NO332250B1 - Taksanderivater funksjonalisert pa den 14.posisjon og en fremgangsmate for fremstilling derav - Google Patents

Taksanderivater funksjonalisert pa den 14.posisjon og en fremgangsmate for fremstilling derav Download PDF

Info

Publication number
NO332250B1
NO332250B1 NO20051774A NO20051774A NO332250B1 NO 332250 B1 NO332250 B1 NO 332250B1 NO 20051774 A NO20051774 A NO 20051774A NO 20051774 A NO20051774 A NO 20051774A NO 332250 B1 NO332250 B1 NO 332250B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
solution
arom
tes
mhz
Prior art date
Application number
NO20051774A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20051774L (no
Inventor
Ezio Bombardelli
Arturo Battaglia
Andrea Guerrini
Maria Luisa Gelmi
Donato Pocar
Eleonora Baldelli
Gabriele Fontana
Giacomo Carenzi
Original Assignee
Indena Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Indena Spa filed Critical Indena Spa
Publication of NO20051774L publication Critical patent/NO20051774L/no
Publication of NO332250B1 publication Critical patent/NO332250B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

En generell fremgangsmåte for funksjonallsering ved 14-stillingen i 13-ketobakkatinderivater med formel l for å oppnå derivater med formel II hvori substituentene er som definert i beskrivelsen. Omdannelsen av forbindelser med formel II til forbindelser med formel III, hvori substituentene er som definert i beskrivelsen, er også beskrevet.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye 13-ketobakkatin III- og taksanderivater og fremgangsmåter ved fremstilling derav, som angitt i kravene.
TEKNOLOGISK BAKGRUNN
WO 94/22856 beskriver 14-hydroksy-taksaner som har forbedrede antitumoregenskaper sammenlignet med konvensjonelle taksaner. Et av nevnte 14-hydroksy-derivater, omtalt som IDN 5109, er for tiden under langt fremskreden klinisk utvikling. Nevnte 14-hydroksylerte derivater kan lett fremstilles fra naturlig 14-hydroksybakkatin.
Det er nå blitt funnet at IDN 5109-analoger som har forskjellige substituenter enn hydroksygruppen i 14-stillingen, har overraskende biologisk aktivitet, idet de er effektive ikke bare mot taksanresistente tumorer, men også mot MDR-cellelinjer.
Derivatene ifølge oppfinnelsen kan oppnås ved enolisering av 13-ketobakkatin III og behandling med passende elektrofiler som kan omdannes til den ønskede gruppe. Påfølgende reduksjon av C13-karbonylgruppen og esterifisering med isoserinkjeder gir forbindelsene ifølge oppfinnelsen, som definert nedenfor.
7-beskyttet 13-ketobakkatin III er en meget interessant forbindelse som nøkkelmellomprodukt for 12,13-iso-taksaner (Wicnienski et al., US 5,821,363), to nye taksaner modifisert i 13-stillingen (Menichincheri et al., WO9614308) og ved C- og D-ringen (Dubois et al., Tetrahedr. Lett. 2000, 41, 3331-3334; Uoto et al., Chem. Pharm. Bull. 1997, 45(12), 2093-2095). 7-beskyttet 13-ketobakkatin III er et viktig mellomprodukt i studiene av totalsyntesen av taksol og analoger (Nicolaou et al., J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 624-633; Nicolaou et al. 1995, 117, 2409-2420; Nicolaou et al.,
US 5,504,222). Noen modifikasjoner av 7-beskyttet 13-ketobakkatin III er også blitt rapportert, så som dannelse av hydrazoner og oksimer (Menichincheri et al., WO9614308; Meninchincheri et al., Med. Chem. Res.
(1996), 6(4), 264-292), direkte behandling med oksidasjonsmidler (Bombardelli et al., WO0212215; Harriman et al, Tetrahedr. Lett. 1995, 36(49), 8909-8912; eller med reduksjonsmidler (Marder et al, Tetrahedr. 1995, 51(7), 1985-1994). Reaksjoner med 13,14-enolisering er ikke blitt beskrevet hittil, men omarrangementsreaksjoner i baser er blitt beskrevet (Pinciroli et al., Tetrahedr. Lett. 1996, 37(52), 9365-9368; Yu og Liu, Tetrahedr. Lett. 1997, 38(23), 4133-4136).
I henhold til et ytterligere aspekt vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for 13,14-enoliseringen av 13-ketobakkatin III for å oppnå mellomprodukter som er tilstrekkelig stabile for videre bearbeidelse.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har følgende generelle formel III
hvori
hvori
X er -N3, -NH2, -NH-R3, =CH-R8;
R2er hydrogen, eller en rett eller forgrenet alifatisk C2-C6acylgruppe;
R3tatt sammen med R4danner karbonyl eller tio-karbonyl;
R4er hydrogen, eller tatt sammen med R3eller R8danner gruppene spesifisert i de respektive definisjoner
av R3og R8;
R5er hydrogen;
R6er fenyl;
R8tatt sammen med R4danner en karbonylgruppe;
Rg er en (3-isobutylisoserin- eller fenylisoserinrest substituert ved aminogruppen med benzoyl- eller Ci-C4alkoksykarbonylgrupper.
Videre angår oppfinnelsen en fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel III fra forbindelser med formel II
hvori
E er -N3, -NH2, -NH-R3, =CH-R8,
og R2, R5, R4og Re er som definert ovenfor, hvilken fremgangsmåte omfatter:
a) reduksjon av C13-karbonylgruppen for å oppnå forbindelser med formel VII
hvori
X er -N3, NH2, -NH-R3, =CH2-R8;
Y og Z er hydrogen eller, når X er -CH2-R8, er tatt
sammen og danner en dobbeltbinding;
og de andre grupper er definert som ovenfor;
b) esterifisering i 13-stillingen med derivater av syrer med formel IX
hvori
Rn er Ci-C6alkyl, fenyl;
Ri2er Ci-C6alkyl, fenyl;
R13er fenyl eller 2-, 3- eller 4-pyridyl, 2- eller 3-furyl, 2- eller 3-tienoyl;
for å oppnå forbindelser med formel VIII
hvori
R4, R5, R6, R9og X er som definert ovenfor;
c) eventuell spaltning av de beskyttende grupper. Videre angår oppfinnelsen forbindelser med formel II
hvori
E er -N3, -NH2, -NH-R3, =CH-R8;
R2er hydrogen, eller en rett eller forgrenet alifatisk
C2-C6acylgruppe;
R4er hydrogen, eller tatt sammen med R3eller R8danner gruppene spesifisert i de respektive definisjoner
av R3og R8;
R5er hydrogen; og
R6er fenyl.
Forbindelsene med formel III kan fremstilles fra forbindelser med formel II, som i sin tur kan oppnås ved omdannelse av 13-ketobakkatin III-derivater med formel I:
Forbindelsene med formel III er nyttige for behandling av neoplasier av forskjellig opprinnelse, særlig av tumorer i slike organer som ovariet, brystet, lungene, kolon, hjernen, samt for behandling av leukemi og melanom.
Forbindelser med formel II, hvori E er -N3, -NH2, -NH-R3, =CH-R8, oppnås fra passende 13-ketobakkatin III-beskyttede derivater med formel I via en fremgangsmåte som er vist i følgende skjema og innebærer: a) behandling med baser for å danne et enolat med formel IV, hvori M er et alkalimetall; b) behandling av enolatet IV med en passende elektrofil som kan omdannes til en E-gruppe for å
oppnå en forbindelse med formel II.
Dannelse av enolatet i trinn a) kan lett oppnås ved behandling av beskyttet 13-ketobakkatin III med en base så som kalium-t-butoksid, kalium-bis(trimetylsilyl)-amid, litiumdiisopropylamin i inerte løsningsmidler så som tetrahydrofuran eller dietyleter, også i blanding med heksametylfosforamid (HMPA) eller 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2[ 1H]-pyrimidinon (DMPU). Reaksjonen utføres på passende måte i temperaturområder fra -4 0 til -78°C.
Spesielt foretrukne beskyttende grupper er silyletere, acetaler, etere, karbonater og karbamater.
Utgående 13-ketobakkatin III (formel I) er lett oppnåelig fra det passende beskyttede bakkatin ved omsetning med konvensjonelle oksidasjonsmidler, som beskrevet i litteraturen.
7-beskyttet 13-ketobakkatin III som har forskjellige benzoatgrupper i 2-stillingen, kan fremstilles i henhold til metoden beskrevet av Ojima et al. (J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 5343-5353).
I de rapporterte eksempler er Ri vanligvis tert-butoksykarbonyl ( Boe), trietylsilyl (TES) eller 2-metoksypropan (MOP), og R2er vanligvis acetyl, men andre ekvivalente grupper kan med fordel anvendes for å fremstille lignende forbindelser.
I henhold til skjemaet ovenfor behandles i trinn b) enolatet IV in situ med elektrofiler så som oksa-ziridiner (f.eks. N-benzensulfonylfenyloksaziridin, N-benzensulfonyl-m-nitrofenyl-oksaziridin og kamfer-sulfonyloksaziridin), diazadikarboksylater (f.eks. di-tert-butyl-diazadikarboksylat og dibenzyl-diazadikarboksylat), p-toluensulfonylazid, t-butoksy-karbonylazid, aldehyder (f.eks. acetaldehyd, etylglyoksylat) for å oppnå 13-ketobakkatin III med formel II hvori E er som angitt ovenfor.
Når p-toluensulfonylazid anvendes som elektrofil, oppnås produktet hvori E er NH-N=N-Ts (eller N=N-NHTs-tautomeren), i tillegg til nedbrytningsprodukter hvori E er N3eller N2. Undertrykkingsbetingelsene i reaksjonen kan moduleres for å rette reaksjonen hovedsakelig mot bare ett av produktetene. Således kan tosylazidoderivatet utvinnes fra råproduktet ved ekstraksjon med polare aprotiske løsningsmidler så som diklormetan eller etylacetat. Diazoderivatet oppnås ved omrøring av reaksjonsråproduktet i polare aprotiske løsningsmidler i passende lang tid, eventuelt under oppvarming. Azidoderivatet oppnås ved behandling av reaksjonsråproduktet med protiske midler, så som blandinger av eddiksyre i THF med DMPU eller HMPA, umiddelbart etter tilsetning av azid-donoren.
Når etylglyoksylat anvendes som elektrofil, finner krotonisk kondensasjon sted med medfølgende lukning av karbetoksygruppen ved Cl-hydroksylgruppen, for å oppnå et a,15-umettet y-lakton.
I alle tilfeller er diastereoseleksjon i reaksjonen slik at E-gruppen innføres hovedsakelig i 14JJ-konfigurasj onen.
Forbindelser med formel II hvori E er -N3reduseres lett til amin (E = NH2) ved hjelp av reduktive systemer så som trifenylfosfin i vandig medium eller H2-Pd/C i et passende løsningsmiddel.
Forbindelser med formel II hvori E er -NH2kan behandles med karbonerende (f.eks. karbonyldiimid-azol, fosgen eller trifosgen), tiokarbonerende (f.eks. tiokarbonyldiimidazol, tiofosgen) eller sulforylerende midler (f.eks. sulforylklorid eller tionylklorid), for å oppnå forbindelser med formel II hvori E er -NHR3. Reaksjonen kan med letthet utføres i klorerte løsningsmidler i nærvær av en base (f.eks. pyridin eller trietylamin) i temperaturområder fra - 40°C til 70°C.
Alternativt kan forbindelser med formel II, hvori E er -NH2, alkyleres med slike midler som alkylhalogenider eller benzylhalogenider i nærvær av svake baser.
Reduksjonen av C13-keton i trinn a) i krav 2 utføres med passende hydrider så som natriumborhydrid, litium-borhydrid, tetrabutylammoniumborhydrid, tetraetylammoniumborhydrid, natriumtriacetoksyborhydrid. Reaksjonen kan utføres med en støkiometrisk mengde av reduksjonsmiddelet, skjønt et overskudd er vanligvis foretrukket. Avhengig av det anvendte reduksjonsmiddel utføres reaksjonen i alkoholer, etere, blandinger av alkoholer og etere eller inerte løsningsmidler, ved temperaturer varierende fra -50 til 0°C.
C13-esterifiseringen i trinn b) utføres vanligvis ved innvirkning av karboksylsyrer, eller de tilsvarende salter, med formel IX
hvored substituenter er som angitt ovenfor;
i nærvær av kondensasjonsmidler så som karbodiimider (f.eks. dicykloheksylkarbodiimid eller etyldimetyl-aminopropylkarbodiimid). Andre kjente metoder for esterifisering i 13-stillingen av 7-beskyttet bakkatin III kan også med hell anvendes.
Beskyttende grupper i trinn c) fjernes under betingelsene beskrevet i litteraturen for den berørte beskyttende gruppe.
Den mest foretrukne karboksylsyre er N-Boc-isobutyliso-serinderivatet med formel X
I dette tilfelle gir kobling med forbindelser med formel VII under betingelsene illustrert i eksemplene forbindelser med formel XI
som ved selektiv avbeskyttelse ved 7-stillingen gir forbindelser med formel XII som utsettes for åpning av oksazolidinringen, for å oppnå forbindelser med formel XIII
hvori X, R3, R4, og R6er som definert ovenfor.
I tilfelle C13-esterifisering utføres med karboksyl-syren med formel X, utføres C7-avbeskyttelse fortrinns-vis før åpningen av oksazolidinet.
Derivatet med formel XI hvori X er -N3, er spesielt interessant ved det at det er et nyttig mellomprodukt for fremstilling av forbindelser med formel XIV
i henhold til en alternativ fremstillingsprosess til den som er beskrevet ovenfor, omfattende: a) reduksjon av 14-azidogruppen for å oppnå forbindelser med formel XV
b) eventuell behandling med et acylerende eller alkylerende middel for å oppnå forbindelser med formel
XVI
c) spaltning av den C7-beskyttende gruppe og åpning av oksazolidinet for å oppnå forbindelser med formel
XIV.
I formlene XIV, XV og XVI har R3, R4, R5og R6de samme betydninger som definert ovenfor.
For de imøtesette terapeutiske anvendelser vil forbindelser med formel III administreres i form av passende farmasøytiske formuleringer, hovedsakelig via parenteral vei og i doseringer som i prinsipp ligner de som allerede er anvendt en tid i klinisk praksis med kommersielt tilgjengelige taksanderivater (Paclitaxel og Docetaxel, for eksempel).
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen mer detaljert.
Eksempel 1
7-Boc-13-ketobakkatin III
En løsning av 13-ketobakkatin III (1,10 g, 1,9 mmol) i CH2C12(0,5 ml) tilsettes ved 20°C karbontetra-klorid (14 ml). Partiell utfelning av bakkatin-derivatet finner sted. Deretter tilsettes 1-metylimidazol (23 ul, 0,28 mmol) og di-tert-butyl-dikarbonat (1,03 g, 4,7 mmol), under omrøring og argonstrøm. Etter 8 timer tilsettes ytterligere 1-metyl-imidazol (16,0 yl, 0,20 mmol). Løsningen får stå ved 25°C i 24 timer, deretter inndampes løsningsmiddelet under redusert trykk. Det oljeaktige residuum oppløses i en 1:1 aceton/vann-blanding (10 ml) og får stå ved 20°C i omkring 16 timer. Utfellingen filtreres, vaskes med n-pentan og tørkes for å oppnå 1,12 g av tittelproduktet. Kromatografi av modervæsken gir ytterligere 0,12 g av produktet (Si02, n-heksan/EtOAc, 1,5:1,0). 1,24 g av produktet oppnås derved (1,81 mmol, 95%). [a]D<20>= -35,6° (c 1,05, CHCI3); IR (CDCI3, cm"<1>): 3483, 1731, 1676, 1371, 1274;<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 = 1,20 (s, 3H, Me), 1,22 (s, 3H, Me), 1,47 (s, 9H, 3Me) , 1,76 (s, 3H, Me), 1,91 (m, 1H, Hp-6, J2 = 10,4 Hz, J2= 14,8 Hz, J3= 2,0 Hz), 1,92 (b, 1H, OH) , 2,17 (s, 3H, Me), 2,19 (s, 3H, Me), 2,20 (s, 3H, Me), 2,64 (m, 1H, Ha-6, Ji = 7,2 Hz, J2= 14,8 Hz, J3= 9,5 Hz), 2,66 (d, 1H, H-14, J= 19,6 Hz), 2,94 (d, 1H, H-14, J= 19,6 Hz), 4,02 (d, 1H, H-3, J= 6,8 Hz), 4,09 (d, 1H, H-20, J= 9,0 Hz), 4,32 (d, 1H, H-20, J = 9,0 Hz), 4,94 (d, 1H, H-5, J2= 9,5 Hz, J2= 2,0 Hz), 5,39 (m, 1H, H-7, J2= 10,4 Hz, J2= 7,2 Hz), 5,67 (d, 1H, H-2, J= 6,8 Hz), 6,57 (s, 1H, H-10), 7,44-7,50 (m, 2H, arom), 7,61-7,64 (m 1H, arom) , 8,30 (d, 2H, arom);<13>C-NMR (CDC13, 100 MHz): P = 10,7, 14,0, 18,4, 21,0, 21,9, 27,9, 33,1, 33,6, 42,7, 46,7, 57,3, 72,8, 74,7, 76,3, 76,5, 77,4, 78,7, 80,5, 83,4, 84,0, 128,9, 129,0, 130,3, 134,3, 141,0, 152,4, 152,5, 167,0, 168,3, 170,3, 198,4, 200, 5. Anal. beregnet C36H44O13: C. 63,15; H. 6,48. Funnet: C. 63,39; H. 6,60.
Eksempel 2
7-TES-13-ketobakkatin III
13-Ketobakkatin III (5 g, 8,5 mmol), trietylsilylklorid (3,6 ml, 21,4 mmol, 2,5 ekv.) og N-metylimidazol (2,73 ml, 34,3 mmol, 4 ekv.) oppløses i vannfritt metylenklorid (25 ml). Løsningen får stå under omrøring i 1,5 h ved romstemperatur, deretter undertrykkes reaksjonen ved forsiktig å helle løsningen i en 2M NaHS04-løsning (25 ml). Den vandige fase ekstraheres gjentatte ganger med DCM (2x10 ml), og de kombinerte organiske faser vaskes med saltlake (2x20 ml). Den organiske fase tørkes over natriumsulfat, og løsningsmiddelet inndampes for å oppnå 4,7 g av tittelproduktet som anvendes direkte i det påfølgende trinn uten ytterligere rensing. Smp; 212°C. TLC: cHex-AcOEt 1:1, Rf=0,57.<1>H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 0, 58-0, 66 (m, 6H, Si-CH2), 0, 90-0, 98 (t, J=8,4, 9H, CH2CH3) , 1,21 (s, 3H,
17-Me), 1,27 (s, 3H, 16,-Me), 1,69 (s, 3H, 19-Me), 1,83-1,96 (m, 1H, 6-H), 2,20 (s, 3H, 18-Me), 2,21 (s, 3H, 10-OAc), 2,25 (s, 3H, 4-OAc), 2,48-2,65 (m, 1H, 6-H) , 2,81 (ABq, 2H, 14-H) , 3,93 (d, J=6,6, 1H, 3-H) , 4,25 (ABq, 2H, 20-H), 4,51 (dd, J=10,6, 7,0, 1H, 7-H), 4,94 (d, J=7,7, 1H, 5-H), 5,72 (d, J= 7,0, 1H, 2-H), 6,61 (s, 1H, 10-H), 7,52 (t, J=6,2, 2H, Bz) , 7,64 (t, J=6,2, 1H, Bz), 8,10 (dd, J=7,4, 1,1, 2H, Bz).
