PT2298754E - Preparação de derivados de taxanos - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE TAXANOS"

DESCRIÇÃO 0 presente pedido de patente é uma divisão do pedido de patente europeia n° 03747971.4 depositada em 5 de Setembro de 2003 e publicada como documento EP 1537093 A2. A presente invenção relaciona-se com uma nova 13-cetobacatina III e derivados de taxanos, bem como com os processos para a sua preparação.

ANTECEDENTES TECNOLÓGICOS O documento WO 94/22856 descreve 14-hidroxi-taxanos com propriedades antitumorais melhoradas em comparação com taxanos convencionais. Um dos referidos derivados 14-hidroxi, referidos como IDN 5109, encontra-se, na actualidade, em avançado desenvolvimento clinico. Os referidos derivados de 14-hidroxilados podem ser preparados facilmente a partir de 14-hidroxibacatina.

Verificou-se agora que os análogos de IDN 5109 que portam substituintes diferentes do grupo hidroxilo na posição 14 têm uma surpreendente actividade biológica, uma vez que os mesmos são eficazes não apenas contra tumores resistentes a taxano, como também contra as linhas celulares MDR.

Os derivados do documento EP 1537093 A2 podem ser obtidos por meio de enolização da 13-cetobacatina III e tratamento com electrófilos adequados que podem ser convertidos no grupo desejado. A subsequente redução do carbonilo C13 e a esterificação com cadeias de isoserina produzem os compostos do documento EP 1537093 A2, conforme definido abaixo. A 13-cetobacatina III 7-protegida é um composto muito interessante como um intermediário chave para 12,13-isotaxanos (Wicnienski et al., documento US 5.821.363), 2 para novos taxanos modificados na posição 13 (Menichincheri et ai., documento WO9614308) e no anel C e D (Dubois et ai., Tetrahedr. Lett. 2000, 41, 3331-3334;

Uoto et ai., Chem. Pharm. Buli. 1997, 45(12), 2093-2095). A 13-cetobacatina III 7-protegida é um intermediário importante nos estudos sobre síntese total de taxol e análogos (Nicolaou et ai., J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 624-633; Nicolaou et ai. 1995, 117, 2409-2420; Nicolaou et ai., documento US 5.504.222). Algumas modificações da 13-cetobacatina III 7-protegida também foram relatadas, tais como a formação de hidrazonas e oximas (Menichincheri et ai., documento WO9614308; Meninchincheri et ai., Med. Chem. Res. (1996), 6(4), 264-292), tratamento directo com agentes oxidantes (Bombardelli et ai., documento WO0212215; Harriman et ai, Tetrahedr. Lett. 1995, 36(49), 8909-8912; ou com agentes redutores (Marder et al., Tetrahedr. 1995, 51(7), 1985-1994). As reacções de 13,14- enolização ainda não foram descritas, ao passo que as reacções de rearranjo em bases foram descritas (Pinciroli et al., Tetrahedr. Lett. 1996, 37(52), 9365-9368; Yu e

Liu, Tetrahedr. Lett. 1997, 38(23), 4133-4136).

De acordo com um outro aspecto, a invenção do documento EP 1537093 A2 relaciona-se com um processo para a 13,14 enolização de 13-cetobacatina III para produzir intermediários suficientemente estáveis para elaboração adicional.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Os compostos descritos no documento EP 1537093 A2 da invenção apresentam a seguinte fórmula geral III 3

em que X representa -N3, NH2, -NH-R3, =CH-R8, ou -0-R3 quando R6 é diferente de fenilo, R2 é hidrogénio ou acilo R3 representa alcoxicarbonilo C1-C4 ou, tomado juntamente com R4, forma um grupo carbonilo, tiocarbonilo, SO, S02; R4 representa hidrogénio ou, tomado juntamente com R3 ou R8, forma os grupos especificados nas respectivas definições de R3 e R8; R5 representa hidrogénio ou um grupo protector de álcool; Rô representa arilo, arilo substituído, heteroarilo; R8 representa hidrogénio, alquilo C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4 ou, tomado juntamente com R4, forma um grupo carbonilo; R9 representa um grupo acilo ou hidroxiaminoacilo

Os compostos de fórmula III podem ser preparados a partir de compostos de fórmula II, que por sua vez podem ser obtidos pela conversão de derivados de 13-cetobacatina III da fórmula I: 4

I II

I

Nas fórmulas I e II,

Ri representa um grupo protector de álcool; R2 representa um grupo acilo ou um grupo protector de álcool;

Erepresenta -OH, -0-R3, =N2, -N3, -NH2, -NH-R3, -NH-NH2, -NH-N=N-Ts, -NH-N=N-Roc, -N (C02R7)NHC02R7, =ch-r8;

Ts representa p-toluenossulfonilo; R3 representa alcoxicarbonilo C1-C4 ou, tomado juntamente com R4, forma um grupo carbonilo, tiocarbonilo, SO, S02; R4 representa hidrogénio ou, tomado juntamente com R3 ou R8, forma os grupos especificados nas respectivas definições de R3 e R8; R5 representa hidrogénio ou um grupo protector de álcool; R6 representa arilo, arilo substituído, heteroarilo; R7 representa um grupo C1-C4 alquilo , arilo ou arilalquilo, R8 representa hidrogénio, alquilo C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4 ou, tomado juntamente com R4, forma um grupo carbonilo.

Os compostos de fórmula III são úteis para o tratamento de neoplasias de diversas origens, em particular de tumores de órgãos tais como ovário, mama, pulmão, cólon, cérebro, bem como para o tratamento de leucemia e melanoma. 5

Nos compostos das fórmulas I, II e III, um grupo acilo é, preferencialmente, um grupo alifático acilo C2-C6 linear ou ramificado ou um grupo benzoilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos alquilo C1-C4, grupos alcoxi C1-C4, halogéneos; arilo é preferencialmente fenilo; arilo substituído é preferencialmente fenilo substituído por um ou mais grupos alquilo C1-C4, grupos alcoxi C1-C4, halogéneos; heteroarilo é preferencialmente 2-,3- ou 4-piridilo, 2- ou 3-furilo, 2- ou 3-tenoílo; arilalquilo é preferencialmente benzilo; um grupo hidroxilaminoacilo é preferencialmente um resíduo de β-isobutilisoserina ou fenilisoserina substituído no grupo amino por benzoilo ou grupos alcoxicarbonilo C1-C4.

De acordo com o documento EP 1537093 A2, os compostos da fórmula II em que E é -OH, =N2, -N3f -NH-N=N-Ts, -NH-N=N-Boc, -N (CO2R7) NHCO2R7, =CH-R8, podem ser obtidos de derivados protegidos de 13-cetobacatina III adequados da fórmula I por meio de um processo que está apresentado no esquema abaixo e envolve: a) tratamento com bases para formar um enolato da fórmula IV, em que M é um metal alcalino; b) tratamento do enolato IV com um electrófilo adequado que pode ser convertido num grupo E para produzir um composto da fórmula II.

Esquema R2 R2. ao

I

IV

II 6 A formação de enolato no passo a) pode ser facilmente obtida por meio de tratamento de 13-cetobacatina III protegida com uma base, tal como t-butóxido de potássio, bis(trimetilsilil)amida de potássio, litio diisopropil amina em solventes inertes, tais como tetra-hidrofurano ou éter dietilico, também em mistura com hexametilfosforamida (HMPA) ou 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2[1H ]-pirimidinona (DMPU) . A reacção é levada a cabo de forma adequada numa gama de temperaturas de -40 a -78 °C.

Os grupos protectores particularmente preferidos são éteres sililicos, acetais, éteres, carbonatos e carbamatos. A 13-cetobacatina III (fórmula I) de partida pode ser facilmente obtida a partir de bacatina protegida apropriada por meio de reacção com oxidantes convencionais, conforme descrito na literatura. A 13-cetobacatina III 7-protegida com grupos de benzoato diferentes na posição 2 pode ser preparada de acordo com o método de Ojima et ai. (J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 5343-5353).

Nos exemplos relatados, Ri é geralmente terc-butoxicarbonilo (Boc), trietilsililo (TES) ou 2-metoxipropano (MOP), e R2 é geralmente acetilo, mas outros grupos equivalentes podem ser utilizados convenientemente para preparar compostos similares.

De acordo com o esquema acima, no passo b) o enolato IV é tratado in situ com electróf ilos, tais como oxaziridinas (por exemplo, N-benzenossulfonil fenil oxaziridina, N-benzenossulfonil m-nitrofenil oxaziridina e canforsulfoniloxaziridina) , diazadicarboxilatos (por exemplo, diazadicarboxilato de di-terc-butilo e diazadicarboxilato de dibenzilo), p-toluenossulfonilazida, t-butoxicarbonilazida, aldeídos (por exemplo, acetaldeído, etilglioxilato) para produzir 13-cetobacatina III da fórmula II em que E é -OH, -NH-N=N-Ts, -NH-N=N-Boc, 7 N (C02R7) nhco2r7, =ch-r8.

Quando se utiliza p-toluenossulfonilazida como o electrófilo, é obtido o produto em que E é NH-N=N-Ts (ou o tautómero N=N-NHTs) , para além de produtos de decomposição em que E é N3 ou N2. As condições de desactivação podem ser moduladas para dirigir a reacção principalmente para apenas um dos produtos. Deste modo, o derivado de tosilazido pode ser recuperado do produto em bruto por extracção com solventes apróticos polares, tais como diclorometano ou acetato de etilo. 0 derivado de diazo é obtido mediante agitação da reacção em bruto em solventes apróticos polares durante períodos de tempo razoavelmente prolongados, opcionalmente sob aquecimento. 0 derivado de azido é obtido por meio de tratamento da reacção em bruto com agentes próticos, tais como misturas de ácido acético em THF com DMPU ou HMPA, imediatamente depois da adição do dador de azido.

Quando se utiliza glioxilato de etilo como o electrófilo, tem lugar a condensação crotónica com o encerramento concomitante do grupo carbetoxi no grupo hidroxilo Cl, a fim de produzir uma γ-lactona OC, β— insaturada.

Em todos os casos, a diastereoselecção da reacção é tal que o grupo E é introduzido, principalmente na configuração 14β.

Alternativamente, o enolato IV pode ser tratado com sililação (por exemplo, cloreto de tri-i-propil sililo), acilação (por exemplo, di-terc-butilpirocarbonato), alquilação (por exemplo, sulfato de dimetilo ou iodeto de metilo) ou agentes de fosforilação, obtendo-se, deste modo, os derivados de enol da fórmula V 8

em que

Rio representa acilo, alquilo, trialquilsililo ou fosfato, e Ri, R2, e R6 são conforme definido acima.

Os compostos V também podem ser facilmente obtidos por enolização de cetona da fórmula II com bases particularmente fracas, tais como trietilamina ou piridina em solventes apróticos, tais como cloreto de metileno, tolueno ou misturas destes.

Os compostos V podem produzir os compostos da fórmula II por meio de tratamento com electrófilos em condições adequadas.

Os grupos introduzidos na posição 14 com o procedimento descrito acima podem ser ainda transformados para obter-se derivados de 13-cetobacatina III funcionalizados na posição 14.

Deste modo, os compostos de fórmula II, em que E é -N(CO2R7)NHCO2R7 podem ser convertidos nos derivados de hidrazino correspondentes (em que E é -NH-NH2) por meio de descarboxilação de acordo com métodos convencionais.

Os compostos de fórmula II em que E é -N3 são facilmente reduzidos a amina (E = NH2) por meio de sistemas de redução, tais como trifenilfosfina em meio aquoso ou H2-Pd/C num solvente adequado.

Os compostos de fórmula II em que E é -OH ou -NH2 podem ser tratados com agentes de carbonação (por exemplo, carbonildiimidazole, fosgénio ou trifosgénio), de tiocarbonação (por exemplo, tiocarbonil diimidazole, 9 tiofosgénio) ou de sulforilação (por exemplo, cloreto de sulforilo ou cloreto de tionilo), para obter compostos de fórmula II em que E é -0R3 ou -NHR3. A reacção pode ser levada a cabo, convenientemente, em solventes clorinados na presença de uma base (por exemplo, piridina ou trietilamina) na gama de temperaturas de -40°C a 70 °C.

Alternativamente, os compostos de fórmula II, em que E é -OH ou -NH2 podem ser alquilados com agentes tais como haletos de alquilo ou haletos de benzilo na presença de bases fracas.

Os compostos de fórmula II são intermediários chave para a síntese dos compostos de fórmula III. Em particular, os compostos III podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula II em que E é -0-R3, -N3í -NH-R3, =CH-r8í e Ri, R2, R4, R5 e R6 são conforme definido acima; através de um processo que compreende:

a) redução do carbonilo C13 para produzir os compostos de fórmula VII em que X representa -0-R3, -N3, -NH-R3, -CH2 -Rs; Y e Z representam hidrogénio ou, quando X é -CH2-R8, são tomados em conjunto para formar uma ligação dupla; e os outros grupos são conforme definido acima;

b) esterificação na posição 13 com derivados de ácidos da fórmula IX para produzir os compostos da fórmula VIII em que R4f R5, R6, R9 são conforme definido acima; X representa -0-R3, -N3, -NH-R3, =CH-R8; c) clivagem opcional dos grupos protectores. A redução da cetona C13 do passo a) é levada a cabo com hidretos adequados, tais como boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de lítio, boro-hidreto de tetrabutilamónio, boro-hidreto de tetraetilamónio, triacetoxi boro-hidreto de sódio. A reacção pode ser levada a cabo numa quantidade 10 estequiométrica de agente de redução, embora um excesso seja geralmente preferido. Dependendo do agente de redução utilizado, a reacção é levada a cabo em alcoóis, éteres, misturas de alcoóis e éteres ou solventes inertes, em temperaturas que variam entre -50 até 0 °C.

A esterificação de C13 do passo b) é, geralmente levada a cabo pela acção de ácidos carboxilicos, ou os sais correspondentes da fórmula IX

R13

IX em que

Rn e R13, que podem ser iguais ou diferentes, representam alquilo Ci~Ce, arilo, ou heteroarilo; R12 representa alquilo Ci-C6, arilo, heteroarilo ou alcoxi C1-C4; na presença de agentes de condensação, tais como carbodiimidas (por exemplo, diciclo-hexilcarbodiimida ou etil dimetilaminopropil carbodiimida). Outros métodos conhecidos para a esterificação na posição 13 de bacatina III 7-protegida também podem ser utilizados com sucesso.

Os grupos protectores no passo c) são removidos nas condições descritas na literatura para o grupo protector em questão.

O ácido carboxilico mais preferido é o derivado de N-Boc-isobutilisoserina da fórmula X

MeO

X 11

Neste caso, o acoplamento com os compostos da fórmula VII nas condições ilustradas nos exemplos produz compostos da fórmula XI que por desprotecção selectiva na posição 7 produzem os compostos da fórmula XII que são submetidos à abertura do anel oxazolidina, para produzir os compostos de fórmula XIII em que X, R3, R4, e Re são conforme definido acima.

No caso da esterificação de C13 ser levada a cabo com o ácido carboxilico da fórmula X, a desprotecção C7 é preferencialmente efectuada antes da abertura da oxazolidina.

Derivado de fórmula XI em que X é -N3 é particularmente interessante, em é que um intermediário útil para a preparação de compostos de fórmula XIV em que em que R2 representa um grupo acilo ou um grupo protector de álcool; R3 representa hidrogénio, acilo, alquilo ou, tomado juntamente com R4 forma um grupo C=0, C=S, SO, S02; r4 representa hidrogénio ou, tomado juntamente com R3, forma o um grupo C=0, C=S, SO, S02; R5 representa arilo, arilo substituído, heteroarilo; ; de acordo com um processo de preparação alternativo a aquele descrito acima que compreende a) redução selectiva do grupo 14-azido para dar os compostos de fórmula XV; b) tratamento opcional com um agente alquilante ou acilante para dar os compostos de fórmula XVI, c) clivagem do grupo protector C7 e abertura da oxazolidina para dar os compostos de fórmula XVII.

Nas fórmulas XV e XVI, R2, R3, R4, R5 e R6 têm os mesmos significados definidos acima.

Para as utilizaç4oes farmacêuticas pretendidas, os compostos de fórmula III serão administrados na forma de formulações farmacêuticas adequadas, principalmente 12 através da via parentérica e em dosagens em princípio similares a aquelas já usadas durante algum tempo na prática clínica com derivados de taxano comercialmente disponíveis (Paclitaxel e Docetaxel, por exemplo)

Os exemplos a seguir ilustram a invenção em mais pormenor.

Exemplo 1

7-Boc-13-cetobacatina III

Uma solução de 13-cetobacatina III (1,10 g, 1,9 mmol) em CH2C12 (0,5 mL) a 20 °C é adicionada a tetracloreto de carbono (14 mL). Ocorre uma precipitação parcial do derivado de bacatina. Subsequentemente, 1-metilimidazole (23 pL, 0,28 mmol) e di-terc-butil-dicarbonato (1,03 g, 4,7 mmol) são adicionados, com agitação e fluxo de árgon. Depois de 8 horas, mais 1-metil-imidazole (16,0 pL, 0,20 mmol) é adicionado. A solução é deixada a 25 °C durante 24 horas, depois o solvente é evaporado a pressão reduzida. O resíduo oleoso é dissolvido numa mistura 1:1 de acetona/água (10 mL) e deixada a 20 °C durante cerca de 16 horas. O precipitado é filtrado, lavado com n-pentano e seco para dar 1,12 g do produto em epígrafe. A cromatografia das águas-mães produziu mais 0,12 g do produto (Si02, n-hexano/EtOAc, 1,5:1,0). 1,24 g são, portanto, obtidos (1,81 mmol, 95%), [OC]D20 = -35, 6° (c 1,05, CHC13); I.V. (CDCls, cnT1’ : 3483, 1731, 1676, 1371, 1274; ΧΗ-RMN (CDCls, 400 MHz) :δ = 1,20 (s, 3H, Me), 1,22 (s, 3H,

Me) , 1,47 (s , 9H, 3Me) , 1,76 (s , 3H , Me) , 1, 91 ( m, 1H, Ηβ- 6, Ji = 1 0,4 Hz, J2 = 14,8 Hz, J3 = 2,0 Hz) , 1,: 92 (b, 1H, OH) , 2,17 (s , 3H, Me) , 2,19 (s, 3H, Me) , 2,2 0 (s í 3H, Me) , 2,64 (m, 1H, HOC- 6, Jí = 7,2 Hz, J2 - = 14, E i Hz, J3 = 9,5 Hz) , 2, 66 (d, 1H, H-14, J = 19,6 H: z), : 2, 94 (d, 1H, H- -14, J = 19, 6 Hz) r 4, 02 (d, 1H, , H-3, J = 6, 8 Hz) , 4, 09 (d , 1H , H- 20, J = C >, 0 Hz) , 4,32 (d, 1H, 1 H—2 0, J = 9, 0 Hz) t 4, 94 (d, 1H, H-5, Ji - = 9,5 Hz, J2 = 2,0 Hz) , 5, 39 (m, 1H, H-7, Ji = 10,4 Hz, J2 = = 7,2 Hz) , 5, 67 (d, 1H, H-2, J = 6, 8 H :z), 6, 57 13 (s, 1H, H-10) , 7,44-7,50 (m, 2H, arom), 7,61-7,64 (m 1H, arom), 8,30 (d, 2H, arom) ; 13C-RMN (CDCI3, 100 MHz):β = 10,7, 14,0, 18,4, 21,0, 21,9, 27, 9, 33,1 , 33, 6, 42,7, 46,7, 57,3, 72,8, 74,7, 76, 3, 76, 5, 77,4 , 78,7, 80,5, 83,4, 84,0, 128,9, 129, 0, 130,3, 134,3, 141,0, 152,4, 152,5, 167,0, 168,3, 170,3, 198,4, 200,5. Análise

Calculada C36H44O13: C. 63,15; H. 6,48. Encontrada: C. 63,39; H. 6,60.

