1
Hz, 9 H, Si(CH_{2}CH_{3})_{3}),
0,58-0,65 (m, 6 H, Si(CH_{2}CH_{3})_{3}).
0,58-0,65 (m, 6 H, Si(CH_{2}CH_{3})_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve sal sódica de
N-Boc-N,O-(2,4-dimetoxibencilideno)-\beta-isobutilisoserina
(72 mg, 0,168 mmol) en agua (5 ml) y se añade a CH_{2}Cl_{2} (3
ml). Se añade gota a gota una solución acuosa de NaHSO_{4} (2 M,
0,15 ml) para ajustar el pH a 3,0. Después de agitar durante unos
minutos, la fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con
CH_{2}Cl_{2} (2 ml). Los extractos orgánicos combinados se
lavan con agua (5 ml) y con una solución saturada de NaCl (5 ml), se
secan sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan, obteniendo el ácido
libre (68 mg, 100%) en forma de un sólido de color blanco.
Se suspende
7-TES-13,14-deshidro-bacatina
[14,1-d]-furan-2-ona
(100 mg, 0,14 mmol) en tolueno (4 ml) y se añaden gota a gota
N-Boc-N,O-(2,4-dimetoxibencilideno)-\beta-isobutilisoserina
(68 mg, 0,168 mmol) disuelta en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y después
N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) (7 mg) y
diciclohexilcarbodiimida (DCC) (35 mg, 0,168 mmol). La mezcla de
reacción se calienta a 70ºC durante 3 horas, después se deja enfriar
y se mantiene a temperatura ambiente hasta que se completa la
precipitación del DCU. El precipitado se filtra (DCU) y se lava con
tolueno (2 x 3 ml) y después el filtrado se lava con
NaHCO_{3}saturado(5 ml), después con HCl 0,4 M (10 ml)
para retirar DMAP y finalmente con NaHCO_{3} saturado(5
ml). La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora a
sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en columna
(EtOAc al 20\rightarrow30% en ciclohexano), obteniendo una primera
fracción que contiene el producto del título (88 mg, 56%). Rf =
0,55 (sílice, EtOAc al 20% en ciclohexano); p.f.
150-153ºC (iPR_{2}O/EtP); ^{1}H RMN (200
MHz, CDCl_{3}) \delta 7,97 (d, J = 7,0 Hz, 2 H, Bz),
7,42-7,60 (m, 3 H, Bz), 7,19-7,25
(m, 1H), 6,68 (s, 1H, 10-H),
6,46-6,54 (m, 2 H), 6,03 (s, 1 H), 5,98 (d, J
= 5,1 Hz, 1 H, 2-H), 5,81 (s, 1H),
5,05-5,13 (m, 1 H, 4,91 (d, J = 7,0 Hz, 1 H,
5-H), 4,42 (m, 1 H, 7-H), 4,28 (s,
2H, 20-H), 3,95 (d, J = 5,5 Hz, 1 H,
3-H), 3,89 (s, 3 H, O-Me), 3,85 (s,
3 H, O-Me), 2,81 (s, 1 H, 13-H),
2,49-2,64 (m, 1 H, 6-H), 2,34 (s, 3
H, 4-OAc), 2,22 (s, 3 H, 10-OAc),
2,08 (s, 3 H; 18-Me), 1,84-1,98 (m,
1 H, 6-H), 1,69 (s, 3 H, 19-Me),
1,27 (s, 3 H, 16-Me), 1,24 (s, 3 H,
17-Me), 1,03-1,13 (, 9 H,
N-Boc), 0,90-0,97 (t, J =
7,7 Hz, 9 H, Si(CH_{2}CH_{3})_{3}),
0,54-0,62 (m, 6 H,
Si(CH_{2}CH_{3})_{3}); ^{13}C (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 203,5, 170,6, 170,2, 168,8, 164,5, 161,7,
159,1, 155,7, 139,0, 138,5, 133,9, 130,0, 129,6, 129,0, 128,7,
128,3, 127,8, 118,8, 104,3, 98,6, 90,0, 87,0, 84,3, 81,3, 80,8,
79,5, 75,0, 73,6, 72,9, 72,1, 67,7, 60,1, 58,9, 56,9, 55,4, 50,9,
50,1, 45,4, 43,7, 39,3, 38,3, 37,4, 29,7, 29,1, 28,2, 26,9, 25,5,
22,8, 22,6, 22,5, 21,1, 19,8, 15,9, 9,5, 6,8, 5,6;
[a]^{20}_{D} +44 (c 0,25, CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
13-[N-Boc-N,O-(2,4-dimetoxibencilideno)-\beta-isobutilisoserinoil]-7-TES-bacatina
[14,1-d]-3,4-