Eksempel 3
14B-azido-7-Boc-13-ketobakkatin III
En løsning av 7-Boc-13-ketobakkatin III (0,149 g, 0,22 mmol) i THF (1,8 ml) og DMPU (0,8 ml) tilsettes i 2 minutter til en suspensjon av kalium-tert-butoksid (0,064 g, 0,568 mmol) i vannfritt THF (1,5 ml) ved
-75°C, under nitrogenstrøm og sterk omrøring. Etter 15 min tilsettes 0,063 g (0,33 mmol) tosylazid oppløst i 0,7 ml THF i løpet av to minutter ved -75°C. Etter to timer har temperaturen steget til -50°C, og reaksjonen undertrykkes ved tilsetning av 0,057 ml (1,00 mmol) iseddik. Temperaturen heves langsomt til 20°C, og etter 19 timer fortynnes reaksjonsblandingen med 15 ml Et20 og ekstraheres med 10 ml av en vandig mettet Nød-løsning. De organiske faser vaskes tre ganger med vann, tørkes, filtreres og inndampes under redusert trykk. Kromatografi av residuet (Si02, n-heksan/EtOAc, 1,7:1,0) gir 0,080 g (0,10 mmol, 50%) av tittelproduktet. IR (KBr, cm"1) : 2976, 2935, 2122, 1731, 1272;<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 = 1,01 (s, 3H, Me), 1,22 (s, 3H, Me), 1,47 (s, 9H, 3Me), 1,81 (s, 3H, Me), 1,96 (m, 1H, H|}-6, J2= 2,0 Hz, J2= 10,8 Hz, J3= 14,0 Hz), 2,19 (s, 3H, Me), 2,20 (s, 3H, Me), 2,24 (s, 3H, Me), 2,62 (m, 1H, Ha-6, J2= 7,2 Hz, J2= 9,6 Hz, J3= 14,0 Hz), 3,11 (s, 1 H, OH), 3,98 (d, 1H, H-3, 6,8 Hz), 4,24 (d, 1H, H-20, J= 8,4 Hz), 4,26 (s, 1H, H-14), 4,33 (d, 1H, H-20, J= 8,4 Hz), 4,93 (d, 1H, H-5, J2=
2,0 Hz, J2= 9,6 Hz), 5,37 (m, 1H, H-7, J2= 10,8 Hz, J2= 7,2 Hz), 5,81 (d, 1H, H-2, J= 6,8 Hz), 6,56 (s, 1H, H-10), 7,48-7,52 (m, 2H, arom), 7,60-7,66 (m 1H, arom), 8,02-8,05 (d, 2H, arom);
<13>C-NMR (CDC13, 100 MHz): 10,8, 14,4, 19,2, 20,9, 21,9, 27,9, 33,5, 33,7, 43,3, 45,8, 54,0, 57,2, 65,4, 72,5, 74,4, 75,5, 75,8, 76,1, 81,0, 83,5, 83,7, 129,1, 129,2, 130,0, 134,1, 138,8, 152,5, 153,8, 165,4, 168,2, 170,0, 196, 6, 199, 8. Anal. beregnet C36H43N3O13: C, 59, 58; H, 5,97. Funnet: C, 59,81; H, 5,85. MS mz 725,1 (M<+>beregnet C36H43N3O13725, 7), 687,1, 670, 0.
Eksempel 4
14-diazo-7-Boc-13-ketobakkatin III og 14-p-(l-p-toluensulfonyl)triazenyl-7-Boc-13-ketobakkatin III
En løsning av 7-Boc-13-ketobakkatin III (0,03 g, 0,04 mmol) i THF (0,7 ml) og HMPA (0,2 ml) tilsettes i løpet av 2 minutter til en suspensjon av kalium-tert-butoksid (0,013 g, 0,04 mmol) i vannfritt THF (0,7 ml) ved - 75°C, under nitrogenstrøm og sterk omrøring. Etter 15 min tilsettes 0,013 g (0,07 mmol) tosylazid oppløst i 0,2 ml THF i løpet av to minutter ved -75°C. Etter to timer, og etter at temperature er steget til -50°C, undertrykkes reaksjonen ved tilsetning av 5,0 ml av en mettet NH4Cl-løsning. Temperaturen heves langsomt til 20°C, og reaksjonsblandingen fortynnes med 3,0 ml Et20 og ekstraheres med 6, 0 ml av en vandig mettet Nød-løsning. De organiske faser vaskes tre ganger med vann, tørkes, filtreres og inndampes under redusert trykk. Kromatografi av residuet (Si02, n-heksan/EtOAc, 1,7:1,0) gir 0,080 g (0,10 mmol, 45%) av 7-Boc-14-diazo-13-ketobakkatin III og 14p-(1-p-toluensulfonyl)triazenyl-7-Boc-13-ketobakkatin III (0,025 g, 0,028 mmol, 13%) som en 3:l-blanding av tautomerer.
14- diazo- 7- Boc- 13- ketobakkatin III: IR (KBr, cm"1) : 3500-3100, 2982, 2935, 2095, 1734, 1656, 1633, 1272;<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8=1,23 (s, 3H, Me), 1,31 (s, 3H, Me), 1,48 (s, 9H, 3Me), 1,77 (s, 3H, Me), 1,92 (m, 1H, H(5-6, Ji = 1,5 Hz, J2= 10,8 Hz, J3= 14,0 Hz), 2,18 (s, 3H, Me), 2,19 (s, 3H, Me), 2,22 (s, 3H, Me), 2,63 (m, 1H, Ha-6, Ji = 6,8 Hz, J2= 8,0 Hz, J3= 14,0 Hz), 4,04 (d, 1H, H-3, 6,4 Hz), 4,08 (d, 1H, H-20, J= 8,4 Hz), 4,36 (d, 1H, H-20, J= 8,4 Hz), 4,95 (d, 1H, H-5, Ji = 1,5 Hz, J2= 8,0 Hz), 5,41 (m, 1H, H-7, J2 = 10,8 Hz, J2= 6,8 Hz), 5,85 (d, 1H, H-2, J = 7,2 Hz), 6,50 (s, 1H, H-10), 7,48-7,54 (m, 2H, arom), 7,62-7,68 (m 1H, arom), 8, 40-8, 80 (d, 2H, arom);<13>C-NMR (CDC13, 100 MHz): 11,1, 14,4, 18,7, 21,0, 27,9, 32,9, 33,5, 43,0, 46, 1, 56, 6, 65, 4, 73, 7, 74,5, 76,2, 76, 3, 79, 5, 80, 4, 83,5, 84,0, 128,3, 129,1,130,4, 134,5, 141,1, 145,7, 152,5, 167,3, 168,3, 170,4, 184,1, 200,9. Anal. beregnet C36H42N2O13: C, 60, 84; H, 5,96. Funnet: C, 60,71; H, 5,95. MS mz 710,2 (M<+>beregnet for C36H42N2O13710,7), 687,1, 670,0.
14- Ji- ( 1- p- toluensulfonyl) triazenyl- 7- Boc- 13-ketobakkatin III:<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz, 21°C): 8 = 1,26 (s, 3H, Me), 1,29 (s, 3H, Me), 1,43 (s, 9H, 3Me, ubetydelig), 1,46 (b, 9H, 3Me, hovedsakelig), 1,54 (s, 3H, Me), 1,67 (s, 3H, Me), 1,85 (m, 1H, H(5-6, J2= 1,5 Hz, J2= 10,0 Hz, J3= 14,0 Hz), 2,05-2,18 (b, 9H, 3Me) , 2,86 (m, 1H, Hcc-6, Ji = 7,0 Hz, J2= 8,0 Hz, J3= 14,0 Hz), 3,98 (d, 1H, H-3, J= 11,0 Hz, ubetydelig), 4,10 (d, 1H, H-3, J= 10,8 Hz, hovedsakelig), 4,39 (d, 1H, H-20, J= 8,4 Hz), 4,61 (d, 1H, H-20, J= 8,4 Hz), 4,87 (s, 1H) , 4,95 (d, 1H, H-5, J2= 1,5 Hz, J2= 8,0 Hz), 5,34 (s, 1H) , 5,51 (m, 1H, H-7, J2= 10,8 Hz, J2= 7,0 Hz), 5, 78-5,88 (m, 1H, H-2, hovedsakelig, J = 10,8 Hz og 1H, H-2, ubetydelig), 6,42-6,46 (b, 1H, H-10, hovedsakelig), 6,46-6,50 (b, 1H, H-10, ubetydelig), 7,28-7,32 (m, 2H,
arom), 7,48-7,54 (m, 2H, arom), 7,62-7,68 (m 1H, arom), 7,79-7,82 (m, 2H, arom), 8,26-8,30 (d, 2H, arom).
Eksempel 5
14p-amino-7-Boc-13-ketobakkatin III
En løsning av 0,04 g (0,05 mmol) av 1415-azido-7-Boc-13-ketobakkatin III i 1,5 ml av 7:3 acetonitril-vann tilsettes 0,013 g (0,05 mmol) trifenylfosfin. Etter to timer konsentreres reaksjonsblandingen under redusert trykk. Kromatografi av residuet (SiC>2, n-heksan/EtOAc, 1,4:1,0) gir 0,024 g (0,03 mmol, 71%) av tittelproduktet. IR (KBr, cm"<1>): 3500-3100, 3053, 2960, 1726, 1478, 1434, 1090;<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 0,89 (s, 3H, Me), 1,25 (s, 3H, Me), 1,48 (s, 9H, 3Me), 1,84 (s, 3H, Me), 1,98 (m, 1H, Hft-6, J2= 2,1 Hz, J2= 10,8 Hz, J3= 14,4 Hz), 2,14 (s, 3H, Me), 2,19 (s, 3H, Me), 2,22 (s, 3H, Me), 2,61 (m, 1H, Ha-6, J2= 7,0 Hz, J2= 9,6 Hz, J3= 14,4 Hz), 3,58 (s, 1 H, C14-H) , 4,01 (d, 1H, H-3, 6,4 Hz), 4,26 (d, 1H, H-20, J= 8,4 Hz), 4,33 (d, 1H, H-20, J= 8,4 Hz), 4,94 (d, 1H, H-5, J2= 2,1 Hz, J2= 9,6 Hz), 5,40 (m, 1H, H-7, J2= 10,8 Hz, J2= 7,2 Hz), 5,86 (d, 1H, H-2, J= 6,8 Hz), 6,55 (s, 1H, H-10), 7,44-7,50 (m, 2H, arom), 7,58-7,63 (m 1H, arom), 7,8-8,15 (d, 2H, arom); Anal. beregnet C36H45NO13: C. 61,79; H. 6,48. Funnet: C, 61,89; H, 6,42.
Eksempel 6
14B-azido-7-TES-13-ketobakkatin III
En løsning av 1,40 g (2,0 mmol) av 7-TES-13-ketobakkatin III i 7,5 ml THF og 3,7 ml DMPU, under nitrogenstrøm, tilsettes 5,2 ml av en 1,0 M løsning av kalium-tert-butoksid i THF ved -78°C i løpet av to minutter og under sterk omrøring. Etter 10 min tilsettes 0,70 g (3,6 mmol) tosylazid oppløst i 5,8 ml THF meget langsomt ved samme temperatur. Reaksjonen undertrykkes etter 1 time og 30 minutter ved tilsetning av 0,5 ml (9,2 mmol) eddiksyre. Temperaturen når spontant romstemperatur. Etter 24 timer fortynnes reaksjonsblandingen med 50 ml Et20 og ekstraheres med 50 ml av en vandig mettet NH4Cl-løsning. De resulterende organiske faser vaskes tre ganger med H20, tørkes, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Kromatografi av residuet (Si02, n-heksan/EtOAc/Et20, 1,8:0,7:0,4) gir 1,12 g (1,5 mmol, 76%) av tittelproduktet. IR (KBr, cm"<1>): 3600-3100, 2956, 2878, 2117, 1730, 1370, 1238;<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 = 0,59 (m, 6H, 3 CH2) , 0,93 (m, 9H, 3Me) , 1,00 (s, 3H, Me), 1,27 (s, 3H, Me), 1,72 (s, 3H, Me), 1,91 (m, 1H, H15-6, J2= 2,2 Hz, J2= 10,7 Hz, J3= 14,2 Hz), 2,19 (s, 3H, Me), 2,22 (s, 3H, Me), 2,25 (s, 3H, Me), 2,54 (m, 1H, Ha-6, Ji = 6,7 Hz, J2= 9,7 Hz, J3= 14,2 Hz), 3,09 (s, 1 H, OH), 3,86 (d, 1H, H-3, J= 6,7 Hz), 4,24 (d, 1H, H-20, J= 8,6 Hz), 4,25 (s, 1H, CHN3) , 4,33 (d, 1H, H-20, J = 8,6 Hz), 4,46 (m, 1H, H-7, J2= 10,7 Hz, J2= 6,7 Hz), 4,92 (d, 1H, H-5, J2= 2,0 Hz, J2= 9,5 Hz), 5,82 (d, 1H, H-2, J= 6,9 Hz), 6,53 (s, 1H, H-10), 7,47-7,53 (m, 2H, arom), 7,60-7,65 (m 1H, arom), 8,02-8,04 (d, 2H, arom);<13>C-NMR (CDC13, 100 MHz): 5,6, 7,2, 10,1, 14,4, 19,4, 21,2, 22,1, 34,0, 37,4, 43,4, 45,7, 59, 6, 65, 5, 72, 5, 72, 8, 75,5, 75, 6, 76, 3, 81, 3, 84, 0, 129,0, 129,2, 129,9, 134,0, 138,2, 155,4, 165,3, 169,0, 169, 9, 196, 5, 199, 5. Anal. beregnet C37H49N30iiSi: C, 60,06; H, 6,68. Funnet: C, 59,87; H, 6,79. MS ( mz) 740, 0 (M<+>beregnet C37H49N30iiSi 739, 9), 700,2, 621,0, 242,3.
Eksempel 7
14-diazo-7-TES-13-ketobakkatin III og 14B-(1-p-toluensulfonyl)triazenyl-7-TES-13-ketobakkatin III
En løsning av 0,22 g (0,32 mmol) 7-TES-13-ketobakkatin III i 3,5 ml THF og 0,6 ml DMPU tilsettes langsomt, under sterk omrøring, 0,8 ml av en 1,0 M løsning av kalium-tert-butoksid i THF ved -78°C. Etter 15 min tilsettes 0,11 g (0,58 mmol) tosylazid oppløst i 0,9 ml THF med en sprøyte ved -70°C. Temperaturen bringes til -50°C i løpet av 20 minutter. Reaksjonen undertrykkes etter 1 time ved tilsetning av 4 ml av en vandig mettet NH4Cl-løsning. Temperaturen bringes til 20°C, reaksjonsblandingen fortynnes med 3 ml Et20 og ekstraheres med 2 ml vandig mettet NH4Cl-løsning. De organiske faser vaskes tre ganger med H20, tørkes, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Kromatografi av residuet (Si02, n-heksan/EtOAc, 2,1:1,0) gir 0,092 g (0,13 mmol, 40%) av 7-TES-13-keto-14-diazo-bakkatin III og 0,062 g (0,07 mmol, 23%) av 7-TES-13-keto-14ft-(1-p-toluensulfonyl)triazenyl-bakkatin III som en tautomer blanding.
14- diazo- 7- TES- 13- ketobakkatin III: IR (KBr, cm"1) : 3600-3100, 2956, 2881, 2098, 1727, 1629, 1370, 1270;<X>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 = 0,57 (m, 6H, 3 CH2) , 0,91 (m, 9H, 3Me), 1,26 (s, 3H, Me), 1,28 (s, 3H, Me), 1,65 (s, 3H, Me), 1,85 (m, 1H, Hft-6, J2= 2,2 Hz, J2= 10,7 Hz, J3= 14,2 Hz), 2,16 (s, 3H, Me), 2,20 (s, 3H, Me), 2,21 (s, 3H, Me), 2,53 (m, 1H, Ha-6, J2= 6,7 Hz, J2= 9,7 Hz, J3= 14,2 Hz), 3,89 (d, 1H, H-3, J = 6,8 Hz), 4,07 (d, 1H, H-20, J= 8,2 Hz), 4,33 (d, 1H, H-20, J= 8,2 Hz), 4,47 (m, 1H, H-7, J2= 10,5 Hz, J2= 6,7 Hz), 4,92 (d, 1H, H-5, J2= 2,2 Hz, J2= 9,7 Hz), 5,84 (d, 1H, H-2, J= 7,2 Hz), 6,50 (s, 1H, H-10), 7,42-7,50 (m, 2H, arom), 7,59-7,62 (m 1H, arom), 8,10-8,20 (d, 2H, arom);<13>C-NMR (CDC13, 100 MHz): 5,7, 7,2, 10,4, 14,4, 18, 9, 21,2, 22, 0, 33, 1, 37,4, 43,0, 45, 9, 59, 1, 69, 6, 72,3, 74,0, 76,0, 76,5, 79,5, 80,6, 84,2, 127,7, 128,3, 129,0, 130,2, 130,4, 134,3, 140,4, 146,4, 167,0, 168,9, 170, 3, 183, 9, 200, 6. Anal. beregnet C37H48N20nSi: C, 61,31; H, 6,67. Funnet: C, 61,39; H, 6,75.
143-( 1- p- toluensulfonyl) triazenyl- 7- TES- 13- ketobakkatin III: IR (KBr, cm"1) : 3600-3100, 2957, 1728, 1625, 1615;<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz, 60°C) relevante resonanser ved: 8 = 0,57-0, 64 (m, 6H, 3 CH2) , 0, 90-0, 96 (m, 9H, 3Me) , 1,34 (s, 3H, Me), 1,44 (s, 3H, Me), 1,45 (s, 3H, Me), 1,89 (m, 1H, Hft-6, J2= 3,3 Hz, J2= 10,8 Hz, J3= 13,9 Hz), 2,06-2,10 (b, 3H, Me), 2,10-2,14 (b, 3H, Me), 2,16-2,18 (b, 3H, Me), 2,39-2,44 (b, 3H, Me), 2,58 (m, 1H, Ha-6, Ji = 6,3 Hz, J2 = 9,5 Hz, J3= 13,9 Hz), 3,80-4,02 (b, 1H, H-3), 4,35 (d, 1H, H-20, J= 8,8 Hz), 4,62 (d, 1H, H-20, J= 8,8 Hz), 4,78 (m, 1H, H-7, J2= 10,8 Hz, J2= 6,3 Hz), 4,80 (s, 1H, H-14), 4,94 (d, 1H, H-5, J2= 3,3 Hz, J2= 9,5 Hz), 5,12-5,30 (b, 1H, NH) , 5,80 (d, 1H, H-2, J= 10,8 Hz), 6,66-6,70 (b, 1H, H-10), 7,24-7,30 (m, 2H, arom),7,46-7,50 (m, 2H, arom), 7,58-7,60 (m 1H, arom), 7,78-7,82 (d, 2H, arom), 8,24-8,28 (d, 2H, arom);<13>C-NMR (CDC13, 100 MHz) relevante resonanser av den hovedsakelig tautomer ved: 5,8 (3 CH2, ubetydelig), 6,1 (3 CH2, hovedsakelig), 7,04 (3 Me, ubetydelig), 7,1 (3 Me, hovedsakelig), 9,1, 20,8, 21,7, 21,8, 25,4, 26,5, 37,5, 42,7, 71,5, 74,7, 74,8, 78,3, 79,2, 84,3, 126,6, 127,5, 128,5, 128,9, 129,3, 129,7, 130,0, 130,7 (2 CH), 133,7, 164,7, 168,5, 170,7, 202,2, 203,8.