Exemplo 2

7-TES-13-cetobacatina III 13-Cetobacatina III (5 g, 8,5 mmol), cloreto de trietil sililo (3,6 mL, 21,4 mmol, 2,5 eq) e N- metilimidazole (2,73 mL, 34,3 mmol, 4 eq) são dissolvidos em cloreto de metileno anidro (25 mL) . A solução é deixada com agitação durante 1,5 horas à temperatura ambiente, depois é neutralizada vertendo-a, cuidadosamente numa solução de NaHS04 2 M (25 mL) . A fase aquosa é extraída repet idamente com DCM (2 x 10 mL) e as fases orgânicas combinadas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 x 20 mL) . A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e o solvente é evaporado para originar 4,7 g do composto em epígrafe que é utilizado directamente no passo subsequente sem purificação adicional. P.f.: 212 °C. TLC: cHex-AcOEt 1:1, Rf=0,57. 1H-RMN (200 MHz, CDC13):õ 0, 58 -0, 66 (m, 6H, S: i-CH2) , 0,90-0 OO (t, J = co > > 9H, CH2CH3) , 1, 21 (s, 3H, 17-Me), , 1,27 (S, 3H , 16, - Me) , 1, 69 (s, 3H, 19 -Me) , PO 00 t—1 -1,96 (m , 1H, 6-H) , 2 ,20 (s , 3H, 18- Me) , 2, 21 (s, 3H , 10- -OAc) , 2 , 25 (s , 3H , 4- -OAc) , 2,48- 2, 65 (m, 1H, 6- H) , 2, 81 (ABq, 2H, 14-H) , 3, 93 (d, J = 6, 6, 1H, 3-H) , 4 , 25 (ABq, 2H, 20-H), 4,51 (dd, J = OO O \—1 7, 0, 1H, 7-H) , 4 , 94 (d, J = 7, 7, 1H, 5 -H) , 5 ,72 (d, J = 7, 0, 1H , 2- H) , 6, 6 1 (£ 3, 1H, 10-H ), 7,52 (t, J = 6,2 , 2H, Bz), 7, 64 (t, J =6 ,2, 1H, Bz) , 8,10 (dd, J -- = 7,4, 1,1, 2H , Bz) .

Exemplo 3

143-azido-7-Boc-13-cetobacatina III 14

Uma solução de 7-Boc-13-cetobacatina III (0,149 g, 0,22 mmol) em THF (1,8 mL) e DMPU (0,8 mL) é adicionada em 2 minutos a uma suspensão de terc-butóxido de potássio (0,064 g, 0,568 mmol) em THF anidro (1,5 mL) a -75 °C, sob fluxo de azoto e forte agitação. Depois de 15 minutos, 0,063 g (0,33 mmol) de tosilazida dissolvida em 0,7 mL de THF são adicionados em dois minutos a -75 °C. Depois de duas horas, a temperatura subiu para -50 °C, a reacção é neutralizada pela adição de 0,057 mL (1,00 mmol) de ácido acético glacial. A temperatura é lentamente elevada para 20 °C e depois de 19 horas a mistura de reacção é diluida com 15 mL de Et20 e extraida com 10 mL de uma solução aquosa saturada de NH4C1. As fases orgânicas são lavadas três vezes com água, secas, filtradas e evaporadas a pressão reduzida. A cromatograf ia do resíduo (Si02, n-hexano/EtOAc, 1,7:1,0) produz 0,080 g (0,10 mmol, 50%) do produto em epígrafe. > 1—1 (KBr, 1 cm 3) : 2976 r 2935, 2122, 1731, 1272; XH [-RMN (CDC13, 40 0 MHz) : δ = : 1, 01 (s, 3H, Me) , 1,22 (s, 3H r Me) , 1,47 (s, 9H, 3Me) , i , 81 (s , 3H, Me) , , 1,96 (m, 1H, Ηβ- -6, J 1 = 2, 0 H: z, J 2 = 10, í 3 Hz r J3 = 14,0 Hz) , 2, IS 1 (s, . 3H f Me) , 2,20 (s, 3H, Me) , 2, 24 (s, 3H, Me) , 2, 62 (m, 1H, HCC- 6, Ji = 7,2 Hz, J 2 = 9, 6 Hz, J3 = 14, 0 Hz) , 3,11 (s, 1 H, OH) r 3, 98 (d, 1H, H-3, 6,8 Hz) , 4, ,24 (d, 1H, H-2 0, J = 8,4 Hz) r 4,26 (s, 1H, H-14) , 4, 33 (d, 1H , H-2 0, J = 8,4 Hz) , 4, 93 (d, 1H, H-5, Ji - = 2,0 Hz, J2 = 9 , 6 Hz) , 5,31 ' (m, 1H, H-7, Jl = 10,8 Hz, J2 = 7,2 Hz) , 5, 81 (d, 1H, H-2, J = 6, 8 Hz) ( 6, 56 (s, 1H, H-l 0 ), v, 48-7 , 52 (m, 2H, arom), <\ 03 O 1 7,66 (m 1H, arom), 8,02-8, 05 (d, 2H, arom) ; 13C-RMN (CDC13, 100 MHz) : 10,8, 14,4, 19, 2, 20,9, 21, 9, 27, 9, 33, 5, 33,7, 43,3, 45, 8, 54, 0, 57,2, 65, 4, 72,5, 74,4, 75, 5, 75, 8, 76,1, 81, 0, 83,5, 83, 7, 129.1, 129,2, 130,0, 134,1, 138,8, 152,5, 153,8, 165,4, 168.2, 170,0, 196, 6, 199, 8, Análise Calculada C36H43N3O13:C, 59,58; H, 5,97. Encontrada: C, 59,81; H, 5,85. MS mz 725,1 (M+ calculada C36H43N3Oi3 725,7) , 687,1, 670, 0.

Exemplo 4 15 14-diazo-7-Boc-13-cetobacatina III e 14-β-(1-ρ-

toluenossulfonil)triazenil-7-Boc-13-cetobacatina III

Uma solução de 7-Boc-13-cetobacatina III (0,03 g, 0,04 mmol) em THF (0,7 mL) e HMPA (0,2 mL) é adicionada em 2 minutos a uma suspensão de terc-butóxido de potássio (0,013 g, 0,04 mmol) em THF anidro (0,7 mL) a -75 °C, sob fluxo de azoto e forte agitação. Depois de 15 minutos, 0,013 g (0,07 mmol) de tosilazida dissolvida em 0,2 mL de THF são adicionados em 2 minutos a -75°C. Depois de duas horas, e depois da temperatura ter-se elevado para -50°C, a reacção é neutralizada pela adição de 5, 0 mL de uma solução saturada de NH4C1. A temperatura é lentamente elevada para 20 °C e a mistura de reacção é diluída com 3,0 mL de Et20 e extraída com 6, 0 mL de uma solução aquosa saturada de NH4C1. As fases orgânicas são lavadas três vezes com água, secas, filtradas e evaporadas a pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (Si02, n-hexano/EtOAc, 1,7:1,0) produz 0,080 g (0,10 mmol, 45%) de 7-Boc-14-diazo-13-cetobacatina III e 14β-(1-ρ-

toluenossulfonil)triazenil-7-Boc-13-cetobacatina III (0,025 g, 0,028 mmol, 13%) como uma mistura de tautómeros de 3:1. 14 -dia izo -7- -Boc-13-ι cetobacatina III: I .V. (KBr, cm 1) 1 3500 -31 00, 2982 , 2935, 2095, 1734, : 1656, 1633, 1272; ] H-RMN (CDC13, 400 MHz ):δ = 1, 23 (s, 3H, Me) , 1,31 (s, 3H, Me) r 1,48 (s , 9H, 3Me), 1,77 ' (s, 3H, Me) , 1,92 (m, 1H, Ηβ- 6, Ji = 1, 5 Hz, J2 = 10,8 Hz , J3 = 14,0 Hz) , 2,18 (s, 3H, Me) ! 2,19 (s , 3H, Me ), 2,22 (s, 3H, Me), 2, 63 (m, 1H, HCC-6 , Jl = 6, 8 Hz, J2 = 8, 0 Hz, J3 = 14,0 Hz) , 4,04 (d, 1H, H-3 , 6, 4 Hz) , 4, 08 (d, 1H, H-20, J = 8,4 Hz ), 4, 3 6 (d, 1H , H- 20, J = 8, 4 H z) , 4, 95 (d, 1H, H-5, Ji = 1, 5 Hz, J2 = 8, 0 Hz) , 5,4 1 (m, 1H, H-7, J 1 = 10,8 Hz, J2 = 6,8 Hz) , 5, 85 (d, 1H, H-2 r J = 7,2 Hz ) , 6, •50 (s, 1H, H-l0), 7 ,48-7 , 54 (m, 2H, arom) r 7, 62 -7, 68 (m 1H, arom) , 8,40-8,80 (d, 2H, arom) . 14 t SC-RMN (CDC13, 100 MHz) : 11,1, 14,4, 18,7, 21,0, 27, 9 , 32 , 9, 33,5 r 16 O 00 46, 1, 56, 6, 65, 4, 73 ,7, 74, 5, 76, 2, 76, 3, 79, 5, o 00 83, 5, 84, 0, 128,3, 129,1, 130,4, 134,5, 141,1, 145,7, 152,5, 167,3, 168,3, 170,4, 184,1, 200,9, Análise Calculada C36H42N2O13: C, 60, 84; H, 5, 96. Encontrada: C, 60,71; H, 5,95. MS mz 710,2 (M + calculada para C36H42N2O13 710,7), 687,1, 670,0. 14-β-(1-p-toluenossulfonil)triazenil-7-Boc-13- cetobacatina III: 1H-RMN (CDC13, 400 MHz, 21 0 0 01 II 1,26 (s, 3H, Me), 1,29 (s, 3H, Me), 1,43 (s, 9H , 3Me, menor) , 1,46 (b, 9H, 3Me, maior) , 1,54 (s, 3H, Me) , . 1,67 (s, 3H, Me) , 1,85 (m, r 1H, Ηβ-6, J i= 1,5 Hz, O 1—1 II II 0" N 0 14, 0 Hz), 2,05-2, 18 (b, 9H, 3Me), 2, 86 (m, 1H, HOC—6, Ji = 7,0 O 00 II N Hl Hz, J3 = 14,0 Hz), : 3, 98 (d, 1H, H-3, J = 11, 0

Hz, menor), 4,10 (d, 1H, H-3, J = 10,8 Hz, maior), 4,39 (d, 1H, H-20, J = 8,4 Hz), 4,61 (d, 1H, H-20, J = 8,4 Hz) , 4,87 (s, 1H), 4, 95 (d, 1H, H-5, Ji = 1,5 Hz, J2 = 8, 0 Hz) , 5,34 (s, 1H), 5, 51 (m, 1H, H-7, Ji - = 10,8 Hz, J2 = 7, 0 Hz) , 5,78-5,88 (m, 1H, H-2, maior, J = 10,8 Hz e 1H, H-2, menor), 6,42- 6,46 (b, 1H, H-10, maior), 6,46-6,50 (b, 1H, H-10, menor), 7,28-7,32 (m, 2H, arom), 7,48-7,54 (m, 2H, arom), 7,62-7,68 (m 1H, arom), 7,79-7,82 (m, 2H, arom), 8,26-8,30 (d, 2H, arom).

Exemplo 5

14P-amino-7-Boc-13-cetobacatina III

Uma solução de 0,04 g (0,05 mmol) de 14β -azido-7-Boc-13-cetobacatina III em 1,5 mL de 7:3 acetonitrilo-água é adicionada a 0,013 g (0,05 mmol) de trifenilfosfina. Depois de duas horas a mistura de reacção é concentrada a pressão reduzida. A cromatograf ia do resíduo (Si02, n-hexano/EtOAc, 1,4:1,0) produz 0,024 g (0,03 mmol, 71%) do produto em epígrafe. I.V. (KBr, cm"11 : 3500-3100, 3053, 2960 , 1726, 1478, 1434 , 1090; 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): 0,89 (s, 3H, Me) , 1,25 (s, 3H, Me), 1,48 (s, 9H, 3Me), 1,84 (s, 3H, Me), 1, 98 (m, \—1 Ηβ-6, = 2,1 Hz, J2 N K OO O \—1 II j3 = 14,4 Hz) , 2 ,14 (s, 3H, Me), 2,19 (s, 3H, Me! ), 2,22 (s, 3H, 17

Me) , 2, 61 (m, 1H, Ha- 6, Ji = 7,0 Hz, J2 = 9, 6 Hz, J3 = 14,4 Hz) , 3, 58 (s, 1 H , Cl 4-H ) , 4, 01 (d, 1H, H -3, 6,4 Hz) , 4,26 (d, 1H, H- 20, J = 8,4 Hz ) , 4, 33 (d, 1H, H -20, J = 8, 4 Hz) , 4, 94 (d , 1H, H-5, Ji = 2, 1 Hz, J2 = 9, 6 Hz) , 5, 40 (m, 1H, H- 7, <Jj = 10 ,8 Hz, J2 = 7, 2 Hz i ) , 5,86 (d, 1H, H-2, J = 6,8 Hz) , 6, 55 (s , 1H , H- 10) r 7, 44- 7,50 (m, 2H, arom), 7,58- 7, 63 ( m 1H, arom), 7 ,8 -8, 15 (d, 2H, ar •om) ; Análise

Calculada C36H45NOi3: C. 61,79; H. 6,48. Encontrada: C, 61,89; H, 6,42.

Exemplo 6

14P-azido-7-TES-13-cetobacatina III

Uma solução de 1,40 g (2,0 mmol) de 7-TES-13-cetobacatina III em 7,5 mL de THF e 3,7 mL de DMPU, sob fluxo de azoto é adicionada a 5,2 mL de uma solução de terc-butóxido de potássio 1,0 M em THF a -78 °C em dois minutos e com forte agitação. Depois de 10 minutos, 0,70 g (3,6 mmol) de tosilazida dissolvida em 5,8 mL de THF é adicionada muito lentamente à mesma temperatura. A reacção é neutralizada depois de 1 hora e 30 minutos pela adição de 0,5 mL (9,2 mmol) de ácido acético. A temperatura espontaneamente alcança a temperatura ambiente. Depois de 24 horas, a mistura de reacção é diluida com 50 mL de Et20 e extraída com 50 mL de uma solução aquosa saturada de NH4CI. As fases orgânicas resultantes são lavadas três vezes com H20, secas, filtradas e concentradas a baixa press ão. A cromatografia do re ;síduo (Si02, n- hexano/EtOAc/Et20, 1,8:0, 7:0,4) produz 1, 12 g (1,5 mmo 1, 76%) do produto em epígrafe. I . V. (KBr, cm' -1): 3600-31 .00, 2956, 2878, 2117, 1730, 1370, 12: 38; 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) : δ = 0,59 (m, 6H, 3 ch2), 0 ,93 (m, 9H, 3 Me ), 1,00 (s, 3H, Me), 1,27 (s, 3H, Me ), 1,72 (s, 3H , Me) , 1 ,91 (m, 1H, Ηβ-6, Jx = 2,2 Hz, J2 = 10 ,7 Hz, J3 = 14, 2 Hz) , 2 ,19 (s, 3H, Me) , 2,22 (s, 3H, Me) , 2 ,25 (s, 3H, Me ), 2, 54 (m, 1H, Ha- 6, Jx = 6,7 H z, J2 = 9,7 Hz, J3 = 1- 4,2 Hz) , 3,09 (s, 1 H, OH) , 3,86 (d, 1H, H-3, J = 6,7 Hz) , 4,2 4 (d, 1H , H-2 0, J = 18 8,6 Hz) , 4,25 (s, 1H, chn3) , 4,33 (d, 1H, H-20, J = 8,6 Hz) , 4,46 (m, 1H, H-7, Ji = 10, 7 Hz, J2 = 6, 7 Hz) , 4, 92 (d, 1H, H-5, Ji = 2,0 Hz, J2 = 9,5 Hz), 5, 82 (d, 1H, H- 2, j = 6, 9 Hz) , 6,53 (s , 1H, H-l0), 7,47-7 , 53 (m, 2H, arom), 7, 60 -7, 65 (m 1H, arom) r 8,02- 8,04 (d, 2H, arom) r 13c-rmn (CDC13, 100 MHz) : 5, 6, 7, 2, 10 ,1, 14,4 , 19 ,4, 21 ,2, 22,1, 34,0 , 37, r 4, 43,4, 45, 7, 5 9,6 , 65,5, 72, 5, 72, 8, 75,5, 75, 6 , 76, 3, 81,3, 84,0, 129, 0, 129,2, : 129, 9 134, 0, 138,2, 155,4, 165,3, 169,0, 169,9, 196,5, 199,5. Análise

Calculada C37H49N30iiSi: C. 60, 06; H, 6,68. Encontrada: C, 59, 87; H. 6,79. MS (rnz) 740, 0 (M+ calculada. C37H49N30iiSi 739,9), 700,2, 621,0, 242,3.

Exemplo 7 14-diazo-7-TES-13-cetobacatina III e 14β-(1-ρ-

toluenossulfonil)triazenil-7-TES-13-cetobacatina III

Uma solução de 0,22 g (0,32 mmol) de 7-TES-13-cetobacatina III em 3,5 mL de THF e 0,6 mL de DMPU é adicionada lentamente, com forte agitação a 0,8 mL de uma solução de terc-butóxido de potássio 1,0 M em THF a -78 °C. Depois de 15 minutos, 0,11 g (0,58 mmol) de tosilazida dissolvida em 0,9 mL de THF é adicionada com uma seringa a -70 °C. A temperatura é levada para -50 °C em 20 minutos. A reacção é neutralizada depois de 1 hora pela adição de 4 mL de uma solução aquosa saturada de NH4C1. A temperatura é levada para 20 °C, a mistura de reacção é diluída com 3 mL de Et20 e extraída com 2 mL de solução aquosa saturada de NH4C1. As fases orgânicas são lavadas três vezes com H20, secas, filtradas e concentradas a pressão reduzida. A cromatograf ia do resíduo (Si02f n-hexano/EtOAc, 2,1:1,0) produz 0,092 g (0,13 mmol, 40%) de 7-TES-13-ceto-14-diazo-bacatina III e 0,062 g (0,07 mmol, 23%) de 7-TES-13-ceto-14β-( 1-p-toluenossulfonil)triazenil-bacatina III como uma mistura tautomérica.