deshidrofuran-2-ona (63 mg, 0,056 mmol) en acetonitrilo (3 ml) y piridina (3 ml) se agita en un recipiente de polietileno y se enfría a 0ºC. Se añade lentamente una solución de HF-piridina (0,4 ml) y después la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y se mantiene con agitación durante 24 horas, después se vierte en agua fría (10 ml) y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (2 x 5 ml). La fase orgánica se lava con NaHSO_{4} 2 M a pH 2, después con NaHCO_{3} al 5% (5 ml) y finalmente con una solución saturada de NaCl (5 ml). La mezcla se seca sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retira por evaporación. El residuo se purifica por cromatografía en columna (EtOAc al 25\rightarrow35% en ciclohexano), obteniendo el producto del título (45 mg, 80%) en forma de un sólido de color blanco. R_{f} = 0,3 (sílice, EtOAc al 50% en ciclohexano); ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,95 (d, J = 7,5 Hz, 2 H, Bz), 7,43-7,59 (m, 3 H, Bz), 7,22-7,27 (m, 1H), 6,66 (s, 1H, 21-H), 6,51-6,54 (m, 2 H), 5,99 (d, J = 5,5 Hz, 1 H, 2-H), 5,84 (s, 1 H), 5,57 (s, 1H, 10-H), 5,05-5,13 (m, 1 H), 4,90 (d, J = 7,0 Hz, 1 H, 5-H), 4,70(=), 4,42 (m, 1 H, 7-H), 4,30-4,32 (ABc, 2H, 20-H), 3,89 (s, 3 H, O-Me), 3,86 (d, J = 5,5 Hz, 1 H, 3-H), 3,84 (s, 3 H, O-Me), 3,03 (s, 1 H, 13-H), 2,49-2,64 (m, 1 H, 6-H), 2,34 (s, 3 H, 4-OAc), 2,27 (s, 3 H, 10-OAc), 1,88 (s, 3 H; 18-Me), 1,84-1,98 (m, 1 H, 6-H), 1,69 (s, 3 H, 19-Me), 1,27 (s, 3 H, 16-Me), 1,25 (s, 3 H, 17-Me), 1,07-1,12 (9 H, N-Boc). ^{13}C (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 205,6, 172,2, 171,2, 170,1, 169,0, 164,9, 162,1, 159,4, 155,6, 153,5, 139,2, 137,6, 134,3, 130,3, 129,3, 129,1, 128,5, 127,9, 119,0, 114,2, 104,6, 98,9, 90,5, 87,2, 84,7, 81,6, 81,2, 79,8, 76,8, 72,0, 68,3, 59,2, 58,4, 57,5, 55,9, 55,8, 44,0, 39,4, 38,1, 35,8, 30,0, 29,3, 28,5, 25,8, 23,2, 22,9, 22,8, 21,3, 20,8, 16,3, 9,5; [a]^{20}_{D} +82 (c 0,9, CHCl_{3}).
deshidrofuran-2-ona (63 mg, 0,056 mmol) en acetonitrilo (3 ml) y piridina (3 ml) se agita en un recipiente de polietileno y se enfría a 0ºC. Se añade lentamente una solución de HF-piridina (0,4 ml) y después la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y se mantiene con agitación durante 24 horas, después se vierte en agua fría (10 ml) y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (2 x 5 ml). La fase orgánica se lava con NaHSO_{4} 2 M a pH 2, después con NaHCO_{3} al 5% (5 ml) y finalmente con una solución saturada de NaCl (5 ml). La mezcla se seca sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se retira por evaporación. El residuo se purifica por cromatografía en columna (EtOAc al 25\rightarrow35% en ciclohexano), obteniendo el producto del título (45 mg, 80%) en forma de un sólido de color blanco. R_{f} = 0,3 (sílice, EtOAc al 50% en ciclohexano); ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,95 (d, J = 7,5 Hz, 2 H, Bz), 7,43-7,59 (m, 3 H, Bz), 7,22-7,27 (m, 1H), 6,66 (s, 1H, 21-H), 6,51-6,54 (m, 2 H), 5,99 (d, J = 5,5 Hz, 1 H, 2-H), 5,84 (s, 1 H), 5,57 (s, 1H, 10-H), 5,05-5,13 (m, 1 H), 4,90 (d, J = 7,0 Hz, 1 H, 5-H), 4,70(=), 4,42 (m, 1 H, 7-H), 4,30-4,32 (ABc, 2H, 20-H), 3,89 (s, 3 H, O-Me), 3,86 (d, J = 5,5 Hz, 1 H, 3-H), 3,84 (s, 3 H, O-Me), 3,03 (s, 1 H, 13-H), 2,49-2,64 (m, 1 H, 6-H), 2,34 (s, 3 H, 4-OAc), 2,27 (s, 3 H, 10-OAc), 1,88 (s, 3 H; 18-Me), 1,84-1,98 (m, 1 H, 6-H), 1,69 (s, 3 H, 19-Me), 1,27 (s, 3 H, 16-Me), 1,25 (s, 3 H, 17-Me), 1,07-1,12 (9 H, N-Boc). ^{13}C (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 205,6, 172,2, 171,2, 170,1, 169,0, 164,9, 162,1, 159,4, 155,6, 153,5, 139,2, 137,6, 134,3, 130,3, 129,3, 129,1, 128,5, 127,9, 119,0, 114,2, 104,6, 98,9, 90,5, 87,2, 84,7, 81,6, 81,2, 79,8, 76,8, 72,0, 68,3, 59,2, 58,4, 57,5, 55,9, 55,8, 44,0, 39,4, 38,1, 35,8, 30,0, 29,3, 28,5, 25,8, 23,2, 22,9, 22,8, 21,3, 20,8, 16,3, 9,5; [a]^{20}_{D} +82 (c 0,9, CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de derivado de