Eksempel 8
14B-azido-7-TES-bakkatin III
En løsning av 0,46 g (0,63 mmol) 1415-azido-7-TES-13-ketobakkatin III i 0,7 ml THF og 12 ml etanol tilsettes 0,47 g (12,5 mmol) natriumborhydrid i små porsjoner ved
-40°C og under sterk omrøring. Temperaturen stiger spontant til -28°C. Etter 4 dager undertrykkes reaksjonen ved tilsetning av 2 ml eddiksyre og ekstraheres tre ganger med 15 ml etylacetat. De organiske faser tørkes, filtreres og inndampes under redusert trykk. Kromatografi av råproduktet (Si02, n-
heksan/EtOAc, 2,1:1,0) gir 0,33 g (0,44 mmol, 70%) av tittelproduktet. IR (KBr, cm"<1>): 3600-3300, 2956, 2881, 2112, 1728, 1371, 1233;<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 = 0,59 (m, 6H, 3 CH2) , 0,93 (m, 9H, 3Me) , 0,98 (s, 3H, Me), 1,24 (s, 3H, Me), 1,71 (s, 3H, Me), 1,90 (m, 1H, H15-6, J2= 2,1 Hz, J2= 10,7 Hz, J3= 14,2 Hz), 2,18 (s, 3H, Me), 2,20 (m, 3H, Me), 2,34 (s, 3H, Me), 2,53 (m, 1H, Ha-6, Ji = 6,6 Hz, J2= 9,7 Hz, J3= 14,2 Hz), 2,82 (b, 1H, OH), 3,00 (s, 1 H, OH) , 3,82 (d, 1H, H-3, J = 7,1 Hz), 3,98 (d, 1H, CHN3, J= 7,3 Hz), 4,23 (d, 1H, H-20, J= 8,4 Hz), 4,33 (d, 1H, H-20, J= 8,4 Hz), 4,46 (m, 1H, H-7, J2= 10,4 Hz, J2= 6,5 Hz), 4,80 (m, 1H, C13-H) , 4,97 (d, 1H, H-5, J2= 1,9 Hz, J2= 9,5 Hz), 5,82 (d, 1H, H-2, J= 7,1 Hz), 6,41 (s, 1H, H-10), 7,44-7,50 (m, 2H, arom), 7,58-7,62 (m 1H, arom), 8,07-8,1 (d, 2H, arom);<13>C-NMR (CDC13, 100 MHz): 5,7, 7,2, 10,4, 15,2, 21,3, 22,1, 22,8, 26,6, 30,1, 37,5, 43,3, 46, 8, 59, 0, 68, 8, 72, 5, 74, 6, 75,4, 75, 7, 76, 6, 76, 9, 81,3, 84,3, 128,8, 129,4, 130,1, 133,8, 134,3, 140,9, 165, 8, 169, 4, 170, 4, 201, 4. Anal. beregnet CsiHsiNaOnSi: C, 59,90; H, 6,93. Funnet: C, 60,16; H, 6,89.
Eksempel 9
13-[N-Boc-N,0-(2,4-dimetoksybenzylidene)-B-isobutylisoserinoyl]-14B-azido-7-TES-bakkatin III
En løsning av 0,074 g (0,18 mmol) N-Boc-N,O-(2,4-dimetoksybenzyliden) -15-isobutylisoserinsyre i 5 ml toluen, avkjølt til 0°C, tilsettes, under nitrogenstrøm og omrøring, 0,08 g (0,11 mmol) 7-TES-1415-azido-bakkatin III, 0,04 g (0,18 mmol) dicykloheksylkarbodiimid (DCC), 0,01 g (0,12 mmol) dimetylaminopyridin (DMAP) og 0,003 g (0,02 mmol) p-toluensulfonsyre (PTSA). Etter 1 time ved 70°C avkjøles reaksjonsblandingen og filtreres, og det faste stoff vaskes tre ganger med diklormetan; de kombinerte organiske faser inndampes deretter under redusert trykk. Kromatografi av reaksjonsråproduktet (Si02, n-heksan/EtOAc, 2,2:1,0) gir 0,089 g (0,08 mmol, 72%) av tittelproduktet. IR (KBr, cm"1) : 3491, 2957, 2111, 1731, 1614, 1508, 1368;<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz) relevante resonanser ved: 8 = 0,59 (m, 6H, 3 CH2) , 0,93 (m, 9H, 3Me) , 1,71 (s, 3H, Me), 1,91 (m, 1H, H15-6, Ji = 2,0 Hz, J2= 11,2 Hz, J3= 14,0 Hz), 2,11 (s, 3H, Me), 2,19 (s, 3H, Me), 2,33 (s, 3H, Me), 2,52 (m, 1H, Ha-6, J2= 6,8 Hz, J2= 9,6 Hz, J3= 14,0 Hz), 3,83 (d, 1H, H-3), 3,83 (s, 3H, OMe), 3,87 (s, 3H, OMe), 4,04 (d, 1H, H-14, J= 8,8 Hz), 4,24 (d,
1H, H-20, J= 8,0 Hz), 4,32 (d, 1H, H-20), 4,94 (m, 1H, H-5), 5,88 (d, 1H, H-2, J= 7,6 Hz), 6,25 (d, 1H, H-13, J= 8,8 Hz), 7,44-7,50 (m, 2H, arom), 7,58-7,62 (m 1H, arom), 8,07-8,1 (d, 2H, arom). Anal. beregnet C58H8oN4Oi7Si: C, 61,47; H, 7,11. Funnet: C, 60, 89; H, 7, 34 .
Eksempel 10
13-(N-Boc-fl-isobutylisoserinoyl)-146-azido-bakkatin III
En løsning av 0,080 g (0,07 mmol) 13-[N-Boc-N,0-(2,4-dimetoksybenzyliden) -15-isobutylisoserinoyl] -1415-azido-7-TES-bakkatin III i 2 ml acetonitril og 2 ml pyridin tilsettes 0,8 ml (0,1 ml/10 mg substrat) hydrofluorsyre-pyridin ved 0°C. Etter en halv time bringes temperaturen til 25°C. Etter tre timer undertrykkes reaksjonen ved tilsetning av 4 ml av en mettet NH4Cl-løsning, og blandingen ekstraheres tre ganger med 8 ml AcOEt. De organiske faser vaskes tre ganger med en vandig mettet CuS04-løsning, tørkes, filtreres og inndampes under redusert trykk. Det resulterende reaksjonsråprodukt (oppløst i 1,5 ml diklormetan) tilsettes ved 0°C 0,7 ml en 0,1 M løsning av acetylklorid i MeOH. Etter tre timer undertrykkes reaksjonen ved tilsetning av 3 ml av en vandig mettet NH4Cl-løsning. De organiske faser tørkes, filtreres og inndampes under redusert trykk. Kromatografi (SiC>2, n-heksan/EtOAc, 1,0:1,2) gir 0,04 g (0,05 mmol, 70%) av tittelproduktet. IR (KBr, cm"<1>): 3461, 2110, 1734, 1636, 1373, 1242, 1048;<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 = 0,97 (t, 6H, 2Me), 1,19 (s, 3H, Me), 1,20 (s, 3H, Me), 1,38-1,4 (br s., 11H), 1,68-1,74 (m, 1H, H-5'), 1,71 (s, 3H, Me), 1,88 (s, 3H, Me), 1,91 (m, 1H, H15-6, J2= 2,3 Hz, J2= 10,7 Hz, J3= 14,8 Hz), 2,24 (s, 3H, Me), 2,43 (s, 3H, Me), 2,46-2,52 (b, 1H, OH), 2,57 (m, 1H, Ha-6, Ji = 6,6 Hz, J2= 9,6 Hz, J3= 14,9 Hz), 3,76 (d, 1H, H-3, J= 7,1 Hz), 3,85 (d, 1H, OH), 4,04 (d, 1H, H-14, J= 8,8 Hz), 4,08 (m, 1H, H-3'), 4,26 (d, 1H, H-20, J= 8,8 Hz), 4,35 (d, 1H, H-20), 4,39 (m, 1H, H-7),
4,72 (d, 1H, H-2'), 4,98 (m, 1H, H-5, J2= 2,3 Hz, J2= 9,6 Hz), 5,88 (d, 1H, H-2, J= 7,1 Hz), 6,07 (d, 1H, H-13, J= 8,8 Hz), 6,28 (s, 1H, H-10), 7,44-7,50 (m, 2H, arom), 7,58-7,62 (m 1H, arom), 8,07-8,1 (d, 2H, arom);<13>C-NMR (CDC13, 100 MHz): 10, 0, 15, 3, 21,3, 22,3, 22,7, 23, 6, 23, 7, 25, 1, 27, 1, 28, 6, 35, 9, 40, 8, 43, 5, 45, 3, 52,0, 59,0, 65,5, 72,3, 74,1, 74,8, 75,5, 76,5, 77,2, 77,6, 80,5, 81,6, 84,5, 128,9, 129,1, 130,1, 133,9, 134,9, 139,1, 156,2, 165,7, 170,0, 171,1, 173,4, 202,9. Anal. beregnet C39H53NOiiSi: C, 62,70; H, 7,34. Funnet: C, 62,36; H, 7,49.
Eksempel 11
14B-amino-7-TES-13-ketobakkatin III
En løsning av 0,08 g (0,11 mmol) 1415-azido-7-TES-13-ketobakkatin III i 3,2 ml av en acetonitril/vann 9/1 blandet løsning tilsettes 0,03 g (0,12 mmol) trifenylfosfin. Reaksjonsblandingen avkjøles til 5°C og inndampes etter 18 timer under redusert trykk. Kromatografi av residuet (Si02, n-heksan/EtOAc/Et20, 1,8:0,7:0,3) gir 0,07 g (0,11 mmol, 97%) av tittelproduktet: IR (KBr, cm"<1>): 3500-3100, 3053, 1730, 1438, 1239, 1063;<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 = 0,58 (m, 6H, 3 CH2), 0,84 (s, 3H, Me), 0,93 (m, 9H, 3Me) , 1,27 (s, 3H, Me), 1,73 (s, 3H, Me), 1,90 (m, 1H, H15-6, J2= 2,0 Hz, J2= 11,2 Hz, J3= 14,0 Hz), 2,12 (s, 3H, Me), 2,19 (m, 3H, Me), 2,21 (s, 3H, Me), 2,52 (m, 1H, Ha-6, Ji = 6,4 Hz, J2= 9,2 Hz, J3= 14,0 Hz), 3,57 (s, 1H, H-14), 3,84 (d, 1H, H-3, J= 6,8 Hz), 4,24 (d, 1H, H-20, J = 8,8 Hz), 4,30 (d, 1H, H-20, J = 8,8 Hz), 4,47 (m, 1H, H-7, J2= 10,4 Hz, J2= 6,4 Hz), 4,89 (d, 1H, H-5, J2= 2 Hz, J2= 9,6 Hz), 5,86 (d, 1H, H-2, J = 6,8 Hz), 6,50 (s, 1H, H-10), 7,43-7,45 (m, 2H, arom), 7,61-7,66 (m 1H, arom), 7,99-8,01 (d, 2H, arom); Anal. beregnet C43H58N4Oi5Si: C, 59, 30; H, 6,71. Funnet: C, 60,3; H, 7,19.
Eksempel 12
14fi-Amino-7-TES-13-ketobakkatin III 14,1-karbamat
En løsning av 0,18 g (0,26 mmol) 1415-amino-7-TES-13-ketobakkatin III i 6 ml CH2C12ved -78°C tilsettes 0,13 ml (0,26 mmol) av en 1,93 M løsning av fosgen i toluen og 0,04 ml (0,51 mmol) pyridin under omrøring. Etter 1 time undertrykkes reaksjonsblandingen ved tilsetning av 5 ml vann og ekstraheres med 10 ml diklormetan; de organiske faser vaskes tre ganger med saltlake, tørkes, filtreres og inndampes under redusert trykk. Kromatografi (Si02, n-heksan/EtOAc/Et20, 1,8:0,7:0,3) gir 0,16 g (0,22 mmol, 86%) av tittelproduktet. IR (KBr, cm"1) : 3342, 2955, 1731, 1452, 1238, 1090;<1>H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 = 0,60 (m, 6H, 3 CH2) , 0,93 (m, 9H, 3Me), 1,14 (s, 3H, Me), 1,34 (s, 3H, Me), 1,73 (s, 3H, Me), 1,92 (m, 1H, H15-6, J2= 2,4 Hz, J2= 10,8 Hz, J3= 14,0 Hz), 2,15 (s, 3H, Me), 2,20 (m, 3H, Me), 2,22 (s, 3H, Me), 2,52 (m, 1H, Ha-6, J2= 6,6 Hz, J2= 9,7 Hz, J3= 14,0 Hz), 3,83 (d, 1H, H-3, J= 6,8 Hz), 4,17 (s, 1H, H-14), 4,23 (d, 1H, H-20, J= 8,8 Hz), 4,32 (d, 1H, H-20, J= 8,8 Hz), 4,46 (m, 1H, H-7, J2= 10,7 Hz, J2= 6,5 Hz), 4,90 (d, 1H, H-5, J2=1,9 Hz, J2= 9,5 Hz), 6,02 (s, 1H, N-H), 6,06 (d, 1H, H-2, J= 6,9 Hz), 6,48 (s, 1H, H-10), 7,42-7,45 (m, 2H, arom), 7,58-7,61 (m 1H, arom), 7, 96-7, 98 (d, 2H, arom);<13>C-NMR (CDC13, 100 MHz): 5,7, 7,2, 10,4, 14,2, 19,8 21,1, 22,1, 30,1, 32, 9, 37, 3, 42, 6, 45, 4, 59,2, 59,3, 69, 7, 72, 3, 74, 9, 76,3, 80,9, 84,2, 86,2, 128,4, 129,0, 129,9, 134,2, 138,9, 151,1, 155,7, 164,6, 168,9, 170,1, 195,6, 199,3. Anal. beregnet C39H5iNOi2Si: C, 62,13; H, 6,82. Funnet: C, 60,16; H, 6,89.
Eksempel 13
14£-amino-7-TES-bakkatin III 14,1-karbamat
En løsning av 0,07 g (0,1 mmol) 1415-amino-7-TES-13-ketobakkatin 111-14,1-karbamat i 4 ml etanol ved -40°C tilsettes, under omrøring, 0,056 g (1,49 mmol) natriumborhydrid. Temperaturen bringes til -18°C, deretter etter 4 timer tilsettes ytterligere 0,04 g (1,0 mmol) natriumborhydrid. Etter 18 timer undertrykkes reaksjonen ved tilsetning av 2 ml eddiksyre og ekstraheres med 10 ml etylacetat. De organiske faser tørkes, filtreres og inndampes under redusert trykk.<1>H-NMR-spekteret for residuet viser nærvær av 1415-amino-7-TES-bakkatin 111-14,1-karbamat og av dets 1315-epimer i et forhold oc/15=62/38. Kromatografi av blandingen (Si02, diklormetan/EtOAc, 1,0:0,9) gir 0,04 g (0,06 mmol, 62%) av tittelproduktet.<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 = 0,58 (m, 6H, 3 CH2) , 0,93 (m, 9H, 3Me), 1,08 (s, 3H, Me), 1,26 (s, 3H, Me), 1,70 (s, 3H, Me), 1,88 (m, 1H, H15-6, Ji = 2,0 Hz, J2= 10,0 Hz, J3= 13,2 Hz), 2,15 (s, 3H, Me), 2,17 (m, 3H, Me), 2,19 (s, 3H, Me), 2,52 (m, 1H, Ha-6, J2= 7,2 Hz, J2= 9,6 Hz, J3= 14,0 Hz), 3,66 (b, 1H, OH), 3,75 (d, 1H, H-3, J= 7,2 Hz), 3,98 (d, 1H, H-14 J = 6,0 Hz), 4,15 (d, 1H, H-20, J= 8,4 Hz), 4,23 (d, 1H, H-20, J = 8,4 Hz), 4,44 (m, 1H, H-7, J2= 10,0 Hz, J2= 6,0 Hz), 4,66 (m, 1H, H-13) , 4,93 (d, 1H, H-5, J2=2,0 Hz, J2= 8 Hz), 5,98 (d, 1H, H-2, J= 7,2 Hz), 6,42 (s, 1H, H-10), 7,41-7,45 (m, 2H, arom), 7,58-7,61 (m 1H, arom), 7,98-8,01 (d, 2H, arom);<13>C-NMR (CDC13, 100 MHz): 5,7, 7,2, 10,6, 15,1, 21,3, 22,1, 22,6, 26,2, 30,1, 37,4, 42,2, 46,5, 58,9, 61,1, 71,1, 72,3, 73,4, 75,4, 80,7, 84,3, 88,9, 128,8, 128,9, 129,9, 132,5, 134,0, 143,1, 158,2, 165,3, 169,2, 170,3, 201,3. Anal. beregnet C39H53NOi2Si: C, 61,97; H, 7,07. Funnet: C, 62,3; H, 6,93.
Eksempel 14
13-[N-Boc-N,0-(2,4-dimetoksybenzyliden)-B-isobutyliso-serinoyl]-14B-amino-7-TES-bakkatin 111-14,1-karbamat
En løsning av 0,124 g (0,30 mmol) N-Boc-N,0-(2,4-dimetoksybenzyliden) -15-isobutylisoserin i 6 ml toluen, avkjølt ved 0°C, tilsettes 0,102 g (0,14 mmol) 7-TES-1415-amino-bakkatin 111-14,1-karbamat, 0,06 g (0,30 mmol) dicykloheksylkarbodiimid (DCC), 0,02 g (0,15 mmol) dimetylaminopyridin (DMAP) og 0,005 g (0,03 mmol) p-toluensulfonsyre (PTSA) under omrøring og nitrogenstrøm. Etter 2 timer ved 70°C tilsettes ytterligere 0,045 g (0,11 mmol) N-Boc-N,0-(2,4-dimetoksybenzyliden)-15-isobutylisoserin og 0, 022 g (0,11 mmol) DCC. Etter ytterligere 3 timer, avkjøles reaksjonsblandingen og filtreres. Det faste stoff vaskes tre ganger med diklormetan; de kombinerte organiske faser konsentreres deretter under redusert trykk. Kromatografi av reaksjonsblandingen (Si02, n-heksan/EtOAc/CH2Cl2, 1,0:0,6:0,6) gir 0,136 g (0,12 mmol, 86%) av tittelproduktet. IR (KBr, cm"1) : 3435, 2956, 1735, 1454, 1369, 1235;<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz) relevante resonanser: 8 = 0,58 (m, 6H, 3 CH2) , 0,93 (m, 9H, 3Me), 1,75 (s, 3H, Me), 2,19 (s, 3H, Me), 2,26 (s, 3H, Me), 2,52 (m, 1H, Ha-6, J2= 6,4 Hz, J2= 10,0 Hz, J3= 14,4 Hz), 3,87 (s, 3H, OMe), 3,88 (s, 3H, OMe), 4,22 (d, 1H, H-20, J= 7,6 Hz), 4,26 (d, 1H, H-20), 4,90 (m, 1H, H-5, J= 7,2 Hz), 6,05 (d, 1H, H-2, J= 7,2 Hz), 7,40-7,44 (m, 2H, arom), 7,56-7,60 (m 1H, arom), 7,98-7,99 (d, 2H, arom). Anal. beregnet C59H8oN2Oi8Si: C, 62, 53; H, 7,11. Funnet: C, 63,3; H, 6, 99.