14-diazo-7-TES-13-cetobacat±na III: I.V. (KBr, cm-1) : 3600-3100, 2956, 2881, 2098, 1727, 1629, 1370, 1270; 1H-RMN 19 (CDC13, 400 MHz) :δ = 0,57 (m, 6H, 3 CH2) , 0,91 (m, 9H, 3Me) , 1,26 (s, 3H, Me) , 1,28 (s, 3H, Me) , 1,65 1 (s, 3H, Me) , 1,85 (m, 1H, Ηβ-6, Ji = 2,2 Hz, J2 = 10,7 Hz, J3= 14,2 Hz) , 2,16 (s, 3H, Me) , 2,20 (s, 3H, Me) , 2,21 (s, 3H, Me) , 2, 53 (m, 1H, Ha-6 , Jl = 6,7 Hz, J2 = 9,7 Hz, J3 = 14,2 Hz) , 3, 89 (d, 1H, H-3, J = 6,8 Hz) , 4,07 (d, 1H, H-20, J = 8,2 Hz) , 4,33 (d, 1H, H-20, J = 8,2 Hz) , 4,47 (m, 1H, H-7, Ji = 10 ,5 Hz, J2 = 6,7 Hz) , 4, 92 (d, 1H, H-5 , Ji = 2,2 Hz, J2 = 9, 7 Hz) , 5, 84 (d, 1H, H-2, J = 7,2 Hz) , 6,50 (s , 1H, H-l0), 7,42- 7,50 (m, 2H, arom) r 7, 59-7 , 62 (m 1H, arom) , 8,10 -8, 20 (d, 2H, arom) ; 13 C-RMN (CDCI3, 100 MHz): 5,7 , 7,2 , 10 ,4, 14,4, 18, 9 , 21,2, 22,0, 33 ,1, 37,4 , 43,0, 45, 9, 59, • 1, 69, 6, 72.3, 74, 0, 76, 0, 76,5, 79, 5, 80, 6, 84,2, 127,7, 128,3, 129,0, 130,2, 130,4, 134,3, 140,4, 146,4, 167,0, 168,9, 170.3, 183, 9, 200, 6, Análise Calculada C37H48N20iiSi: C, 61,31; H, 6,67. Encontrada: C, 61,39; H, 6,75. 14/3- (1-p-toluenossulfonil) triazenil-7-TES-13-cetobacatina III: I.V. (KBr, cm”1): 3600-3100, 2957, 1728, 1625, 1615; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz, 60 °C) ressonâncias relevantes em: δ = 0,57-0, 64 (m, 6H, 3 CH2>, 0, 90-0, 96 (m, 9H, 3Me), 1,34 (s, 3H, Me), 1,44 (s, 3H, Me), 1,45 (s, 3H,

Me), 1,89 (m, 1H, Ηβ-6, J7=3,3 Hz, J2 = 10,8 Hz, J3 = 13,9 Hz), 2,06-2,10 (b, 3H, Me), 2,10-2,14 (b, 3H, Me), 2,16- 2,18 (b, 3H, Me), 2,39-2,44 (b, 3H, Me), 2,58 (m, 1H, Ha- 6, Jj = 6,3 Hz, J2 = 9,5 Hz, J3 = 13,9 Hz), 3, 80-4, 02 (b, 1—1 H-3) , 4,35 (d, 1H, H-20, J = 8,8 Hz) , 4 , 62 (d, 1H , H- O CM J = 8,8 Hz) , 4,78 (m, 1H, H-7, Ji = 10, 8 Hz , J2 = 6,3 Hz) , . 4, 8C 1 (S, 1H, H-14) , 4, 94 (d, 1H, H-5, Jj = 3, , 3 Hz, J2 = 9,5 Hz) , 5,12-5,30 (b, 1H, NH), 5,80 (d, 1H, H-2 , J = 10,8 Hz) , 6, 66-6,70 (b, 1H, H-l0), 7,24-7 , 30 (m, 2H, arom),7,46-7,50 (m, 2H, arom), 7,58-7,60 (m 1H, arom),

7,78-7, 82 (d, 2H, arom), 8,24-8,28 (d, 2H, arom); 13C-RMN (CDCI3, 100 MHz) ressonâncias relevantes do tautómero maioritário em: 5,8 (3 CH2, menor), 6,1 (3 CH2, maior), 7,04 (3 Me, menor), 7,1 (3 Me, maior), 9,1, 20,8, 21,7, 21,8, 20 25, 4, 26, 5, 37,5, 42,7, 71,5, 74,7, 74,8, 78,3, 79, 2, 84, 3, 126, 6, 127,5, 128,5, 128, 9, 129, 3, 129, 7, 130,0, 130,7 (2 CH), 133,7, 164,7, 168,5, 170,7, 202,2, 203,8. Exemplo 8

14P-azido-7-TES-bacatina III

Uma solução de 0,46 g (0,63 mmol) de 14P-azido-7-TES-13-cetobacatina III em 0,7 mL de THF e 12 mL de etanol é adicionada a 0,47 g (12,5 mmol) de boro-hidreto de sódio em pequenas porções a -40 °C e com forte agitação. A temperatura sobe espontaneamente para -28 °C. Depois de 4 dias, a reacção é neutralizada pela adição de 2 mL de ácido acético e extraída três vezes com 15 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas são secas, filtradas e evaporadas a pressão reduzida. A cromatografia do produto em bruto (Si02, n-hexano/EtOAc, 2,1:1,0) produz 0,33 g (0,4 4 mmo1, 70%) do produto em epígrafe . I .V. (KBr, cm T) : 3600 -3300, 2956, 2881, 2i: 12, 1728, 1371, 1233; 1 H-RMN (CDC13, 400 MHz) : δ = 0,59 (m, 6H, 3 ch2), 0,93 (: m, , 9H, 3Me) , 0, 98 (s, 3H, Me), 1, 24 (s, 3H, Me) , 1,71 ( s, , 3H, Me) , 1,90 (m 1, 1H, Ηβ-6, Ji = 2,1 Hz, J2 — 10,7 Hz, J3 = 14,2 Hz) , 2,18 (s , 3H, Me), 2,20 (m, 3H, Me), 2,34 (s, 3H t, Me) , 2,53 (m, 1H, Ha-6 , Ji = 6,6 Hz, J2 = 9,7 Hz, J3= 14, 2 Hz) , 2,82 (b, 1H, OH) , 3,00 (s, 1 H, OH), 3,82 (d, 1H, H- 3 , J = 7,1 Hz) , 3, 98 (d, 1H, CHN3, J = 7,3 Hz), 4,23 (d, 1H, H-2 0, J = 8,4 Hz), 4,33 (d, 1H, H -20, J = 8,4 Hz) , 4,46 ( m , 1H, H-7, Ji = 10 ,4 Hz, J2 = 6,5 Hz) , 4,80 (m , 1H, C13-H) r 4, 97 (d, 1H, H-5, Ji = 1, 9 Hz, J2 = 9, ,5Hz), 5 i,82 (d, 1H, H -2, J = v, 1 Hz), 6, 41 (S, 1H, H- 10) , , 7,44-7, 50 (m l, 2H, arom), 7,58 -7,62 (m 1H, arom) , 8, 07-8,1 (d, 2H, arom); 13 C-RMN (CDCI3, 100 MHz) : 5,7, 7,2, 10, 4, 15,2, 21,3, 22,1, 22, 8, 26, 6 , 30,1, 37,5 , 43,3, 4 6,8, 59,0, 68, 8, 72,5, 74,6, 75, 4, 75, 7, 76, 6, 76, 9, 81,3, 84,3, 128, 8, 129, 4, 130,1, 133,8, 134,3, 140,9, 165,8, 169,4, 170,4, 201,4. Análise

Calculada C37H51N30iiSi: C, 59, 90; H, 6,93. Encontrada: C, 60,16; H, 6,89. 21

Exemplo 9

13-[N-Boc-N,0-(2,4-dimetoxibenzilideno)-β-isobutilisoserinoil]-143-azido-7-TES-bacatina III

Uma solução de 0,074 g (0,18 mmol) de ácido N-Boc-N,0-(2,4-dimetoxibenzilideno)-β-isobutilisoserina em 5 mL de tolueno, arrefecida a 0 °C, é adicionada sob fluxo de azoto e agitação a 0,08 g (0,11 mmol) de 7-TES-l 4β -azido-bacatina III, 0,04 g (0,18 mmol) de diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), 0,01 g (0,12 mmol) de dimetilaminopiridina (DMAP) e 0,003 g (0,02 mmol) de ácido p-toluenossulfónico (PTSA) . Depois de 1 hora a 70°C a mistura de reacção é arrefecida e filtrada e o sólido é lavado três vezes com diclorometano; as fases orgânicas combinadas são subsequentemente evaporadas a pressão reduzida. A cromatografia da reacção em bruto (Si02, n-hexano/EtOAc, 2,2:1,0) produz 0,089 g (0,08 mmol, 72%) do produto em epígrafe. I.V. (KBr, cm-1): 3491, 2957, 2111, 1731, 1614, 1508, 1368; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz) ressonâncias relevantes em: δ = 0,59 (m, 6H, 3 CH2) , 0,93 (m, 9H, 3Me), 1,71 (s, 3H, Me), 1,91 (m, 1H, Ηβ-6, Ji = 2,0

Hz, J2 = 11,2 Hz, J3 = 14,0 Hz), 2,11 (s, 3H, Me), 2,19 (s, 3H, Me), 2,33 (s, 3H, Me), 2,52 (m, 1H, Ha-6, J3 = 6,8 Hz, J2 = 9,6 Hz, J3 = 14,0 Hz), 3,83 (d, 1H, H-3) , 3,83 (s, 3H, OMe), 3,87 (s, 3H, OMe) , 4,04 (d, 1H, H-14, J = 8,8 Hz), 4,24 (d, 1H, H-20, J = 8,0 Hz), 4,32 (d, 1H, H-20) , 4,94 (m, 1H, H-5), 5,88 (d, 1H, H-2, J = 7,6 Hz), 6,25 (d, 1H, H-13, J = 8,8 Hz), 7,44-7,50 (m, 2H, arom) , 7,58-7,62 (m 1H, arom), 8,07-8,1 (d, 2H, arom). Análise Calculada C58H8oN4Oi7Si: C, 61,47; H, 7,11. Encontrada: C, 60, 89; H, 7,34.

Exemplo 10

13- (N-Boc-O-isobutilisoserinoil) -143-azido-bacatina III

Uma solução de 0,080 g (0,07 mmol) de 13-[N-Boc-N,0- (2,4-dimetoxibenzilideno)-β-isobutilisoserinoil]-14β-3ζίάο-7-TES-bacatina III em 2 mL de acetonitrilo e 2 mL de 22 piridina é adicionada, a 0 °C, a 0,8 mL (0,1 mL/10 mg de substrato) de ácido hidrofluórico-piridina. Depois de meia hora, a temperatura é levada para 25 °C. Depois de três horas a reacção é neutralizada pela adição de 4 mL de uma solução saturada de NH4C1 e extraída três vezes com 8 mL de AcOEt. As fases orgânicas são lavadas três vezes com uma solução aguosa saturada de CuS04, secas, filtradas e evaporadas a pressão reduzida. A reacção em bruto resultante (dissolvida em 1,5 mL de diclorometano) é adicionada a 0 °C a 0,7 mL de uma solução de cloreto de acetilo 0,1 M em MeOH. Depois de três horas a reacção é neutralizada pela adição de 3 mL de uma solução aquosa saturada de NH4C1. As fases orgânicas são secas, filtradas e evaporadas a pressão reduzida. A cromatograf ia (SÍO2, n-hexano/EtOAc, 1,0:1,2) produz 0,04 g (0,05 mmol, 70%) do produto em epígrafe. I.V. (KBr , cm" -1): 3461, 2110, 1734, 1636, 1373, 1242, , 1048; 1H-RMN (CDCI3, 4 : 0 0 MHz) : δ = 0, 97 (t, 6H, 2Me) 1,19 (s, 3H , Me), 1,20 (s, 3H , Me), 1,38-1 , 4 (br s, 11H), 1,68-1, 74 ( m, 1H, H- 5’) , 1,7 1 ( s, 3H, Me) , 1 .,88 (s, 3H, Me) , 1,91 (m, 1H, Ηβ-6, Ji = 2,3 Hz , J2 = 10,7 H z, J3 = 14,8 Hz; ), 2,24 (s, 3H , Me), 2, 43 (s, 3H , Me), 2,46-2 , 52 (b, 1H, OH) , 2,57 (m, 1H, Ha-6, Ji = 6, 6 Hz, J2 = 9 ,6 Hz, J3 = 14,9 Hz ), 3,76 (d, 1H, H- 3, J = 7,1 Hz) , 3, 85 (d, 1H, OH), 4,04 (d, 1H, r H-14, J = 8, 8 Hz) , 4,08 (m, 1H , H-3') , 4,26 (d, 1H, H-2 0, J = 8,8 Hz) , 4, 35 (d, 1H, H-2 0 ) , 4,39 (] na, 1H, H-7), 4,72 (d, 1H, H- 2'), 4, 98 (m, 1H, H-5, Jl = 2,3 1 Hz, J2 - = 9,6 Hz) , 5 , 88 (d, 1H, H-2 , J = 7,1 Hz) , 6, 07 (d, 1H, H-13, J = 8,8 H: z) , 6,28 (£ 3, 1H, H-10), 7, 44 -7,50 ( m, 2H, arom) , 7,58-7,62 (m 1H, arom) , 8, 07-8,1 (d, 2H, arom) ; 13( C-RMN (CDCI3, 100 MHz) : 10,0, 15 ,3, 21,3, 22,3 , 22 ,7, 23, 6, 23,7, 25, 1, 27,1, 28, 6, 35,9 , 40 ,8, 43,5, 45, 3 , 52 ,0, 59,0, 65, 5, 72,3, 74,1, 74, 8, 75,5 , 76 ,5, 77,2, 77, 6 , 80 ,5, 81, 6, 84,5, 128, 9, 129, 1, 130,1, 133, 9, 134,9, 139,1, 156,2, 165,7, 170,0, 171,1, 173,4, 202,9. Análise

Calculada C39H53NOHS1: C, 62,70; H, 7,34. Encontrada: C, 62,36; H, 7,49. 23

Exemplo 11

14p-amino-7-TES-13-cetobacatina III

Uma solução de 0,08 g (0,11 mmol) de 143-azido-7-TES-13-cetobacatina III em 3,2 mL de uma solução mista de acetonitrilo/água 9/1 é adicionada a 0,03 g (0,12 mmol) de trifenilfosfina. A reacção é arrefecida para 5 °C e depois de 18 horas é evaporada a pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (Si02 n-hexano/EtOAc/Et20, 1,8:0,7:0,3) produz 0,07 g (0,11 mmol, 97%) do produto em epígrafe: I.V. (KBr, cirT1) : 3500-3100, 3053, 1730, 1438, 1239 , 1063; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz) : δ = 0,58 (m , 6H, 3 ch2), 0,84 (s , 3H , Me) , 0, 93 ( m, 9H, 3Me) , 1,27 (s, 3H, Me) , 1,73 (s, 3H, Me) , 1, 90 (m, 1H, Ηβ-6, Ji = 2,0 Hz, J2 = 11,2 Hz, J3 = 14, 0 Hz) , 2,12 (s, 3H, Me) , 2,19 (m, 3H, Me) , 2,21 (s, 3H, Me) , 2,52 (m, 1H, Ha-6 , Ji - = 6,4 Hz, J2 = 9,2 Hz, J3 = 14, 0 Hz) , 3, 57 (s, 1H, H-14 ), 3, 84 (d, 1H, r H- 3, J - 6, 8 Hz), 4, 24 (d, 1H, H-20, J = 8, 8 Hz) , 4,30 (d , 1H , H- 20, J = 8,8 : Hz) , 4,47 (m, 1H, H-7, Ji = 10,4 Hz, J2 = 6, 4 Hz) , 4,89 (d, 1H, H-5, Ji = 2 Hz , J2 - = 9,6 Hz) , 5,86 (d, 1H, H-2, J = 6,8 Hz) , r 6,5 0 (s , 1H , H-: 10) , 7,43-7,45 (m, 2H, arom), 7,61-7,66 (m 1H, arom), 7,99-8,01 (d, 2H, arom);

Análise Calculada, C43H58N4Oi5Si: C, 59, 30; H, 6,71.

Encontrada: C, 60,3; H, 7,19.

Exemplo 12

14,1-carbamato de 14β-Amino-7-TES-13-cetobacatina III

Uma solução de 0,18 g (0,26 mmol) de 14β -amino-7-TES-13-cetobacatina III em 6 mL de CH2C12 a -78°C é adicionada a 0,13 mL (0,26 mmol) de uma solução de fosgénio 1,93 M em tolueno e 0,04 mL (0,51 mmol) de piridina com agitação. Depois de 1 hora a mistura de reacção é neutralizada pela mistura de 5 mL de água e extraída com 10 mL de diclorometano; as fases orgânicas são lavadas três vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas, filtradas e evaporadas a pressão reduzida. A cromatografia (Si02, n-hexano/EtOAc/Et20, 1,8:0,7:0,3) produz 0,16 g (0,22 24 mmol, 86%) do produto em epígrafe. I.V. (KBr, cm 1): 3342, 2955 , 1731, 1452, 1238, 1090; 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) : δ = 0, 60 (m, 6H, 3 CH 2), 0,93 (m, 9H, 3Me), 1,14 (s, , 3H, Me), 1,34 (s, 3H, Me) , 1,73 (: 3, 3H, Me) , 1, 92 (m, 1H, Ηβ-6, Ji = 2,4 Hz, J2 = 10,8 Hz, J3 = 14,0 Hz) , 2, 15 (s, 3H, Me) , 2,20 (m, 3H, Me) , 2,22 (s, 3H , Me), 2,52 (m, 1H, Ha-6 1, Ji = 6, 6 Hz, J2 = 9,7 Hz, J3 = 14,0 Hz), 3 , 83 (d , 1H, H-3 , J = 6,8 Hz) , 4,17 (s, 1H, H-14) , 4,23 (d, 1H, . H-20 , J = = 8,8 Hz) , 4,32 (d, 1H, H-20 , J = 8,8 Hz), 4 ,46 (m, , 1H, H-7, Ji = 10, 7 Hz, J2 = 6,5 Hz), 4,90 (d, 1H, H-5, Jz=l,9 Hz, J2 = 9,5 Hz), 6,02 (s, 1H, N-H), 6,06 (d, 1H, H-2, J= 6,9 Hz), 6,48 (s, 1H, H-10), 7,42-7,45 (m, 2H, arom), 7,58-7,61 (m 1H, arom), 7,96-7,98 (d, 2H, arom); 13C-RMN (CDC13, 100 MHz) : 5,7, 7,2, 10,4, 14,2, 19, 8 21,1, 22,1, 30,1, 32, 9, 37,3, 42, 6, 45, 4, 59, 2, 59, 3, 69, 7, 72,3, 74, 9, 76, 3, 80, 9, 84,2, 86,2, 128,4, 129, 0, 129, 9, 134,2, 138, 9, 151,1, 155, 7, 164, 6, 168, 9, 170,1, 195, 6, 199, 3. Análise Calculada C39H51NO12SÍ: C, 62,13; H, 6,82. Encontrada: C, 60,16; H, 6,89.