13-[N-Boc-N,O-(2,4-dimetoxibencilideno)-\beta-isobutilisoserinoil]-bacatina
[14,1-d]-3,4-deshidro-furan-2-ona
(44 mg, 0,04 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se enfría con
agitación a 0ºC. A la mezcla se le añade gota a gota una solución
de cloruro de acetilo en metanol (0,01 M, 0,7 ml), que después se
deja calentar a temperatura ambiente, comprobando la reacción por
TLC: después de 18 horas, el producto de partida aún está
parcialmente presente, así que se añade una cantidad adicional de
solución de cloruro de acetilo (0,3 ml). Después de 3 horas, se
añade una solución saturada de NH_{4}Cl (4 ml) y la fase orgánica
se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora. El residuo se purifica
por cromatografía en columna (EtOAc al 25\rightarrow35% en
ciclohexano), obteniendo el producto del título (30 mg, 85%) en
forma de un sólido de color blanco. R_{f} = 0,2 (sílice,
EtOAc al 50% en ciclohexano); p.f. 149-154ºC
(CH_{2}Cl_{2}/iPR_{2}O); ^{1}H RMN (200 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,95 (d, J = 7,4 Hz, 2 H, Bz),
7,42-7,60 (m, 3 H, Bz), 6,16 (s, 1H,
21-H), 5,99 (d, J = 5,5 Hz, 1 H,
2-H), 5,57 (s, 1H, 10-H), 4,90 (dd,
J = 3,7, 6,2 Hz, 1 H, 5-H), 4,77 (d, J
= 10,2 Hz, 1 H, NH), 4,30-4,47 (m, 4 H,
2'-H, 7-H, 20-H,
3'-H), 3,81 (d, J = 5,5 Hz, 1 H,
3-H, 3,00 (s, 1H, 13-H),
2,49-2,61 (m, 1 H, 6-H), 2,45 (s, 3
H, 4-OAc), 2,27 (s, 3 H, 10-OAc),
1,84-1,97 (m, 1H, 6-H), 1,83 (s, 3
H; 18-Me), 1,69 (s, 3 H, 19-Me),
1,44 (s, 9 H, N-Boc), 1,27 (s, 3 H,
16-Me), 1,24 (s, 3 H, 17-Me),
1,01-1,07 (m, 8 H,); 13C (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 205,4, 172,0, 171,6, 171,3, 170,0, 164,8, 156,1, 154,8,
139,7, 136,3, 134,0, 130,3, 128,9, 128,4, 115,5, 90,1, 84,6, 81,2,
81,0, 77,8, 76,7, 73,3, 71,9, 68,1, 58,3, 57,4, 51,2, 42,3, 39,1,
38,1, 35,7, 29,9, 29,1, 28,5, 25,0, 23,4, 23,3, 22,4, 21,2, 20,6,
16,4, 9,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
13-ceto-7-TES-bacatina
(150 mg, 0,21 mmol) en THF anhidro (5 ml) y DMPU (1 ml) con
agitación se enfría a -70ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añade
gota a gota terc-butóxido potásico (0,54 ml, 1 M en THF,
0,54 mmol) y la mezcla se mantiene con agitación a -65ºC durante 45
minutos y después se le añade ClCOOEt (31 l, 0,31 mmol),
comprobando la reacción por TLC: después de 2 h y 30 min, a la
mezcla se le añade gota a gota ácido acético (0,05 ml, al 40% en
THF), que después se calienta a temperatura ambiente. Después de la
dilución con una solución saturada de NaCl (5 ml), la mezcla de
reacción se extrae con EtOAc (2 x 5 ml) y la fase orgánica se lava
con una solución saturada de NaCl (5 ml), se seca (Na_{2}SO_{4})
y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía sobre sílice
(EtOAc al 1\rightarrow5% en CH_{2}Cl_{2}), obteniendo el
producto del título (136 mg, 82%).