Eksempel 15
13-(N-Boc-fi-isobutylisoserinoyl)-14£-amino-bakkatin 111-14,1-karbamat
En løsning av 0,114 g (0,10 mmol) 13-[N-Boc-N,0-(2,4-dimetoksybenzyliden) -15-isobutylisoserinoyl] -141J-amino-7-TES-bakkatin 111-14,1-karbamat i 1,6 ml diklormetan tilsettes, ved 0°C, 1,02 ml av en 0,01 M acetylkloridløsning i metanol. Etter 24 timer ved 5°C undertrykkes reaksjonen ved tilsetning av 7 ml av en vandig mettet NH4Cl-løsning og ekstraheres med 10 ml AcOEt. De kombinerte organiske faser tørkes deretter og konsentreres under redusert trykk. Den kromatografiske rensing (Si02, n-heksan/EtOAc/Et20 1:0,7:0,3) gir 0,06 g (0,061 mmol, 66%) av tittelforbindelsen.<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): = 0,97 (t, 6H, 2Me), 1,25-1,31 (b, 8H, 2Me og 2H of H-4'), 1,37 (s, 9H, 3Me), 1,69-1,72 (s, 4H, Me, H-5'), 1,78-1,96 (m, 4H,H15-6,Me), 2,25 (s, 3H, Me), 2,33 (s, 3H, Me), 2,55 (m, 1H, Ha-6), 3,05 (d, 1H, OH, J= 6,4 Hz ), 3,76 (d, 1H, H-3, J = 7,2 Hz), 4,15 - 4,22 (m, 3H, H-14, H-2', H3'), 4,28 (d, 1H, H-20), 4,35 (d, 1H, H-20), 4,38 (m, 1H, H-7), 4,73 (d, 1H, N'-H, J= 9,6 Hz), 4,94 (m, 1H, H-5, J2= 0,8 Hz, J2= 7,6 Hz), 6,02 (d, 1H, H-2, J= 7,6 Hz), 6,11 (d, 1H, H-13, J= 6,8 Hz, J= 1,6 Hz), 6,26 (s, 1H, H-10), 7,42-7,45 (m, 2H, arom), 7,54-7,58 (m 1H, arom), 8,02-8,1 (d, 2H, arom);<13>C-NMR (CDC13, 100 MHz) relevante resonanser:10,2, 15,4, 21,2, 21,8, 22,9, 23,4, 23,8, 25,0, 26,3, 28,7, 30,1, 35,8, 41,8, 42,5, 44,9, 51,8, 57,8, 58,8, 71,2, 72,1, 73,0, 75,3, 76,4, 81,2, 81,7, 84,4, 128,7, 128,9, 130,0, 134,0, 134,1, 140,1, 156, 4, 164, 9, 173, 5, 202, 5; Anal. beregnet C44H58N2Oi6: C, 60,68; H, 6,71. Funnet: C, 61,2; H, 6,99.
Eksempel 16
13-[N-Boc-N,O-(2,4-dimetoksybenzyliden)-B-isobutyl-isoserinoyl]-7-TES-14B-amino-bakkatin III
En katalytisk mengde av palladium på trekull tilsettes til en løsning av 0,052 g (0,05 mmol) 13-[N-Boc-N,0-(2, 4-dimetoksybenzyliden) -15-isobutylisoserinoyl] -14JJ-azido-7-TES-bakkatin III i 2,0 ml MeOH, deretter bobles hydrogengass igjennom. Etter 18 timer ved romstemperatur filtreres reaksjonsblandingen gjennom et celittlag, og det faste stoff vaskes med 6 ml etylacetat. De resulterende organiske faser oppvarmes til 45°C i 20 minutter og inndampes deretter under redusert trykk. Kromatografi av residuet (SiC>2, n-heksan/EtOAc/CH2Cl20,7:0,3:1,0) gir 0,72 g (0,064 mmol, 70%) av tittelproduktet. IR (KBr, cm"1) : 3449, 2957, 1726, 1617, 1368, 1237, 1105;<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz) relevante resonanser ved 8 = 0,58 (m, 6H, 3 CH2) , 0,94 (m, 9H, 3Me), 1,07 (m, 10H), 1,72 (s, 3H, Me), 2,12 (s, 3H, Me), 2,18 (s, 3H, Me), 2,30 (s, 3H, Me), 2,51 (m, 1H, Ha-6), 3,35 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 3,83 (s, 3H, OMe), 3,88 (s, 3H, OMe), 4,26 (m, 2H, 2H-20), 4,53 (m, 3H), 4,93 (d, 1H, H-5), 5,85 (d, 1H, H-2, J= 7,2 Hz), 6,06 (d, 1H, H-13), 6,45-6,51 (m, 3H), 6,59 (s, 1H, H-10), 7,42-7,45 (m, 2H, arom), 7,54-7,60 (m 1H, arom), 8,00-8,02 (d, 2H, arom). Anal. beregnet C58H82N2Oi7Si: C, 62,91; H, 7,46. Funnet: C, 63,4; H, 6, 87 .
Eksempel 17
13-(N-Boc-fi-isobutylisoserinoyl)-14£-amino-bakkatin III
En løsning av 0,107 g (0,09 mmol) 13-[N-Boc-N,0-(2,4-dimetoksybenzyliden) -15-isobutylisoserinoyl] -7-TES-1415-amino-bakkatin III i 2,7 ml acetonitril og 2,7 ml pyridin tilsettes ved 0°C 10,7 ml (0,1 ml/10 mg substrat) hydrofluorsyre-pyridin. Etter en halv time bringes temperaturen til 25°C. Etter tre timer undertrykkes reaksjonen ved tilsetning av 6 ml av en vandig mettet NH4Cl-løsning og ekstraheres tre ganger med 8 ml AcOEt. De organiske faser vaskes tre ganger med en vandig mettet CuS04-løsning, tørkes, filtreres og inndampes under redusert trykk. Det resulterende reaksjonsråprodukt oppløses i 3,5 ml diklormetan, deretter tilsettes ved 0°C 1,15 ml av en 0,1 M acetyl-kloridløsning i MeOH. Etter tre timer undertrykkes reaksjonen ved tilsetning av 5 ml av en vandig mettet NH4Cl-løsning og ekstraheres med 8 ml AcOEt. De organiske faser tørkes, filtreres og inndampes under redusert trykk. Kromatografi (Si02, n-heksan/EtOAc, 1,0:1,2) gir 0,05 g (0,06 mmol, 70%) av tittelproduktet.<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 = 1,00 (m, 6H, 2Me), 1,14 (s, 3H, Me), 1,19 (s, 3H, Me), 1,32 (s, 9H, 3Me), 1,62-1,78 (s, 4H, Me, H-5'), 1,84-1,94 (m, 4H, H15-6, Me), 2,24 (s, 3H, Me), 2,39 (s, 3H, Me), 2,55 (m, 1H, Ha-6, J2= 6,4 Hz, J2= 9,6 Hz, J3= 14,8 Hz), 3,09 (b, 1H, OH), 3,35 (d, 1H, J= 9,2 Hz), 3,74 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 4,18 - 4,33 (m, 4H, H-2', H3', 2H-20), 4,41 (m, 1H, H-7), 4,70 (d, 1H, N'-H, J= 9,6 Hz), 4,95 (m, 1H, H-5, Ji = 2 Hz, J2= 9,6 Hz), 5,81 (d, 1H, H-2, J= 7,6 Hz), 5,90 (d, 1H, H-13, J= 9,2 Hz, J= 1,2 Hz), 6,27 (s, 1H, H-10), 7,42-7,46 (m, 2H, arom), 7,52-7,61 (m 1H, arom), 8,0-8,06 (d, 2H, arom);<13>C-NMR (CDC13, 100 MHz): 10,1, 15,3, 21, 3, 22, 3, 23, 0, 23, 7, 24,4, 25,1, 26,8, 28,6, 30,1, 35,8, 42,2, 43,3, 45,0, 51.4, 53,5, 58,7, 72,3, 72,9, 75,1, 75,3, 75,7, 80,6, 81.5, 84,5, 128,8, 129,8, 130,0, 133,4, 135,0, 138,8, 156,1, 165,6, 169,8, 171,4, 203,3, MS ( mz) (M<+>beregnet C43H6oN2Oi5844, 4), 845, 4, 789, 5, Anal. beregnet C43H60N2Oi5: C, 61,12; H, 7,16. Funnet: C, 62,3; H, 6,99.
Eksempel 18
13-[N-Boc-N,0-(2,4-dimetoksybenzyliden)-B-isobutyliso-serinoyl]-7-TES-14B-t-butoksykarbamoyl-bakkatin III-14,1-karbamat
En løsning av 0,11 g (0,10 mmol) 13-[N-Boc-N,0-(2,4-dimetoksybenzyliden) -15-isobutylisoserinoyl] -7-TES-1415-amino-bakkatin III i 3 ml diklormetan tilsettes 0,04 g (0,20 mmol) B0C20, 0,03 ml (0,21 mmol) trietylamin og 0,006 g (0,05 mmol) dimetylaminopyridin ved romstemperatur. Etter 3 timer undertrykkes reaksjonen ved tilsetning av 4 ml av en vandig mettet Nød-løsning og ekstraheres tre ganger med 6 ml diklormetan. De organiske faser tørkes, filtreres og inndampes under redusert trykk. Kromatografi (Si02, n-heksan/EtOAc/CHCl3, 8,0:3,0:5,0) gir 0,09 g (0,06 mmol, 69%) av tittelproduktet. IR (KBr, cm"<1>): 3450, 2961, 1803, 1733, 1370, 1239, 1089;<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz) relevante resonanser ved 8 = 0,59 (m, 6H, 3 CH2) , 0,94 (m, 9H, 3Me), 1,37 (s, 9H), 1,72 (s, 3H, Me), 2,19 (s, 3H, Me), 2,23 (s, 3H, Me), 2,46 (s, 3H, Me), 2,52 (m, 1H, Ha-6), 3,82 (s, 3H, OMe), 3,88 (s, 3H, OMe), 4,18 (d, 1H, H-20, J= 8 Hz), 4,24 (d, 1H, H-20, J= 8 Hz), 4,56 (m, 3H), 4,76 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 4,93 (d, 1H, H-5), 6,01 (d, 1H, H-2, J= 7,2 Hz), 6,36(s, 1H, H-10), 6,42 (d, 1H), 6,47-6,51 (m, 3H), 7,32-7,42 (m, 2H, arom), 7,51-7,58 (m 1H, arom), 7,92-7,98 (d, 2H, arom);<13>C-NMR (CDC13, 100 MHz) relevante resonanser: 5,7, 7,2, 10,7, 15,5, 21,2, 22,2, 22,4, 22,9, 23,7, 26,7, 28,1, 28,6, 37,4, 42,1, 43,7, 46,3, 55,5, 55,7, 58,7, 59,8, 71,3, 72,1, 74,1, 74,7, 76,2, 80,2, 84,4, 84,8, 104,5, 128,5, 129,0, 129,9, 133,9, 134,1, 139,5, 150,4, 151,2, 159,2, 164,6, 171,0, 200, 7; Anal. beregnet C64H94N2Oi9Si: C, 62,8; H, 7,74. Funnet: C, 61,3; H, 6,64.
Eksempel 19
13-(N-Boc-B-isobutylisoserinoyl)-14B-t-butoksykarbamoyl-bakkatin III 14,1-karbamat
En løsning av 0,08 g (0,07 mmol) 13-[N-Boc-N,0-(2,4-dimetoksybenzyliden) -15-isobutylisoserinoyl] -7-TES-14J5-t-butoksykarbamoyl-bakkatin 111-14,1-karbamat i 2,1 ml acetonitril og 2,1 ml pyridin tilsettes ved 0°C 0,8 ml (0,1 ml/10 mg substrat) hydrofluorsyre-pyridin. Etter en halv time bringes temperaturen til 25°C. Etter tre timer undertrykkes reaksjonen ved tilsetning av 6 ml av en vandig mettet NH4Cl-løsning og ekstraheres tre ganger med 7 ml AcOEt. De organiske faser vaskes tre ganger med en vandig mettet CuS04-løsning, tørkes, filtreres og inndampes under redusert trykk. Det resulterende reaksjonsråprodukt oppløses i 3 ml diklormetan, deretter tilsettes 0,82 ml av en 0,1 M løsning av acetylklorid i MeOH ved 0°C. Etter tre timer undertrykkes reaksjonen ved tilsetning av 7 ml av en vandig mettet NH4Cl-løsning og ekstraheres med 8 ml AcOEt. De organiske faser tørkes, filtreres og inndampes under redusert trykk. Kromatografi av den resulterende blanding (Si02, n-heksan/EtOAc, 1,0:1,2) gir 0,03 g (0,06 mmol, 46%) av tittelproduktet. IR (KBr, cm"1) : 3450, 2961, 1803, 1733, 1506, 1370, 1239, 1089, 732;<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz) relevante resonanser ved 8 = 0,98 (m, 6H, 2Me), 1,28 (s, 3H, Me), l,31(s, 3H, Me), 1,38 (s, 9H, 3Me), 1,43 (s, 9H, 3Me), 1,66 (m, 1H, H-5'), 1,72 (s, 3H, Me), 1,91 (m, 4H, H15-6, Me), 2,25 (s, 3H, Me), 2,53 (m, 4H, Me, Ha-6), 3,82 (d, 1H, H-3, J= 7,2 Hz), 3,95 (b, 1H, OH), 4,07 (m, 1H, H-3'), 4,25 (m, 3H, 2H-20, H-2'), 4,42 (m, H, H-7), 4,74 (d, 1H, H-14, J= 7,6 Hz), 4,89 (d, 1H, N-H, J= 8,8 Hz), 4,96 (m, 1H, H-5, J2= 7,6 Hz), 6,01 (d, 1H, H-2, J = 7,2 Hz), 6,26 (m, 2H, H-10, H-13), 7,38-7,42 (m, 2H, arom), 7,54-7,58 (m 1H, arom), 7,95-7,97 (d, 2H, arom);<13>C-NMR (CDC13, 100 MHz): 10, 2, 16, 0, 21,2, 22, 6, 23,3, 23, 5, 25, 3, 27, 0, 28, 1, 28,7, 35, 9, 42, 0, 45, 2, 51, 6, 58,9, 59,5, 71,2, 72,1, 74,2, 75,3, 76,3, 80,7, 84,6, 85,4, 128,4, 129,0, 129,9, 133,3, 134,0, 141,4, 150,2, 155,9, 164,4, 169,5, 171,0, 171,2, 172,1, 202,5; Anal. beregnet CUsHss^Oit: C, 61,00; H, 7,25. Funnet: C, 61,3; H, 6,64.
Eksempel 20
13-[N-Boc-N,O-(2,4-dimetoksybenzyliden)-B-isobutyliso-serinoyl]-7-TES-14B-amino-bakkatin 111-14,1-tiokarbamat
En løsning av 0,171 g (0,15 mmol) 13-[N-Boc-N,0-(2,4-dimetoksybenzyliden) -15-isobutylisoserinoyl] -7-TES-1415-amino-bakkatin III i 7 ml acetonitril tilsettes ved romstemperatur 0,14 g (0,61 mmol) di-2-pyridyl-tiono-karbonat. Etter to timer undertrykkes reaksjonsblandingen ved tilsetning av 4 ml vann og ekstraheres tre ganger med 6 ml diklormetan. De organiske faser tørkes, filtreres og inndampes under redusert trykk. Kromatografi av residuet (SiC>2, n-heksan/EtOAc/CH2Cl2, 7,0:5,0:8,0) gir 0,13 g (0,11 mmol, 69%) av tittelproduktet. IR (KBr, cm"<1>): 3446, 2958, 1732, 1694, 1595, 1278, 1167;<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz, 55°C) relevante resonanser ved: 8 = 0,60 (m, 6H,
2 CH3), 0,95 (m, 9H, 3Me), 1,08 (m, 6 H), 1,18-1,48
(m, 18H), 1,73 (s, 3 H, Me), 2,13 (s, 3H, Me), 2,19
(s, 3H, Me), 2,23 (s, 3H, Me), 2,51 (m, 1H, Ha-6, J2= 6,6 Hz, J2= 9,7 Hz, J3= 14,3 Hz), 3,78 (d, 1H, H-14, J2= 7,4Hz), 3,82 (s, 3H, OMe), 3,87 (s, 3H, OMe), 4,23-4,29 (m, 3H, H-3, 2H-20, J = 7,2 Hz), 4,44 (m, 2H, H-7, H-3'), 4,90 (m, 1H, H-5, J= 9,8 Hz), 6,09
(d, 1H, H-13, J= 7,1 Hz), 6,13 (d, 1H, H-2, J= 7,2 Hz), 6,48 (m, 4H, arom), 7,37-7,41 (m, 2H, arom), 7, 54-7,57 (m 1H, arom), 7, 96-7, 98 (d, 2H, arom);13C-NMR (CDC13, 100 MHz): 5,69, 7,17, 10,7, 15,0, 21,1, 22,3, 22,6, 22,8, 25,7, 26,2, 28,5, 37,3, 42,7, 46,4, 55,6, 55,7, 58,8, 62,8, 70,6, 72,1, 74,6, 75,7, 76,2,
80,7, 84,3, 86,9, 98,7, 104,3, 128,8, 128,8, 129,1, 129,9, 133,8, 134,7, 137,9, 159,0, 161,6, 164,8, 169,2, 169,9, 171,5, 187,9, 200,4; Anal. beregnet C6oH84N2Oi7SSi: C, 61,83; H, 7,26. Funnet: C, 61,2; H, 7,3.