Exemplo 13

14,1-carbamato de 14P~amino-7-TES-bacatina III

Uma solução de 0,07 g (0,1 mmol) de 14p-amino-7-TES-13-cetobacatina III 14,1-carbamato em 4 mL de etanol a -40 °C é adicionada, com agitação, a 0,056 g (1,49 mmol) de boro-hidreto de sódio. A temperatura é levada a -18 °C depois, após 4 horas, mais 0,04 g (1,0 mmol) de boro-hidreto de sódio são adicionados. Depois de 18 horas, a mistura de reacção é neutralizada pela adição de 2 mL de ácido acético e extraída com 10 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas são secas, filtradas e evaporadas a pressão reduzida. O espectro de 1H-RMN do resíduo demonstra a presença de 14,1-carbamato de 14P-amino-7-TES-bacatina III e do seu epímero 13β numa proporção de α/β=62/38. A cromatografia da mistura (SÍO2, diclorometano/EtOAc, 1,0:0,9) produz 0,04 g (0,06 mmol, 62%) do produto em epígrafe. 1H-RMN (CDC13, 400 MHz): δ = 0,58 (m, 6H, 3 CH2) , 25 0, 93 (m, 9H, 3 Me ), 1, 08 (s, 3H, Me), 1,26 (s, 3H, Me) , 1,70 (s, 3H, Me) , 1,88 (m, 1H, Ηβ- - 6, Jj = 2,0 Hz, J2 = 10,0 Hz, J3 = 13,2 Hz) , 2,15 (s, 3H, Me: ) , 2,17 (m, 3H, Me) , 2,19 (s, 3H, Me), 2,52 (m, 1H, Ha-6, Jl = 7,2 Hz, J2 = 9,6 Hz, J3 = 14 : , 0 Hz) , 3, 66 (b, 1H, OH) , 3, 75 (d, 1H, H-3 , J - = 7,2 Hz) , 3,98 (d, 1H, H-14 J = 6, 0 Hz) , 4,15 (d, 1H, H-2 0 , J = 8,4 Hz), 4,23 (d, 1H, 1 H—2 0, , J - = 8, 4 Hz), 4,44 (m , 1H, H—7, Ji = 10,0 Hz, J2 = 6, 0 H z) , 4,66 (m, , 1H, H-13), 4, 93 (d , 1H, H-5, J 1 =2, 0 Hz, J2= 8 Hz) , 5, 98 (d, 1H, H-2, J ‘ = 7,2 Hz) , 6, 42 (s, 1H, Η—10 '), 7, 41-7 ,45 (m, 2H, arom), 7,! 58-7, 61 (m 1H, arom), 7 ', 98- 8,01 (d, 2H, arom) ; 13C-RMN (CDC13, . 100 MHz) : 5,7, 7, 2, 1 0,6, 15, 1 , 21 ,3, 22, 1, 22,6 , 2 ( 5,2, 30,1, 37,4 , 42,2, 46, 5 , 58, r 9, 61, 1 , 71,1, 72,3, 73 ,4, 75,4, 80,7, 84,3, 88, 9, 128,8, 128, 9, 129, 9, 132,5, 134,0, 143,1, 158,2, 165,3, 169,2, 170,3, 201,3. Análise

Calculada C39H53NO12SÍ: C, 61,97; H, 7,07. Encontrada: C, 62,3; H, 6,93.

Exemplo 14

14,1-carbamato de 13-[N-Boc-N,O-(2,4-dimetoxibenzilideno)-β-isobutilisoserinoil]-14P-amino-7-TES-bacatina III

Uma solução de 0,124 g (0,30 mmol) de N-Boc-N,O-(2,4-dimetoxibenzilideno)-β-isobutilisoserina em 6 mL de tolueno, arrefecida a 0 °C, é adicionada a 0,102 g (0,14 mmol) de 14,1-carbamato de 7-TES-l 4β -amino-bacatina III, 0,06 g (0,30 mmol) de diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), 0,02 g (0,15 mmol) de dimetilaminopiridina (DMAP), e 0,005 g (0,03 mmol) de ácido p-toluenossulfónico (PTSA), com agitação e fluxo de azoto. Depois de 2 horas a 70°C, mais 0,045 g (0,11 mmol) de N-Boc-N,O-(2,4-

dimetoxibenzilideno)-β-isobutilisoserina e 0,022 g (0,11 mmol) de DCC são adicionados. Depois de mais 3 horas, a reacção é arrefecida e filtrada. O sólido foi lavado três vezes com diclorometano; as fases orgânicas combinadas são subsequentemente concentradas a pressão reduzida. A cromatografia da mistura de reacção (Si02, n- 26 hexano/EtOAc/CH2Cl2, 1,0:0,6:0,6) produz 0,136 g (0,12 mmol, 86%) do produto em epígrafe. I.V. (KBr, cm-1) : 3435, 2956 , 1735, 1454, . 1369, 1235; -RMN (CDC13, 40 0 MHz) ress onâncias relevantes: δ = 0,5 8 (m , 6H, 3 CH2) , 0 , 93 (m, 9H, 3Me), 1, 75 (s, 3H, Me) , 2,19 (s, 3H, Me), 2, 26 (s, 3H, Me) , 2,52 (m , 1H, Ha-6, J2 CD II Hz, J2 = 10,0 Hz , Ji i = xT \—1 Hz) , 3,87 (s , 3H, OMe), 3, 8 8 (s, 3H, OMe) , 4,22 (d, 1H , H- 20, II <\ 05 Hz) , 4 ,26 (d, 1H, H- 20) , 4, 90 (m, 1H , H- -5, J = CM r-~ Hz), 6,0 5 (d, 1H, H-2, J = CM Γ" Hz) , O 1 > 44 (m, 2H, arom), 7,56-7,60 (m 1H, arom), 7,98-7,99 (d, 2H, arom). Análise Calculada C59H80N2Oi8Si: C, 62,53; H, 7,11.

Encontrada: C, 63,3; H, 6,99.

Exemplo 15 14,1-carbamato de 13-(Ν-Βοο-β-isobutilisoserinoil)-140-

amino-bacatina III

Uma solução de 0,114 g (0,10 mmol) de 14, 1-carbamato de 13-[N-Boc-N,O-(2,4-dimetoxibenzilideno)-β- isobutilisoserinoil]-14p-amino-7-TES-bacatina III em 1,6 mL de diclorometano é adicionada, a 0 °C, a 1,02 mL de uma solução de cloreto de acetilo 0,01 M em metanol. Depois de 24 horas a 5 °C, a mistura de reacção é neutralizada pela adição de 7 mL de uma solução aquosa saturada de NH4C1 e extraída com 10 mL de AcOEt. As fases orgânicas combinadas são subsequentemente secas e concentradas a pressão reduzida. A purificação cromatográfica (Si02, n- hexano/EtOAc/Et20 1:0,7:0,3) produz 0,06 g (0,061 mmol, 66%) do produto em epígrafe. 1H- RMN (cdcIs, 400 MHz) : δ = 0, 97 (t, 6H, 2Me) , 1,25-1, , 31 (b t 8H [, 2Me e 2H de H- 4'), 1,37 (s, 9H, 3Me) , 1,69-1, 72 (s, 4H, Me, r H-5'), 1,78- 1,96 (m, 4H, Ηβ-6, Me) , 1 >,25 (s, 3H, Me) t 2,33 (S, 3H, Me) , 2,55 (m, 1H, Ha-6) , 3,05 (d, 1H , OH, J = 6,4 Hz) , 3, 76 (d, 1H, H-3, J = 7,2 Hz) , 4,15 - 4,22 (m r 3H, H-14 , H -2', H3'), 4,28 (d, 1H, H-20), 4,35 (d, 1H, H- -21 0) , 4,38 (m, 1H, H -7) , 4,73 (d, 1H, Ν' -H, J = 9,6 Hz) , 4, 94 (m, 1H, H-! 5, Ji = 0,8 Hz, J2 = 7, 6 Hz) , 6 ,02 (d, 1H, H -2 r J = 7, 6 Hz) , 6,11 (d, 27 1H, H-13, J = 6,8 Hz, J = 1,6 Hz) , 6,26 (s, , 1H, H-10), 7,42-7,45 (m, 2H, arom), 7,54-7, 58 (m 1H, arom), 8, 02-8,1 (d, 2H, arom) ; 13C RMN (CDC13, 100 MHz) ressonâncias relevantes: 10,2, 15,4, 21,2, 21,8, 22,9, 23,4, 23, 8, 25, 0, 26, 3, 28,7, 30, 1, 35,8, 41,8, 42,5, 44, 9, 51, 8, 57, 8, 58, 8, 71,2, 72,1, 73,0, 75,3, 76,4, 81,2, 81,7, 84,4, 128,7, 128, 9, 130, 0, 134 ,0, 134,1, 140,1, 156,4, 164, 9, 173,5, 202,5; Análise Calculada C44H58N2O 16· C, 60,68; Η, 6,71. Encontrada: C, 61,2; Η, 6,99.

Exemplo 16

13-[N-Boc-N,0-(2,4-dimetoxibenzilideno)-β-isobutilisoserinoil]-7-TES-14p-amino-bacatina III

Uma quantidade catalítica de paládio sobre carvão é adicionada a uma solução de 0,052 g (0,05 mmol) de 13-[N-Boc-N,0-(2,4-dimetoxibenzilideno)-β-isobutilisoserinoil]-14β-azido-7-TES-bacatina III em 2,0 mL de MeOH, depois gás hidrogénio é borbulhado na mesma. Depois de 18 horas à temperatura ambiente, a mistura de reacção é filtrada por um leito de celite e o sólido é lavado com 6 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas resultantes são aquecidas a 45 °C durante 20 minutos e, subsequentemente, evaporadas a pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (Si02, n-hexano/EtOAc/CH2Cl2 0,7:0,3:1,0) produz 0,72 g (0,064 mmol, 70%) do produto em epígrafe. I.V. (KBr, cm-1): 3449, 2957, 1726, 1617, 1368, 1237, 1105; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz) ressonâncias relevantes em δ = 0,58 (m, 6H, 3 CH2) , 0,94 (m, 9H, 3Me), 1,07 (m, 10H), 1,72 (s, 3H, Me), 2,12 (s, 3H, Me), 2,18 (s, 3H, Me), 2,30 (s, 3H, Me), 2,51 (m, 1H, Ha-6), 3,35 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 3,83 (s, 3H, OMe) , 3,88 (s, 3H, OMe) , 4,26 (m, 2H, 2H-20) , 4,53 (m, 3H) , 4,93 (d, 1H, H-5) , 5,85 (d, 1H, H-2, J= 7,2 Hz), 6,06 (d, 1H, H-13) , 6,45-6,51 (m, 3H) , 6,59 (s, 1H, H-10) , 7,42-7,45 (m, 2H, arom), 7,54-7,60 (m 1H, arom), 8,00-8,02 (d, 2H, arom). Análise Calculada C58H82N2Oi7 Si: C, 62,91; H, 7,46. Encontrada: C, 63,4; H, 6,87. 28

Exemplo 17

13-(Ν-Βοσ-β-isobutilisoserinoil)-143-amino-bacatina III

Uma solução de 0,107 g (0,09 mmol) de 13-[N-Boc-N,0-(2,4-dimetoxibenzilideno)-β-isobutilisoserinoil]-7-TES- 14β-amino-bacatina III em 2,7 mL de acetonitrilo e 2,7 mL de piridina é adicionada, a 0 °C, a 10,7 mL (0,1 mL/10 mg de substrato) de ácido hidrofluórico-piridina. Depois de meia hora a temperatura é levada para 25 °C. Depois de três horas a reacção é neutralizada pela adição de 6 mL de uma solução aquosa saturada de NH4C1 e extraída três vezes com 8 mL de AcOEt. As fases orgânicas são lavadas três vezes com uma solução aquosa saturada de CuS04, secas, filtradas e evaporadas a pressão reduzida. A reacção em bruto resultante é dissolvida em 3,5 mL de diclorometano, depois adicionada, a 0 °C, a 1,15 mL de uma solução de cloreto de acetilo 0,1 M em MeOH. Depois de três horas, a reacção é neutralizada pela adição de 5 mL de uma solução aquosa saturada de HH4C1 e extraída com 8 mL de AcOEt. As fases orgânicas são secas, filtradas e evaporadas a pressão reduzida. A cromatografia (Si02, n-hexano/EtOAc, 1,0:1,2) produz 0,0! 5 g (0, 0 6 mmo1, 70 %) do produto em epígrafe. 3H- RMN (CDCla, 40 0 MHz): δ = = 1, 00 (m, 6H, 2Me), 1, 14 (s, 3H, Me) , 1,19 (s, 3H , Me; > # 1,32 (s, 9H, 3Me), 1, 62-: 1,78 (s, 4H, Me, H- 5' ) , i, , 84-1 , 94 (m, 4H, Ηβ-6, Me), 2,24 (s, 3H, Me) , 2,39 (s, 3H, Me) , 2, 55 (m , 1H , Ha-6, Ji = 6,4 Hz, J2 = 9, 6 Hz, J3 = 14, 8 Hz) , 3, 09 (b , 1H , OH), 3,35 (d, 1H, J = 9,2 Hz) , 3 ,74 (d, 1H, J = 7, 2 Hz) , 1 00 1—1 33 (m , 4H, H- 2', H3', 2H-20), 4,41 (m, 1H, r : H-7) , 4,70 (d, 1H, N '-H, J = 9, 6 Hz), 4, . 95 (m, 1H, H-5 , Ji = 2 H: N > 11 > Hz) , 5, 81 (d, 1—1 H-2, J 7, 6 Hz) , 5, 90 (d, , 1H , H-13, J = 9,2 Hz, J = 1,2 Hz), 6,27 (s, 1H, H-10) , 7,42-7,46 (m, 2H, arom) , 7,52-7,61 (m 1H, arom), 8,0-8,06 (d, 2H, arom); 13C-RMN (CDC13, 100 MHz) : 10, 1, 15, 3, 21,3, 22,3, 23, 0, 23, 7, 24,4, 25, 1, 26, 8, 28, 6, 30,1, 35, 8, 42,2, 43,3, 45, 0, 51,4, 53,5, 58,7, 72,3, 72, 9, 75, 1, 75,3, 75,7, 80, 6, 81,5, 29 84, 5, 128,8, 129, 8, 130, 0, 133, 4, 135, 0, 138,8, 156, 1, 165,6, 169,8, 171,4, 203,3, MS (mz) (M+ calculada, C43H60N2O15 844,4), 845, 4, 789, 5, Análise Calculada C43H60N2O15: C, 61,12; H, 7,16. Encontrada: C, 62,3; H, 6,99. Exemplo 18

14,1-carbamato de 13-[N-Boc-N,O-(2,4-dimetoxibenzilideno)-β-isobutilisoserinoil]-7-TES-14P-t-butoxicarbamoil-bacatina III

Uma solução de 0,11 g (0,10 mmol) de 13-[N-Boc-N,0-(2,4-dimetoxibenzilideno)-β-isobutilisoserinoil]-7-TES-l 4β-amino-bacatina III em 3 mL de diclorometano é adicionada a 0,04 g (0,20 mmol) de BOC20, 0,03 mL (0,21 mmol) de trietilamina e 0,006 g (0,05 mmol) de dimetilaminopiridina, à temperatura ambiente. Depois de 3 horas a reacção é neutralizada pela adição de 4 mL de uma solução aguosa saturada de NH4C1 e extraída três vezes com 6 mL de diclorometano. As fases orgânicas são secas, filtradas e evaporadas a pressão reduzida. A cromatografia (Si02, n- hexano/EtOAc/CHCl3, 8,0:3,0:5,0) produz 0,09 g (0,06 mmol, 69%) do produto em epígrafe. I.V. (KBr, cm-1): 3450 , 2: 961, 1803, 1733 r 1370, 1239, 1C ) 8 S >; 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz ) ressonâncias relevantes em δ = 0, 59 (m, 6H, 3 ch2), 0, 94 (m, 9H, 3Me) f 1,37 (s, 9H) , 1, 72 (s, r 3H , Me) , 2,19 (s, 3H, Me), 2,23 (s, 3H, Me) , r 2,46 ( s, 3H, Me) , 2,52 (m, 1H, Ha-6), 3,82 (s, 3H, OMe), 3, 88 (s , 3H, OMe) , 4,18 (d, 1H, H-20, J = = 8 H: z) , 4,24 (d , 1H, H -20 , J = 8 Hz) , 4,56 (m, 3H), 4,76 (d, 1H, J = 7,2 Hz) , 4, 93 (d, 1H, H-5) , 6,01 (d, 1H, H-2, J = 7 ,2 Hz) , 6,36 (s, 1H, H- -10) , 6, 42 (d, 1H) , 6,4 :7 6,51 (m, 3H) , 7, 32-7, 42 (m, 2H r arom), 7,51-7,58 (m 1H, arom) , 7, 92-7, 98 (d, 2H, arom) ; 13C-RMN (CDC13, 100 MHz) : ressonâncias relevantes: 5,7, 7, 2, 10,7 , 15,5, 21, 2, 22,2, 22,4, 22, 9, 23,7, 26, 7, 28,1 , 28, 6, 37,4, 42, 1, 43,7, 46,3, 55, 5, 55,7, 58, 7, 59,8 , 71,3, 72,1, 74, 1, 74,7; 76,2, 80,2, 84,4, 84 :,8, 104,5, 128,5, 129, 0, 129, 9, 133,9, 134, 1, 139 ,5, 150, 4, 151,2, 159,2, 164,6, 171, 0, 30 200,7; Análise Calculada C64H94N2Oi9Si: C, 62,8; H, 7,74. Encontrada: C, 61,3; H, 6,64.

Exemplo 19

14,1—carbamato de 13-(N-Boc-3-isobutilisoserinoil)-143~t-butoxicarbamoil-bacatina III

Uma solução de 0,08 g (0,07 mmol) de 14,1-carbamato de 13-[N-Boc-N,O-(2,4-dimetoxibenzilideno)-β-isobutilisoserinoil]-7-TES-14P-t-butoxicarbamoil-bacatina III em 2,1 mL de acetonitrilo e 2,1 mL de piridina é adicionada, a 0 °C, a 0,8 mL (0,1 mL/10 mg de substrato) de ácido hidrofluórico-piridina. Depois de meia hora a temperatura é levada a 25 °C. Depois de três horas a reacção é neutralizada pela adição de 6 mL de uma solução aquosa saturada de NH4C1 e extraída três vezes com 7 mL de AcOEt. As fases orgânicas foram lavadas três vezes com uma solução aquosa saturada de CuS04, secas, filtradas e evaporadas a pressão reduzida. A reacção em bruto resultante é dissolvida em 3 mL de diclorometano, depois é adicionada a 0,82 mL de uma solução de cloreto de acetilo 0,1 M em MeOH, a 0 °C. Depois de três horas a reacção é neutralizada pela adição de 7 mL de uma solução aquosa saturada de NH4C1 e extraída com 8 mL de AcOEt. As fases orgânicas são secas, filtradas e evaporadas a pressão reduzida. A cromatografia da mistura resultante (Si02 n-hexano/EtOAc, 1,0:1,2) produz 0,03 g (0,06 mmol, 46%) do produto em epígrafe. I.V. (KBr, cm 1) : 3450, 2961, 1803, 1733, 1506, 1370, 1239, 1089, 732; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz) ress onâncias relevantes em o II IO ,98 (m, 6H, 2Me) r 1, ,28 (s, 3H, Me) , i,3: I (s, , 3H , Me) , 1,38 (s, 9H, 3Me) , 1, 43 (s, 9H, 3Me) , 1, 6 6 (] n, 1H, H-5'), 1,72 (s, 3H, Me) , 1, 91 (m, 4H, Ηβ-6 , Me ), 2, , 25 (s, 3H, Me ) , 2,53 (m, 4H, Me, Ha- 6: • , 3, 82 (d, 1H, H-3, J = 7, 2 Hz) , 3, 95 (b, 1H, OH) , 4, 07 (m, 1H, H-3 ' ) , 4 , 25 (m, 3H, 2H-20, H-2 ' ) , 4,42 (m, H r H- 7) r 4,74 (d, 1H, H-14, , J = 7 ,6 Hz) , 4,89 (d, , 1H, N-H, j = 8, , 8 Hz) , 4,96 (m, 1H, H-5, J 2 = 7,6 Hz), 6,01 (d, 1H, H-2, J = 7,2 2 31