R_{f} = 0,55 (sílice, EtOAc al 50% en
ciclohexano); ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,09 (d,
J = 7,0 Hz, 2 H, Bz), 7,45-7,62 (m, 3 H, Bz),
6,45 (s, 1H, 10-H), 5,83 (d, J = 7,4 Hz, 1 H,
2-H), 5,38 (s, 1 H, 14-H), 4,98 (d,
J = 8,4 Hz, 1 H, 5-H), 4,46 (dd, J =
6,9, 3,7 Hz, 1 H, 7-H), 4,16-4,35
(m, 4 H, 20-H, COOCH_{2}CH_{3}), 3,76 (d,
J = 5,5 Hz, 1 H, 3-H),
2,47-2,62 (m, 1 H, 6-H), 2,28 (s, 3
H, 4-OAc), 2,20 (s, 3 H, 10-OAc),
2,04 (s, 3 H; 18-Me), 1,84-1,98 (m,
1 H, 6-H), 1,72 (s, 3 H, 19-Me),
1,46 (s, 3 H, 16-Me), 1,37 (s, 3 H,
17-Me), 1,33 (m, 3 H, COOCH_{2}CH_{3}),
0,90-0,98 (t, J = 8,7 Hz, 9 H, Si
(CH_{2}CH_{3})_{3}), 0,57-0,65 (m, 6 H,
Si(CH_{2}CH_{3})_{3}); ^{13}C RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 201,5, 170,3, 169,3, 166,5, 153,0, 151,2,
136,9, 134,6, 133,7, 130,0, 129,3, 128,6, 119,1, 84,0, 80,6, 80,5,
75,3, 73,0, 72,2, 65,3, 58,3, 44,8, 41,0, 37,2, 27,6, 21,7, 21,0,
18,9, 14,2, 13,5, 10,0,6,8,5,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
13-ceto-7-TES-bacatina
III (150 mg, 0,21 mmol) en THF anhidro (5 ml) y DMPU (1 ml) con
agitación se enfría a -70ºC en atmósfera de nitrógeno. A la mezcla
se le añade gota a gota terc-butóxido potásico (0,54 ml, 1 M
en THF, 0,54 mmol), que se mantiene con agitación a -65ºC durante 45
minutos y después se le añade ClCOOCH_{2}Ph (49 \mul, 0,31
mmol), comprobando la reacción por TLC: después de 2 h y 30 min a la
reacción se le añade ácido acético (0,05 ml, al 40% en THF), que se
deja calentar a temperatura ambiente. Después de la dilución con
una solución saturada de NaCl (5 ml), la mezcla de reacción se
extrae con EtOAc (2 x 5 ml) y la fase orgánica se lava con una
solución saturada de NaCl (5 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}) y se
evapora. El residuo se purifica por cromatografía sobre sílice
(EtOAc al 1\rightarrow3% en CH_{2}Cl_{2}), obteniendo el
producto del título (117 mg, 67%).
Rf = 0,6 (sílice, EtOAc al 50% en ciclohexano);
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,09 (d, J = 7,0
Hz, 2 H, Bz), 7,37-7,62 (m, 8 H, Bz, Ar), 6,44 (s,
1H, 10-H), 5,83 (d, J = 7,4 Hz, 1 H,
2-H), 5,39 (s, 1 H, 14-H), 5,25 (s,
2 H, CH_{2}), 4,97 (d, J = 8,0 Hz, 1 H,
5-H), 4,45 (dd, J = 7,0, 3,7 Hz, 1H,
7-H), 4,15-4,30 (Abc, 2H,
20-H), 3,74 (d, J = 7,4 Hz, 1 H,
3-H), 2,47-2,62 (m, 1 H,
6-H), 2,25 (s, 3 H, 4-OAc), 2,20
(s, 3 H, 10-OAc), 2,01 (s, 3 H;
18-Me), 1,84-1,98 (m, 1 H,
6-H), 1,72 (s, 3 H, 19-Me), 1,44
(s, 3 H, 16-Me), 1,28 (s, 3 H,
17-Me), 0,90-0,98 (t, J = 8,7
Hz, 9 H, Si(CH_{2}CH_{3})_{3}),
0,57-0,65 (m, 6 H, Si
(CH_{2}CH_{3})_{3}); ^{13}C RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 201,5, 170,3, 169,3, 166,5, 153,0, 151,3,
137,0, 134,5, 133,7, 130,1, 129,3, 129,0, 128,8, 128,7, 128,6,
119,1, 84,0, 80,6, 80,5, 76,3, 75,3, 73,0, 72,2, 70,7, 58,3, 44,8,
41,0, 37,2, 27,7, 21,7, 21,0, 18,9, 13,5, 10,0, 6,8, 5,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
14-hidroxi-13-ceto-7-TES-bacatina
(300 mg, 0,42 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (3 ml) se añade
gota a gota a una solución de SOCl_{2} (0,092 ml, 1,26 mmol) y
trietilamina (0,35 ml, 2,52 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (6
ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se mantiene con agitación durante
20 minutos, después se vierte en hielo-agua (10 ml)
y la fase orgánica separada se lava con agua (10 ml), se seca
(Na_{2}SO_{4}) y se evapora. El residuo se purifica por
cromatografía sobre sílice (EtOAc al 10\rightarrow20% en
ciclohexano), obteniendo los dos isómeros de sulfito A (86 mg, 27%)
y B (201 mg, 63%) en forma de sólidos de color amarillo.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Isómero A - Rf = 0,65 (sílice, EtOAc al
50% en ciclohexano); ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,09 (d, J = 7,0 Hz, 2 H, Bz), 7,44-7,65 (m,
3 H, Bz), 6,59 (s, 1H, 10-H), 6,16 (d, J =
6,2 Hz, 1 H, 2-H), 5,16 (s, 1 H,
14-H), 4,92 (d, J = 8,4 Hz, 1 H,
5-H), 4,50 (dd, J = 6,6, 3,6 Hz, 1 H,
7-H), 4,12-4,38 (Abc, 2H,
20-H), 3,99 (d, J = 6,6 Hz, 1 H,
3-H), 2,49-2,64 (m, 1 H,
6-H), 2,25 (s, 3 H, 4-OAc), 2,23
(s, 3 H, 10-OAc), 2,19 (s, 3 H;
18-Me), 1,84-1,98 (m, 1 H,
6-H), 1,71 (s, 3 H, 19-Me), 1,39 (s,
3 H, 16-Me), 1,15 (s, 3 H, 17-Me),
0,91-0,99 (t, J = 8,7 Hz, 9 H,
Si(CH_{2}CH_{3})_{3}),
0,58-0,66 (m, 6 H,
Si(CH_{2}CH_{3})_{3}); EM: 760 M/Z.