Eksempel 21
13-(N-Boc-fi-isobutylisoserinoyl)-14£-amino-bakkatin 111-14,1-tiokarbamat
En løsning av 0,11 g (0,10 mmol) 13-[N-Boc-N,0-(2,4-dimetoksybenzyliden) -15-isobutylisoserinoyl] -7-TES-1415-amino-bakkatin 111-14,1-tiokarbamat i 2,7 ml acetonitril og 2,7 ml pyridin tilsettes ved 0°C 1,1 ml hydrofluorsyre-pyridin. Etter en halv time heves temperaturen til 25°C. Etter to timer undertrykkes reaksjonen ved tilsetning av 6 ml av en vandig mettet NH4Cl-løsning og ekstraheres tre ganger med 11 ml AcOEt. De organiske faser vaskes tre ganger med en vandig mettet CuS04-løsning, tørkes, filtreres og inndampes under redusert trykk. Det resulterende reaksjonsråprodukt (oppløst i 4 ml diklormetan) tilsettes ved 0°C 1,2 ml av en 0,1 M løsning av acetylklorid i MeOH. Etter tre timer undertrykkes reaksjonen ved tilsetning av 7 ml av en vandig mettet NH4Cl-løsning og ekstraheres med 8 ml AcOEt. De organiske faser tørkes, filtreres og inndampes under redusert trykk. Kromatografi av residuet (Si02, EtOAc/n-heksan, 1,4:1) gir 0,03 g (0,05 mmol, 62%) av tittelproduktet. IR (KBr, cm"<1>): 3343, 2960, 1735, 1686, 1514, 1239, 1088, 733;<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz): = 0,99 (m, 6H, 2Me), 1,29 (s, 3H, Me), l,41(s, 9H, 3Me), 1,73 (s, 3H, Me), 1,74-1,94 (m, 10H, Hft-6, H-5', H-4', 2Me), 2,24 (s, 3H, Me), 2,31 (s, 3H, Me), 2,48 (m, 1H, Ha-6, Ji = 6,4 Hz, J2= 9,0 Hz, J3= 15,0 Hz), 3,72 (d, 1H, H-3, J= 7,2 Hz), 4,10 - 4,18 (m, 2H, H-2', H3'), 4,28 (m, 2H, H-20), 4,36 (m, 2H, H-7, H-20), 4,78 (d, 1H, N'-H, J= 9,2 Hz), 4,94 (m, 1H, H-5, J2= 2,4 Hz, J2= 9,6 Hz), 6,09 (d, 2H, H-2, H-13, J = 7,6 Hz), 6,26 (s, 1H, H-10), 7,40-7,45 (m, 2H, arom), 7,49-7,52 (m 1H, arom), 7,99-8,01 (d, 2H, arom), 9,33 (s, 1H, NH) ;<13>C-NMR (CDC13, 100 MHz): 10,2, 15,3, 21,2, 21, 9, 23, 1, 23, 7, 25, 0, 26,2, 28,7, 35, 9, 41, 6, 42, 7, 45,3, 52,0, 58,9, 62,0, 70,7, 72,0, 72,8, 75,3, 76,4, 76,7, 81,2, 82,1, 84,4, 94,8, 128,8, 129,8, 130,0, 133,9, 134,1, 139,9, 156,2, 164,8, 169,5, 171,0, 173,5, 202, 3; Anal. beregnet C44H58N2O15S: C, 59,58; H, 6,59. Funnet: C, 61,3; H, 6,64.
Eksempel 22
7-TES-14-(Boe)-triazenyl-13-ketobakkatin III
(0,06 g, 0,52 mmol) kalium-tert-butoksid suspenderes ved -75°C, under nitrogenstrøm og sterk omrøring, i 1,5 ml vannfritt THF. Etter 10 minutter tilsettes en løsning av 0,13 g (0,19 mmol) 7-TES-13-ketobakkatin III i 1,0 ml THF og 0,7 ml DMPU i 3 minutter ved samme temperatur. Etter 15 min tilsettes 0,06 g (0,41 mmol) tertBoc-azid oppløst i 1 ml THF i løpet av to minutter ved -70°C. Etter to timer, og etter at temperaturen er steget til -50°C, undertrykkes reaksjonen ved tilsetning av 5,0 ml av en vandig mettet NH4d-løsning. Temperaturen heves langsomt til 20°C, og reaksjonsblandingen fortynnes med 3,0 ml Et20 og ekstraheres med 6, 0 ml av en vandig mettet Nød-løsning. De organiske faser vaskes tre ganger med vann, tørkes, filtreres og inndampes under redusert trykk. Kromatografi av residuet (Si02, n-heksan/EtOAc, 2,3:1,0) gir 0,022 g (0,26 mmol, 50%) av tittelproduktet. IR (KBr, cm"<1>): 3500-3100, 2962, 1731, 1374, 1238;<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz) :<X>H-NMR (CDC13, 400 MHz) : relevante resonanser 8 = 0,58 (m, 6H, 3CH2) , 0,91 (m, 9H, 3Me), 1,11 (s, 3H, Me), 1,31 (s, 3H, Me), 1,55 (s, 9H, 3Me) , 1,71 (s, 3H, Me), 1,88 (m, 1H, H15-6) ,
2,20 (s, 3H, Me), 2,21 (s, 3H, Me), 2,22 (s, 3H, Me), 2,52 (m, 1H, Ha-6), 3,91 (d, 1H, H-3), 4,23 (s, 2H, 2H-20), 4,47 (m, 2H, H-7, H-14), 4,92 (d, 1H, H-5), 5,80 (d, 1H, CH2), 6,54 (s, 1H, H-10), 6,89 (S, 1H), 7,38-7,60 (m, 4H, arom), 7, 96-7, 99 (m, 2H, arom);<13>C-NMR (CDC13, 100 MHz): 8 = 5,5, 7,0, 10,0, 14,3, 19,2, 21,0, 22,0, 28,3, 33,8, 37,3, 43,1, 45,1, 59,3, 72,5, 73,5, 73,9, 75,6, 76,4, 76,7, 80,8, 83,3, 84,0, 128,9, 129,0, 129,2, 130,3, 130,4, 133,7, 138,6, 150,4, 152,1, 165,7, 169,2, 171,0, 194,7, 200,3; MS ( mz) (M<+>beregnet C42H59N3Oi3Si 841, 4), 842,4, 714, 652, 574; Anal. beregnet C42H59N3Oi3Si: C, 59,91; H, 7,06. Found: C, 58,9; H, 6,57.
Eksempel 23
14-[N,N'- bis-(benzyloksykarbonyl)hydrazino]-7-Boc-13-ketobakkatin III
0,16 g (1,47 mmol) kalium-tert-butoksid suspenderes, under nitrogenstrøm og sterk omrøring, i 3,0 ml vannfritt THF ved -72°C. Blandingen tilsettes, i løpet av to minutter og ved samme temperatur, 0,37 g (0,54 mmol) 7-Boc-13-ketobakkatin III i 2,5 ml THF og 1,8 ml DMPU. Etter 15 minutter tilsettes 0,32 g (1,19 mmol) di-tert-benzyl-azodikarboksylat oppløst i 3,0 ml THF og 0,2 ml DMPU langsomt ved -68°C. Temperaturen heves til
-50°C, og etter 8 timer undertrykkes reaksjonen ved tilsetning av 2 ml (0,03 mmol) eddiksyre fortynnet med 10 ml etyleter og ekstraheres med 10 ml av en vandig mettet NH4Cl-løsning. De organiske faser vaskes tre ganger med vann, tørkes, filtreres og inndampes under redusert trykk. Kromatografi av residuet (Si02, n-heksan/EtOAc, 1,3:5,0) gir 0,30 g (0,29 mmol, 55%) av tittelproduktet.<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 = 0,86 (s, 3H, Me), 1,23 (s, 3H, Me), 1,47 (s, 9H, 3Me), 1,82 (s, 3H, Me), 1,97 (m, 1H, H15-6, J2= 2,5 Hz, J2= 10,9 Hz, J3= 14,3 Hz), 2,13 (s, 3H, Me), 2,18 (s, 3H, Me), 2,19
(s, 3H, Me), 2,59 (m, 1H, Ha-6, J2= 7,2 Hz, J2= 9,5 Hz, J3= 14,3 Hz), 4,14 (d, 1H, H-3, 6,2 Hz), 4,24 (d, 1H, H-20, J= 8,6 Hz), 4,37 (d, 1H, H-20, J= 8,6 Hz), 4,90 (s, 1H, H-14), 4,92 (d, 1H, H-5, J2= 2,5 Hz, J2= 9,5 Hz), 4,99 (d, 1H, CH2, J= 12,5 Hz), 5,06 (d, 1H, CH2, J= 12,5 Hz), 5,12 (d, 1H, CH2, J= 12,5 Hz), 5,18 (d, 1H, CH2, J= 12,5 Hz), 5,41 (m, 1H, H-7, J2= 10,8 Hz, J2= 6,9 Hz), 5,62 (s, 1H) , 5,97 (d, 1H, H-2, J = 6,2 Hz), 6,56 (s, 1H, H-10), 6,89 (s, 1H) , 7,15-7,30 (m, 10H, arom), 7,34-7,40 (m, 2H, arom), 7,50-7,55 (m 1H, arom), 8,25 (d, 2H, arom);<13>C-NMR (CDC13, 100 MHz): 8 = 10,9, 14,4, 20,1, 21,0, 22,0, 27,9, 33,6, 43,5, 45,9, 57,2, 66,1, 68,8, 69,5, 73,6, 74,4, 75,2, 75,8, 76,8, 80,9, 83,3, 84,2, 127,5, 128,3, 128,5, 128,6, 128,7, 128,8, 128,9, 129,2, 131,1, 133,6, 135,0, 135,3, 138,4, 152,6, 153,3, 157,0, 158,0, 166,2, 168,4, 171,7, 196, 4, 200,2; Anal. beregnet C52H58N2Oi7: C, 63, 53; H, 5,95. Funnet: C, 62,5; H, 6,02.
Eksempel 24
14-[N,N'-bis-(Boe)hydrazino]-7-Boc-13-ketobakkatin III
0,16 g kalium-tert-butoksid (1,47 mmol) suspenderes, under nitrogenstrøm og sterk omrøring, i 3,0 ml vannfritt THF ved -72°C. Blandingen tilsettes, i løpet av to minutter og ved samme temperatur, 0,37 g (0,54 mmol) 7-Boc-13-ketobakkatin III i 2,5 ml THF og 1,8 ml DMPU. Etter 15 minutter tilsettes 0,27 g (1,19 mmol) di-tert-butylazodikarboksylat oppløst i 3,0 ml THF og 0,2 ml DMPU langsomt ved -68°C. Etter 1 time undertrykkes reaksjonen ved tilsetning av 2 ml (0,03 mmol) eddiksyre fortynnet med 10 ml etyleter og ekstraheres med en vandig mettet NH4Cl-løsning. De organiske faser vaskes tre ganger med vann, tørkes, filtreres og inndampes under redusert trykk. Kromatografi av residuet (Si02, n-heksan/EtOAc, 1,3:5,0) gir 0,35 g (0,37 mmol, 70%) av
tittelproduktet.<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 = 1,00 (s, 3H, Me), 1,26 (s, 3H, Me), 1,35 (s, 9H, 3Me), 1,40 (s, 9H, 3Me), 1,46 (s, 9H, 3Me), 1,82 (s, 3H, Me), 1,97 (m, 1H, H15-6, Ji = 2,6 Hz, J2= 10,7 Hz, J3= 14,3 Hz), 2,17 (s, 3H, Me), 2,18 (s, 3H, Me), 2,21 (s, 3H, Me), 2,59 (m, 1H, Ha-6, J2= 7,0 Hz, J2= 9,7 Hz, J3= 14,3 Hz), 4,15 (d, 1H, H-3, 6,3 Hz), 4,23 (d, 1H, H-20, J= 8,4 Hz), 4,35 (d, 1H, H-20, J= 8,4 Hz), 4,90 (d, 1H, H-5, J2= 2,2 Hz, J2= 9,7 Hz), 5,14 (s, 1H, H-14), 5,41 (m, 1H, H-7, J2 = 10,7 Hz, J2 = 6,9 Hz), 5,58 (s, 1H) , 5,97 (d, 1H, H-2, J=6,4 Hz), 6,53 (s, 1H, H-10), 6,58 (s, 1H), 7,38-7,42 (m, 2H, arom), 7,50-7,55 (m 1H, arom), 8,29 (d, 2H, arom);<13>C-NMR (CDC13, 100 MHz): 8 = 10,9, 14, 3, 20, 1, 21, 0, 21, 9, 27, 9, 28,1, 28,2, 33, 7, 34, 6, 43, 6, 45, 9, 57, 3, 65, 1, 73,4, 74,5, 75, 0, 76, 1, 76, 8, 80,9, 82,7, 83,2, 83,3, 84,2, 128,4, 129,4, 131,2, 133,3, 138,5, 152,6, 153,2, 155,8, 157,3, 166,2, 168,4, 171, 7, 196, 9, 200, 4; Anal. beregnet C46H62N2Oi9: C, 58,34; H, 6,60. Funnet: C, 60,3; H, 6,64.
Eksempel 25
13-Ketobakkatin III 13,14-triisopropylsilyl-enoleter
En løsning av 0,07 g (0,10 mmol) 7-TES-13-ketobakkatin III i 2 ml vannfritt THF tilsettes 0,25 ml (0,25 mmol) av en kalium-tert-butoksid-løsning 1,0 M løsning, under omrøring og nitrogenstrøm, ved
-75°C. Etter 12 minutter tilsettes 0,04 ml (0,17 mmol) triisopropylsilylklorid meget langsomt med en sprøyte ved samme temperatur. Etter 45 minutter undertrykkes reaksjonen ved tilsetning av 7 ml av en vandig mettet NH4Cl-løsning, og blandingen ekstraheres tre ganger med 15,0 ml Et20. De organiske faser vaskes fire ganger med vann, tørkes, filtreres og inndampes under redusert trykk. Kromatografi av residuet (Si02, n-heksan/EtOAc/Et20, 1,8:0,7:0,5) gir 0,035 g (0,04 mmol, 43%) av tittel forbindelsen. IR (KBr, cm"1) : 3474, 2948, 1725, 1369, 1239, 1108, 732;<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 = 0,58 (m, 6H, 3 CH2), 0,92 (m, 9H, 3Me), 1,05 (s, 3H, Me), 1,14 (m, 18 H, 6Me), 1,25 (s, 3H, Me), 1,70 (s, 3H, Me), 1,88 (m, 1H, H15-6, J2= 1,2 Hz, J2= 11,2
Hz, J3= 14 Hz), 2,10 (s, 3H, Me), 2,19 (m, 3H, Me), 2,23 (s, 3H, Me), 2,50 (m, 1H, Ha-6, J2= 1,2 Hz, J2= 9,5 Hz, J3= 14,0 Hz), 3,74 (d, 1H, H-3, J = 7,6 Hz), 4,16 (d, 1H, H-20, J = 8,4 Hz), 4,27 (d, 1H, H-20, J = 8,4 Hz), 4,46 (m, 1H, H-7, J2= 6,4 Hz, J2= 11,2 Hz), 4,82 (s, 1H, H-14), 4,94 (d, 1H, H-5, J2=1,2 Hz, J2= 8 Hz), 5,76 (d, 1H, H-2, J = 7,2 Hz), 6,40 (s, 1H, H-10), 7,43-7,47 (m, 2H, arom), 7,57-7,60 (m 1H, arom), 8,07-8,09 (d, 2H, arom);<13>C-NMR (CDC13, 100 MHz): 8 = 5,71, 7,2, 10,7, 13,0, 14,2, 18,1,18,4, 18,5, 19,8, 21,4, 22,3, 28,5, 30,1, 37,5, 41,0, 45,6, 58,4, 72,2, 74,2, 76,2, 75,5, 80,8, 81,9, 84,4, 110,6, 128,7, 129,7, 130,2, 133,6, 134,7, 137,8, 153,5, 166,7, 169,3, 170,0, 201,7. MS ( mz) (M<+>beregnet C47H720ioSi2854, 5), 855, 5, 795, 5, 735, 5, 673, 4; Anal. beregnet C47H720ioSi2: C, 66,16;
H, 8,51. Funnet: C, 67,5; H, 8,64.
Eksempel 26
7-TES-13-ketobakkatin III 13,14-dietylfosfoenolat
En løsning av 7-TES-13-ketobakkatin III (258 mg,molekylvekt=698 g/mol, 0,37 mmol) i vannfritt THF (7,5 ml) tilsettes dråpevis en 0,5M løsning av KHMDS (1,7 ml, 0,85 mmol, 2,3 ekv.) i toluen, under nitrogen og ved -78°C. Etter omrøring ved -78°C i 1 time tilsettes dietylklorfosfosfat (80 ul, molekylvekt=172,55 g/mol, 0,55 mmol, 1,2 g/ml, 1,5 ekv.) til dette. Blandingen får stå under omrøring ved -78°C i 30 minutter, ved 0°C i 1,5 timer og ved romstemperatur over natten, deretter tilsettes vann (15 ml), og blandingen ekstraheres med AcOEt (3 x 15 ml). Råproduktet (300 mg) renses ved flash-kromatografi på kiselgel (AcOEt: heksan 1:1) for å oppnå det ønskede produkt (150 mg, molekylvekt=834 g/mol, 0,18 mmol) i 48% utbytte. TLC (AcOEt:heksan 1:1) Rf = 0,26
Eksempel 27
7-Boc-13-ketobakkatin III 13,14-Boc-enolester
En løsning av 13-ketobakkatin III (0,525 g, 0,9 mmol) og DMAP (9 mg, 70 mmol) i metylenklorid (5,0 ml) tilsettes Boc-anhydrid (0,236 g, 1,10 mmol) under omrøring. Løsningen får stå under omrøring ved romstemperatur over natten. Løsningsmiddelet fjernes under redusert trykk, og det oljeaktige residuum oppløses i 50% vandig aceton (10 ml) og får stå under omrøring i 1 time. Løsningen ekstraheres med metylenklorid, og de kombinerte organiske faste stoffer tørkes over natriumsulfat og inndampes deretter. Residuet kromatograferes på silika for å oppnå 0,36 g av tittelproduktet (0,52 mmol, 58%), 80 mg av uomsatt produkt og 50 mg 7-Boc-13-ketobakkatin III.
[a]D<20>= -35, 6° (c 1,05, CHC13) ; IR (CDC13, cm"<1>): 3483, 1731, 1676, 1371, 1274;<1>H-NMR (CDC13, 400 MHz): 8 = 1,20 (s, 3H, Me), 1,22 (s, 3H, Me), 1,47 (s, 9H, 3Me), 1,76 (s, 3H, Me), 1,91 (m, 1H, H?-6, J2= 10,4 Hz, J2= 14,8 Hz, J3= 2,0 Hz), 1,92 (b, 1H, OH), 2,17 (s, 3H, Me), 2,19 (s, 3H, Me), 2,20 (s, 3H, Me), 2,64 (m, 1H, H?-6, Ji = 7,2 Hz, J2= 14,8 Hz, J3= 9,5 Hz), 2,66 (d, 1H, H-14, J= 19,6 Hz), 2,94 (d, 1H, H-14, J= 19,6 Hz), 4,02 (d, 1H, H-3, J= 6,8 Hz), 4,09 (d, 1H, H-20, J= 9,0 Hz), 4,32 (d, 1H, H-20, J= 9,0 Hz), 4,94 (d, 1H, H-5, Ji = 9,5 Hz, J2= 2,0 Hz), 5,39 (m, 1H, H-7, J2= 10,4 Hz, J2= 7,2 Hz), 5,67 (d, 1H, H-2, J= 6,8 Hz), 6,57 (s, 1H, H-10), 7,44-7,50 (m, 2H, arom), 7,61-7,64 (m 1H, arom), 8,30 (d, 2H, arom);<13>C-NMR (CDC13, 100 MHz): 8 = 10,7, 14,0, 18,4, 21,0, 21,9, 27,9, 33,1,
33.6, 42,7, 46,7, 57,3, 72,8, 74,7, 76,3, 76,5, 77,4, 78.7, 80,5, 83,4, 84,0, 128,9, 129,0, 130,3, 134,3, 141,0, 152,4, 152,5, 167,0, 168,3, 170,3, 198,4, 200,5. Anal. Beregnet for C36H44O13: C. 63,15; H. 6,48. Funnet: C. 63,39; H. 6,60.