Hz), 6,26 (m, 2H, H-10, H-13) , 7,38-7,42 (m, 2H, arom) , 7,54-7,58 (m 1H, arom), 7, 95-7, 97 (d, 2H, arom); 13C-RMN (CDC13, 100 MHz) : 10,2, 16, 0, 21,2, 22, 6, 23,3, 23,5, 25,3, 27,0, 28,1, 28,7, 35, 9, 42,0, 45,2, 51, 6, 58, 9, 59, 5, 71,2, 72,1, 74,2, 75,3, 76,3, 80,7, 84,6, 85,4, 128,4, 129, 0, 129, 9, 133,3, 134,0, 141,4, 150,2, 155, 9, 164,4, 169,5, 171,0, 171,2, 172,1, 202,5; Análise Calculada C48H68N2Oi7: C, 61,00; H, 7,25. Encontrada: C, 61,3; H, 6,64. Exemplo 20 14,1-tiocarbamato de 13-[N-Boc-N,O-(2,4-

dimetoxibenzilideno)-β-isobutilisoserinoil]-7-ΤΕ3-14β-amino-bacatina III

Uma solução de 0,171 g (0,15 mmol) de 13-[N-Boc-N, 0-(2,4-dimetoxibenzilideno)-β-isobutilisoserinoil] -7-ΤΕ3-14β-amino-bacatina III em 7 mL de acetonitrilo é adicionada, à temperatura ambiente, a 0,14 g (0,61 mmol) de di-2-piridil-tionocarbonato. Depois de duas horas, a mistura de reacção é neutralizada pela adição de 4 mL de água e extraída três vezes com 6 mL de diclorometano. As fases orgânicas são secas, filtradas e evaporadas a pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (Si02, n- hexano/EtOAc/CH2Cl2, 7,0:5,0:8,0) produz 0,13 g (0,11 mmol, 69%) do produto em epígrafe. I.V. (KBr, cm-1): 3446, 2958, 1732, 1694, 1595, 1278, 1167; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz, 55 °C) ressonâncias relevantes em: δ = 0,60 (m, 6H, 2 CH3), 0, 95 (m, 9H r 3Me) , 1,08 (m, 6 H) , 1 \—1 1 00 \—1 48 (m, 18H), 1,73 (s, 3 H, Me ), 2,13 (s, 3H, Me) , 2,1 9 (s, 3H, Me) , 2,23 (s, 3H, Me) , 2, 51 (m, 1H, 1 na-6, r Jl = = 6, 6 Hz, J2 = 9,7 Hz, J3 = 14,3 Hz) r 3,' 78 (d ., 1H , H- 14, , Ji = = 7,4H z) , 3, 82 (s, 3H, OMe) , 3, 87 (s , 3H, OMe) , 4, 23-4, 29 (m, 3H , H -3, 2H -20, J = 7,2 Hz) , 4, 44 i (m, 2H, H-7, H-3 ') , 4, 90 (m, 1H, H-5, J = KD co Hz) , 6, 09 (d, 1H, H -13, J = 7,1 Hz) , 6,1 3 (d, 1H, H-2, J = 7,2 Hz) r 6, 48 (m, 4H, arom) , 7 ,37-7, 41 (m, 2H , arom), 7, 54 -7,57 ( m 1H, arom) , 7, • 96-7, 98 (d, 2H, arom); 13c -RMN (CDCI3, 1 00 MH z) : 5 , 69, 7, 17 10, 7, 15,0, 21, 1, 22, 3, 22,6, 32 22,8, 25,7, 26,2, 28 ,5, 37 ,3, 42, 7, 46, 4 , 55,6, 55, 7, CJI 00 > 00 > 62,8, 70,6, 72 , 1, 74 , 6, 75, 7, 76, 2 > OO O > <\ OO > 3, 86,9, KO co <\ 104,3, 128,8 r 128, 8, 129, 1, 129, 9, 133, 8, 134,7, 137, 9 , 159,0, 161, 6, 164 ,8, 169,2, 169, 9, 171, 5, 187,9, 200,4, ; Análise Calculada C60H84N2CL7SS i : C, 61, 83; H, 7,26. Encontrada: C, 61,2; H, 7,3.

Exemplo 21

14,1-tiocarbamato de 13-(N-Boc-P-isobutilisoserinoil)-14β-amino-bacatina III

Uma solução de 0,11 g (0,10 mmol) de 14,1-tiocarbamato de 13-[N-Boc-N,0-(2,4-dimetoxibenzilideno)-β- isobutilisoserinoil]-7-TES-14p-amino-bacatina III em 2,7 mL de acetonitrilo e 2,7 mL de piridina é adicionada, a 0 °C, a 1,1 mL de ácido hidrofluórico-piridina. Depois de meia hora, a temperatura é elevada para 25 °C. Depois de duas horas, a reacção é neutralizada pela adição de 6 mL de uma solução aquosa saturada de NH4C1 e extraída três vezes com 11 mL de AcOEt. As fases orgânicas são lavadas três vezes com uma solução aquosa saturada de CuS04, secas, filtradas e evaporadas a pressão reduzida. A reacção em bruto resultante (dissolvida em 4 mL de diclorometano) é adicionada, a 0 °C, a 1,2 mL de uma solução de cloreto de acetilo 0,1 M em MeOH. Depois de três horas a reacção é neutralizada pela adição de 7 mL de uma solução aquosa saturada de NH4C1 e extraída com 8 mL de AcOEt. As fases orgânicas são secas, filtradas e evaporadas a pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (Si02, EtOAc/n-hexano, 1,4:1) produz 0,03 g (0,05 mmol, 62%) do produto em epígrafe. I.V. (KBr, cnT1) : 3343, 2960, 1735, 1686, 1514, 1239, 1088, 733; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz) : δ = 0,99 (m, 6H, 2Me), 1,29 (s, 3H, Me), l,41(s, 9H, 3Me) , 1,73 (s, 3H,

Me), 1,74-1, 94 (m, 10H, Ηβ-6, H-5' , H-4 ' , 2Me) , 2,24 (s, 3H, Me), 2,31 (s, 3H, Me), 2,48 (m, 1H, HCC-6, Ji = 6,4 Hz, J2 = 9,0 Hz, J3 = 15,0 Hz), 3,72 (d, 1H, H-3, J= 7,2 Hz), 4,10 - 4,18 (m, 2H, H-2 ' , H3' ) , 4,28 (m, 2H, H-20) , 4,36 33 (m, 2H H-7, H-20) r 4,78 (d, 1H, Ν' - H, J = 9,2 Hz) , 4 , 94 (m, 1H , H-5, J3 = 2 ,4 Hz, J2 = 9, 6 Hz) , 6, , 09 (d, 2H, H -2, H- 13, J = 7,6 Hz) , 6 ,26 (s, 1H, H-10 ) , 7,40- -7,45 (m, 2H, arom), 7,49- 7,52 ( 1H, arom), 7, 99- -8, 01 (d, 2H, arom), 9, 33 (s, 1H, r NH) ; 13C-RMN (CDC1 3, 100 MHz) : : 10,2, 15 r 3, 21,2, 21,9, 23,1, 23,7, 25 ,0, 26,2 r 28,7, 35, 9, 41 , 6, 42,7, 45,3, 52,0, 58, 9, 62 ,0, 70,7 r 72,0, 72,8, 75 ,3, 76,4, 76,7, 81,2, 82, 1, 84,4 b 94,8, 12 8,8, 129, 8, 130 ,0, 133,9, 134, 1 , 139, , 9 , 156,2, 164 ,8, 169,5, 171,0, 173 ,5, 202,3; Análi se Calculada c44 h58n2 O15S: C , 59, 58; H, 6, 59.

Encontrada: C, 61,3; H, 6,64.

Exemplo 22

7-TES-14-(Boc)-triazenil-13-cetobacatina III (0,06 g, 0,52 mmol) de terc-butóxido de potássio são suspensos a -75°C, sob fluxo de azoto e forte agitação, em 1,5 mL de THF anidro. Depois de 10 minutos uma solução de 0. 13 g (0,19 mmol) de 7-TES-13-cetobacatina III em 1,0 mL de THF e 0,7 mL de DMPU é adicionada em 3 minutos à mesma temperatura. Depois de 15 minutos, 0,06 g (0,41 mmol) de terBoc-azida dissolvida em 1 mL de THF é adicionada em dois minutos a -70 °C. Depois de duas horas e depois da temperatura ter sido elevada para -50 °C, a reacção é

neutralizada pela adição de 5, 0 mL de uma solução aquosa saturada de NH4C1. A temperatura é lentamente elevada para 20°C e a mistura de reacção é diluída com 3,0 mL de Et20 e extraída com 6,0 mL de uma solução aquosa saturada de NH4C1. As fases orgânicas são lavadas três vezes com água, secas, filtradas e evaporadas a pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (Si02, n-hexano/EtOAc, 2,3:1,0) produz 0,022 g (0,26 mmol, 50%) do produto em epígrafe.

1. V. (KBr, cm-1): 3500-3100, 2962, 1731, 1374, 1238; 1H-RMN (CDC13, 400 MHz) : 1H-RMN (CDC13, 400 MHz) : ressonâncias relevantes δ = 0,58 (m, 6H, 3CH2), 0,91 (m, 9H, 3Me) , 1,11 (s, 3H, Me), 1,31 (s, 3H, Me), 1,55 (s, 9H, 3Me), 1,71 (s, 3H, Me), 1,88 (m, 1H, Ηβ-6) , 2,20 (s, 3H, Me), 2,21 (s, 3H, 34

Me) , 2 , 22 (: s, 3H, Me), 2,52 (m, 1H, Ha-6), 3,91 (d, 1H, H- 3) , 4, 23 (s , 2H , 2H-20) , 4,47 (m, 2H, H-7, H-14), 4, 92 (d, 1H, H- 5) , 5 , 80 (d, 1H, CH2), 6, 54 (S, . 1H, H-10), 6, 89 (S, 1H) , 7 , 38- -7, , 60 (m, 4H, arom), 7, 96- 7, ! 39 (m, 2H, arom ); ] 3c- RMN (CDC1; 3, 100 MHz): δ = 5,5, 7 ,0, 10 ,0, 14,3, 19,2, 21 ,0, 22,0 r 28, 3, 33 1,8, 37, 3, 43,1, 45 >,1 , 59, 3, 72,5, 73 ,5, 73, 9 r 75, 6, 76 ,4, 76,7, 80,8, 83, 3, 84,0, . 128,9, 129 ,0, 129, 2, 130, 3, 130,4, 133,7, 138,6 t 150,4, 152,1, 165 ,7, 169, 2, 171 ,0, 194,7, 200,3; MS (mz) (M+ calculada, C42H59N3O13SÍ 841,4), 842,4, 714, 652, 574; Análise Calculada C42H59N3O13SÍ: C, 59,91; H, 7,06. Encontrada: C, 58,9; H, 6,57 .

Exemplo 23

14-[N,N'-bis-(benziloxicarbonil)hidrazlno]-7-Boc-13-cetobacatina III

0,16 g (1,47 mmol) de terc-butóxido de potássio são suspensos, sob fluxo de azoto e forte agitação, em 3,0 mL de THF anidro a -72°C. A mistura é adicionada, em dois minutos e à mesma temperatura, a 0,37 g (0,54 mmol) de 7-Boc-13-cetobacatina III em 2,5 mL de THF e 1,8 mL de DMPU. Depois de 15 minutos, 0,32 g (1,19 mmol) de di-terc-benzil-azodicarboxilato dissolvido em 3,0 mL de THF e 0,2 mL de DMPU são adicionados, lentamente a -68 °C. A temperatura é elevada para -50 °C e, depois de 8 horas a mistura de reacção é neutralizada pela adição de 2 mL (0,03 mmol) de ácido acético diluído com 10 mL de éter etílico é extraída com 10 mL de uma solução aquosa saturada de NH4C1. As fases orgânicas são lavadas três vezes com água, secas, filtradas e evaporadas a pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (Si02, n-hexano/EtOAc, 1,3:5,0) produz 0,30 g (0,29 mmol, 55%) do produto em epígrafe. -RMN (CDCI3, 400 MHz) : δ = 0,86 (s, 3H, Me) , 1,23 (s, 3H, Me) , 1,47 (s, 9H, 3Me) , 1,82 (s, 3H, Me) , 1, 97 (m, 1H, Ηβ-6, - Ji = 2,5 Hz, J2 = 10, 9 Hz, J3 = 14, 3 Hz) , 2,13 (s, 3H, Me) , 2,18 (s, 3H, Me) , 2,19 (s, 3H, Me) , 2,59 35

(m, 1H, Ha-6, , Ji = 7,2 Hz, j2 = 9,5 Hz, J3 = 14,3 Hz) , 4 ,14 (d, 1H, H-3, 6,2 Hz), 4,24 (d, 1H, H-20, J = = 8, 6 Hz) , 4 ,37 (d, 1H, H-20 , J = 8,6 Hz) , 4, 90 (s, 1H, H- -14) , 4, 92 (d, 1H, H-5 , Ji - = 2,5 Hz, J2 = 9,5 Hz) , 4,99 (d , 1H , CH2, - J = 12, 5 Hz ), 5,06 (d, 1H, CH2, J = 12,5 Hz), 5, : 12 (d, 1H, ( 3H2, J = ‘ 12, 5 Hz) , 5,18 (d, 1H, ch2, J = 12,5 Hz) , 5, 41 ( m, 1H, H-7 , Ji = 10, 8 Hz, J2 = 6,9 Hz) , 5,62 (s, 1H) , 5, 97 ( d, 1H, H-2 , J = 6,2 Hz) , 6,56 (s, 1H, H-10), 6,89 (s, 1H) , 7, 15- 7,3 0 (m , 1 OH, r arom), 7,34- 7,40 (m, 2H, arom) , 7, 50-7 , 55 (m 1H, arom), 8, 25 (d, 2H, arom); 13c-rmn (cdci3, 100 MHz ) : δ = 10, 9, 1 L 4,4 , 20,1, 21,0, 22,0 , 27, 9, 33,6 , 43 5,5, 45 , 9, 57, 2, < 56,1, 6 8, 8, 69, 5, 73, 6 , 74,4, 75,2 , 70 >, 8, 76 ,8, OO 0 9, ! 83,3, 84,2, 127,5, 12 8,3, 128,5, 128, 6, 128 ,7, 128 ,8, 128, 9 , 129,2, 131, 1, 1 33, 6, 135, 0, 135, 3, 138 ,4, 152 , 6, 153,3 , 157,0, 158, 0, 1 66,2, 168,4, 171, 7, 196 ,4, 200 ,2; Análi se Calculada C52H58N2017: C, 63 ,53; H, 5, 95. Encontrada: C, 62,5; H, 6,02. Exemplo 24 14- [N, N' -bis- (Boc) hidrazino] · -7-Boc-13-cetobacatina III 0,16 g de terc-butóxido de potássio (1,47 mmol) são suspensos, sob fluxo de azoto e forte agitação, em 3, 0 mL de THF anidro a -72 °C. A mistura é adicionada, em dois minutos e à mesma temperatura, a 0,37 g (0,54 mmol) de 7-Boc-13-cetobacatina III em 2,5 mL de THF e 1,8 mL de DMPU. Depois de 15 minutos, 0,27 g (1,19 mmol) de azodicarboxilato de di-terc-butilo dissolvido em 3,0 mL de THF e 0,2 mL de DMPU são adicionados, lentamente a -68 °C. Depois de 1 hora a reacção é neutralizada pela adição de 2 mL (0,03 mmol) de ácido acético diluído com 10 mL de éter etílico e extraída com uma solução aquosa saturada de NH4C1. As fases orgânicas são lavadas três vezes com água, secas, filtradas e evaporadas a pressão reduzida. A cromatograf ia do resíduo (Si02, n-hexano/EtOAc, 1,3:5,0) produz 0,35 g (0,37 mmol, 70%) do produto em epígrafe. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) : δ = 1,00 (s, 3H, Me), 1,26 (s, 3H, 36

Me) , 1,35 (s, r 9H, 3Me) , 1, 40 (s, 9H, 3Me), 1,46 (s, 9H, 3Me) , 1,82 (s , 3H, Me) , 1, 97 ' (m, 1H, Ηβ-6, Ji = 2,6 Hz, J2 = 10,7 Hz, J3 = 14, 3 Hz) , 2,17 (s, 3H, Me) , 2,1! 3 (s, 3H, Me), 2,21 (s, 3H, Me) , 2,59 (m, 1H, Ha-6 r Jl = 7 , 0 Hz, J2 = 9,7 Hz, J3 = 14,3 Hz) , 4,15 (d, 1H, H—3, 6, 3 Hz), 4,23 (d, 1H, H-20 , J = 8, 4 Hz) , 4,35 (d , 1H, H- 20, J = 8,4 Hz), 4,90 (d, 1H, H-5, Ji = 2,2 H z, J2 = 9,7 Hz :), 5,14 (s, 1H , H-14), 5, 41 (m, 1H, H-7, Ji = 10,7 Hz, J2 = 6, 9 Hz), 5, 58 (s, 1H), 5, 97 (d, 1H, H-2, J = 6, 4 Hz), 6,53 (s, 1H :, H-10) , 6,58 (s, 1H) , 7,38-7,42 (m, 2H, arom), 7 ,50-7,55 (m 1H, , arom), 8,29 (d, 2H, arom) ; 1- 3C-RMN (CDC13, 100 MHz :): δ = 10,9, 14, 3 , 20 ,1, 21,0, 21, 9, 27, 9, 28, 1, 28,2, 33, 7 , 34,6, 43, 6 , 45 ,9, 57,3, 65, 1, 73,4, 74, 5, 75,0, 76, 1 , 76,8, 80, 9 , 82, 7, 83,2, 83,3, r 84, 2, 128,4 , 129,4, 131,2, , 133,3, 138, 5, 1! 52, 6, , 153 ,2, : 155, 8 , 157,3, 166,2, 168,4, 171,7, 196, 9, 200,4; Análise Calculada C46H62N2Oi9: C, 58,34; H, 6,60. Encontrada: C, 60,3; H, 6,64.

Exemplo 25 13-Cetobacatina III 13,14-triisopropilsilil enoléter

Uma solução de 0,07 g (0,10 mmol) de 7-TES-13-cetobacatina III em 2 mL de THF anidro é adicionada a 0,25 mL (0,25 mmol) de uma solução de terc-butóxido de potássio 1,0 M, com agitação e fluxo de azoto, a -75 °C. Depois de 12 minutos, 0,04 mL (0,17 mmol) de cloreto de triisopropilsililo são adicionados muito lentamente com uma seringa à mesma temperatura. Depois de 45 minutos, a reacção é neutralizada pela adição de 7 mL de uma solução aquosa saturada de NH4C1 e extraída três vezes com 15,0 mL de Et20. As fases orgânicas são lavadas quatro vezes com água, secas, filtradas e evaporadas a pressão reduzida. A cromatografia do resíduo (SiCq, n-hexano/Et0Ac/Et20, 1,8 1:0,7:0,5) produz 0,035 g (0,04 mmo 1, 43%) do composto em epígrafe . I .V. (KBr, cm 3) : 3474, 2948, 1725, 1369, 123 19, 1108, 732; ΧΗ- RMN (CDC13, 400 MHz) : δ = 0, 58 (m, 6H, 3 CH 2) , 0,92 (m, 9H, 3Me), 1,05 (s, 3H, Me), 1, 14 (m, 18 H, 37 6Me), 1 í 25 (s, 3H, , Me) , 1 ,70 (s, 3H , Me) , 1,88 (m, 1H, Ηβ- 6, J3 = 1,2 Hz, J2 = 11, 2 Hz, J3 = 14 Hz) , 2,10 (s, 3H, Me) , 2,19 (m ., 3H, Me) , 2,23 (s , 3H, Me), 2,50 (m, 1H, HOC- -6, Ji = 1,2 Hz, J2 = 9,5 Hz, J3 = 14,0 Hz), 3, 74 (d, 1H, H- -3, J = 7,6 Hz) , 4,16 (d, 1H, H- 20, J = 8, 4 Hz) , 4,27 (d, 1H , H- 20, J = = 8,4 Hz) , 4,46 (m, , 1H, H-7, J 1 = = 6,4 Hz, J2 = 11,2 Hz), 4, 82 (s, 1H, H-14) r 4,94 (d, 1H, H- 5, Jj =1,2 Hz, J2 = 8 Hz) , 5,76 (d, 1H, H-2, J = 7,2 H: z) , 6 ,40 (s, 1H, H- 10) , 7,43-7, 47 (m, 2H, arom) r 7,57-7,60 (m 1H , arom), 8, 07- 8,09 (d, 2H, - arom) ; 13C-RMN (CDCI3, 100 MHz) : δ = 5,7] - / 7,2, 10,7, 13,0, 14,2 , 18, 1, 18,4, 18 ,5, 19,8, 21,4, 22,3, 28,5, 30,1, 37,5 , 41, 0, 45,6, 58 ,4, ' 72,2, 74,2, 7 6,2, 75,5, 8 0,8, 81,9, 84,4, 1 10,6, 128, 7, 12 9,7, 130,2, 133,6, 134,7, 137,8, 153 ',5, 1 66 ,7, 169,3, 170, 0, 201,7, MS (mz) (M+ calculada, C 47H72O10S1 2 854,5), 855, 5, 795, 5, 735,5, 673,4; Análise Calculada C47H72O10SÍ2: C, 66,16; H, 8,51. Encontrada: C, 67,5; H, 8,64.