Isómero B - Rf = 0,60 (sílice, EtOAc al
50% en ciclohexano); ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,03 (d, J = 7,3 Hz, 2 H, Bz), 7,49-7,68 (m,
3 H, Bz), 6,55 (s, 1H, 10-H), 6,13 (d, J =
6,9 Hz, 1 H, 2-H), 4,92 (d, J = 8,4 Hz, 1 H,
5-H), 4,90 (s, 1 H, 14-H), 4,50 (dd,
J = 6,3, 4,0 Hz, 1 H, 7-H),
4,12-4,37 (Abc, 2H, 20-H), 3,91 (d,
J = 6,6 Hz, 1 H, 3-H),
2,49-2,64 (m, 1 H, 6-H), 2,26 (s, 3
H, 4-OAc), 2,25 (s, 3 H, 10-OAc),
2,21 (s, 3 H; 18-Me), 1,84-1,98 (m,
1 H, 6-H), 1,75 (s, 3 H, 19-Me),
1,35 (s, 6 H, 16,17-Me), 0,91-0,99
(t, J = 8,7 Hz, 9 H,
Si(CH_{2}CH_{3})_{3}),
0,58-0,66 (m, 6 H,
Si(CH_{2}CH_{2})_{3});
EM: 760 M/Z.
EM: 760 M/Z.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento A: una solución de
14-hidroxi-13-ceto-7-TES-bacatina
III (300 mg, 0,42 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (3 ml) se añade
gota a gota a una solución de SO_{2}Cl_{2} (0,1 ml, 1,26 mmol) y
trietilamina (0,35 ml, 2,52 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (6
ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se mantiene con agitación durante
20 minutos, después se vierte en hielo-agua (10 ml)
y la fase orgánica separada se lava con agua (10 ml), se seca
(Na_{2}SO_{4}) y se evapora. El residuo se purifica por
cromatografía sobre sílice (EtOAc al 10\rightarrow20% en
ciclohexano), obteniendo el producto del título (145 mg, 45%) y un
producto menos polar (53 mg) en forma de sólidos de color
amarillo.
Procedimiento B: una solución de
1,14-sulfito de
14-hidroxi-13-ceto-7-TES-bacatina
III (isómero B) (91 mg, 0,12 mmol) en CCl_{4} (2 ml) y CH_{3}CN
(2 ml) se enfría a 0ºC y después se le añaden secuencialmente
RuCl_{3} (1 mg), NaIO_{4} (38 mg, 0,18 mmol) y finalmente agua
(3 ml): la mezcla de reacción se vuelve oscura, se agita durante 15
minutos y después se vierte en éter etílico (10 ml) y las dos fases
se separan. La fase acuosa se extrae con éter etílico (5 ml) y las
fases orgánicas combinadas se secan (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporan para obtener el producto del título (90 mg, 97%).
R_{f} = 0,65 (sílice, EtOAc al 50% en
ciclohexano); ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,09 (d,
J = 7,0 Hz, 2 H, Bz), 7,46-7,65 (m, 3 H, Bz),
6,59 (s, 1H, 10-H), 6,18 (d, J = 6,6 Hz, 1 H,
2-H), 5,10 (s, 1 H, 14-H), 4,92 (d,
J = 7,6 Hz, 1 H, 5-H), 4,47 (dd, J =
6,9, 3,7 Hz, 1 H, 7-H), 4,08-4,38
(Abc, 2H, 20-H), 3,88 (d, J = 6,6 Hz, 1 H,
3-H), 2,49-2,64 (m, 1 H,
6-H), 2,31 (s, 3 H, 4-OAc), 2,27 (s,
3 H, 10-OAc), 2,24 (s, 3 H; 18-Me),
1,84-1,98 (m, 1 H, 6-H), 1,70 (s, 3
H, 19-Me), 1,44 (s, 3 H, 16-Me),
1,36 (s, 3 H, 17-Me), 0,91-0,99 (t,
J = 8,4 Hz, 9 H,
Si(CH_{2}CH_{3})_{3}),
0,58-0,66 (m, 6 H,
Si(CH_{2}CH_{3})_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución 1 M en THF de t-BuOK (2,5
ml, 0,86 mmol) enfriada a -50ºC se añade gota a gota a una solución
de
2-debenzoil-2-m-metoxibenzoil-7-TES-13-cetobacatina
III (670 mg, 0,96 mmol) en THF anhidro (9 ml) y DMPU (2 ml),
enfriada a -50ºC. La solución se mantiene con agitación a -60ºC