Eksempel 28
7-TES-13-keto-14-(N,N'-bis-(benzyloksykarbonyl)hydrazino)-bakkatin III
En løsning av 13-keto-7-TES-bakkatin III (450 mg, 0,64 mmol) i vannfritt THF (12 ml) og DMPU (2,5 ml) avkjøles under omrøring til -70°C under nitrogen, deretter tilsettes dråpevis kalium-tert-butoksid (1,61 ml, IM i THF, 1,61 mmol). Løsningen omrøres ved -65°C i 45 minutter, deretter tilsettes dibenzylazadikarboksylat (276 mg, 90%, 0,82 mmol), idet man kontrollerer reaksjonen ved hjelp av TLC: Etter 2 timer er omdannelsen fremdeles ufullstendig, derfor tilsettes ytterligere dibenzylazadikarboksylat (69 mg, 0,20 mmol). Etter lh behandles reaksjonsblandingen med eddiksyre (0,15 ml, 40% i THF), og den får stå og oppvarmes til romstemperatur, fortynnes deretter med en vandig mettet NaCl-løsning (10 ml) og ekstraheres med AcOEt (2 x 10 ml). Den organiske fase vaskes med en vandig mettet NaCl-løsning (10 ml) , tørkes (Na2S04) og inndampes. Residuet renses ved kolonnekromatografi (silika, l-»2% AcOEt i CH2C12) for å oppnå tittelproduktet (451 mg, 70%) og 13-keto-7-TES-bakkatin III (45 mg, 10%). Rf=0,6 (silika, 50% AcOEt i cykloheksan); smp. 181-182°C (Et20/EtP);<1>H-NMR (200 MHz, CDC13) 8 8,29 (d, J= 7,0 Hz, 2 H, Bz), 7,19-7,55 (m, 13 H, Bz, Ar), 6,87 (s, 1 H, NH), 6,53 (s, 1H, 10-H) , 5,99 (d, J= 6,6 Hz, 1 H, 2-H) , 5,63 (s, 1 H, 14-H), 5,16 (d, J= 3,3 Hz, 2 H, CH2Ph), 5,04 (d, J= 4,8 Hz, 2 H, CH2Ph), 4,88 (d, J= 4,0 Hz, 1 H, 5-H) , 4,51 (dd, J= 6,6, 4,0 Hz, 1 H, 7-H) , 4,32 (Abq, 2 H, 20-H) , 4,01 (d, J= 6,6 Hz, 1 H, 3-H), 2,42-2,61 (m, 1 H, 6-H), 2,23 (s, 3 H, 4-OAc), 2,22 (s, 3 H, 10-OAc), 2,15 (s, 3 H; 18-Me), 1,84-1,98 (m, 1 H, 6-H), 1,74 (s, 3 H, 19-Me), 1,29 (s, 3 H, 16-Me), 1,28 (s, 3 H, 17-Me), 0,90-0,98 (t, J= 8,7 Hz, 9 H, Si (CH2CH3) 3) , 0, 58-0, 66 (m, 6 H, Si (CH2CH3) 3) ; 13C-NMR (300 MHz, CDC13) 8 200,1, 196, 7, 171,9, 169,3, 166,3, 158,1, 157,1, 138,0, 135,5, 135,2, 133,6, 131,3, 129,5, 129,0, 128,9, 128,7, 128,5, 127,7, 84, 6, 81, 3, 75, 8, 75, 3, 74,0, 72,5, 69, 6, 68, 9, 66, 3, 59,6, 46,0, 43,7, 37,6, 34,8, 22,2, 21,1, 20,2, 14,2, 10,2, 7,1, 5,6.
Eksempel 29
7-TES-13-keto-14-hydrazino-bakkatin III
En løsning av 13-keto-7-TES-14-( N, N' - bis-(benzyloksy-karbonyl)-hydrazino)-bakkatin (564 mg, 0,55 mmol) i AcOEt (45 ml) hydrogeneres med 10% Pd/C som katalysator (557 mg) i 45 minutter. Katalysatoren avfiltreres gjennom kiselgur, deretter inndampes løsningsmiddelet under redusert trykk uten oppvarming for å oppnå tittelproduktet (386 mg, 96%). Denne forbindelse er ustabil ved forskjellige betingelser (kromatografisk kolonne) og løsningsmidler (CDC13) . Rf = 0,2 (silika,
5% AcOEt i CH2C12) ;<X>H-NMR (200 MHz, CDC13) 8 8,21 (d, J= 7,3 Hz, 2 H, Bz), 7,41-7,61 (m, 3 H, Bz), 6,54 (s, 1H, 10-H), 5,85 (d, J= 6,6 Hz, 1 H, 2-H), 5,37 (s, 1 H), 5,18 (s, 1 H), 4,92 (d, J= 8,1 Hz, 1 H, H-5), 4,51 (dd, J= 6,6, 4,1 Hz, 1 H, H-7), 4,29 (s, 2 H, H-20), 3,92 (d, J= 7,0 Hz, 1 H, H-3), 2,47-2,62 (m, 1 H, H-6), 2,25 (s, 3 H, 4-OAc), 2,23 (s, 3 H, 10-OAc), 2,06 (s, 3 H; 18-Me), 1,84-1,98 (m, 1 H, 6-H), 1,74 (s, 3 H, 19-Me), 1,31 (s, 3 H, 16-Me), 1,28 (s, 3 H, 17-Me), 0,90-0,98 (t, J= 8,7 Hz, 9 H, Si (CH2CH3) 3) , 0, 58-0, 66 (m, 6 H, Si (CH2CH3) 3) .
Eksempel 30
7-TES-13-keto-bakkatin III [14,1-d]-3,4-dehydrofuran-2-on
En løsning av 13-keto-7-TES-bakkatin (600 mg, 0,86 mmol) i vannfritt THF (20 ml) avkjøles under omrøring til -70°C under nitrogen, deretter tilsettes dråpevis kalium-tert-butoksid (2,16 ml, IM i THF, 2,16 mmol) og omrøres ved -65°C i 45 minutter. Etylglyoksylat (0,36 ml, 50% i toluen 1,29 mmol) tilsettes deretter idet man kontrollerer reaksjonen ved hjelp av TLC: etter 2 timer er omdannelsen fremdeles ufullstendig, derfor tilsettes ytterligere dibenzylazadikarboksylat (0,12 ml, 0,43 mmol). Etter lh behandles reaksjonsblandingen med vannfri sitronsyre (290 mg), og den får oppvarmes til romstemperatur, renses deretter umiddelbart ved kolonnekromatografi (silika, 10-»20% AcOEt i cykloheksan) for å oppnå tittelproduktet (503 mg, 79%) som et gult fast stoff. Rf = 0,55 (silika, 50% AcOEt i cykloheksan); smp. 252-253°C (Et20/Etp);<1>H-NMR (200 MHz, CDClj) 8 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2 H, Bz), 7,43-7,62 (m, 3 H, Bz), 6,87 (s, 1 H, 21-H), 6,66 (s, 1H, 10-H), 6,16 (d, J= 6,9 Hz, 1 H, 2-H), 4,88 (d, J= 8,8 Hz, 1 H, 5-H) , 4,50 (dd, J= 6,6, 3,6 Hz, 1 H, 7-H), 4,13-4,24 (Abq, 2H, 20-H), 3,98 (d, J= 6,9 Hz, 1 H, 3-H), 2,49-2,64 (m, 1 H, 6-H), 2,39 (s, 3 H, 4-OAc), 2,27 (s, 3 H, 10-OAc), 2,14 (s, 3 H; 18-Me), 1,84-1,98 (m, 1 H, 6-H), 1,75 (s, 3 H, 19-Me), 1,45 (s, 3 H, 16-Me), 1,27 (s, 3 H, 17-Me), 0,91-0,99 (t, J= 8,4 Hz, 9 H, Si (CH2CH3) 3) , 0, 56-0, 68 (m, 6 H, Si (CH2CH3) 3) ; 13C (300 MHz, CDC13) 199, 4, 182, 9, 171, 0, 169, 5, 165, 2, 158,7, 156,3, 143,1, 134,7, 130,5, 129,4, 128,7, 127,4, 94,3, 84,4, 77,3, 77,1, 76,4, 72,8, 68,6, 60,8, 47,3, 45,2, 32,9, 22,3, 21,4, 20,8, 14,6, 10,3, 7,4, 5,3; [a]<20>D+72 (cl, CHC13) .
Eksempel 31
7-TES-13,14-dehydro-bakkatin III [14,1-d]-furan-2-on
En løsning av 13-keto-7-TES-bakkatin [14,1-d]-3,4-dehydrofuran-2-on-derivat (90 mg, 0,12 mmol) i AcOEt (10 ml) hydrogeneres med 10% Pd/C som katalysator (90 mg) i 45 minutter. Katalysatoren avfiltreres gjennom kiselgur, deretter inndampes løsningsmiddelet, og residuet renses gjennom en kolonne (silika, 20—»50% AcOEt i cykloheksan) for å oppnå tittelproduktet (67 mg, 75%) som et hvitt fast stoff. Rf = 0,2 (silika, 50% AcOEt i cykloheksan); smp. 235-236°C (EtOAc/heksan);<1>H-NMR (200 MHz, CDC13) 8 8,01 (d, J = 6, 9 Hz, 2 H,
Bz), 7, 44-7, 62 (m, 3 H, Bz) , 6,43 (s, 1H, 10-H) , 6,10 (d, J= 6,6 Hz, 1 H, 2-H), 4,98 (d, J= 5,9 Hz, 1 H, 5-H), 4,44 (dd, J= 6,6, 3,6 Hz, 1 H, 7-H), 4,17-4,39 (Abq, 2H, 20-H), 3,76 (d, J= 7,0 Hz, 1 H, 3-H), 3,13-3,41 (Abq, 2 H, 21-H), 2,49-2,64 (m, 1 H, 6-H), 2,23 (s, 3 H, 4-OAc), 2,22 (s, 3 H, 10-OAc), 2,20 (s, 3 H; 18-Me), 1,84-1,98 (m, 1 H, 6-H), 1,74 (s, 3 H, 19-Me), 1,27 (s, 3 H, 16-Me), 1,16 (s, 3 H, 17-Me), 0,90-0,98 (t, J= 8,1 Hz, 9 H, Si (CH2CH3) 3) , 0, 56-0, 68 (m, 6 H, Si (CH2CH3) 3) ; 13C (300 MHz, CDC13) 8 201,5, 175, 0, 170, 1, 169.6, 164,9, 148,7, 136,8, 134,9, 133,8, 129,6, 128,8, 128.7, 102,2, 92,4, 84,1, 80,8, 76,1, 75,9, 72,2, 70,4, 58, 4, 45, 0, 39, 6, 37, 3, 32,0, 28,1, 21, 3, 20, 9, 19, 6, 13,5, 10,0, 6,7, 5,3.
Eksempel 32
7-TES-bakkatin [14,1-d]-3,4-dehydrofuran-2-on
En løsning av Bu4NBH4(180 mg, 0,7 mmol) i MeOH (10 ml) avkjøles under omrøring til -30°C, tilsettes deretter dråpevis en løsning av 7-TES-13-keto-bakkatin [14,1-d]-3,4-dehydrofuran-2-on (200 mg, 0,28 mmol) i THF (1 ml). Etter 30 minutter behandles reaksjonsblandingen med sitronsyre (180 mg) og får oppvarmes til romstemperatur. Etter tilsetning av vann (10 ml) ekstraheres blandingen med AcOEt (2 x 10 ml) , og den organiske fase vaskes med vann (5 ml), tørkes over Na2S04og inndampes. Residuet renses ved kisel-gelkromatografi (20— >3Q% AcOEt i cykloheksan) for å oppnå 7-TES-13,14-dehydro-bakkatin [14,1-d]-furan-2-on (103 mg, 52%) og tittelproduktet (52 mg, 26%) som hvite faste stoffer.
Rf = 0,15 (silika, 50% AcOEt i cykloheksan);<1>H-NMR (200 MHz, CDC15) 8 8, 02 (d, J= 6,9 Hz, 2 H, Bz) , 7,40-7,63 (m, 3 H, Bz), 6,47 (s, 1 H, 21-H), 6,25 (s, 1H, 10-H), 6,12 (d, J= 8,1 Hz, 1 H, 2-H), 5,14 (m, 1 H, 13-H), 4,92 (d, J= 8,1 Hz, 1 H, 5-H), 4,55 (dd, J= 7,0, 3,6 Hz, 1 H, 7-H), 4,15-4,30 (Abq, 2H, 20-H), 4,07 (d, J= 8,0 Hz, 1 H, 3-H), 2,49-2,56 (m, 1 H, 6-H), 2,28 (s, 3 H, 4-OAc), 2,22 (s, 3 H, 10-OAc), 2,13 (s, 3 H; 18-Me), 1,84-1,97 (m, 1 H, 6-H), 1,80 (s, 3 H, 19-Me), 1,35 (s, 3 H, 16-Me), 1,27 (s, 3 H, 17-Me), 0,90-0,99 (t, J= 8,1 Hz, 9 H, Si (CH2CH3) 3) , 0, 58-0, 65 (m, 6 H, Si (CH2CH3)3)
Eksempel 33
13-[N-Boc-N,O-(2,4-dimetoksybenzyliden)-B-isobutyliso-serinoyl]-7-TES-bakkatin [14,1-d]-3,4-dehydrofuran-2-on
Fremstilling av N- Boc- N, 0- ( 2, 4- dimetoksybenzyliden) - 15-isobutylisoserin
N-Boc-N, 0- (2, 4-dimetoksybenzy liden) -15-isobutylisoserin-natriumsalt (72 mg, 0,168 mmol) oppløses i vann (5 ml) og tilsettes CH2CI2(3 ml) . En vandig NaHSO^-løsning (2M, 0,15 ml) tilsettes dråpevis deri for å justere pH til 3,0. Etter omrøring i noen minutter separeres den organiske fase, og den vandige fase ekstraheres med CH2CI2(2 ml). De kombinerte organiske ekstrakter vaskes med vann (5 ml) og med en mettet NaCl-løsning (5 ml), tørkes over Na2S04og inndampes for å oppnå den frie syre (68 mg, 100%) som et hvitt fast stoff.
Esterifisering
7-TES-13,14-dehydro-bakkatin [14 ,1-d]-furan-2-on (100 mg, 0,14 mmol) suspenderes i toluen (4 ml) og tilsettes dråpevis N-Boc-N,0-(2,4-dimetoksybenzyliden)-15-isobutylisoserin (68 mg, 0,168 mmol) oppløst i CH2CI2(2 ml), deretter tilsettes N,N-dimetylaminopyridin (DMAP) (7 mg) og
dicykloheksylkarbodiimid (DCC) (35 mg, 0,168 mmol). Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 70°C i 3 timer, får deretter stå og avkjøles og holdes ved romstemperatur inntil fullstendig utfelning av DCU. Utfellingen filtreres (DCU) og vaskes med toluen (2x3 ml), deretter vaskes filtratet med mettet NaHCOj(5 ml) , deretter med 0,4 M HC1 (10 ml) for å fjerne DMAP og til slutt med mettet NaHCO.3 (5 ml). Den organiske fase tørkes over Na2S04og inndampes til tørrhet. Residuet renses ved kolonnekromatografi (20—>30% AcOEt i cykloheksan) for å oppnå en første fraksjon inneholdende tittelproduktet (88 mg, 56%). Rf = 0,55 (silika, 20% AcOEt i cykloheksan); smp. 150-153°C (iPR20/EtP) ; 1H-NMR (200 MHz, CDClj) 8 7, 97 (d, J= 7,0 Hz, 2 H, Bz), 7,42-7,60 (m, 3 H, Bz), 7,19-7,25 (m, 1H, ), 6,68 (s, 1H, 10-H), 6,46-6,54 (m, 2 H, ), 6,03 (s, 1 H, ), 5,98 (d, J= 5,1 Hz, 1 H, 2-H), 5,81 (s, 1H, ), 5,05-5,13 (m, 1 H, 4,91 (d, J= 7,0 Hz, 1 H, 5-H), 4,42 (m, 1 H, 7-H), 4,28 (s, 2H, 20-H), 3,95
(d, J= 5,5 Hz, 1 H, 3-H), 3,89 (s, 3 H, O-Me), 3,85 (s, 3 H, O-Me), 2,81 (s, 1 H, 13-H), 2,49-2,64 (m, 1 H, 6-H), 2,34 (s, 3 H, 4-OAc), 2,22 (s, 3 H, 10-OAc), 2,08 (s, 3 H; 18-Me), 1,84-1,98 (m, 1 H, 6-H), 1,69 (s, 3 H, 19-Me), 1,27 (s, 3 H, 16-Me), 1,24 (s, 3 H, 17-Me), 1,03-1,13 (, 9 H, N-Boc), 0,90-0,97 (t, J= 7,7 Hz, 9 H, Si (CØCHj) 3) , 0, 54-0, 62 (m, 6 H,
Si (CH2CH3) 3) ;<13>C (300 MHz, CDC13) 8 203, 5, 170, 6, 170,2, 168,8, 164,5, 161,7, 159,1, 155,7, 139,0, 138, 5, 133, 9, 130, 0, 129, 6, 129, 0, 128, 7, 128, 3, 127, 8, 118, 8, 104, 3, 98, 6, 90, 0, 87, 0, 84, 3, 81, 3, 80.8, 79,5, 75,0, 73,6, 72,9, 72,1, 67,7, 60,1, 58,9, 56.9, 55,4, 50,9, 50,1, 45,4, 43,7, 39,3, 38,3, 37,4, 29.7, 29,1, 28,2, 26,9, 25,5, 22,8, 22,6, 22,5, 21,1, 19.8, 15,9, 9,5, 6,8, 5,6; [CC]<20>D+44 (c 0,25, CHC13) .
Eksempel 34
13-[N-Boc-N,O-(2,4-dimetoksybenzyliden)-B-isobutyliso-serinoyl]-bakkatin [14,1-d]-3,4-dehydrofuran-2-on
En løsning av 13-[N-Boc-N,0-(2,4-dimetoksybenzyliden)-ft-isobutylisoserinoyl]-7-TES-bakkatin [14,1-d]-3,4-dehydrofuran-2-on (63 mg, 0,056 mmol) i acetonitril (3 ml) og pyridin (3 ml) omrøres i en polyetylenbeholder og avkjøles til 0°C. En løsning av HF-pyridin (0,4 ml) tilsettes langsomt til dette, deretter får blandingen oppvarmes til romstemperatur og holdes under omrøring i 24 timer, helles deretter i kaldt vann (10 ml) og ekstraheres med CH2CI2(2x5 ml). Den organiske fase vaskes med 2M NaHS04til pH 2, deretter med 5% NaHC03
(5 ml) og til slutt med en mettet NaCl-løsning (5 ml). Blandingen tørkes over Na2S04, og løsningsmiddelet dampes vekk. Residuet renses ved kolonnekromatografi (25—»35% AcOEt i cykloheksan) for å oppnå tittelproduktet (45 mg, 80%) som et hvitt fast stoff. Rf = 0,3 (silika, 50% AcOEt i cykloheksan);<X>H-NMR (200 MHz, CDCI3) 8 7, 95 (d, J= 7,5 Hz, 2 H, Bz), 7,43-7,59 (m, 3 H, Bz), 7,22-7,27 (m, 1H, ), 6,66 (s, 1H, 21-H), 6,51-6,54 (m, 2 H, ), 5,99 (d, J= 5,5 Hz, 1 H, 2-H), 5,84 (s, 1 H, ), 5,57 (s, 1H, 10-H), 5,05-5,13 (m, 1 H,), 4,90 (d, J= 7,0 Hz, 1 H, 5-H), 4,70(=), 4,42 (m, 1 H, 7-H), 4,30-4,32 (ABq, 2H, 20-H), 3,89 (s, 3 H, 0-Me), 3,86 (d, J= 5,5 Hz, 1 H, 3-H), 3,84 (s, 3 H, 0-Me), 3,03 (s, 1 H, 13-H), 2,49-2,64 (m, 1 H, 6-H), 2,34
(s, 3 H, 4-OAc), 2,27 (s, 3 H, 10-OAc), 1,88 (s, 3 H; 18-Me), 1,84-1,98 (m, 1 H, 6-H), 1,69 (s, 3 H, 19-Me), 1,27 (s, 3 H, 16-Me), 1,25 (s, 3 H, 17-Me), 1,07-1,12 (9 H, N-Boc) .<13>C (300 MHz, CDC13) 8 205, 6, 172,2, 171,2, 170,1, 169,0, 164,9, 162,1, 159,4, 155,6, 153,5, 139,2, 137,6, 134,3, 130,3, 129,3, 129,1, 128,5, 127,9, 119,0, 114,2, 104,6, 98,9, 90,5, 87,2, 84,7, 81,6, 81,2, 79,8, 76,8, 72,0, 68,3, 59,2, 58,4, 57,5, 55,9, 55,8, 44,0, 39,4, 38,1, 35,8, 30,0, 29,3, 28,5, 25,8, 23,2, 22, 9, 22, 8, 21, 3, 20,8, 16,3, 9, 5; [a]<20>D +82 (c 0, 9, CHCI3) .