Exemplo 26

13,14-dietilfosfoenolato de 7-TES-13-cetobacatina III

Uma solução de 7-TES-13-cetobacatina III (258 mg, P.M. = 698 g/mol, 0,37 mmol) em THF anidro (7,5 mL) é adicionada, gota a gota, a uma solução de KHMDS 0,5 M (1,7 mL, 0,85 mmol, 2,3 eq.) em tolueno, sob azoto e a -78 °C. Depois da agitação a -78 °C durante 1 hora, adiciona-se dietilclorofosfato (80 pL, P.M. = 172.55 g/mol, 0,55 mmol, 1,2 g/ml, 1,5 eq.) à mesma. A mistura é deixada em agitação a -78 °C durante 30 minutos, a 0 °C durante 1,5 horas e à temperatura ambiente de um dia para o outro, depois adiciona-se água (15 mL) e a mistura é extraída com AcOEt (3 x 15 mL). O produto em bruto (300 mg) é purificado por cromatografia flash em gel de sílica (AcOEt: hexano 1:1) a fim de se obter o produto desejado (150 mg, P.M. = 834 g/mol, 0,18 mmol) num rendimento de 48%. TLC (AcOEt:hexano 1:1) Rf= 0,26.

Exemplo 27 38 7-Boc-13-cetobacatina III 13,14-Boc-enol éster

Uma solução de 13-cetobacatina III (0,525 g, 0,9 mmol) e DMAP (9 mg, 70 mmol) em cloreto de metileno (5,0 mL) é adicionada a Boc anidro (0,236 g, 1,10 mmol) com agitação. A solução é deixada com agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente é removido a pressão reduzida e o residuo oleoso é dissolvido em 50% de acetona aquosa (10 mL) e deixado com agitação durante 1 hora. A solução é extraída com cloreto de metileno e as fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e, depois, evaporadas. O resíduo é submetido a cromatografia em sílica para produzir 0,36 g do produto em epígrafe (0,52 mmol, 58%), 80 mg de produto não reagido e 50 mg de 7-Boc-13-cetobacatina III.

[OC]D20 = -35, 6° (c 1,05, CHC13) ; I.V. (CDC13, cm-1): 3483, 1731 , 1676, : 1371, 1274; ΧΗ- RMN (CDCI3 , 400 MHz) : δ = 1,20 (s, 3H, Me), 1,22 (s, 3H, Me) , 1,47 (s, 9H, 3Me) # . 1,76 (s , 3H, Me) , 1,91 (m , 1H, H?-6 , Ji = 10,4 Hz , J2 - = 14, 8 Hz, J3 = 2,0 Hz) , 1,92 (b , 1H, OH) , 2,17 (s, 3H, Me), 2, lí ? (s, 3H, Me) , 2,20 (s, 3H, Me) , 2, 64 (m, 1H, H?-6 , Ji = = 7,2 Hz, , J2 = 14,8 Hz, J3 = 9,5 Hz) , 2, 66 (d, 1H, H-14, J = 19, 6 Hz) , 2,94 (d, 1H, H-14, J = 19, 6 Hz) , 4, 02 (d, 1H, H-3, J = 6,8 Hz) , 4, 09 (d, 1H, H-20 , J = = 9,0 Hz) , 4,32 (d, 1H, H-20, J = 9, 0 Hz) , 4, 94 (d, 1H, H-5, Ji = i 3, 5 Hz, J2 = 2, 0 Hz) , 5,39 (m, 1H, H-7, Ji = 10,4 Hz , J2 - = 7,2 Hz) , 5,67 (d, 1H, H-2, J = 6, 8 Hz) , 6,57 (s, 1H, H-ll 0) , 7 ,44- 7,50 (m, 2H, arom) , 7, 61 -7, 64 (m 1H, arom), 8 ,30 (d, 2H , arom) ; 13C RMN (CDC13, 100 MHz) : δ = 10,7 , 14,0, 18,4, 21,0, , 21 ,9, 27,9, 33,1, 33, 6, 42, 7, 46,7, 57,3 , 72,8, 74,7, 76,3, , 76 ,5, 77,4, 78,7, 80, 5, 83, 4, 84,0, 128, 9, 129, 0, 130, 3, 134, ,3, 141,0, 152 ,4, 152,5, , 1 67,0, 168, 3, 170,3 , 198 ,4, 200,5 . Análise Calculada para C3&H44O13: C, 63,15; H, 6,48. Encontrada: C, 63,39; H, 6,60.

Exemplo 28

7-TES-13-ceto—14-(N,N'-bis-(benziloxicarbonil) hidrazino)-bacatina III 39

Uma solução de 13-ceto-7-TES-bacatina III (450 mg, 0,64 mmol) em THF anidro (12 mL) e DMPU (2,5 mL) com agitação é arrefecida para -70 °C sob azoto, depois é adicionada, gota a gota, a terc-butóxido de potássio (1,61 mL, 1 M em THF, 1,61 mmol) . A solução é agitada a -65 °C durante 45 minutos, depois é adicionada a dibenzilazadicarboxilato (276 mg, 90%, 0,82 mmol), verificando-se a reacção por meio de TLC: depois de 2 horas a conversão ainda está incompleta, portanto é adicionado mais dibenzilazadicarboxilato (69 mg, 0,20 mmol) . Depois de 1 hora a reacção é tratada com ácido acético (0,15 mL, 40% em THF) e deixada a aguecer à temperatura ambiente, depois é diluída com uma solução aquosa saturada de NaCl (10 mL) e é extraída com AcOEt (2 x 10 mL) . A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de NaCl (10 mL) , seca (Na2S04) e evaporada. O resíduo é purificado por meio de cromatografia em coluna (sílica, 1—>2% AcOEt em CH2C12) para se obter o produto em epígrafe (451 mg, 70%) e 13-ceto-7-TES-bacatina III (45 mg, 10%) . Rf = 0,6 (sílica, 50% AcOEt em ciclo-hexano); p. f. 181· -182 °C (Et20/EtP); 1H-RMN (200 MHz, CDC13) δ 8,29 (d, J = 7,0 Hz, 2 H, Bz), 7,19-7,55 ( m, 13 H, Bz, Ar) , 6, 87 (s, 1 H , NH) , 6,53 (s, 1H, 10-H), 5, 99 (d, J = 6, 6

Hz , 1 H, 2 -H) , 5, 63 (s, 1 H, 14-H) r 5, 1 6 (d, J = 3,3 Hz , 2 H, ch2 Ph) , 5, 04 (d, J = 4,8 Hz, 2 H, - CH2 Ph) , 4 ,8 8 (d r J = 4, 0 Hz 1 H, 5-H ) , ‘ 4,51 (dd, J = 6, 6, 4,0 Hz, 1 H, 7- H) , 4, 32 (Abq, 2 H, 20- H) , 4,01 (d, J = 6,6 Hz, 1 H, 3- H) , 2, 42-2 ,61 (m, 1 H, 6 ;-h) , 2,2 3 (s, 3 H, 4-OAc), 2 , 22 (S , 3 H, 10- OAc) , 2 , 15 (s, 3 H ; 18- -Me) , 1, 84- 1,98 (m, 1 H, 6- H) , 1, 74 ( :s, 3 H, 19- -Me) , 1, 29 ( s, 3 H, 16 -Me), 1, 28 (s, 3 H, 17 -Me) , 0, 90- 0, 98 (t , J = 8, 7 Hz, 9 H, Si (CH2CH3) 3) , 0, 58- 0, 66 (m, 6 H, Si (CH 2 CH3) 3) ; 13C-RMN (300 MHz, CDC13) 200,1, 196, 7, 171,9, 169, 3, 166, 3, 158,1, 157, 1, 138,0 135,5, 135, 2, 133,6, 131,3, 129, 5, 129, 0, 128, 9, 128,7 128,5, 127, 7, 84, 6, 81,3, 75, 8, 75, 3, 74, 0, 72 ,5, 6 9,6 40 68, 9, 66,3, 59, 6, 46, 0, 43,7, 37, 6, 34, 8, 22,2, 21, 1, 20,2, 14,2, 10,2, 7,1, 5,6.

Exemplo 29

7-TES-13-ceto-14-hidrazino-bacatina III

Uma solução de 13-ceto-7-TES-14-(Ν,Ν'-bis- (benziloxicarbonil)-hidrazino)-bacatina (564 mg, 0,55 mmol) em AcOEt (45 mL) é hidrogenada com 10% de Pd/C como catalisador (557 mg) durante 45 minutos. O catalisador é separado por filtração por celite, depois o solvente é evaporado a baixa pressão sem aquecer para obter-se o produto em epígrafe (386 mg, 96%). Este composto é instável em várias condições (coluna cromatográfica) e solventes

(CDC1 3) · Rf = 0,2 ί (sílica, 5% AcOEt em ch2 íCi2); ΧΗ- RMN (200 MHz, CDC1 3) δ 8,2 1 (d, J = 7,3 Hz, 2 H, Bz) , 7,41 -7, 61 (m, 3 H, Bz ), 6 ,54 (s, 1H, 10-H) , 5, 85 (d, J = 6 , 6 Hz, 1 H, 2—H) , 5, 37 (s, 1 H) , 5 ,18 (s, 1 H) , 4, 92 (d, J = = 8,1 : Hz, 1 Η, H- 5), 4 ,51 (dd, J = 6,6, 4,: 1 Hz, 1 H, H- 7) , 4,29 (s, 2 H, H- 20) , 3, 92 (d, J = 7,0 Hz, 1 H, , H- -3) , 2 ,47- -2, 62 (m, 1 H, H- 6), 2 ,25 (s, 3 H , 4-OAc), 2,23 (s , 3 H, 10 —OAc), 2, 06 (S, 3 H; 18 -Me) , 1, 84- 1, 98 (m, 1 H, 6- H) , 1, . 74 (s, 3 H, IS >-Me), 1,31 (s, 3 H, 16- -Me), 1,26 S (s, 3 H, 17- -Me) , 0,90 -0, 98 (t, J = 8,7 Hz, 9 H, Si (CH2CH3/) 3), 0,58-0,66 (m, 6 H, Si (CH2 CH3/) 3) . Exemplo 30 7-TES-13-ceto-bacatina III [14,1-d]-3,4-des-hidrofuran-2-ona

Uma solução de 13-ceto-7-TES-bacatina (600 mg, 0,86 mmol) em THF anidro (20 mL) com agitação é arrefecida para -70 °C sob azoto, depois é adicionada, gota a gota, a terc-butóxido de potássio (2,16 mL, 1 M em THF, 2,16 mmol) e agitada a -65 °C durante 45 minutos. Glioxilato de etilo (0,36 mL, 50% em tolueno, 1,29 mmol) é, então, adicionado, verificando-se a reacção por meio de TLC: depois de 2 horas a conversão ainda está incompleta, portanto, é adicionado mais dibenzilazadicarboxilato (0,12 mL, 0,43 mmol) . Depois de 1 hora a reacção é tratada com ácido 41 cítrico anidro (290 mg) e deixada a aquecer à temperatura ambiente, depois, é imediatamente purificada por cromatografia em coluna (sílica, 10—>2 0% AcOEt em ciclo-hexano) para obter-se o produto em epígrafe (503 mg, 79%) como um sólido amarelo. Rf = 0, 55 (s ílica, 50% AcOEt em ciclo· -hexano); p.f. 252-253 °c (Et 2 O/Etp) ; 1H-RMN (200 MHz, cdci3) δ 7 ,97 (d, J = 8 , 4 H2 2, 2 H , Bz) , 7,43-7, 62 (m, 3 H, Bz) , 6,87 (s, 1 H, 21 -H) , 6,66 (s, 1H, 10-H) , 6,16 (d, J = 6,9 Hz, 1 Η, 2-H), 4 , 88 (d, J = 8,8 Hz, 1 H, 5-H) , 4,50 (dd, J = 1 5,6, 3,6 Hz, ' 1 H, 7-H) , 4, 13- 4,24 (Abq , 2H, 20-H) , 3,98 (d, J = 6,9 Hz, 1 H, 3-H) , 2,49- -2,64 (m, 1 H, 6-H) , 2,39 (s, 3 H, 4-OAc), 2,2 7 (s, 3 H, 10-OAc), 2,14 (s, 3 H; 18-Me ), 1,84-1,98 (m, 1 H, 6-H) , 1,75 (s, 3 H, 19-Me ), 1,45 (ε ;, 3 H, 16-Me) , 1, 27 (s, r 3 H, 17-Me), 0, 91- 0, 99 (t, J = 8, , 4 Hz, 9 H, S i (CH2 CR3)3) , 0,56- -0,68 (m, 6 H, Si (CH. 2CH3) 3) ; 13i 0 (300 MHz, cdc13 ) δ ] .99,4, 182,9, 1 71,0, 169, 5 , 165,2, 158,7, 156,3, 143 5,1, 1 34,7, 130,5, 129,4, 128,7 , 127,4, 94,3, 84,4, 77,3, 77, 1 , 76,4 , 72,8, 68, 6, 00 o 47,3, 45, 2, 32, 9, 22,3 , 21, , 4, 20 ,8, 14 ,6, 10,3, 7,4, 5,3; [a] 2% +72 (c 1, CHC13) .

Exemplo 31 7-TES-13,14-des-hidro-bacatina III [14,1-d]-furan-2-ona

Uma solução de derivado de 13-ceto-7-TES-bacatina [14,1-d]-3,4-des-hidrofuran-2-ona (90 mg, 0,12 mmol) em AcOEt (10 mL) é hidrogenada com 10% de Pd/C como catalisador (90 mg) durante 45 minutos. O catalisador é filtrado por Celite, depois o solvente é evaporado e o resíduo é purificado através de uma coluna (sílica, 20—>50% AcOEt em ciclo-hexano) para obter o produto em epígrafe (67 mg, 75%) como um sólido branco. Rf = 0,2 (sílica, 50% AcOEt em ciclo-hexano); p.f. 235-236 °C (EtOAc/hexano); 1H- RMN (200 MHz, CDCI3) δ 8, 01 (d, J = 6, 9 Hz, 2 H , Bz) , 7, 7, 62 (m, 3 H, Bz) , 6,43 (s, 1H, 10-H), 6,10 (d, J = Hz, 1 H, 2-H), 4,98 (d, J = 5,9 Hz, 1 H, 5-H) , 4,44 (dd = 6, 6, 3 ,6 Hz, 1 H, 7-H), 4,17-4,39 (Abq, 2H, 20-H) , 3 42 (d, J = 7,0 Hz, 1 Η, 3-H) , 3,13-3,41 (Abq, 2 Η, 21-H), 2,49-2, 64 (m, 1 Η, 6-H) , 2,23 (s, 3 H, 4-OAc) , 2,22 (s, 3 H, 10-OAc), 2,20 (s, 3 H; 18-Me), 1,84-1,98 (m, 1 Η, 6-H), I, 74 (s, 3 H, 19-Me) , 1,27 (s, 3 H, 16-Me) , 1,16 (s, 3 H, 17-Me) , 0, 90-0, 98 (t, J = 8,1 Hz, 9 H, Si (CH2CH3) 3) , 0,56- 0,68 (m, 6 H, Si (CH2CH3) 3) ; 13C (300 MHz, CDC13) δ 201,5, 175, 0, 170,1, 169, 6, 164, 9, 148,7, 136, 8, 134, 9, 133, 8, 129, 6, 128, 8, 128,7, 102,2, 92,4, 84,1, 80,8, 76, 1, 75, 9, 72, 2, 70,4, 58,4, 45, 0, 39, 6, 37,3, 32, 0, 28, 1, 21,3, 20,9, 19,6, 13,5, 10,0, 6,7, 5,3.

Exemplo 32 7-TES-bacatina [14,1-d]-3,4-des-hidrofuran-2-ona

Uma solução de Bu4NBH4 (180 mg, 0,7 mmol) em MeOH (10 mL) com agitação é arrefecida para -30 °C, depois é adicionada, gota a gota, a uma solução de 7-TES-13-cetobacatina [14,1-d]-3,4-des-hidrofuran-2-ona (200 mg, 0,28 mmol) em THF (1 mL). Depois de 30 minutos, a mistura de reacção é tratada com ácido cítrico (180 mg) e deixada a aquecer à temperatura ambiente. Depois da adição de água (10 mL) , a mistura é extraída com AcOEt (2 x 10 mL) e a fase orgânica é lavada com água (5 mL), seca sobre Na2S04 e evaporada. O resíduo é purificado por cromatografia em gel de sílica (20—>30% AcOEt em ciclo-hexano) para obter 7-TES-13, 14-des-hidro-bacatina [14,1-d]-furan-2-ona (103 mg, 52%) e o produto em epígrafe (52 mg, 26%) como sólidos brancos.

Rf = 0,15 (sílica, 50% AcOEt em ciclo-hexano); 1H-RMN (200 MHz , cdci3; δ 8, 02 (d, J = : 6,9 Hz, 2 H, Bz) r O 1 7, 63 (m, 3 H , Bz), 6,47 (s , i H, 21-H), 6, 25 (s, 1H, 10 -H ) , 6, 12 (d, J = 8,1 Hz, 1 H, 2-H) ', 5,14 (m, , 1 H, 13 -H) , 4, 92 (d, J = 8,1 Hz, 1 H, 5- -H) , 4,55 (dd, J = 7,0, 3 , 6 Hz, 1 H, 7-H) r 4, 15-4,30 (Abq , 2H, 2 :o—h; ), 4,07 (d, r J = 8 ,0 Hz, 1 H, 3-H) r 2, 4 9-2,5 6 (m, 1 H, 6 -Η) , 2,28 (s, 3 H, 4 -OAc), 2, 22 (s, 3 H, 10-OAc), 2, 13 (s, 3 H ; 18-Me), 1,84-1, 97 (m, 1 H, 6-H) r 1, 80 (s, 3 H, 19- -Me) , 1, 35 (s, 3 H , 16-Me ) , 1,27 ( S, 43 3 Η, 17-Me) , 0, 90-0, 99 (t, J = 8,1 Hz, 9 H, Si (CH2CH3) 3) , 0,58-0, 65 (m, 6 H, Si (CH2 CH3) 3) .

Exemplo 33 13-[N-Boc-N,O-(2,4-dimetoxibenzilideno)-β- isobutilisoserinoil]-7-TES-bacatina [14,1-d]-3,4-des- hidrofuran-2-ona

Preparação de N-Boc-NO-(2, 4-dimetoxibenzilideno)-β-isobutilisoserina

Sal de sódio de N-Boc-N,O-(2,4-dimetoxibenzilideno)-β-isobutilisoserina (72 mg, 0,168 mmol) é dissolvido em água (5 mL) e adicionado a CH2C12 (3 mL) . Uma solução aquosa de NaHS04 (2 M, 0,15 mL) é adicionada, gota a gota, dentro da mesma para ajustar o pH para 3,0. Depois de agitação durante alguns minutos, a fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída com CH2C12 (2 mL) . Os extractos orgânicos combinados são lavados com água (5 mL) e com uma solução saturada de NaCl (5 mL) , secos sobre Na2S04 e evaporados para obter o ácido livre (68 mg, 100%) como um sólido branco.

Esterificação 7-TES-13,14-des-hidro-bacatina [14,1-d]-furan-2-ona (100 mg, 0,14 mmol) é suspensa em tolueno (4 mL) e adicionada, gota a gota, a N-Boc-N,O-(2,4- dimetoxibenzilideno)-β-isobutilisoserina (68 mg, 0,168 mmol) dissolvida em CH2C12 (2 mL) , depois com N,N- dimetilaminopiridina (DMAP) (7 mg) e diciclo- hexilcarbodiimida (DCC) (35 mg, 0,168 mmol). A mistura de reacção é aquecida a 70 °C durante 3 horas, depois é deixada a arrefecer e mantida à temperatura ambiente até à completa precipitação do DCU. O precipitado é filtrado (DCU) e lavado com tolueno (2x3 mL), depois o filtrado é lavado com NaHC03 saturado (5 mL), depois com HC1 0,4 M (10 mL) para remover o DMAP e, finalmente, com NaHC03 saturado (5 mL). A fase orgânica é seca sobre Na2S04 e evaporada até à secura. O resíduo é purificado por cromatografia em 44 coluna (20—>30% AcOEt em ciclo-hexano) para obter uma primeira fracção contendo o produto em epígrafe (88 mg, 56%) . Rf = o,; 55 (sílica, 20% AcOEt em ciclo -hexano) ; p .f. 150-1 53 °C (iPR2 0/EtP) ; 1H-RMN (200 MHz, CDC13) δ 7, 97 (d, J = 7,0 Hz, ; 2 H, Bz), 7,42- 7, 60 (m, 3 H, Bz), 7,1 9-7 , 25 (m, 1H, ) , 6,6 !8 (S, 1H , 10-H) , 6,46-6, 54 (m, 2 H, ) , 6 ,03 (s, 1 H,), 5, 98 (d, J = 5,1 Hz, 1 Η, 2-H), 5,81 (s, 1H ,), 5,05- 5,13 (m, 1 H, 4,91 (d, J = 7, 0 Hz, 1 Η, 5-H) , 4 ,42 (m, 1 Η, 7-H) , 4,28 (s , 2H, 20-H), 3,95 (d, J = 5,5 Hz , 1 H, 3- H) , 3,89 (s, 3 H , O-Me ) , 3,85 (s, 3 1 3, O-Me) , 2 ,81 (s, 1 Η, 13-H ), 2,49-2 , 64 (m, , 1 Η, 6-H), 2, 34 (s, 3 H, 4- OAc) , 2,22 (s , 3 H, 10-OAc), 2,08 (s, 3 H; 18-Me), 1, 84- 1,98 (m, 1 H, 6-H), 1 ,69 (s , 3 Η, 19-Me) , 1,27 (s, , 3 H, 16-Me ), 1,24 (s, 3 H, 17-Me ), 1,03-1,13 (, 9 H, N-Boc), 0,90- 0,97 (t, J = 7,7 Hz, 9 H, Si (CH2CH3) 3) , 0,54-0, 62 (m, 6 H, Si (CH2CH3)3) ; 13c (300 MHz, CDCls) δ 203,5, 170 ,6, 170,2 , 168,8, 164,5, 161,7, 159, 1, 155, 7, 139,0, 138 ,5, 133, 9 , 130,0, 129, 6, 129, 0, 128,7, 128,3, 127,8, 118 ,8, 104, 3 , 98,6, 90,0, 87 , 0, 84,3, 81,3, 80,8 , 79,5, 75 ,0, 73,6, 72,9, 72,1, 67, • 7, 60 , 1, 58, 9, 56,9 , 55,4, 50 , 9, 50,1, 45,4, 43, 7, 39, . 3, 38 , 3, 37,4, 29,7 , 29,1, 28 ,2, 26,9, 25, 5, 22,8, 22,6 , 22,5 , 21,1, 19,8, 15,9, 9,5 , 6 ,8, 5,6; [CC]20d +44 (c 0,25, CHCls) ♦

Exemplo 34 13-[N-Boc-N,O-(2,4-dimetoxibenzilldeno)-β-isobutilisoserinoil]-bacatina [14,1-d] -3,4-des-hidrofuran-2-ona

Uma solução de 13-[N-Boc-N,O-(2,4- dimetoxibenzilideno)-β-isobutilisoserinoil]-7-TES-bacatina [14, 1-d]-3,4-des-hidrofuran-2-ona (63 mg, 0,056 mmol) em acetonitrilo (3 mL) e piridina (3 mL) é agitada num recipiente de polietileno e arrefecida para 0 °C. Uma solução de HF-piridina (0,4 mL) é lentamente adicionada à mesma, depois a mistura é deixada a aquecer à temperatura ambiente e mantida em agitação durante 24 horas, depois é vertida em água fria (10 mL) e extraída com CH2C12 (2x5 45 mL) . A fase orgânica é lavada com NaHS04 2M para um pH 2, depois com 5% de NaHC03 (5 mL) e, por fim, com uma solução saturada de NaCl (5 mL). A mistura é seca sobre Na2S04 e o solvente é evaporado. 0 resíduo é purificado por cromatografia em coluna (25—>35% AcOEt em ciclo-hexano) para obter o produto em epígrafe (45 mg, 80%) como um sólido branco. = 0,3 (sílica, 50% AcOEt em ciclo- hexano) ; 1H- -RMN (200 MHz, CDCI3) δ 7, 95 (d, J = 7,5 Hz , 2 Η, E íz), 7,43-7,59 (: m, 3 : Η, B z) , 7,22-7,27 (m, 1H, ) , 6 , 66 (s, 1H, 21-, H), 6,51- 6, 54 (m, ; 2 H, ), 5 ,99 (d, J = 5,5 Hz , 1 H, 2 -H), 5, 84 (s, 1 H, ), 5, 57 (s, 1H, 10-H), 5 ,05-5, 13 (m, 1 H, ), 4,90 (d, J = 7, 0 H z, 1 H, 5-H) , 4,70( = ) , 4,42 (m , 1 H, 7 -H), 4, 30-4,32 (ABq, 2H, 20- H) , 3,89 (s, 3 H, O-Me), 3, 86 (d, J = 5,5 Hz , 1 H, 3-H) , 3, 84 (s, 3 H, O-Me) , 3 , 03 (s, 1 H, 13 -H), 2,4! 9-2 !, 64 (m, 1 : H, 6- -H), 2, 34 (s, 3 H, 4- OAc) , 2,27 (s, 3 H, 1 0-OAc), 1,88 (s , 3 H; 1! 3-Me), 1, 84- 1, 98 (m, 1 Η, 6-H), 1 , 69 (s, 3 Η, 1 9-Me), 1, 27 (s, , 3 H, 16-Me), 1,2 5 (s, 3 H, 17- -Me) , - 1, 07-1 ,12 (9 H, N-Boc), 13C (300 MHz, CDC13 ) 1 δ 205 , 6, 172 ,2, 171,2, 17 '0,1, 169 ,0, 164, 9, 162, 1, 159,4 r 155 ,6, 153 ,5, 139,2, 137,6, 134 ,3, 130, 3, 129, 3, 129,1 r 128 ,5, 127 , 9, 119,0, 11 -4,2, 104 , 6, 98,9 , 90,5, 87,2, 84 ,7, 81, 6, 81,2 , 79,8 r 76,8, 72 , 0, 68,3 , 59,2, 58,4, 57 ,5, 55, 9, 55, 8 , 44,0 r 39,4, 38 , 1, 35,8 , 30,0, 29,3, 28 ,5, 25, 8, 23,2 , 22, 9 r 22,8, 21 ,3, 20,8 , 16,3, 9,5; [tt] 20 D + 82 (c 0,9, CHCI3) .

Exemplo 35 13-(Ν-Βοσ-β-isobutilisoserinoil)-bacatina [4,1-d]-3,4-des-hidrofuran-2-ona

Uma solução de derivado de 13-[N-Boc-N,O-(2,4-dimethoxibenzilideno)-β-isobutilisoserinoil]-bacatina [14,1-d]-3,4-des-hidrofuran-2-ona (44 mg, 0,04 mmol) em CH2C12 (4 mL) com agitação é arrefecida para 0 °C. Uma solução de cloreto de acetilo em metanol (0,01 M, 0,7 mL) é gotejada na mistura, que é deixada a aquecer à temperatura ambiente, verificando-se a reacção por TLC: 46 depois de 18 horas o produto de partida ainda está parcialmente presente, por isso é adicionada uma quantidade adicional de solução de cloreto de acetilo (0,3 mL) . Depois de 3 horas, uma solução saturada de NH4C1 (4 mL) é adicionada e a fase orgânica é seca sobre Na2S04 e evaporada. O residuo é purificado por cromatografia em coluna (25—>35% AcOEt em ciclo-hexano) para obter o produto em epígrafe (30 mg, 85%) como um sólido branco. Rf = 0,2 (sílica, 50% AcOEt em ciclo-hexano); p.f. 149-154 °C (CH2CI2/ÍPR2O) ; 1H-RMN (200 MHz, CDCI3 ) δ 7, 95 (d, J = 7,4

Hz, 2 H, Bz), 7,42-7,60 (m, 3 ! H, Bz) , 6,16 1 (s, 1H, 21-H), 5, 99 (d, J = 5,5 Hz, 1 H, 2- H) , 5, 57 (s, 1H, 10-H) , 4,90 (dd, J = 3,7, 6,2 Hz, 1 H, 5 -H) , 4,77 (d, J = 1 0,2 Hz, 1 Η, NH ), 4,30-4,47 (m, 4 h, : 2 '-H , 7—H , 20-H , 3' -H) , 3,81 (d, J = 5,5 Hz, 1 H, 3-H, 3 , 00 (s, 1H, 13- -H) , 2,4 (9-2,61 (m, 1 Η, 6-H), 2,45 (s, 3 H , 4- -OAc), 2,27 (s, 3 H, 10- OAc) r 1, 84-1, 97 (m, 1H, 6-H), 1, 83 (s , 3 H; 18- -Me) , 1, 69 (s, 3 Η, 19-Me), 1,44 (s, 9 H, N-Boc) , 1,27 (s, 3 H, 16- Me) , 1,24 (s, 3 H, 17 -Me), 1 ,01- 1,07 (m, 8 H,); 13C (300 MHz, CDCI3) d 205,4, 172,0, 171 , 6, 1 71,3, 170, 0, 164,8, 156, 1, , 154,8, 139,7, 136,3, 134 ,0, 1 30,3, 128, 9, 128,4, 115, 5, , 90, 1, 84, 6, 8: 1,2, 81 ,0, 77,8, 76,7, . 73 ,3, 71, 9, 68,1 f 58,3, 57,4, 51 ,2, 42, 3, 39,1, 38,1, 35 ,7, 29,9, 29, 1 r 28,5, 25,0, 23,4 , 23,3, 22,4, 21, 2, 20, 6, 1< 5, 4, 9,3.

Exemplo 36 13-Carbetoxi-7-TES-13,14-des-hidro-bacatina

Uma solução de 13-ceto-7-TES-bacatina (150 mg, 0,21 mmol) em THF anidro (5 mL) e DMPU (1 mL) com agitação é arrefecida para -70 °C sob azoto. Terc-butóxido de potássio (0,54 mL, 1 M em THF, 0,54 mmol) é gotejado na mesma e a mistura é mantida com agitação a -65 °C durante 45 minutos, depois é adicionada a CICOOEt (31 L, 0,31 mmol), verificando-se a reacção por TLC: depois de 2 horas e 30 minutos, ácido acético (0,05 mL, 40% em THF) é gotejado na mistura, que é deixada a aquecer à temperatura 47 ambiente. Depois da diluição com uma solução saturada de NaCl (5 mL) , a mistura de reacção é extraída com AcOEt (2 x 5 mL) e a fase orgânica é lavada com uma solução saturada de NaCl (5 mL) , seca (Na2S04) e evaporada. 0 resíduo é purificado por cromatografia em sílica (1—>5% AcOEt em CH2C12) para obter o produto em epígrafe (136 mg, 82%) .

Rf = 0,55 (sílica, 50% AcOEt em ciclo-hexano); 1H-RMN (2 O o MHz, CDC1 3) δ 8, 09 (d, J = 7, 0 Hz, 2 H, Bz ), 7,4 5-7 , 62 (m , 3 H, Bz, ) , 6,4 Í5 (s, 1H, 10-H) 1 , 5,83 (d, , J = 7,4 Hz , 1 H, 2- H) , 5,38 (s, 1 Η, 14-H), 4,98 (d, J = 8,4 Hz, 1 H, 5- H) , 4 ,46 (dd, J = 6, 9, 3,7 Hz, 1 H , 7-H), 4,1< 5-4,35 (m , 4 H, 20 -H, C00CH2CH3, ) , 3,76 (d, J = 5 ,5 Hz, 1 H, 3-H) , 2, 47- 2, 62 (m, 1 H, 6-H ) , 2,28 (s, 3 H, 4-OAc), 2, 20 (s, 3 H, 10 —OAc), 2,04 (s, 3 H; 18-Me), 1, 84-1,98 (m, 1 H, 6- H) , 1, 72 (s, 3 H, 19-Me) , 1,46 (s, 3 H, , 16-Me) , 1, 37 (s , 3 H, 17 -Me ), 1 ,33 (: m, 3 H , COOCH2CH3) , 0, 90-0,98 (t, J = 8 ,7 Hz, 9 H, Si(CH2CH3 )3) , 0, r57-0,65 (m, 6 H, Si(CH2CH 3)3); 13c- RMN (3 00 MHz , CDCI3) δ 201,5, 170, 3, 169, 3, 166, 5, 153 ,0, 15 1,2 , 136,9, 134 , 6 , 133,7, 130 ,0 , 129,3, 128,6, 119 ,1, 84 ,0, 80 , 6, 8 10,5, 75,3, 73,0, 72 ,2, 65, 3, 58,3, 44 ,8, 41 ,0, 37, 2, 27 , 6, 21 ,7, 21,0, 18, 9, 14,2, 1 3,5 , 10,0 , 6 ,8, 5, 3.

Exemplo 37

13-carbobenziloxi-7-TES-13,14-des-hidro-bacatina III

Uma solução de 13-ceto-7-TES-bacatina III (150 mg, 0,21 mmol) em THF anidro (5 mL) e DMPU (1 mL) com agitação é arrefecida para -70 °C sob azoto. Terc-butóxido de potássio (0,54 mL, 1 M em THF, 0,54 mmol) é gotejado na mistura, que é mantida com agitação a -65 °C durante 45 minutos, depois é adicionada a ClCOOCH2Ph (49 pL, 0,31 mmol), verificando-se a reacção por TLC: depois de 2 horas e 30 minutos, ácido acético (0,05 mL, 40% em THF) é gotejado na reacção, que é deixada a aquecer à temperatura ambiente. Depois de diluição com uma solução saturada de 48

NaCl (5 mL) , a mistura de reacção é extraída com AcOEt (2 x 5 mL) e a fase orgânica é lavada com uma solução saturada de NaCl (5 mL) , seca (Na2 S04) e evaporada. 0 resíduo é purificado por cromatografia em sílica (1—>3% AcOEt em CH2CI2) para obter o produto em epígrafe (117 mg, 67%) .

Rf = 0,6 (sílica, 50% AcOEt em ciclo-hexano); 1H-RMN (200 MHz, CDCI3) δ 8,09 (d, J= 7,0 Hz, 2 H, Bz), 7,37-7,62 (m, 8 H, Bz, Ar,), 6,44 (s, 1H, 10-H) , 5,83 (d, J = 7,4

Hz, 1 Η, 2-H) , 5,39 (s, 1 Η, 14-H) , 5,25 (s, 2 H, CH2) , 4,97 (d, J= 8,0 Hz, 1 Η, 5-H), 4,45 (dd, J= 7,0, 3,7 Hz, 1H, 7—H), 4,15-4,30 (Abq, 2H, 20-H), 3,74 (d, J= 7,4 Hz, 1 Η, 3-H), 2,47-2,62 (m, 1 Η, 6-H), 2,25 (s, 3 H, 4-OAc), 2,20 (s, 3 H, 10-OAc), 2,01 (s, 3 H; 18-Me), 1,84-1,98 (m, 1 Η, 6-H), 1,72 (s, 3 H, 19-Me), 1,44 (s, 3 H, 16-Me), 1,28 (s, 3 H, 17-Me) , 0, 90-0, 98 (t, J = 8,7 Hz, 9 H,

Si (CH2CH3) 3) , 0,57-0, 65 (m, 6 H, Si (CH2CH3) 3) ; 13C-RMN (300 MHz, CDCI3) δ 201,5, 170,3, 169, 3, 166, 5, 153, 0, 151,3, 137,0, 134,5, 133,7, 130,1, 129,3, 129,0, 128,8, 128,7, 128, 6, 119, 1, 84, 0, 80, 6, 80,5, 76,3, 75,3, 73, 0, 72,2, 70,7, 58,3, 44, 8, 41, 0, 37,2, 27,7, 21,7, 21,0, 18, 9, 13,5, 10,0, 6,8, 5,3.

Exemplo 38

1,14-sulfito de 14-hidroxi-13-ceto-7-TES-bacatina III

Uma solução de 14-hidroxi-13-ceto-7-TES-bacatina (300 mg, 0,42 mmol) em CH2C12 anidro (3 mL) é gotejada numa solução de S0C12 (0,092 mL, 1,26 mmol) e trietilamina (0,35 mL, 2,52 mmol) em CH2C12 anidro (6 mL) a 0 °C. A mistura de reacção é mantida em agitação durante 20 minutos, depois é vertida em gelo hídrico (10 mL) e a fase orgânica separada é lavada com água (10 mL) , seca (Na2S04) e evaporada. 0 resíduo é purificado por cromatografia em sílica (10—»2 0% AcOEt em ciclo-hexano) para obter os dois isómeros de sulfito A (86 mg, 27%) e B (201 mg, 63%) como sólidos amarelos. 49

Isómero A-Rf = 0,65 (sílica, 50% AcOEt em ciclo- hexano) ; 1H-RMN (200 MHz, CDC13) δ 8,09 (d, J = 7,0 Hz, 2 H, Bz), 7,44-7,65 (m, 3 H, Bz), 6,59 (s, 1H, 10-H), 6,16

(d, J= 6,2 Hz, 1 Η, 2-H) , 5,16 (s, 1 Η, 14-H), 4,92 (d, J = 8,4 Hz, 1 Η, 5-H) , 4,50 (dd, J= 6,6, 3,6 Hz, 1 Η, 7-H) , 4,12-4,38 (Abq, 2H, 20-H), 3,99 (d, J= 6,6 Hz, 1 Η, 3-H) , 2,49-2, 64 (m, 1 Η, 6-H) , 2,25 (s, 3 H, 4-OAc) , 2,23 (s, 3 H, 10-OAc), 2,19 (s, 3 H; 18-Me), 1,84-1,98 (m, 1 Η, 6-H), I, 71 (s, 3 H, 19-Me), 1,39 (s, 3 H, 16-Me), 1,15 (s, 3 H, 17-Me) , 0,91-0,99 (t, J = 8,7 Hz, 9 H, Si (CH2CH3) 3) , 0,58-0,66 (m, 6 H, Si (CH2CH3) 3) ; MS: 760 M/Z.

Isómero B-Rf = 0,60 (sílica, 50% AcOEt em ciclo- hexano); 1H-RMN (200 MHz, CDC13) δ 8,03 (d, J = 7,3 Hz, 2 H,

Bz) , 7,49-7, 68 (m, 3 H, Bz), 6,55 (s, 1H, 10-H), 6,13 (d, J = 6,9 Hz, 1 H, 2-H), 4,92 (d, J = 8,4 Hz, 1 H, 5-H), 4, 90 (s, 1 H, 14-H) , 4,50 (dd, J = 6,3, 4,0 Hz, 1 Η, 7-H), 4,12- -4,37 (Abq, 2H, 20-H), 3,91 (d, , J = 6, 6 Hz, 1 Η, 3-H), 2,49-2, 64 (m, 1 H, 6-H), 2,26 (s, 3 H, 4-OAc), 2,25 (s, 3 H, 10-OAc), 2,21 (s, 3 H; 18-Me), 1,84-1,98 (m, 1 H, 6-H), I, 75 (s, 3 H, 19-Me), 1,35 (s, 6 H, 16,17-Me), 0,91-0,99 (t, J = 8,7 Hz, 9 H, Si(CH2 CH3) 3), 0,58-0, 66 (m, 6 H, Si ( CH2CH2) 3) ; MS : 760 M/Z .

Exemplo 39

1,14-sulfato de 14-hidroxi-13-ceto-7-TES-bacatina III Método A: Uma solução de 14-hidroxi-13-ceto-7-TES-bacatina III (300 mg, 0,42 mmol) em CH2C12 anidro (3 mL) é gotejada numa solução de S02C12 (0,1 mL, 1,26 mmol) e trietilamina (0,35 mL, 2,52 mmol) em CH2C12 anidro (6 mL) a 0 °C. A mistura de reacção é mantida em agitação durante 20 minutos, depois é vertida em gelo hídrico (10 mL) e a fase orgânica separada é lavada com água (10 mL) , seca (Na2S04) e evaporada. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica (10 —>2 0 % AcOEt em ciclo-hexano) para obter o produto em epígrafe (145 mg, 45%) e um produto menos polar (53 mg) como sólidos amarelos. 50 Método B: Uma solução de 14-hidroxi-13-ceto-7-TES-bacatina III 1,14-sulfito (isómero B) (91 mg, 0,12 mmol) em CC14 (2 mL) e CH3CN (2 mL) é arrefecida para 0 °C, depois é adicionada em sequência a RuC13 (1 mg) , NaI04 (38 mg, 0,18 mmol) e, por fim, a água (3 mL) : a mistura de reacção torna-se escura e é agitada durante 15 minutos, depois é vertida em éter etílico (10 mL) e as duas fases são separadas. A fase aquosa é extraída com éter etílico (5 mL) e as fases orgânicas combinadas são secas (Na2S04) e evaporadas para obter o produto em epígrafe (90 mg, 97%).

Rf = 0,65 (sílica, 50% AcOEt em ciclo-hexano); 1H-RMN (20 0 MHz, CDC13) δ 8 ,09 (d, J = N 0 2 H, Bz) , 7,46 ;-7 , 65 (m, 3 H, Bz) , 6, .59 (s, 1H, 10- H) , 6,18 (d, J = = 6, 6 Hz , 1 H, 2-H ) , 5, 10 (s , i H, 14-h; ), 4 ,92 (d, J = 1 ,6 : Hz, 1 H, 5- H) , 4, 47 (dd, J = 6 , 9, 3,7 Hz, 1 H, 7- H) , 4 , 08 -4,38 (Abq, 2H, 20 -H) , 3, 88 (d, J = = 6, 6 Hz, 1 Η, Ο H) , 2 ,49 -2, 64 (m , 1 H, 6-H ) , 2,31 (s , 3 H, 4-OAc), Ι,27 (s, 3 H, 10 -OAc), 2 ,24 (S, 3 H; 18-] Me) , r 1- , 84- -1, 98 (m, 1 H, 6 -H) , 1,7 0 (s, 3 H, 19- Me) , : L, 44 (s, 3 H, 16-Me 0, : 1,36 (s, 3 H, 17 -Me) , 0, 91- 0,99 (t, J = 8,4 Hz, 9 H, Si (CH2CH3) 3) , 0,58-0, 66 (m, 6 H, Si (CH2CH3)3) .

Exemplo 40

14p-hidroxi-2-debenzoil-2-m-methoxibenzoil-7-TES-13-cetobacatina III

Uma solução 1 M em THF de t-BuOK (2,5 mL, 0,86 mmol) arrefecida a -50 °C é gotejada numa solução de 2-debenzoil-2-m-metoxibenzoil-7-TES-13-cetobacatina III (670 mg, 0,96 mmol) em THF anidro (9 mL) e DMPU (2 mL) , arrefecido a -50 °C. A solução é mantida em agitação a -60 °C durante 45 minutos, depois é adicionada, gota a gota, a uma solução de (±)-canforsulfoniloxaziridina (440 mg, 2 mmol) em THF anidro (2 mL) . A mistura é agitada durante 3 horas a -60 °C e depois é tratada com uma solução a 10% de ácido acético glacial em THF anidro (2 mL) . A mistura é deixada a aquecer à temperatura ambiente, depois é extraída com DCM (2 x 10 mL) . As fases 51

orgânicas combinadas são lavadas com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secas sobre Na2S04. 0 produto em bruto é utilizado para o passo subsequente sem purificação adicional. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) δ 0,58-0,66 (m, 6H, Si-CH2) ; 0,91-0,99 (t, J =8,7, 9H, CH2CH3 ) ; 1,24 (s, 3H, 17-Me) ; 1,28 (s, 3H, 16,-Me); 1,75 (s, 3H, 19-Me); 1,83-2,05 (m, 1H, 6-H); 2,14 (s, 3H, 18-Me); 2,24 (s, 3H, 10-OAc) ; 2,26 (s, 3H, 4-OAc); 2,46-2,61 (m, 1H, 6-H); 3,64 (s, 1H, 1-OH) 3,73 (d, J =1,8 , 1H, 14- -OH) ; 3, 87 (d, II ,9, 1H, 3- -H) ; 4, 14 (d, j =: L,8, 1H, 14-H) ; 4, 31 (s, 2H, 20 -H); 4,49 (dd, J = = 10, 7, 6,6, 1H, . 7- H) ; 4,93 (d, J =7,3 , 1H, 5-H) ; 5,89 (d, J = 7,0, , 1H , 2- -H) ; 6, 53 (s, 1H, 10 -H) ; 7, 54 (2', 1 H, m) , 7, 13 (4' , i H, dd, 7,9, 3,0) , 7, ,36 (5', 1 H, t, 7, 9 Hz), 7, 61 (6' , i H, d 7, •9), 3, 85 (OMe , 3 H, s) .

Exemplo 41

1,14-carbonato de 14P-hidroxi-2-debenzoil-2- m metoxibenzoil-7-TES-13-cetobacatina III

Uma solução de 14P-hidroxi-2-debenzoil-2-m- metoxibenzol-7-TES-13-cetobacatina III (12,2 g) em DCM anidro (50 mL) e piridina (16 ml) é gotejada numa solução a 20% de fosgénio em DCM (45 mL, 5 eq) a -10 °C. Depois de 2 horas, uma solução aquosa a 5% de NaHC03 (100 mL) é gotejada na mesma. A fase aquosa é contra-extraída com DCM (3 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O produto da reacção em bruto é purificado por cromatografia flash (sílica gel, DCM-AcOEt=50:1) para produzir o composto desejado num rendimento de 95%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) δ 0,58-0,66 (m, 6H, Si-CH2) ; 0,91-0,99 (t, J =8,7, 9H, CH2CH3 ); 1,21 (s, 3H, 17-Me); 1,39 (s, 3H, 16,-Me); 1,75 (s, 3H, 19-Me); 1,86-2,13 (m, 1H, 6-H); 2,22 (s, 3H, 18-Me); 2,25 (s, 3H, 10-OAc); 2,26 (s, 3H, 4-OAc); 2,48-2,63 (m, 1H, 6-H); 3,83 (d, J =7,0, 1H, 3-H) ; 4,30 (ABq, 2H, 20-H); 4,49 (dd, J =11,0, 7,0, 1H, 7-H); 4,81 (s, 1H, 14-H); 4,93 (d, J=7,3, 1H, 5-H) ; 6,15 (d, J = 7,0, 1H, 2-H) ; 6,54 (s, 1H, 10-H); 52 7,54 (2', 1 H, m) , 7,13 (4', 1 Η, dd, 7,9, 3,0), 7,36 (5', 1 Η, t, 7,9 Hz), 7,61 (6', 1 Η, d 7,9), 3,85 (OMe, 3 Η, s) .

Exemplo 42 1,14-carbonato de 140-hidroxi-2-debenzoil-l-2-ni-

metoxibenzoil-7-TES-bacatina III

Uma suspensão de boro-hidreto de tetraetilamónio (12 eq) em metanol absoluto (10 mL) é arrefecida para -50 °C e adicionada a uma solução de 1,14-carbonato de 14p-hidroxi-2-debenzoil-2-/n-metoxibenzoil-7-TES-13-cetobacat ina III (0,5 g, 0,6 mmol) em metanol (10 mL) . Depois do desaparecimento do material de partida (8 horas), a reacção é tratada com ácido cítrico, depois é extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O produto em bruto é purificado por cromatografia para originar o composto desejado num rendimento de 60%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) δ O 1 OD ln o , 66 (m, 6H, Si- CH2) ; o, 9i -o, , 99 (t, J = 8,7, 9H, ch2ch3 ); 1,16 (: s, 3H, 17- Me); 1, 28 (s, 3H, 16 ,-Me); 1,74 (S, 3H , 1 9-Me ); 1, 85-2 ,14 (m, 1H r 6-H) ; 2,06 (s, 3H, 18- Me) ; 2 ,21 (s, 3H, 10-OAc); 2,33 (S, 3H , 4-OAc) ; 2,47- 2, 65 (m, 1H , 6 -H) ; 3 ,74 (d, J = 7,4, ih, : 3-H); 4, 12-4,35 (m, 2H, 20 -H); 19 (dd ·, J = 1 0,3, 6, 6, 1H, 7-H); 4 ,82 (d, 1H, 14-H); 4,99 (d, J = 7, 3, 1H, 5-H); 5,00-5,03 (m, 1H, 13- H) ; 6, 11 (d, J = 1 ,4, 1H, 2-H) ; 6, 45 (s, 1H, 10-H), 7,54 (2', 1 H, m) , 7, 13 (4', 1 H, dd, 7, 9, 3 ,0), 7,3 6 (5', 1 H, t, 7,9 Hz) , 7, 61 (6 1 H, d 7,9), 3 , 85 (OMe, 3 H, s) .

Exemplo 43

1,14-carbonato de 13-[N-Boc-N,O-(2,4-dimetoxibenzilideno)-β-isobutilisoserinoil]-14P-hidroxi-2-debenzoil-2-m-metozibenzoil-7-TES-bacatina III O produto é obtido a partir de 1,14-carbonato de 14β-hidroxi-2-debenzoil-2-m-metoxibenzoil-7-TES-bacatina III seguindo o mesmo procedimento conforme descrito no Exemplo 33. 1H-RMN: (CDC13, 300 MHz) δ 6,17, (H2, d, 8,5 Hz), 3,78, 53 (Η3, d, 8,3Hz) , 4,95, (H5, dd, 9,5, 1,1 Hz), 2,54, (Ηβα, m) , 1, 90, (Η6β, m) , 3, 96, (H7 , d, 6,7 Hz) , 6,51, (Hl 0, s), 6,49, (H13, m) , 4,87, (H14, d, 6,8 Hz), 1,40, (Hl 6, s), 1,35, (H17, s) , 2,18 , (Hl8, s), 1,76, (Hl 9, s), 4,29, (H20a, Sistema AB, 22 , 6, 8,3 Hz), 6,51, (H2 ' , m) , 7,29, (H3\ m) , 1,65, (H4 ' , m) , 1, 88, (H5', m) , 1,12, (H6 ' , d, 6,3 Hz), 1,12, (H7 ' , d, 6,3 Hz), 2,34, (4 Ac, s) , 2,24, (10 Ac, s) , 1,40, (Boc, s) , 8,06, 6,51, (2,4diMeOPhCH, m) , 3,91, (MeO Ph, s), 3,86, (MeO Ph, s) , 2,81, (OH, br s) , 1, 56, (OH, br s) , 0, 97, (CH3 Tes, t, 8,1), 0,62, (CH2 Tes, q, 8, 1 Hz) , 7,54 (2', 1 H, m) , 7,13 (4', 1 H, dd, 7,9, 3, 0) , 7,36 (5', 1 H, t, 7, 9 Hz) , r 7,61 (6', 1 H, d 7,9), 3, 85 (OMe, 3 H, s)

Exemplo 44

1,14-carbonato de 13-[N-Boc-N,O-(2,4-dimetoxibenzilideno)-β-isobutilisoserinoil]-140-hidroxi-2-debenzoil-2-m-metoxibenzoilbacatina III O produto é obtido a partir de 1,14-carbonato de 13-[N-Boc-N,O-(2,4-dimetoxibenzilideno) -β-isobutilisoserinoil] -14p-hidroxi-2-debenzoil-2-.m-metoxibenzoil-7-TES-bacatina III seguindo o mesmo procedimento conforme descrito no Exemplo 34. 1H-RMN: (CDC13, 300 MHz) δ 6,16 (H2, d 7,5 Hz), 3,78 (H3, d 7,4

Hz), 4,98 (H5, dd 9,5, 2,2 Hz), 2,59 (H6CC, ddd 15,0, 9,8, 6,4 Hz), 1,94 (Η6β, ddd 14,9, 11,4, 2,7 Hz), 4,48 (H7, dd 10,9, 6,5 Hz), 6,34 (H10, s), 6,52 (H13, m) , 4,87 (H14, d 6,7 Hz), 1,40 (Hl6, s), 1,33 (H17, s), 2,05 (H18, s), 1,76 (H19, s), 4,33 (H20CC, d 8,3), 4,27 (Η20β, d 8,3 Hz), 6,53 (H2 ' , m) , 7,29 (H3' , m) , 1, 65-1, 88 (H4 ' , m) , 1,77 (H5', m), 1,11 (H6' , d 6,2 Hz), 1,11 (H7 ' , d 6,2 Hz), 2,30(4 Ac, s), 2,34(10 Ac, s), 1,40 (Boc, s) , 6,51-6,57(2,4 diMeOPhCH, m) , 3,91(MeO Ph, s) , 3,86(MeO Ph, s) , 2,81(OH, br s) 7,54 (2', 1 H, m) , 7,13 (4', 1 H, dd, 7,9, 3,0), 7,36 (5', 1 H, t, 7,9 Hz), 7,61 (6', 1H, d 7,9), 3,85 (OMe, 3 H, s). 54

Exemplo 45

1,14-carbonato de 13-(N-Boc-O-isobutilisoserinoil)-14β-hidroxi-2-debenzoil-2-m-metoxibenzoilbacatina III 0 produto é obtido a partir de 1,14-carbonato de 13-[N-Boc-N,0-(2,4-dimetoxibenzilideno)-β-isobutilisoserinoil] -143-hidroxi-2-debenzoil-2-.m-metoxibenzoil-7-TES-bacatina III seguindo o mesmo procedimento conforme descrito no Exemplo 35. 1H-RMN (200 MHz, CDCI3) δ 6,09 (2, 1 H, d, 7, 3 Hz) , 3, r 68 (3, , 1 H r d, 7,4 Hz) , 4, 93 (5, 1 H, dd, 9,7, 2,5 Hz) , 2,52 (6a, r 1 H, ddd, 14, 8 t 9,8 , 6, 9 Hz) , 1,86 (6β, , 1 H, m) , 4,37 (7 r 1 H, m) , 6,25 (10, 1 H, s) , 6, 44 (13, 1 H f d, largo, 6, 9 Hz) , 4, 83 (14, 1 H, d, 6, 9 Hz), 1 ,26 (16, 3 H, s) , 1, 33 (17 , 3 H, s), 1, 88 (18, 3 H, d, 1,6 Hz) , 1,70 (19 , 3 H, s) r 4 , 32 (20a , 1 H, d, 8,3 Hz) , 4,20 (20b , 1 H, , d, r 8,3 Hz) r 2 ,46 (4-C02CH3, 3 H, s) , 2,23 (10-CO2CH3, 3 H, s) , 4,30 (2' r 1 H, dd, 6,4, 3, 2 Hz) , 4,08 (3', 1 H, m) , 1 ,21 (4 ' a, 1 H, m) , 1,43 (4 'b f 1 H , m) , 1,68 (5' , 1 H , m) f 0,96 (6'a , 3 H t d, 6,3 Hz) , 0, 95 (6 'b , 3 : H, d, 6,3 Hz) , 1 ,34 (Boc, 9 H, s) , 4,73 (NH, 1 H, d, 9,8, Hz) , 7 ',54 (2", 1 H, m) , 7, 13 (4 I! , 1 H, dd, 7, 9, 3, 0) , 7,36 (5", 1 H, t, 7, 9 Hz), 7, 61 (6 I! , 1 H, d 7, 9) , : 3,85 (OMe, 3 H, s) • 55

REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para a conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento de Patente Europeia. Embora muito cuidado tenha sido tomado na compilação das referências, não podem ser excluidos erros e omissões e o EPO nega qualquer responsabilidade neste sentido.

Documentos de Patente citados na descrição • EP 03747971 A [0001] • EP 1537093 A2 [0001] [0005] [0007] [0008] [0013] • WO 9422856 A [0003] • US 5821363 A, Wicnienski [0006] • WO 9614308 A, Menichincheri [0006] • US 5504222 A, Nicolaou [0006] • WO 0212215 A, Bombardelli [0006]

Literatura não relacionada com patentes citadas na descrição • DUBOIS et al. Tetrahedr. Lett., 2000, vol. 41, 3331-3334 [0006] • UOTO et al. Chem. Pharm. Buli., 1997, vol. 45 (12), 2093-2095 [0006] • NICOLAOU et al. J. Am. Chem. Soc., 1995, vol. 117, 624-633 [0006] • MENINCHINCHERI et al. Med. Chem. Res., 1996, vol. 6 (4), 264-292 [0006] • HARRIMAN et al. Tetrahedr. Lett., 1995, vol. 36 (49), 8909-8912 [0006] • MARDER et al. Tetrahedr., 1995, vol. 51 (7), 1985-1994 [0006] • PINCIROLI et al. Tetrahedr. Lett., 1996, vol. 37 (52), 9365-9368 [0006] • YU; LIU. Tetrahedr. Lett., 1997, vol. 38 (23), 4133- 56 4136 [0006] 5343- OJIMA et al. J. Am. Chem. Soc., 2000, vol. 122, 5353 [0017]

Claims (1)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para a preparação dos compostos XIV a partir dos compostos de fórmula XI

em que R2 é um grupo acilo ou um grupo protector de álcool; R3 é hidrogénio, acilo, alquilo ou, tomado juntamente com R4 forma um grupo C=0, C=S, SO, S02 R4 é hidrogénio ou, tomado juntamente com R3, forma o um grupo C=0, C=S, SO, S02; R5 é hidrogénio ou um grupo protector de álcool; R6 representa arilo, arilo substituído, heteroarilo; que compreende a) redução selectiva do grupo azido ao grupo amino; b) tratamento opcional com agentes alquilantes ou acilantes, c) clivagem do grupo protector C7; d) abertura da oxazolidina.