durante 45 minutos y después se le añade gota a gota una solución
de (\pm)-canforsulfoniloxaziridina (440 mg, 2
mmol) en THF anhidro (2 ml). La mezcla se agita durante 3 horas a
-60ºC y después se trata con una solución al 10% de ácido acético
glacial en THF anhidro (2 ml). La mezcla se deja calentar a
temperatura ambiente y después se extrae con DCM (2 x 10 ml). Las
fases orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera y se secan
sobre Na_{2}SO_{4}. El producto en bruto se usa para la
siguiente etapa sin purificación adicional. ^{1}H RMN (200 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,58-0,66 (m, 6H,
Si-CH_{2}); 0,91-0,99 (t, J
= 8,7, 9H, CH_{2}CH_{3}); 1,24 (s, 3H,
17-Me); 1,28 (s, 3H, 16,-Me); 1,75 (s, 3H,
19-Me); 1,83-2,05 (m, 1H,
6-H); 2,14 (s, 3H, 18-Me); 2,24 (s,
3H, 10-OAc); 2,26 (s, 3H, 4-OAc);
2,46-2,61 (m, 1H, 6-H); 3,64 (s, 1H,
1-OH) 3,73 (d, J =1,8, 1H,
14-OH); 3,87 (d, J =6,9, 1H,
3-H); 4,14 (d, J = 1,8, 1H,
14-H); 4,31 (s, 2H, 20-H); 4,49 (dd,
J =10,7, 6,6, 1H, 7-H); 4,93 (d, J
=7,3, 1H, 5-H); 5,89 (d, J = 7,0, 1H,
2-H); 6,53 (s, 1H, 10-H); 7,54 (2',
1 H, m), 7,13 (4', 1 H, dd, 7,9, 3,0), 7,36 (5', 1 H, t, 7,9 Hz),
7,61 (6', 1 H, d 7,9), 3,85 (OMe, 3 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
14\beta-hidroxi-2-debenzoil-2-m-metoxibenzoil-7-TES-13-cetobacatina
III (12,2 g) en DCM anhidro (50 ml) y piridina (16 ml) se añade
gota a gota a una solución al 20% de fosgeno en DCM (45 ml, 5
equiv.) a -10ºC. Después de 2 horas, se añade gota a gota una
solución acuosa al 5% de NaHCO_{3} (100 ml). La fase acuosa se
extrae de nuevo con DCM (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas
se secan sobre sulfato sódico y se evaporan. El producto de
reacción en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida (gel
de sílice, DCM-EtOAc = 50:1) para dar el compuesto
deseado con un rendimiento del 95%. ^{1}H RMN (200 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,58-0,66 (m, 6H,
Si-CH_{2}); 0,91-0,99 (t, J
= 8,7, 9H, CH_{2}CH_{3}); 1,21 (s, 3H, 17-Me);
1,39 (s, 3H, 16,-Me); 1,75 (s, 3H, 19-Me);
1,86-2,13 (m, 1H, 6-H); 2,22 (s, 3H,
18-Me); 2,25 (s, 3H, 10-OAc); 2,26
(s, 3H, 4-OAc); 2,48-2,63 (m, 1H,
6-H); 3,83 (d, J =7,0, 1H,
3-H); 4,30 (ABc, 2H, 20-H); 4,49
(dd, J =11,0, 7,0, 1H, 7-H); 4,81 (s, 1H,
14-H); 4,93 (d, J =7,3, 1H,
5-H); 6,15 (d, J = 7,0, 1H,
2-H); 6,54 (s, 1H, 10-H); 7,54 (2',
1 H, m), 7,13 (4', 1 H, dd, 7,9, 3,0), 7,36 (5', 1 H, t, 7,9 Hz),
7,61 (6', 1 H, d 7,9), 3,85 (OMe, 3 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de borohidruro de tetraetilamonio
(12 equiv.) en metanol absoluto (10 ml) se enfría a -50ºC y se
añade a una solución de 1,14-carbonato de
14\beta-hidroxi-2-debenzoil-2-m-metoxibenzoil-7-TES-13-cetobacatina
III (0,5 g, 0,6 mmol) en metanol (10 ml). Después de que
desaparezca del material de partida (8 h); la reacción se trata con
ácido cítrico y después se extrae con acetato de etilo. Las fases
orgánicas combinadas se secan sobre sulfato sódico y se evaporan.
El material en bruto resultante se purifica por cromatografía para
dar el compuesto deseado con un rendimiento del 60%. ^{1}H RMN
(200 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,58-0,66 (m, 6H,
Si-CH_{2}); 0,91-0,99 (t, J
= 8,7, 9H, CH_{2}CH_{3}); 1,16 (s, 3H,
17-Me); 1,28 (s, 3H, 16,-Me); 1,74 (s, 3H,
19-Me); 1,85-2,14 (m, 1H,
6-H); 2,06 (s, 3H, 18-Me); 2,21 (s,
3H, 10-OAc); 2,33 (s, 3H, 4-OAc);
2,47-2,65 (m, 1H, 6-H); 3,74 (d,
J = 7,4, 1H, 3-H); 4,12-4,35
(m, 2H, 20-H); 4,49 (dd, J = 10,3, 6,6, 1H,
7-H); 4,82 (d, 1H, 14-H); 4,99 (d,
J = 7,3, 1H, 5-H); 5,00-5,03
(m, 1H, 13-H); 6,11 (d, J = 7,4, 1H,
2-H); 6,45 (s, 1H, 10-H), 7,54 (2',
1 H, m), 7,13 (4', 1 H, dd, 7,9, 3,0), 7,36 (5', 1 H, t, 7,9 Hz),
7,61 (6', 1 H, d 7,9), 3,85 (OMe, 3 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto se obtiene a partir de
1,14-carbonato de
14\beta-hidroxi-2-debenzoil-2-m-metoxibenzoil-7-TES-bacatina
III siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el
Ejemplo 33. ^{1}H RMN: (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 6,17, (H2,
d, 8,5 Hz), 3,78, (H3, d, 8,3 Hz), 4,95, (H5, dd, 9,5, 1,1 Hz),
2,54, (H6\alpha, m), 1,90, (H6\beta, m), 3,96, (H7, d, 6,7 Hz),
6,51, (H10, s), 6,49, (H13, m), 4,87, (H14, d, 6,8 Hz), 1,40, (H16,
s), 1,35, (H17, s), 2,18, (H18, s), 1,76, (H19, s), 4,29,
(H20\alpha, Sistema AB, 22,6, 8,3 Hz), 6,51, (H2', m), 7,29,
(H3', m), 1,65, (H4', m), 1,88, (H5', m), 1,12, (H6', d, 6,3 Hz),
1,12, (H7', d, 6,3 Hz), 2,34, (4 Ac, s), 2,24, (10 Ac, s), 1,40,
(Boc, s), 8,06, 6,51, (2,4-diMeOPhCH, m), 3,91, (MeO
Ph, s), 3,86, (MeO Ph, s), 2,81, (OH, s a), 1,56, (OH, s a), 0,97,
(CH_{3}Tes, t, 8,1), 0,62, (CH_{2}Tes, c, 8,1 Hz), 7,54 (2', 1
H, m), 7,13 (4', 1 H, dd, 7,9, 3,0), 7,36 (5', 1 H, t, 7,9 Hz), 7,61
(6', 1 H, d 7,9), 3,85 (OMe, 3 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto se obtiene a partir de
1,14-carbonato de
13-[N-Boc-N,O-(2,4-dimetoxibencilideno)-\beta-isobutilisoserinoil]-14\beta-hidroxi-2-debenzoil-2-m-metoxibenzoil-7-TES-bacatina
III siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el
Ejemplo 34. ^{1}H RMN: (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 6,16 (H2, d
7,5 Hz), 3,78 (H3, d 7,4 Hz), 4,98 (H5, dd 9,5, 2,2 Hz), 2,59
(H6\alpha, ddd 15,0, 9,8, 6,4 Hz), 1,94 (H6\beta, ddd 14,9,
11,4, 2,7 Hz), 4,48 (H7, dd 10,9, 6,5 Hz), 6,34 (H10, s), 6,52 (H13,
m), 4,87 (H14, d 6,7 Hz), 1,40 (H16, s), 1,33 (H17, s), 2,05 (H18,
s), 1,76 (H19, s), 4,33 (H20\alpha, d 8,3), 4,27 (H20\beta, d
8,3 Hz), 6,53 (H2', m), 7,29 (H3', m), 1,65-1,88
(H4', m), 1,77 (H5', m), 1,11 (H6', d 6,2 Hz), 1,11 (H7', d 6,2
Hz), 2,30 (4 Ac, s), 2,34 (10 Ac, s), 1,40 (Boc, s),
6,51-6,57 (2,4-diMeOPhCH, m), 3,91
(MeO Ph, s), 3,86 (MeO Ph, s), 2,81 (OH, s a) 7,54 (2', 1 H, m),
7,13 (4', 1 H, dd, 7,9, 3,0), 7,36 (5', 1 H, t, 7,9 Hz), 7,61 (6',
1H, d 7,9), 3,85 (OMe, 3 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto se obtiene a partir de
1,14-carbonato de
13-[N-Boc-N,O-(2,4-dimetoxibencilideno)-\beta-isobutilisoserinoil]-14\beta-hidroxi-2-debenzoil-2-m-metoxibenzoil-7-TES-bacatina
III siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el
Ejemplo 35. ^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,09 (2, 1
H, d, 7,3 Hz), 3,68 (3, 1 H, d, 7,4 Hz), 4,93 (5, 1 H, dd, 9,7, 2,5
Hz), 2,52 (6\alpha, 1 H, ddd, 14,8, 9,8, 6,9 Hz), 1,86 (6\beta,
1 H, m), 4,37 (7, 1 H, m), 6,25 (10, 1 H, s), 6,44 (13, 1 H, d,
ancho, 6,9 Hz), 4,83 (14, 1 H, d, 6,9 Hz), 1,26 (16, 3 H, s), 1,33
(17, 3 H, s), 1,88 (18, 3 H, d, 1,6 Hz), 1,70 (19, 3 H, s), 4,32
(20a, 1 H, d, 8,3 Hz), 4,20 (20b, 1 H, d, 8,3 Hz), 2,46
(4-CO_{2}CH_{3}, 3 H, s), 2,23
(10-CO_{2}CH_{3}, 3 H, s), 4,30 (2', 1 H, dd,
6,4, 3,2 Hz), 4,08 (3', 1 H, m), 1,21 (4'a, 1 H, m), 1,43 (4'b, 1
H, m), 1,68 (5', 1 H, m), 0,96 (6'a, 3 H, d, 6,3 Hz), 0,95 (6'b, 3
H, d, 6,3 Hz), 1,34 (Boc, 9 H, s), 4,73 (NH, 1 H, d, 9,8, Hz), 7,54
(2'', 1 H, m), 7,13 (4'', 1 H, dd, 7,9, 3,0), 7,36 (5'', 1 H, t,
7,9 Hz), 7,61 (6'', 1 H, d 7,9), 3,85 (OMe, 3 H, s).
Claims (4)
1. Los compuestos de fórmula III
en la
que
- \quad
- X es -N_{3}, -NH_{2}, -NH-R_{3}, =CH-R_{8} o -O-R_{3} cuando R_{6} es distinto de fenilo.
- \quad
- R_{2} es hidrógeno o acilo;
- \quad
- R_{3} es alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4} o, tomado junto con R_{4}, forma un grupo carbonilo, tiocarbonilo, SO o SO_{2};
- \quad
- R_{4} es hidrógeno o, tomado junto con R_{3} o R_{8}, forma los grupos especificados en las definiciones respectivas de R_{3} y R_{8};
- \quad
- R_{5} es hidrógeno o un grupo protector de alcohol;
- \quad
- R_{6} es arilo, arilo sustituido, heteroarilo, con la condición de que sea distinto de fenilo cuando X = OR_{3};
- \quad
- R_{8} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4} o, tomado junto con R_{4}, forma un grupo carbonilo;
- \quad
- R_{9} es un grupo acilo o hidroxiaminoacilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula III a partir de compuestos de fórmula II
en la
que
E es -N_{3}, -NH-R_{3},
=CH-R_{8} o -O-R_{3} cuando
R_{6} es distinto de fenilo.
y R_{2}, R_{5}, R_{4} y R_{6} son como
se han definido en la reivindicación 1.
comprendiendo el procedimiento:
a) reducción del carbonilo C13 para dar
compuestos de fórmula VII
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X es -O-R_{3}, -N_{3},
-NH-R_{3}, -CH_{2}-R_{8};
Y y Z son hidrógeno o, cuando X es
-CH_{2}-R_{8}, se toman juntos para formar un
doble enlace;
y los otros grupos son como se han definido
anteriormente;
b) esterificación en la posición 13 con
derivados de ácidos de fórmula IX
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{11} y R_{13}, que pueden ser iguales o
diferentes, son alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o
heteroarilo;
R_{12} es alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo o alcoxi
C_{1}-C_{4};
para dar compuestos de fórmula VIII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{9} y X son como
se han definido anteriormente;
c) escisión opcional de los grupos
protectores.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula II a partir de
en la
que
- \quad
- R_{1} es un grupo protector de alcohol;
- \quad
- R_{2} es un grupo acilo o un grupo protector de alcohol;
- \quad
- E es -OH, -O-R_{3}, =N_{2}, -N_{3}, -NH_{2}, -NH-R_{3}, -NH-NH_{2}, -NH-N=N-Ts, -NH-N=N-Boc, -N(CO_{2}R_{7})NHCO_{2}R_{7}, =CH-R_{8};
- \quad
- Ts es p-toluenosulfonilo;
- \quad
- R_{3} es alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4} o, tomado junto con R_{4}, forma un grupo carbonilo, tiocarbonilo, SO o SO_{2};
- \quad
- R_{4} es hidrógeno o, tomado junto con R_{3} o R_{8}, forma los grupos especificados en las definiciones respectivas de R_{3} y R_{8};
- \quad
- R_{5} es hidrógeno o un grupo protector de alcohol;
- \quad
- R_{6} es arilo, arilo sustituido, heteroarilo;
- \quad
- R_{7} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, arilo o arilalquilo.
- \quad
- R_{8} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4} o, tomado junto con R_{4}, forma un grupo carbonilo.
comprendiendo el procedimiento:
- a)
- tratar la 13-cetobacatina 7-protegida de fórmula I con bases para formar un intermedio de enolato de fórmula IV;
- b)
- inactivar el enolato IV con un electrófilo adecuado que puede convertirse en un grupo E o con un agente de acilación, alquilación o sililación para dar compuestos de fórmula V
- en la que R_{10} es un grupo alquilo, acilo o sililo, que después puede convertirse en los compuestos II.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Los compuestos de fórmula II
en la
que
E, R_{2}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son como
se han definido en la reivindicación 3.
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