Eksempel 35
13-(N-Boc-B-isobutylisoserinoyl)-bakkatin [14,1-d]-3,4-dehydrofuran-2-on
En løsning av 13-[N-Boc-N,0-(2,4-dimetoksybenzyliden)-ft-isobutylisoserinoyl]-bakkatin [14,1-d]-3,4-dehydrofuran-2-on-derivat (44 mg, 0,04 mmol) i CH2CI2
(4 ml) avkjøles under omrøring til 0°C. En løsning av acetylklorid i metanol (0,01 M, 0,7 ml) tilsettes dråpevis i blandingen som får oppvarmes til romstemperatur idet man kontrollerer reaksjonen ved hjelp av TLC: etter 18 timer er utgangsmaterialet fremdeles delvis nærværende, derfor tilsettes en ytterligere mengde av acetylkloridløsning (0,3 ml). Etter 3 timer tilsettes en mettet NH4Cl-løsning (4 ml), og den organiske fase tørkes over Na2S04og inndampes. Residuet renses ved kolonnekromatografi (25—»35% AcOEt i cykloheksan) for å oppnå tittelproduktet (30 mg, 85%) som et hvitt fast stoff. Rf = 0,2 (silika, 50% AcOEt i cykloheksan); smp. 149-154°C (CH2Cl2/iPR20) ;<1>H-NMR (200 MHz, CDCI3) 8 7, 95 (d, J = 7,4 Hz, 2 H, Bz), 7,42-7,60 (m, 3 H, Bz), 6,16 (s, 1H, 21-H), 5,99 (d, J= 5,5 Hz, 1 H, 2-H), 5,57 (s, 1H, 10-H), 4,90 (dd, J=3,7, 6,2 Hz, 1 H, 5-H), 4,77 (d, J= 10,2 Hz, 1 H, NH), 4,30-4,47 (m, 4 H, 2'-H, 7-H, 20-H, 3'-H), 3,81 (d, J= 5,5
Hz, 1 H, 3-H, 3,00 (s, 1 H, 13-H), 2,49-2,61 (m, 1 H, 6-H), 2,45 (s, 3 H, 4-OAc), 2,27 (s, 3 H, 10-OAc), 1,84-1,97 (m, 1 H, 6-H), 1,83 (s, 3 H; 18-Me), 1,69 (s, 3 H, 19-Me), 1,44 (s, 9 H, N-Boc), 1,27 (s, 3 H, 16-Me), 1,24 (s, 3 H, 17-Me), 1,01-1,07 (m, 8 H, ); 13C (300 MHz, CDC13) d 205,4, 172,0, 171,6, 171,3, 170,0, 164,8, 156,1, 154,8, 139,7, 136,3, 134,0, 130,3, 128,9, 128,4, 115,5, 90,1, 84,6, 81,2, 81,0, 77,8, 76,7, 73,3, 71,9, 68,1, 58,3, 57,4, 51,2, 42,3, 39,1, 38,1, 35,7, 29, 9, 29, 1, 28, 5, 25, 0, 23,4, 23,3, 22, 4, 21, 2, 20, 6, 16,4, 9,3.
Eksempel 36
13-Carbetoksy-7-TES-13,14-dehydro-bakkatin
En løsning av 13-keto-7-TES-bakkatin (150 mg, 0,21 mmol) i vannfritt THF (5 ml) og DMPU (1 ml) avkjøles under omrøring til -70°C under nitrogen. Kalium-tert-butoksid (0,54 ml, IM i THF, 0,54 mmol) tilsettes dråpevis deri, og blandingen holdes under omrøring ved -65°C i 45 minutter, deretter tilsettes CICOOEt (311, 0,31 mmol), idet man kontrollerer reaksjonen ved hjelp av TLC: etter 2h30min tilsettes eddiksyre (0,05 ml, 40% i THF) dråpevis i blandingen som får oppvarmes til romstemperatur. Etter fortynning med en mettet NaCl-løsning (5 ml) ekstraheres reaksjonsblandingen med AcOEt (2x5 ml), og den organiske fase vaskes med en mettet NaCl-løsning (5 ml), tørkes (Na2S04) og inndampes. Residuet renses ved kromatografi på silika (l-»5% AcOEt i CH2C12) for å oppnå tittelproduktet (136 mg, 82%).
Rf = 0,55 (silika, 50% AcOEt i cykloheksan);<X>H-NMR (200 MHz, CDCI3) 5 8, 09 (d, J= 7,0 Hz, 2 H, Bz) , 7,45-7,62 (m, 3 H, Bz, ), 6,45 (s, 1H, 10-H), 5,83 (d, J=7,4 Hz, 1 H, 2-H), 5,38 (s, 1 H, 14-H), 4,98 (d, J = 8,4 Hz, 1 H, 5-H), 4,46 (dd, J= 6,9, 3,7 Hz, 1 H, 7-H) , 4,16-4,35 (m, 4 H, 20-H, COOC#2CH3, ) , 3,76 (d, J = 5,5 Hz, 1 H, 3-H), 2,47-2,62 (m, 1 H, 6-H), 2,28 (s, 3 H, 4-OAc), 2,20 (s, 3 H, 10-OAc), 2,04 (s, 3 H; 18-Me), 1,84-1,98 (m, 1 H, 6-H), 1,72 (s, 3 H, 19-Me), 1,46 (s, 3 H, 16-Me), 1,37 (s, 3 H, 17-Me), 1,33 (m, 3 H, COOCH2CH3) , 0, 90-0, 98 (t, J= 8,7 Hz, 9 H, Si (CH2CH3) 3) , 0, 57-0, 65 (m, 6 H, Si (CH2CH3) 3) ; 13C-NMR (300 MHz, CDCI3) 8 201, 5, 170, 3, 169, 3, 166, 5, 153, 0, 151,2, 136,9, 134,6, 133,7, 130,0, 129,3, 128,6, 119,1, 84,0, 80,6, 80,5, 75,3, 73,0, 72,2, 65,3, 58,3, 44,8, 41,0, 37,2, 27,6, 21,7, 21,0, 18,9, 14,2, 13,5, 10,0, 6,8, 5,3.
Eksempel 37
13-karbobenzyloksy-7-TES-13,14-dehydro-bakkatin III
En løsning av 13-keto-7-TES-bakkatin III (150 mg, 0,21 mmol) i vannfritt THF (5 ml) og DMPU (1 ml) avkjøles under omrøring til -70°C under nitrogen. Kalium-tert-butoksid (0,54 ml, IM i THF, 0,54 mmol) tilsettes dråpevis i blandingen som holdes under omrøring ved -65°C i 45 minutter, deretter tilsettes ClCOOCH2Ph (49u.l, 0,31 mmol), idet man kontrollerer reaksjonen ved hjelp av TLC: Etter 2h30 min tilsettes eddiksyre (0,05 ml, 40% i THF) dråpevis i reaksjonsblandingen som får oppvarmes til romstemperatur. Etter fortynning med en mettet NaCl-løsning (5 ml) ekstraheres reaksjonsblandingen med AcOEt (2x5 ml), og den organiske fase vaskes med en mettet NaCl-løsning (5 ml), tørkes (Na2S04) og inndampes. Residuet renses ved kromatografi på silika (l-»3% AcOEt i CH2C12) for å oppnå tittelproduktet (117 mg, 67%).
Rf = 0,6 (silika, 50% AcOEt i cykloheksan);<X>H-NMR (200 MHz, CDCI3) 8 8, 09 (d, J= 7,0 Hz, 2 H, Bz) , 7,37-7,62 (m, 8 H, Bz, Ar,), 6,44 (s, 1H, 10-H), 5,83 (d, J= 7,4 Hz, 1 H, 2-H), 5,39 (s, 1 H, 14-H), 5,25 (s, 2 H, CH2), 4,97 (d, J= 8,0 Hz, 1 H, 5-H) , 4,45 (dd, J = 7,0, 3,7 Hz, 1 H, 7-H), 4,15-4,30 (Abq, 2H, 20-H), 3,74 (d, J = 7,4 Hz, 1 H, 3-H), 2,47-2,62 (m, 1 H, 6-H), 2,25 (s, 3 H, 4-OAc), 2,20 (s, 3 H, 10-OAc), 2,01 (s, 3 H; 18-Me), 1,84-1,98 (m, 1 H, 6-H), 1,72 (s, 3 H, 19-Me), 1,44 (s, 3 H, 16-Me), 1,28 (s, 3 H, 17-Me), 0, 90-0, 98 (t, J= 8,7 Hz, 9 H, Si (CH2CH3) 3) , 0,57-0,65 (m, 6 H, Si ( CH2CH3) 3) ;<13>C-NMR (300 MHz, CDC13) 8 201, 5, 170,3, 169,3, 166,5, 153,0, 151,3, 137,0, 134,5, 133,7, 130,1, 129,3, 129,0, 128,8, 128,7, 128,6, 119,1, 84,0, 80,6, 80,5, 76,3, 75,3, 73,0, 72,2, 70,7, 58,3, 44,8, 41,0, 37,2, 27,7, 21,7, 21,0, 18,9, 13,5, 10,0, 6,8, 5,3.
Eksempel 38
14-hydroksy-13-keto-7-TES-bakkatin III 1,14-sulfit
En løsning av 14-hydroksy-13-keto-7-TES-bakkatin (300 mg, 0,42 mmol) i vannfritt CH2CI2(3 ml) tilsettes dråpevis i en løsning av SOCI2(0,092 ml, 1,26 mmol) og trietylamin (0,35 ml, 2,52 mmol) i vannfritt CH2CI2(6 ml) ved 0°C. Reaksjonsblandingen holdes under omrøring i 20 minutter og helles deretter i is-vann (10 ml), og den separerte organiske fase vaskes med vann (10 ml), tørkes (Na2S04) og inndampes. Residuet renses ved silikakromatografi (10— >20% AcOEt i cykloheksan) for å oppnå de to sulfit-isomerene A (86 mg, 27%) og B (201 mg, 63%) som gule faste stoffer.
Isomer A- Rf = 0,65 (silika, 50% AcOEt i cykloheksan);<1>H-NMR (200 MHz, CDC13) 8 8,09 (d, J= 7,0 Hz, 2 H, Bz), 7,44-7,65 (m, 3 H, Bz), 6,59 (s, 1H, 10-H), 6,16 (d, J= 6,2 Hz, 1 H, 2-H), 5,16 (s, 1 H, 14-H), 4,92 (d, J= 8,4 Hz, 1 H, 5-H), 4,50 (dd, J = 6,6, 3,6 Hz, 1 H, 7-H), 4,12-4,38 (Abq, 2H, 20-H), 3,99 (d, J= 6,6 Hz, 1 H, 3-H), 2,49-2,64 (m, 1 H, 6- H), 2,25 (s, 3 H, 4-OAc), 2,23 (s, 3 H, 10-OAc), 2,19 (s, 3 H; 18-Me), 1,84-1,98 (m, 1 H, 6-H), 1,71 (s, 3 H, 19-Me), 1,39 (s, 3 H, 16-Me), 1,15 (s, 3 H, 17-Me), 0,91-0,99 (t, J= 8,7 Hz, 9 H, Si (CH2C#3) 3) , 0, 58-0, 66 (m, 6 H, Si (CH2CH3) 3) ; MS: 760 M/Z.
Isomer B- Rf = 0,60 (silika, 50% AcOEt i cykloheksan);<X>H-NMR (200 MHz, CDC13) 8 8, 03 (d, J = 7,3 Hz, 2 H, Bz), 7, 49-7, 68 (m, 3 H, Bz) , 6,55 (s, 1H, 10-H) , 6,13 (d, J= 6,9 Hz, 1 H, 2-H), 4,92 (d, J= 8,4 Hz, 1 H, 5-H), 4,90 (s, 1 H, 14-H), 4,50 (dd, J= 6,3, 4,0 Hz, 1 H, 7-H), 4,12-4,37 (Abq, 2H, 20-H), 3,91 (d, J = 6,6 Hz, 1 H, 3-H), 2,49-2,64 (m, 1 H, 6-H), 2,26 (s, 3 H, 4-OAc), 2,25 (s, 3 H, 10-OAc), 2,21 (s, 3 H; 18-Me), I, 84-1,98 (m, 1 H, 6-H), 1,75 (s, 3 H, 19-Me), 1,35 (s, 6 H, 16,17-Me), 0,91-0,99 (t, J= 8,7 Hz, 9 H, Si ( CH2CH3) 3) , 0, 58-0, 66 (m, 6 H, Si ( CH2CH2) 3) ; MS: 760
M/Z.
Eksempel 39
14-hydroksy-13-keto-7-TES-bakkatin III 1,14-sulfat
Metode A: En løsning av 14-hydroksy-13-keto-7-TES-bakkatin III (300 mg, 0,42 mmol) i vannfritt CH2C12(3 ml) tilsettes dråpevis i en løsning av S02C12(0,1 ml, 1,2 6 mmol) og trietylamin (0,35 ml, 2,52 mmol) i vannfritt CH2C12(6 ml) ved 0°C. Reaksjonsblandingen holdes under omrøring i 20 minutter og helles deretter i is-vann (10 ml), og den separerte organiske fase vaskes med vann (10 ml), tørkes (Na2SO,}) og inndampes. Residuet renses ved kromatografi på silika (10—»20% AcOEt i cykloheksan) for å oppnå tittelproduktet (145 mg, 45%) og et mindre polart produkt (53 mg) som gule faste stoffer.
Metode B: En løsning av 14-hydroksy-13-keto-7-TES-bakkatin III 1,14-sulfit (isomer B) (91 mg, 0,12 mmol) i CC14(2 ml) og CH3CN (2 ml) avkjøles til 0°C, tilsettes deretter etter hverandre RuCl3(1 mg), NaI04(38 mg, 0,18 mmol) og til slutt vann (3 ml): Reaksjonsblandingen blir mørk og omrøres i 15 minutter og helles deretter i etyleter (10 ml), og de to faser separeres. Den vandige fase ekstraheres med etyleter (5 ml), og de kombinerte organiske faste stoffer tørkes (Na2S04) og inndampes for å oppnå tittelproduktet (90 mg, 97%).
Rf = 0,65 (silika, 50% AcOEt i cykloheksan);<1>H-NMR (200 MHz, CDC13) 8 8, 09 (d, J= 7,0 Hz, 2 H, Bz) , 7,46-7,65 (m, 3 H, Bz) , 6,59 (s, 1H, 10-H) , 6,18 (d, J= 6,6 Hz, 1 H, 2-H), 5,10 (s, 1 H, 14-H), 4,92 (d, J= 7,6 Hz, 1 H, 5-H), 4,47 (dd, J= 6,9, 3,7 Hz, 1 H, 7-H),
4,08-4,38 (Abq, 2H, 20-H), 3,88 (d, J= 6,6 Hz, 1 H, 3-H), 2,49-2,64 (m, 1 H, 6-H), 2,31 (s, 3 H, 4-OAc), 2,27 (s, 3 H, 10-OAc), 2,24 (s, 3 H; 18-Me), 1,84-1,98 (m, 1 H, 6-H), 1,70 (s, 3 H, 19-Me), 1,44 (s, 3 H, 16-Me),
I, 36 (s, 3 H, 17-Me), 0,91-0,99 (t, J= 8,4 Hz, 9 H, Si (CH2C#3) 3) , 0, 58-0, 66 (m, 6 H, Si ( CH2CH3) 3) •
Eksempel 40
14B-hydroksy-2-debenzoyl-2-m-metoksybenzoyl-7-TES-13-ketobakkatin III
En IM løsning av t-BuOK (2,5 ml, 0,86 mmol) i THF avkjølt til -50°C tilsettes dråpevis til en løsning av 2-debenzoyl-2-m-metoksybenzoyl-7-TES-13-ketobakkatin III (670 mg, 0,96 mmol) i vannfritt THF (9 ml) og DMPU (2 ml), avkjølt ved -50°C. Løsningen holdes under omrøring ved -60°C i 45 minutter, deretter tilsettes dråpevis en løsning av (±)-kamfersulfonyl-oksaziridin (440 mg, 2 mmol) i vannfritt THF (2 ml). Blandingen omrøres i 3 timer ved -60°C, behandles deretter med en 10% iseddikløsning i vannfritt THF (2 ml). Blandingen får oppvarmes til romstemperatur, ektraheres deretter med DCM (2 x 10 ml). De kombinerte organiske faser vaskes med vann og saltlake og tørkes over Na2S04. Råproduktet anvendes for det påfølgende trinn uten ytterligere rensing.<X>H-NMR (200 MHz, CDC13) 8 0,58-0,66 (m, 6H, Si-CH2); 0,91-0,99 (t, J=8,7, 9H, CH2CH3) ; 1,24 (s, 3H, 17-Me); 1,28 (s, 3H, 16,-Me); 1,75 (s, 3H, 19-Me); 1,83-2,05 (m, 1H, 6-H); 2,14 (s, 3H, 18-Me); 2,24 (s, 3H, 10-OAc); 2,26 (s, 3H, 4-OAc); 2,46-2,61 (m, 1H, 6-H); 3,64 (s, 1H, 1-OH) 3,73 (d, J=l,8, 1H, 14-OH); 3,87 (d, J=6,9, 1H, 3-H); 4,14 (d, J=l,8, 1H, 14-H); 4,31 (s, 2H, 20-H); 4,49 (dd, J=10,7, 6,6, 1H, 7-H); 4,93 (d, J=7,3, 1H, 5-H); 5,89 (d, J= 7,0, 1H, 2-H); 6,53 (s, 1H, 10-H); 7,54 (<2>\1 H, m) , 7,13 (4', 1 H, dd, 7,9, 3,0), 7,36 (5', 1 H, t, 7,9 Hz), 7,61 (6', 1 H, d 7,9), 3,85 (OMe, 3 H, s).
Eksempel 41
14B-hydroksy-2-debenzoyl-2-m-metoksybenzoyl-7-TES-13-ketobakkatin III 1,14-karbonat
En løsning av 1415-hydroksy-2-debenzoyl-2-m-metoksybenzoyl-7-TES-13-ketobakkatin III (12,2 g) i vannfritt DCM (50 ml) og pyridin (16 ml) tilsettes dråpevis i en 20% fosgenløsning i DCM (45 ml, 5 ekv.) ved -10°C. Etter 2 timer tilsettes en vandig 5% NaHC03-løsning (100 ml) dråpevis til dette. Den vandige fase ekstraheres tilbake med DCM (3 x 50 ml). De kombinerte organiske faste stoffer tørkes over natriumsulfat og inndampes. Det ubehandlede reaksjonsprodukt renses ved flash-kromatografi (silikagel, DCM-AcOEt=50:1) for å oppnå den ønskede forbindelse i 95% utbytte.<1>H-NMR (200 MHz, CDC13) 8 0, 58-0, 66 (m, 6H, Si-CH2) ; 0,91-0,99 (t, J=8,7, 9H, CH2CH3) ; 1,21 (s, 3H, 17-Me); 1,39 (s, 3H, 16,-Me); 1,75 (s, 3H, 19-Me); 1,86-2,13 (m, 1H, 6-H); 2,22 (s, 3H, 18-Me); 2,25 (s, 3H, 10-OAc); 2,26 (s, 3H, 4-OAc); 2,48-2,63 (m, 1H, 6-H); 3,83 (d, J=7,0, 1H, 3-H); 4,30 (ABq, 2H, 20-H); 4,49 (dd, J=11,0, 7,0, 1H, 7-H); 4,81 (s, 1H, 14-H); 4,93 (d, J=7,3, 1H, 5-H); 6,15 (d, J= 7,0, 1H, 2-H); 6,54 (s, 1H, 10-H); 7,54 (2', 1 H, m) , 7,13 (4', 1 H, dd, 7,9, 3,0), 7,36 (5', 1 H, t, 7,9 Hz), 7,61 (6', 1 H, d 7,9), 3,85 (OMe, 3 H, s) .
Eksempel 42
14B-hydroksy-2-debenzoyl-2-m-metoksybenzoyl-7-TES-bakkatin III-l,14-karbonat
En suspensjon av tetraetylammoniumborhydrid (12 ekv.) i absolutt metanol (10 ml) avkjøles til -50°C og tilsettes til en løsning av 1415-hydroksy-2-debenzoyl-2-m-metoksybenzoyl-7-TES-13-ketobakkatin III 1,14-karbonat (0,5 g, 0,6 mmol) i metanol (10 ml). Etter at utgangsmaterialet er forsvunnet (8 h) behandles reaksjonsblandingen med sitronsyre, ektraheres deretter med etylacetat. De kombinerte organiske faste stoffer tørkes over natriumsulfat og inndampes. Det resulterende råprodukt renses ved kromatografi for å oppnå den ønskede forbindelse i 60% utbytte.<1>H-NMR (200 MHz, CDC13) 8 0, 58-0, 66 (m, 6H, Si-CH2) ; 0,91-0,99 (t, J= 8,7, 9H, CH2CH3); 1,16 (s, 3H, 17-Me); 1,28 (s, 3H, 16,-Me); 1,74 (s, 3H, 19-Me); 1,85-2,14 (m, 1H, 6-H); 2,06 (s, 3H, 18-Me); 2,21 (s, 3H, 10-OAc); 2,33 (s, 3H, 4-OAc); 2,47-2,65 (m, 1H, 6-H); 3,74 (d, J= 7,4, 1H, 3-H); 4,12-4,35 (m, 2H, 20-H); 4,49 (dd, J= 10,3, 6,6, 1H, 7-H); 4,82 (d, 1H, 14-H); 4,99 (d, J= 7,3, 1H, 5-H); 5,00-5,03 (m, 1H, 13-H); 6,11 (d, J= 7,4, 1H, 2-H); 6,45 (s, 1H, 10-H), 7,54 (2', 1 H, m), 7,13 (4', 1 H, dd, 7,9, 3,0), 7,36 (5', 1 H, t, 7,9 Hz), 7,61 (6', 1 H, d 7,9), 3,85 (OMe, 3 H, s).
Eksempel 43
13-[N-Boc-N,0-(2,4-dimetoksybenzyliden)-B-isobutyliso-serinoyl]-14B-hydroksy-2-debenzoyl-2-m-metoksybenzoyl-7-TES-bakkatin III 1,14-karbonat
Produktet oppnås fra 1415-hydroksy-2-debenzoyl-2-m-metoksybenzoyl-7-TES-bakkatin III-l,14-karbonat ifølge den samme prosedyre som beskrevet i Eksempel 33.<1>H-NMR: (CDC13, 300 MHz) 8 6,17, (H2, d, 8,5 Hz), 3,78, (H3, d, 8,3Hz), 4,95, (H5, dd, 9,5, 1,1 Hz), 2,54, (H6a, m) , 1,90, (H6(5, m) , 3,96, (H7, d, 6,7 Hz), 6,51, (H10, s), 6,49, (H13, m), 4,87, (H14, d, 6,8 Hz), 1,40, (H16, s), 1,35, (H17, s), 2,18, (H18, s ), 1,76, (H19, s) , 4,29, (H20a, AB System, 22,6, 8,3 Hz), 6,51, (H2', m) , 7,29, (H3', m), 1,65, (H4', m), 1,88, (H5', m), I, 12, (H6', d, 6,3 Hz), 1,12, (H7', d, 6,3 Hz), 2,34, (4 Ac, s) , 2,24, (10 Ac, s), 1,40, (Boe, s), 8,06, 6,51, (2,4diMeOPhCH, m), 3,91, (MeO Ph, s), 3,86, (MeO Ph, s), 2,81, (OH, br s) , 1,56, (OH, br s), 0,97, (CH3Tes, t, 8,1), 0,62, (CH2Tes, q, 8,1 Hz), 7,54 (2', 1 H, m), 7,13 (4', 1 H, dd, 7,9, 3,0), 7,36 (5', 1 H, t, 7,9 Hz), 7,61 (6', 1 H, d 7,9), 3,85 (OMe, 3 H, s) .
Eksempel 4 4
13-[N-Boc-N,O-(2,4-dimetoksybenzyliden)-B-isobutyliso-serinoyl]-14B-hydroksy-2-debenzoyl-2-m-metoksybenzoyl-bakkatin III-l,14-karbonat
Produktet oppnås fra 13-[N-Boc-N,0-(2,4-dimetoksybenzyliden) -15-isobutylisoserinoyl] -1415-hydroksy-2-debenzoyl-2-m-metoksybenzoyl-7-TES-bakkatin III-l,14-karbonat ifølge den samme prosedyre som beskrevet i Eksempel 34.<X>H-NMR: (CDC13, 300 MHz) 8 6,16 (H2, d 7,5 Hz), 3,78 (H3, d 7,4 Hz), 4,98 (H5, dd 9,5, 2,2 Hz), 2,59 (H6a, ddd 15,0, 9,8, 6,4 Hz), 1,94 (H6(5, ddd 14,9, II, 4, 2,7 Hz), 4,48 (H7, dd 10,9, 6,5 Hz), 6,34 (H10, s), 6,52 (H13, m ), 4,87 (H14, d 6,7 Hz), 1,40 (H16, s), 1,33 (H17, s), 2,05 (H18, s), 1,76 (H19, s), 4,33 (H20a,d 8,3), 4,27 (H2015, d 8,3 Hz), 6,53 (H2', m) , 7,29 (H3\ m) , 1, 65-1, 88 (H4',m), 1,77 (H5', m) , 1,11 (H6', d 6,2 Hz), 1,11 (H7', d 6,2 Hz), 2,30(4 Ac, s), 2,34(10 Ac,s), 1,40 (Boe, s) , 6,51-6,57(2,4 diMeOPhCH, m), 3,91(MeO Ph, s), 3,86(MeO Ph, s), 2,81(OH, br s) 7,54 (2', 1 H, m) , 7,13 (4', 1 H, dd, 7,9, 3,0), 7,36 (5', 1 H, t, 7,9 Hz), 7,61 (6', 1 H, d 7,9), 3,85 (OMe, 3 H, s) .
Eksempel 45
13-(N-Boc-fl-isobutylisoserinoyl)-14B-hydroksy-2-debenzoyl-2-m-metoksybenzoylbakkatin III-l,14-karbonat
Produktet oppnås fra 13-[N-Boc-N,O-(2,4-dimetoksybenzyliden) -15-isobutylisoserinoyl] -1415-hydroksy-2-debenzoyl-2-m-metoksybenzoyl-7-TES-bakkatin III-l,14-karbonat ifølge den samme prosedyre som beskrevet i Eksempel 35.<1>H-NMR (200 MHz, CDC13) 8 6,09 (2, 1 H, d, 7,3 Hz), 3,68 (3, 1 H, d, 7,4 Hz), 4,93 (5, 1 H, dd, 9,7, 2,5 Hz), 2,52 (6a, 1 H, ddd, 14,8, 9,8,
6,9 Hz), 1,86 (6(3, 1 H, m) , 4,37 (7, 1 H, m) , 6,25 (10, 1 H, s), 6,44 (13, 1 H, d, broad, 6,9 Hz), 4,83 (14, 1 H, d, 6,9 Hz), 1,26 (16, 3 H, s), 1,33 (17, 3 H, s), I, 88 (18, 3 H, d, 1,6 Hz), 1,70 (19, 3 H, s) , 4,32 (20a, 1 H, d, 8,3 Hz), 4,20 (20b, 1 H, d, 8,3 Hz), 2,46 (4-C02CH3, 3 H, s), 2,23 (IO-CO2CH3, 3 H, s) , 4,30 (2', 1 H, dd, 6,4, 3,2 Hz), 4,08 (3', 1 H, m) , 1,21 (4'a, 1 H, m), 1,43 (4'b, 1 H, m), 1,68 (5', 1 H, m), 0,96 (6'a, 3 H, d, 6,3 Hz), 0,95 (6'b, 3 H, d, 6,3 Hz), 1,34 (Boe, 9 H, s), 4,73 (NH, 1 H, d, 9,8. Hz), 7,54 (2'', 1 H, m) , 7,13 (4", 1 H, dd, 7,9, 3,0), 7,36 (5", 1 H, t, 7,9 Hz), 7,61 (6'', 1 H, d 7,9), 3,85 (OMe, 3 H, s).

Claims (3)

1. Forbindelser med formel III
hvori X er -N3, -NH2, -NH-R3, =CH-R8; R2er hydrogen, eller en rett eller forgrenet alifatisk C2-C6acylgruppe; R3tatt sammen med R4danner karbonyl eller tio-karbonyl; R4er hydrogen, eller tatt sammen med R3eller R8danner gruppene spesifisert i de respektive definisjoner av R3og R8; R5er hydrogen; R6er fenyl; Rbtatt sammen med R4danner en karbonylgruppe; R9er en (3-isobutylisoserin- eller fenylisoserinrest substituert ved aminogruppen med benzoyl- eller Ci-C4alkoksykarbonylgrupper.
2. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel III fra forbindelser med formel II hvori E er -N3, -NH2, -NH-R3, =CH-R8, og R2, R5, R4og R6er som definert i krav 1, hvilken fremgangsmåte omfatter: a) reduksjon av C13-karbonylgruppen for å oppnå forbindelser med formel VII
hvori X er -N3, NH2, -NH-R3, =CH2-R8; Y og Z er hydrogen eller, når X er -CH2-R8, er tatt sammen og danner en dobbeltbinding; og de andre grupper er definert som ovenfor; b) esterifisering i 13-stillingen med derivater av syrer med formel IX
hvori Rner Ci-C6alkyl, fenyl; Ri2er Ci-C6alkyl, fenyl; R13er fenyl eller 2-, 3- eller 4-pyridyl, 2- eller 3- furyl, 2- eller 3-tienoyl; for å oppnå forbindelser med formel VIII hvori R.4, R5, R6, R9og X er som definert ovenfor; c) eventuell spaltning av de beskyttende grupper.
3. Forbindelser med formel II
hvori E er -N3, -NH2, -NH-R3, =CH-R8; R2er hydrogen, eller en rett eller forgrenet alifatisk C2-C6acylgruppe; R4er hydrogen, eller tatt sammen med R3eller R8danner gruppene spesifisert i de respektive definisjoner av R3og R8; R5er hydrogen; og R6er fenyl.
NO20051774A 2002-09-10 2005-04-11 Taksanderivater funksjonalisert pa den 14.posisjon og en fremgangsmate for fremstilling derav NO332250B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT001921A ITMI20021921A1 (it) 2002-09-10 2002-09-10 Funzionalizzazione della posizione 14 dei nuclei tassanici e sintesi di nuovi derivati antitumorali.
PCT/EP2003/009866 WO2004024706A2 (en) 2002-09-10 2003-09-05 Taxane derivatives functionalized at the 14- position and a process for the preparation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20051774L NO20051774L (no) 2005-05-10
NO332250B1 true NO332250B1 (no) 2012-08-06

Family

ID=31986024

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20051774A NO332250B1 (no) 2002-09-10 2005-04-11 Taksanderivater funksjonalisert pa den 14.posisjon og en fremgangsmate for fremstilling derav
NO20110781A NO332366B1 (no) 2002-09-10 2011-05-30 Taksanderivater funksjonalisert pa den 14. posisjon og en fremgangsmate for fremstilling derav
NO20110782A NO332367B1 (no) 2002-09-10 2011-05-30 Taksanderivater funksjonalisert pa den 14. posisjonen

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20110781A NO332366B1 (no) 2002-09-10 2011-05-30 Taksanderivater funksjonalisert pa den 14. posisjon og en fremgangsmate for fremstilling derav
NO20110782A NO332367B1 (no) 2002-09-10 2011-05-30 Taksanderivater funksjonalisert pa den 14. posisjonen

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7498452B2 (no)
EP (6) EP2077264B1 (no)
JP (2) JP4690039B2 (no)
KR (1) KR101096918B1 (no)
CN (1) CN1681799A (no)
AT (1) ATE398113T1 (no)
AU (1) AU2003267049B8 (no)
CA (1) CA2498277C (no)
DE (1) DE60321577D1 (no)
DK (4) DK1537093T3 (no)
ES (4) ES2307965T3 (no)
IL (5) IL167336A (no)
IT (1) ITMI20021921A1 (no)
NO (3) NO332250B1 (no)
PL (4) PL402333A1 (no)
PT (4) PT2264019E (no)
RU (1) RU2320652C2 (no)
SG (1) SG164282A1 (no)
SI (4) SI2264019T1 (no)
WO (1) WO2004024706A2 (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20012185A1 (it) * 2001-10-19 2003-04-19 Indena Spa Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato
CN107056767B (zh) * 2015-12-04 2022-07-15 江苏恩华络康药物研发有限公司 用于制备水溶性紫杉烷类衍生物的方法及中间体

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5504222A (en) 1993-08-20 1996-04-02 The Scripps Research Institute Transformations of taxol
IL108444A0 (en) * 1993-01-29 1994-04-12 Univ Florida State C2 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5475011A (en) * 1993-03-26 1995-12-12 The Research Foundation Of State University Of New York Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment
IL127597A (en) 1994-01-28 2003-07-31 Upjohn Co Iso-taxol analogs
JPH09509431A (ja) 1994-11-04 1997-09-22 フアルマシア・エツセ・ピー・アー タキサン誘導体
IT1275936B1 (it) * 1995-03-17 1997-10-24 Indena Spa Derivati della 10-deacetilbaccatina iii e della 10-deacetil-14b- idrossibaccatina iii loro metodo di preparazione e formulazioni
US5811452A (en) * 1997-01-08 1998-09-22 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof
ITMI991483A1 (it) * 1999-07-06 2001-01-06 Indena Spa Derivati tassanici e procedimenti per la loro preparazione
DK2292626T3 (da) * 2000-08-04 2014-06-10 Senseonics Inc Påvisning af analytter i vandige miljøer
IT1318678B1 (it) 2000-08-10 2003-08-27 Indena Spa Procedimento per la preparazione di derivati della baccatina iii.
ITMI20012186A1 (it) * 2001-10-19 2003-04-19 Indena Spa Procedimento per la preparazione della 14-beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato

Also Published As

Publication number Publication date
JP2010270145A (ja) 2010-12-02
EP2077264A3 (en) 2009-09-16
SI2077264T1 (sl) 2013-03-29
ES2433580T3 (es) 2013-12-11
PT2298754E (pt) 2013-11-07
EP2298754A1 (en) 2011-03-23
NO332367B1 (no) 2012-09-03
AU2003267049A1 (en) 2004-04-30
DE60321577D1 (de) 2008-07-24
NO20110782L (no) 2005-05-10
EP1980557A3 (en) 2008-12-31
EP2264019A1 (en) 2010-12-22
RU2320652C2 (ru) 2008-03-27
DK2298754T3 (da) 2013-11-04
AU2003267049B2 (en) 2010-02-11
NO332366B1 (no) 2012-09-03
EP2281820A3 (en) 2011-05-04
EP2077264A2 (en) 2009-07-08
SG164282A1 (en) 2010-09-29
PL375625A1 (en) 2005-12-12
CA2498277C (en) 2011-07-05
DK2077264T3 (da) 2013-03-04
KR20050035540A (ko) 2005-04-18
NO20051774L (no) 2005-05-10
US20060122258A1 (en) 2006-06-08
EP2077264B1 (en) 2012-11-14
EP2298754B9 (en) 2013-12-18
JP2006503030A (ja) 2006-01-26
DK2264019T3 (da) 2013-10-28
SI2264019T1 (sl) 2013-10-30
RU2005106361A (ru) 2005-10-10
US7498452B2 (en) 2009-03-03
AU2003267049B8 (en) 2010-03-04
NO20110781L (no) 2005-05-10
IL214430A0 (en) 2011-09-27
ES2398324T3 (es) 2013-03-15
WO2004024706A3 (en) 2004-07-08
EP1980557A2 (en) 2008-10-15
WO2004024706A2 (en) 2004-03-25
IL214431A (en) 2014-05-28
CA2498277A1 (en) 2004-03-25
PL402323A1 (pl) 2013-04-02
JP4690039B2 (ja) 2011-06-01
ATE398113T1 (de) 2008-07-15
IL214432A (en) 2014-05-28
KR101096918B1 (ko) 2011-12-22
EP1537093A2 (en) 2005-06-08
PL402333A1 (pl) 2013-04-02
DK1537093T3 (da) 2008-10-27
PT2264019E (pt) 2013-10-28
EP1537093B1 (en) 2008-06-11
PL402332A1 (pl) 2013-04-02
IL167336A (en) 2009-11-18
ES2432024T3 (es) 2013-11-29
EP2281820A2 (en) 2011-02-09
IL214431A0 (en) 2011-09-27
PT2077264E (pt) 2013-01-29
PT1537093E (pt) 2008-09-02
ITMI20021921A1 (it) 2004-03-11
ES2307965T3 (es) 2008-12-01
EP2298754B1 (en) 2013-08-07
EP2264019B1 (en) 2013-07-24
SI1537093T1 (sl) 2008-10-31
IL197815A (en) 2013-02-28
SI2298754T1 (sl) 2013-11-29
IL214432A0 (en) 2011-09-27
CN1681799A (zh) 2005-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20110781L (no) Taksanderivater funksjonalisert pa den 14. posisjon og en fremgangsmate for fremstilling derav
EP1436277B1 (en) A process for the preparation of the 14beta-hydroxy-baccatin iii-1,14-carbonate
KR20080056633A (ko) 탁산유도체의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
WO2002012216A1 (en) An improved process for the preparation of docetaxel
AU2002328918A1 (en) A process for the preparation of the 14beta-hydroxy-baccatin III-1, 14-carbonate
KR101003820B1 (ko) 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체
JP2010513459A (ja) セコタキサンの調製方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees