JPH06340603A - α−ハロゲン化カルボン酸エステル - Google Patents
α−ハロゲン化カルボン酸エステルInfo
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- JPH06340603A JPH06340603A JP5299756A JP29975693A JPH06340603A JP H06340603 A JPH06340603 A JP H06340603A JP 5299756 A JP5299756 A JP 5299756A JP 29975693 A JP29975693 A JP 29975693A JP H06340603 A JPH06340603 A JP H06340603A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 新規α−ハロゲン化カルボン酸エステルおよ
びその製法を提供する。 【構成】 新規α−ハロゲン化カルボン酸エステルは次
式で表わされる。 （式中、Ｒ1 は次式 （基中、Ｒ3 およびＲ4 は同一でも異っていてもよく、
Ｒ3 およびＲ4 は酸素原子に２重に結合された炭素原子
を含みうる炭化水素基でありそしてこれらの炭化水素基
は窒素原子と共に飽和された又は不飽和でかつフェニル
環と縮合された又はされていない複素環を形成できるも
のである）で表わされる基、ベンゾトリアゾリル基又は
単数又は複数のハロゲン原子及び／又は単数又は複数の
ニトロ基によって置換された又は置換されていないフェ
ニル基であり、そしてＲ2 は、単数又は複数のハロゲン
原子により置換された又はされていないＣ1 〜Ｃ5 の脂
肪族基又は単数又は複数のハロゲン原子により置換され
ているか又は置換されていないフェニル基である。）
びその製法を提供する。 【構成】 新規α−ハロゲン化カルボン酸エステルは次
式で表わされる。 （式中、Ｒ1 は次式 （基中、Ｒ3 およびＲ4 は同一でも異っていてもよく、
Ｒ3 およびＲ4 は酸素原子に２重に結合された炭素原子
を含みうる炭化水素基でありそしてこれらの炭化水素基
は窒素原子と共に飽和された又は不飽和でかつフェニル
環と縮合された又はされていない複素環を形成できるも
のである）で表わされる基、ベンゾトリアゾリル基又は
単数又は複数のハロゲン原子及び／又は単数又は複数の
ニトロ基によって置換された又は置換されていないフェ
ニル基であり、そしてＲ2 は、単数又は複数のハロゲン
原子により置換された又はされていないＣ1 〜Ｃ5 の脂
肪族基又は単数又は複数のハロゲン原子により置換され
ているか又は置換されていないフェニル基である。）
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はカルボン酸の活性エステ
ルの合成に対し有用な新規α−ハロゲン化炭酸エステル
及びその調製方法に関する。
ルの合成に対し有用な新規α−ハロゲン化炭酸エステル
及びその調製方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】カルボン酸の活性エステルは、特にペプ
チド合成の分野において広く探査されている。かくし
て、エステル化、Ｎ−保護アミノ酸は安定な生成物であ
り、これは保存できかつ市場で取り引きされている。従
ってペプチド結合を形成するためには、それらをアミノ
化合物と反応させることが必要である。
チド合成の分野において広く探査されている。かくし
て、エステル化、Ｎ−保護アミノ酸は安定な生成物であ
り、これは保存できかつ市場で取り引きされている。従
ってペプチド結合を形成するためには、それらをアミノ
化合物と反応させることが必要である。
【０００３】種々のタイプの活性エステルが文献に十分
開示されている（ハウベンベリー（Houben Wery)１５
巻、第２部、又はスペシャリストペリオディカルレポー
ト「アミノ−アシッドペプチドアンドプロティン」（Am
ino-acides Peptides and Protein)１〜１４巻）。最も
普通のエステルの内、置換アリールエステル、たとえば
２，４，５−トリクロロフェニルエステル及びヒドロキ
シルアミンのエステル、たとえばＮ−スクシンイミジル
エステルが言及できる。
開示されている（ハウベンベリー（Houben Wery)１５
巻、第２部、又はスペシャリストペリオディカルレポー
ト「アミノ−アシッドペプチドアンドプロティン」（Am
ino-acides Peptides and Protein)１〜１４巻）。最も
普通のエステルの内、置換アリールエステル、たとえば
２，４，５−トリクロロフェニルエステル及びヒドロキ
シルアミンのエステル、たとえばＮ−スクシンイミジル
エステルが言及できる。
【０００４】これらの活性エステルはまた、生物学的に
活性な分子を、蛋白質又は固体もしくは液体支持体に結
合させるため用いることができる（ドイツ特許出願２，
６３１，６５６、ヨーロッパ特許出願２，６７７）。そ
れらは又アミノ酸を生物学的に活性な分子にグラフトさ
せるため使用される（ヨーロッパ特許出願１０，２９
７）。
活性な分子を、蛋白質又は固体もしくは液体支持体に結
合させるため用いることができる（ドイツ特許出願２，
６３１，６５６、ヨーロッパ特許出願２，６７７）。そ
れらは又アミノ酸を生物学的に活性な分子にグラフトさ
せるため使用される（ヨーロッパ特許出願１０，２９
７）。
【０００５】多くの方法はそれらを調製するためすでに
提案されている（テトラヒドロン３６巻、２４０９頁
（１９８０年））。最も広く用いられている方法は、脱
水剤としてジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下酸
とヒドロキシル化合物とを縮合することから成るが、収
率が可変的であり更に副生成物として、ジシクロヘキシ
ル尿素（これは完全に除去することが非常に困難であ
る）及びＮ−アシル尿素が形成する（Chem.Ber. １００
巻、１６頁（１９６７年））。
提案されている（テトラヒドロン３６巻、２４０９頁
（１９８０年））。最も広く用いられている方法は、脱
水剤としてジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下酸
とヒドロキシル化合物とを縮合することから成るが、収
率が可変的であり更に副生成物として、ジシクロヘキシ
ル尿素（これは完全に除去することが非常に困難であ
る）及びＮ−アシル尿素が形成する（Chem.Ber. １００
巻、１６頁（１９６７年））。
【０００６】別の方法によれば、ヒドロキシル化化合物
を、エステル化すべき酸から形成された混合無水物及び
カルボン酸、炭酸もしくはリン酸クロリドと反応させ
る。次いで一般に二工程が必要である。酸クロリドは取
りあつかいが好ましくない薬剤であり更にしばしば毒性
がある。ヒドロキシ化化合物から得られる対称炭酸エス
テルと酸との反応により活性エステルを得ることも可能
である。しかしながら、一当量のヒドロキシル化化合物
を損失し、更にこれはしばしば高価な生成物であり、こ
れは媒質から除去し更に回収することが困難である。
を、エステル化すべき酸から形成された混合無水物及び
カルボン酸、炭酸もしくはリン酸クロリドと反応させ
る。次いで一般に二工程が必要である。酸クロリドは取
りあつかいが好ましくない薬剤であり更にしばしば毒性
がある。ヒドロキシ化化合物から得られる対称炭酸エス
テルと酸との反応により活性エステルを得ることも可能
である。しかしながら、一当量のヒドロキシル化化合物
を損失し、更にこれはしばしば高価な生成物であり、こ
れは媒質から除去し更に回収することが困難である。
【０００７】２，４−ジニトロフェノールの場合に、ヒ
ドロキシル化化合物をそのフッ化物と取り変えることも
提案されてきているが、これはそのナトリウム塩と反応
せしめる。しかしながら、この方法は非常に特異的であ
る。実際、ある著者はより混ぜ合わせた試薬たとえば２
−ハロピリジニウム塩又はトリフェニルホスフィン／ジ
エチルアゾジカルボキシレートシステムを用いた。
ドロキシル化化合物をそのフッ化物と取り変えることも
提案されてきているが、これはそのナトリウム塩と反応
せしめる。しかしながら、この方法は非常に特異的であ
る。実際、ある著者はより混ぜ合わせた試薬たとえば２
−ハロピリジニウム塩又はトリフェニルホスフィン／ジ
エチルアゾジカルボキシレートシステムを用いた。
【０００８】これらの活性エステルを製造するために文
献に提案された非常に多数の方法は、いずれも完全には
満足できず、更にこれらの化合物の価値から考えて良い
解決が更に残されているという見解を明らかにしてい
る。
献に提案された非常に多数の方法は、いずれも完全には
満足できず、更にこれらの化合物の価値から考えて良い
解決が更に残されているという見解を明らかにしてい
る。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の出願は特に、
この期待を満たすための方法に用いられる新規化合物を
提供することにある。
この期待を満たすための方法に用いられる新規化合物を
提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】新規化合物を用いた次式
【００１１】
【化６】
【００１２】｛式中、ＹはＮ保護アミノ酸の残基、又は
飽和した又は不飽和の線状又は分枝脂肪酸の残基、又は
ヘテロ原子が硫黄又は窒素の中から選ばれていて飽和し
た又は不飽和の複素環式酸の残基、又は芳香族酸の残基
を表わし、そしてＲ1 は
飽和した又は不飽和の線状又は分枝脂肪酸の残基、又は
ヘテロ原子が硫黄又は窒素の中から選ばれていて飽和し
た又は不飽和の複素環式酸の残基、又は芳香族酸の残基
を表わし、そしてＲ1 は
【００１３】
【化７】
【００１４】（基中、Ｒ3 およびＲ4 は同一でも異って
いてもよく、Ｒ3 及びＲ4 は酸素原子は２重に結合され
た炭素原子を含みうる炭化水素基でありそしてこれらの
炭化水素基は窒素原子と共に飽和された又は不飽和でか
つフェニル環と縮合された又はされていない複素環を形
成できるものである）、ベンゾトリアゾリル基又は単数
又は複数のハロゲン原子及び／又は単数又は複数のニト
ロ基によって置換された又は置換されていないフェニル
基である）で表わされるカルボン酸エステルの調製方法
であって、次式： Ｙ−ＣＯＯＨ （式中、Ｙは先に定義された意味と同じ意味を有する）
で表わされるカルボン酸を塩化水素結合剤の存在下次
式：
いてもよく、Ｒ3 及びＲ4 は酸素原子は２重に結合され
た炭素原子を含みうる炭化水素基でありそしてこれらの
炭化水素基は窒素原子と共に飽和された又は不飽和でか
つフェニル環と縮合された又はされていない複素環を形
成できるものである）、ベンゾトリアゾリル基又は単数
又は複数のハロゲン原子及び／又は単数又は複数のニト
ロ基によって置換された又は置換されていないフェニル
基である）で表わされるカルボン酸エステルの調製方法
であって、次式： Ｙ−ＣＯＯＨ （式中、Ｙは先に定義された意味と同じ意味を有する）
で表わされるカルボン酸を塩化水素結合剤の存在下次
式：
【００１５】
【化８】
【００１６】（式中、Ｒ1 は先に定義された意味と同じ
意味を有し、Ｒ2 は、単数又は複数のハロゲン原子によ
り置換された又はされていないＣ1〜Ｃ5 の脂肪族基又
は単数又は複数のハロゲン原子により置換されているか
又は置換されていないフェニル基である）で表わされる
α−ハロゲン化炭酸エステルと反応させることを含んで
なる。
意味を有し、Ｒ2 は、単数又は複数のハロゲン原子によ
り置換された又はされていないＣ1〜Ｃ5 の脂肪族基又
は単数又は複数のハロゲン原子により置換されているか
又は置換されていないフェニル基である）で表わされる
α−ハロゲン化炭酸エステルと反応させることを含んで
なる。
【００１７】反応式は次のごとくである：
【００１８】
【化９】
【００１９】反応は驚ろくべきである。なぜならば実
際、α−ハロゲン化炭酸エステルは酸と反応し次式によ
るエステルカルボネートを与えることが知られているか
らである：
際、α−ハロゲン化炭酸エステルは酸と反応し次式によ
るエステルカルボネートを与えることが知られているか
らである：
【００２０】
【化１０】
【００２１】この反応は特に、フランス特許２，２０
１，８７０及びヨーロッパ特許８２，４０４に記載され
ており、更にある種の医薬品の有効性を改良するため非
常に有用である。本発明に係る反応の機構は完全に困難
であり、更に本発明の利点は、活性エステルを得ること
のできる条件を見い出した点にある。
１，８７０及びヨーロッパ特許８２，４０４に記載され
ており、更にある種の医薬品の有効性を改良するため非
常に有用である。本発明に係る反応の機構は完全に困難
であり、更に本発明の利点は、活性エステルを得ること
のできる条件を見い出した点にある。
【００２２】本発明に係るプロセスは、多数の簡単なも
しくは複雑な酸、飽和もしくは不飽和の脂肪族、脂環式
及び複素環式酸、並びに芳香族酸に適用される。例とし
て、酢酸、アクリル酸、チオフェニルカルボン酸及び安
息香酸が言及される。もしも酸が特に反応性基を有する
場合、それらを保護することが好ましいが、それは一般
にはかならずしも必要でない。
しくは複雑な酸、飽和もしくは不飽和の脂肪族、脂環式
及び複素環式酸、並びに芳香族酸に適用される。例とし
て、酢酸、アクリル酸、チオフェニルカルボン酸及び安
息香酸が言及される。もしも酸が特に反応性基を有する
場合、それらを保護することが好ましいが、それは一般
にはかならずしも必要でない。
【００２３】次式
【００２４】
【化１１】
【００２５】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は先に定義した意味
を有する）で表わされかつ酸と反応せしめられる、α−
ハロゲン化炭酸エステルは、新規化合物でありこれは又
本発明の主題を形成する。Ｒ3 及びＲ4 は、たとえば脂
肪族又は芳香族基であり、更にそれらはしばしば共に一
緒になって結合することができ更にＲ1 は多数の複素環
式基の一種を示す。この複素環式系は同一でも又は異っ
ていても良い一種又はそれ以上のヘテロ原子を含有で
き、更にそれは飽和していても、もしくは未飽和でも良
く、芳香族系と縮合できあるいは縮合されず、更に置換
されあるいは未置換である。
を有する）で表わされかつ酸と反応せしめられる、α−
ハロゲン化炭酸エステルは、新規化合物でありこれは又
本発明の主題を形成する。Ｒ3 及びＲ4 は、たとえば脂
肪族又は芳香族基であり、更にそれらはしばしば共に一
緒になって結合することができ更にＲ1 は多数の複素環
式基の一種を示す。この複素環式系は同一でも又は異っ
ていても良い一種又はそれ以上のヘテロ原子を含有で
き、更にそれは飽和していても、もしくは未飽和でも良
く、芳香族系と縮合できあるいは縮合されず、更に置換
されあるいは未置換である。
【００２６】Ｒ1 はまたしばしば置換もしくは未置換フ
ェニル基を表わす。Ｒ1 の置換基は炭化水素基、ハロゲ
ン原子、特に塩素もしくはフッ素原子、又は官能性たと
えばニトロをとり得る。活性エステル中で良好な活性基
と考えられる基が、好ましい基である。たとえば、Ｎ−
スクシンイミジル、ｐ−ニトロフェニル、２，４−ジニ
トロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、ペン
タクロロもしくは−フルオロフェニル、及びＮ−フタル
イミジル基である。
ェニル基を表わす。Ｒ1 の置換基は炭化水素基、ハロゲ
ン原子、特に塩素もしくはフッ素原子、又は官能性たと
えばニトロをとり得る。活性エステル中で良好な活性基
と考えられる基が、好ましい基である。たとえば、Ｎ−
スクシンイミジル、ｐ−ニトロフェニル、２，４−ジニ
トロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、ペン
タクロロもしくは−フルオロフェニル、及びＮ−フタル
イミジル基である。
【００２７】Ｒ2 は一般に炭素原子１〜５個を有する脂
肪族基、特に一種又はそれ以上のハロゲン原子で置換さ
れ得るメチル基、又は置換もしくは未置換又は、たとえ
ば一種又はそれ以上のハロゲン原子により置換されるフ
ェニル基を表わす。トリクロロメチル基は非常に適当で
ある。本発明のα−ハロゲン化炭酸エステルは、一般に
結晶であり、室温で安定であり更にほとんど又は全く毒
性がない。
肪族基、特に一種又はそれ以上のハロゲン原子で置換さ
れ得るメチル基、又は置換もしくは未置換又は、たとえ
ば一種又はそれ以上のハロゲン原子により置換されるフ
ェニル基を表わす。トリクロロメチル基は非常に適当で
ある。本発明のα−ハロゲン化炭酸エステルは、一般に
結晶であり、室温で安定であり更にほとんど又は全く毒
性がない。
【００２８】本発明の主題を更に形成する、それらの調
製方法を、簡単に説明しよう。本出願の主題の一つは、
先に説明したごとく活性エステルの調製である。この出
願において、一当量の炭酸エステルが一般に一当量の酸
に対し用いられる。もし必要ならば、この割合を変える
ことも可能である。炭酸エステル及び酸を、互いに不活
性である溶剤中で反応させる。この溶剤は、一般に環状
もしくは非環状エステル、たとえばテトラヒドロフラン
又はジオキサン、エステルたとえば酢酸エチル、ニトリ
ルたとえばアセトニトリル、アルコールたとえばイソプ
ロパノール、アミドたとえばジメチルホルムアミド及び
ケトンたとえばアセトンから選ばれる。
製方法を、簡単に説明しよう。本出願の主題の一つは、
先に説明したごとく活性エステルの調製である。この出
願において、一当量の炭酸エステルが一般に一当量の酸
に対し用いられる。もし必要ならば、この割合を変える
ことも可能である。炭酸エステル及び酸を、互いに不活
性である溶剤中で反応させる。この溶剤は、一般に環状
もしくは非環状エステル、たとえばテトラヒドロフラン
又はジオキサン、エステルたとえば酢酸エチル、ニトリ
ルたとえばアセトニトリル、アルコールたとえばイソプ
ロパノール、アミドたとえばジメチルホルムアミド及び
ケトンたとえばアセトンから選ばれる。
【００２９】テトラヒドロフランは非常に適当である。
塩化水素結合剤の存在が、反応中に形成する酸を除去す
るため必要である。通常用いられるすべての手段が用い
られる。これは一般には無機塩基、たとえば炭酸カリウ
ム、又は有機塩基たとえば第三アミンである。好ましい
塩基のうち、Ｎ−メチルモルホリン又はトリエチルアミ
ンが言及される。
塩化水素結合剤の存在が、反応中に形成する酸を除去す
るため必要である。通常用いられるすべての手段が用い
られる。これは一般には無機塩基、たとえば炭酸カリウ
ム、又は有機塩基たとえば第三アミンである。好ましい
塩基のうち、Ｎ−メチルモルホリン又はトリエチルアミ
ンが言及される。
【００３０】一当量の酸に対し、一般に一当量の塩基が
用いられるが、過剰の塩基は不利ではない。反応温度は
一般に−２０°〜１００℃である。それは用いられる炭
酸エステルの反応性に従って選ばれる。反応温度は最も
しばしば２０°〜３０℃である。反応時間に関し、これ
は数分から数時間の範囲で変わり得る。一般に、良好な
結果を得るため２時間が十分である。反応の完結を確立
するための簡単な手段は、二酸化炭素の発生の中止を観
察することである。
用いられるが、過剰の塩基は不利ではない。反応温度は
一般に−２０°〜１００℃である。それは用いられる炭
酸エステルの反応性に従って選ばれる。反応温度は最も
しばしば２０°〜３０℃である。反応時間に関し、これ
は数分から数時間の範囲で変わり得る。一般に、良好な
結果を得るため２時間が十分である。反応の完結を確立
するための簡単な手段は、二酸化炭素の発生の中止を観
察することである。
【００３１】得られた酸エステルを、通常の簡単な方法
により精製する。反応副生成物すなわち用いた塩基の塩
酸塩及びアルデヒドは、たとえば水による洗浄により容
易に除去される。次いで、溶剤を蒸発させることにより
生成物が得られこれはすでに高い純度を有し更に適当な
溶剤で再結晶することができる。収率は極めて優れたも
のである。
により精製する。反応副生成物すなわち用いた塩基の塩
酸塩及びアルデヒドは、たとえば水による洗浄により容
易に除去される。次いで、溶剤を蒸発させることにより
生成物が得られこれはすでに高い純度を有し更に適当な
溶剤で再結晶することができる。収率は極めて優れたも
のである。
【００３２】本発明は又先に説明した新規なα−ハロゲ
ン化炭酸エステルの製法に関する。この製法は、式Ｒ1
ＯＨ（式中Ｒ1 は先に定義した意味を有する）で表わさ
れるヒドロキシル化化合物を、不活性溶剤媒質中−２０
°〜１００℃の温度で有機もしくは無機塩基の存在下次
式
ン化炭酸エステルの製法に関する。この製法は、式Ｒ1
ＯＨ（式中Ｒ1 は先に定義した意味を有する）で表わさ
れるヒドロキシル化化合物を、不活性溶剤媒質中−２０
°〜１００℃の温度で有機もしくは無機塩基の存在下次
式
【００３３】
【化１２】
【００３４】（式中、Ｒ2 は先に定義した意味を有す
る）で表わされるα−ヒドロキシル化クロル蟻酸エステ
ルと反応させることから成る。反応は次のごとくであ
る：
る）で表わされるα−ヒドロキシル化クロル蟻酸エステ
ルと反応させることから成る。反応は次のごとくであ
る：
【００３５】
【化１３】
【００３６】出発ヒドロキシル化化合物及びα−ハロゲ
ン化化合物は通常商業的に入手可能であるか、又は公知
の方法により製造できる。たとえば、α−ハロゲン化ク
ロル蟻酸エステルは対応するクロル蟻酸エステルをハロ
ゲン化することにより、又はフランス特許出願２，４８
２，５８７及び２，５３２，９３３及びヨーロッパ特許
出願１０８，５４７に記載されるごとく調製される。
ン化化合物は通常商業的に入手可能であるか、又は公知
の方法により製造できる。たとえば、α−ハロゲン化ク
ロル蟻酸エステルは対応するクロル蟻酸エステルをハロ
ゲン化することにより、又はフランス特許出願２，４８
２，５８７及び２，５３２，９３３及びヨーロッパ特許
出願１０８，５４７に記載されるごとく調製される。
【００３７】有機もしくは無機塩基として、塩化水素酸
を結合させるために知られている塩基が通常用いられ
る。ピリジン又はトリエチルアミンが好ましく用いられ
る。反応試材混合物に塩基を添加することが好ましく、
更にまたそれを徐々に添加することが好ましい。化学量
論的割合の塩基及び反応成分が一般に用いられるが、し
かし過剰のアルコールを用いることもできる。
を結合させるために知られている塩基が通常用いられ
る。ピリジン又はトリエチルアミンが好ましく用いられ
る。反応試材混合物に塩基を添加することが好ましく、
更にまたそれを徐々に添加することが好ましい。化学量
論的割合の塩基及び反応成分が一般に用いられるが、し
かし過剰のアルコールを用いることもできる。
【００３８】溶剤媒質は、反応試材に対し不活性である
一種又はそれ以上の溶剤から成る。クロル化脂肪族溶
剤、たとえばジクロロメタン及びジクロロエタン、環状
もしくは非環状エーテル、ケトン、たとえばアセトンも
しくは２−ブタノン、ニトリル、エステル及び脂肪族も
しくは芳香族炭化水素が好ましく選ばれる。一定のヒド
ロキシル化化合物、たとえばフェノールを反応させる場
合、フェノールのみがわずかに溶解し更に塩基の塩酸塩
が不溶性である溶剤システムを用いるのが好ましい。た
とえばベンゼン／石油エーテル混合物が非常に好まし
い。
一種又はそれ以上の溶剤から成る。クロル化脂肪族溶
剤、たとえばジクロロメタン及びジクロロエタン、環状
もしくは非環状エーテル、ケトン、たとえばアセトンも
しくは２−ブタノン、ニトリル、エステル及び脂肪族も
しくは芳香族炭化水素が好ましく選ばれる。一定のヒド
ロキシル化化合物、たとえばフェノールを反応させる場
合、フェノールのみがわずかに溶解し更に塩基の塩酸塩
が不溶性である溶剤システムを用いるのが好ましい。た
とえばベンゼン／石油エーテル混合物が非常に好まし
い。
【００３９】反応温度は好ましくは−１０°〜４０℃で
ある。反応試材の導入が完結したら、混合物を徐々に室
温に導びく。反応時間はしばしば２，３分〜２，３時間
である。得られた炭酸エステルは容易に常法により単離
される。たとえば、混合物を氷水又は酸性硫酸ナトリウ
ムで洗浄するか又はセライトトコでろ過し次いで一種又
はそれ以上の溶剤を蒸発させる。得られた結晶は一般に
常法により再結晶できる。
ある。反応試材の導入が完結したら、混合物を徐々に室
温に導びく。反応時間はしばしば２，３分〜２，３時間
である。得られた炭酸エステルは容易に常法により単離
される。たとえば、混合物を氷水又は酸性硫酸ナトリウ
ムで洗浄するか又はセライトトコでろ過し次いで一種又
はそれ以上の溶剤を蒸発させる。得られた結晶は一般に
常法により再結晶できる。
【００４０】かくして、本発明によれば特別な装置を用
いず簡単な方法で炭酸エステルを調製することができ
る。それらの構造が独特であるため、新規な炭酸エステ
ルは別個の発明の主題を形成する。本発明の主題をまた
形成する、酸のエステルに対する出願は、非常に有用な
出願である。酸の活性エステルは、多大な困難を伴なう
ことなく更にラセミ化することなく入手か容易でかつ取
り扱いが容易な簡単な反応試材を用いることにより得る
ことができる。反応副生成物、すなわち用いた塩基の塩
酸塩及びアルデヒドは容易に除去される。収率は非常に
高くかつ生成物は高純度である。
いず簡単な方法で炭酸エステルを調製することができ
る。それらの構造が独特であるため、新規な炭酸エステ
ルは別個の発明の主題を形成する。本発明の主題をまた
形成する、酸のエステルに対する出願は、非常に有用な
出願である。酸の活性エステルは、多大な困難を伴なう
ことなく更にラセミ化することなく入手か容易でかつ取
り扱いが容易な簡単な反応試材を用いることにより得る
ことができる。反応副生成物、すなわち用いた塩基の塩
酸塩及びアルデヒドは容易に除去される。収率は非常に
高くかつ生成物は高純度である。
【００４１】以下に本発明の実施例を例示的に説明す
る。
る。
【００４２】
例１〜１０：α−ハロゲン化炭酸エステルの合成 炭酸エステルを、一種又はそれ以上の次の方法に従って
調製する。結果は第１表に掲げる。
調製する。結果は第１表に掲げる。
【００４３】方法Ａ １２．３５ｇ（０．０５mol ）の１，２，２，２−テト
ラクロロエチルクロル蟻酸エステルを、ジクロロメタン
（５０ml）に溶解した５．７５ｇ（０．０５mol ）のＮ
−ヒドロキシスクシンイミドの溶液に一度で添加する。
混合物を０℃に冷却し次いで４ｇ（０．０５mol ）のピ
リジンを滴下する。滴下が終了したら、混合物を室温に
もどし次いで３時間攪拌する。次いで２０mlの氷水を添
加し、有機相を分離し次いで２０mlの氷水を用い、pHが
もはや酸性でなくなるまで必要な限り多数回（一般に３
〜４回）洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し
次いで蒸発させ、白色の固体を得、これを石油エーテル
で結晶化する。目的の炭酸エステル１３．５ｇ（収率８
３％）を得る。この再結晶は省略することができ、収率
は９４％であり更に生成物は満足すべき程高純度であ
る。
ラクロロエチルクロル蟻酸エステルを、ジクロロメタン
（５０ml）に溶解した５．７５ｇ（０．０５mol ）のＮ
−ヒドロキシスクシンイミドの溶液に一度で添加する。
混合物を０℃に冷却し次いで４ｇ（０．０５mol ）のピ
リジンを滴下する。滴下が終了したら、混合物を室温に
もどし次いで３時間攪拌する。次いで２０mlの氷水を添
加し、有機相を分離し次いで２０mlの氷水を用い、pHが
もはや酸性でなくなるまで必要な限り多数回（一般に３
〜４回）洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し
次いで蒸発させ、白色の固体を得、これを石油エーテル
で結晶化する。目的の炭酸エステル１３．５ｇ（収率８
３％）を得る。この再結晶は省略することができ、収率
は９４％であり更に生成物は満足すべき程高純度であ
る。
【００４４】方法Ｂ ピリジンの変わりにトリエチルアミンを用いて、方法Ａ
の手順をくり返す。反応は０℃で１時間行ない、次いで
室温で１時間行なう。この場合、有機相を飽和硫酸水素
ナトリウム溶液で急速に洗浄する。蒸発後、Ｎ−ヒドロ
キシスクシンイミド炭酸エステルをエチルエーテルから
結晶化する（収率８３％）。
の手順をくり返す。反応は０℃で１時間行ない、次いで
室温で１時間行なう。この場合、有機相を飽和硫酸水素
ナトリウム溶液で急速に洗浄する。蒸発後、Ｎ−ヒドロ
キシスクシンイミド炭酸エステルをエチルエーテルから
結晶化する（収率８３％）。
【００４５】方法Ｃ ２７ｇ（０．１１mol ）の１，２，２，２−テトラクロ
ロエチルクロル蟻酸エステルを、１５０mlのベンゼン及
び１５０mlの石油エーテルに懸濁せしめた１８．４ｇ
（０．１mol ）の２，４−ジニトロフェノール懸濁液に
添加する。混合物を０℃に冷却し、次いで１１ｇ（０．
１１mol ）のトリエチルアミンを、激しく攪拌しながら
滴下する。混合物を２０℃で４時間攪拌し次いでセライ
ト床上でろ過する。溶剤を蒸発させ、２６ｇ（収率６６
％）の白色結晶を、少量の石油エーテルで洗浄した後得
る。
ロエチルクロル蟻酸エステルを、１５０mlのベンゼン及
び１５０mlの石油エーテルに懸濁せしめた１８．４ｇ
（０．１mol ）の２，４−ジニトロフェノール懸濁液に
添加する。混合物を０℃に冷却し、次いで１１ｇ（０．
１１mol ）のトリエチルアミンを、激しく攪拌しながら
滴下する。混合物を２０℃で４時間攪拌し次いでセライ
ト床上でろ過する。溶剤を蒸発させ、２６ｇ（収率６６
％）の白色結晶を、少量の石油エーテルで洗浄した後得
る。
【００４６】
【表１】
【００４７】
【表２】
【００４８】例１１：Ｎ−スクシンイミジル Ｎ−第三
−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アラニネートの調製 ０．９５ｇ（５mmol）のＮ−第三−ブチルオキシカルボ
ニル−Ｌ−アラニン及び０．６６ml（５．５mmol）のＮ
−メチルモルホリンを、６mlのＴＨＦに溶解し、次いで
１．８ｇ（５．５mmol）のＮ−スクシンイミジル１，
２，２，２−テトラクロロエチル炭酸エステルを１回で
加える。混合物を２０℃で２時間攪拌する。約２５mlの
酢酸エチルを添加し、次いで有機相を１Ｎ塩酸溶液で急
速に洗浄し、次いで炭酸水素カリウムで洗浄し最後に水
で二回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し次
いで蒸発させる。残留物を酢酸エチル／石油エーテル混
合物で結晶化し、１．２５ｇ（収率８７％）の白色結晶
を得る。母液を蒸発させ結晶化すると、更に０．１ｇが
回収され、これにより収率は９４％となる。融点＝１５
８℃、〔α〕D 20＝５０．７（Ｃ＝２、ジオキサン）
−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アラニネートの調製 ０．９５ｇ（５mmol）のＮ−第三−ブチルオキシカルボ
ニル−Ｌ−アラニン及び０．６６ml（５．５mmol）のＮ
−メチルモルホリンを、６mlのＴＨＦに溶解し、次いで
１．８ｇ（５．５mmol）のＮ−スクシンイミジル１，
２，２，２−テトラクロロエチル炭酸エステルを１回で
加える。混合物を２０℃で２時間攪拌する。約２５mlの
酢酸エチルを添加し、次いで有機相を１Ｎ塩酸溶液で急
速に洗浄し、次いで炭酸水素カリウムで洗浄し最後に水
で二回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し次
いで蒸発させる。残留物を酢酸エチル／石油エーテル混
合物で結晶化し、１．２５ｇ（収率８７％）の白色結晶
を得る。母液を蒸発させ結晶化すると、更に０．１ｇが
回収され、これにより収率は９４％となる。融点＝１５
８℃、〔α〕D 20＝５０．７（Ｃ＝２、ジオキサン）
【００４９】例１２：Ｎ−スクシンイミジル Ｎα−第
三−ブチルオキシカルボニル−Ｎε−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−リシネートの調製 １．６４ｇ（５mmol）のＮ−スクシンイミジル１，２，
２，２−テトラクロロエチル炭酸エステルを、１５mlの
ＴＨＦに溶解した１．９ｇ（５mmol）のＮα−ＢＯＣ−
Ｎε−Ｚ−リシン及び０．７ml（５mmol）のトリエチル
アミンの溶液に添加する。混合物を室温で２時間攪拌す
る。２０mlの酢酸エチルを添加し、次いで有機相を０．
５Ｎクエン酸溶液で洗浄し、次いで５％強度の炭酸水素
ナトリウム溶液で三回洗浄し最後に飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し次い
で蒸発乾固する。２．０３ｇ（収率＝８５％）の白色結
晶を得る。融点１１０℃、〔α〕D 20＝−２１．５１
（Ｃ＝２、ジオキサン）Ｃ23Ｈ31Ｎ3 Ｏ8 −０．５Ｈ2
Ｏに対する元素分析（理論値）：Ｃ＝５６．７９；実験
値 Ｃ＝５６．３２； Ｈ＝６．４４； Ｎ＝８．７７
三−ブチルオキシカルボニル−Ｎε−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−リシネートの調製 １．６４ｇ（５mmol）のＮ−スクシンイミジル１，２，
２，２−テトラクロロエチル炭酸エステルを、１５mlの
ＴＨＦに溶解した１．９ｇ（５mmol）のＮα−ＢＯＣ−
Ｎε−Ｚ−リシン及び０．７ml（５mmol）のトリエチル
アミンの溶液に添加する。混合物を室温で２時間攪拌す
る。２０mlの酢酸エチルを添加し、次いで有機相を０．
５Ｎクエン酸溶液で洗浄し、次いで５％強度の炭酸水素
ナトリウム溶液で三回洗浄し最後に飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し次い
で蒸発乾固する。２．０３ｇ（収率＝８５％）の白色結
晶を得る。融点１１０℃、〔α〕D 20＝−２１．５１
（Ｃ＝２、ジオキサン）Ｃ23Ｈ31Ｎ3 Ｏ8 −０．５Ｈ2
Ｏに対する元素分析（理論値）：Ｃ＝５６．７９；実験
値 Ｃ＝５６．３２； Ｈ＝６．４４； Ｎ＝８．７７
【００５０】例１３〜２９：他のＮ−スクシンイミジル
エステルを、例１１又は１３におけるごとく調製する。
すべての結果を第２表に掲げる。
エステルを、例１１又は１３におけるごとく調製する。
すべての結果を第２表に掲げる。
【００５１】
【表３】
【００５２】例３０：Ｎ−スクシンイミジルＮ−第三−
ブチルオキシカルボニル−Ｎ−フェニルアラニネートの
調製 ６mlのＴＨＦに溶解した１．３３ｇ（５mmol）のＢＯＣ
−Ｌ−フェニル−アラニンの溶液に０．８ｇの無水炭酸
カリウム及び１．８ｇの１，２，２，２−テトラクロロ
エチルＮ−スクシンイミジルカルボネートを添加する。
混合物を２０℃で２時間攪拌し次いで例１１におけるご
とく処理する。１．１５ｇ（収率６３％）のＢＯＣ−Ｌ
−ＰｈｅＯＳｕを得る。融点１３５℃。
ブチルオキシカルボニル−Ｎ−フェニルアラニネートの
調製 ６mlのＴＨＦに溶解した１．３３ｇ（５mmol）のＢＯＣ
−Ｌ−フェニル−アラニンの溶液に０．８ｇの無水炭酸
カリウム及び１．８ｇの１，２，２，２−テトラクロロ
エチルＮ−スクシンイミジルカルボネートを添加する。
混合物を２０℃で２時間攪拌し次いで例１１におけるご
とく処理する。１．１５ｇ（収率６３％）のＢＯＣ−Ｌ
−ＰｈｅＯＳｕを得る。融点１３５℃。
【００５３】もしも無水炭酸カリウムの変わりに１mlの
炭酸カリウム水溶液を用いる場合、１．３ｇ（収率７２
％）の上記エステルを得る。
炭酸カリウム水溶液を用いる場合、１．３ｇ（収率７２
％）の上記エステルを得る。
【００５４】例３１：Ｎ−スクシンイミジルＮ−第三ブ
チルオキシカルボニルグリシネートの調製 ＴＨＦの変わりにアセトニトリルを用い、例１１におけ
るごとく手順を行なう。１．７６ｇの（ＢＯＣ−グリシ
ンから出発し、２．１ｇ（収率７７％）のＢＯＣ−ＧＬ
ｙ−ＯＳｕを得る。融点１５８℃、融点（文献）１６８
℃
チルオキシカルボニルグリシネートの調製 ＴＨＦの変わりにアセトニトリルを用い、例１１におけ
るごとく手順を行なう。１．７６ｇの（ＢＯＣ−グリシ
ンから出発し、２．１ｇ（収率７７％）のＢＯＣ−ＧＬ
ｙ−ＯＳｕを得る。融点１５８℃、融点（文献）１６８
℃
【００５５】例３２：Ｎ−スクシンイミジルＮ−第三ブ
チルオキシカルボニル−Ｎ−フェニルアラニネートの調
製 ６mlのＴＨＦに溶解した１．３３ｇ（５mmol）のＢＯＣ
−Ｌ−フェニルアラニンの溶液に、０．６mlのＮ−メチ
ルモルホリン及び１．１１ｇ（５mmol）の１−クロロエ
チルＮ−スクシンイミジルカルボネートを添加する。混
合物を２０℃で１６時間攪拌し次いで例１１におけると
同様に処理する。１．４０ｇ（収率７７％）のＢＯＣ−
Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＳｕを得る。融点１４３℃〔α〕D 20＝
−１６．６（Ｃ＝２．２、ジオキサン）
チルオキシカルボニル−Ｎ−フェニルアラニネートの調
製 ６mlのＴＨＦに溶解した１．３３ｇ（５mmol）のＢＯＣ
−Ｌ−フェニルアラニンの溶液に、０．６mlのＮ−メチ
ルモルホリン及び１．１１ｇ（５mmol）の１−クロロエ
チルＮ−スクシンイミジルカルボネートを添加する。混
合物を２０℃で１６時間攪拌し次いで例１１におけると
同様に処理する。１．４０ｇ（収率７７％）のＢＯＣ−
Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＳｕを得る。融点１４３℃〔α〕D 20＝
−１６．６（Ｃ＝２．２、ジオキサン）
【００５６】例３３：（２−クロロフェニル）クロロメ
チルＮ−第三ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アラニネー
トの調製 ６mlのＴＨＦに溶解した０．９５ｇ（５mmol）のＢＯＣ
−Ｌ−アラニン及び０．６６mlのＮ−メチルモルホリン
の溶液に、２．０ｇの（２−クロロフェニル）クロロメ
チルＮ−スクシンイミジルカルボネートを添加する。混
合物を２０℃で１時間３０分攪拌し次いで例１１におけ
ると同様に処理する。１．２５ｇ（収率９０％）のＢＯ
Ｃ−Ｌ−ＡＬａ−ＯＳｕを得る。融点１５８〜１５９
℃、〔α〕 D 20＝−４９．５（Ｃ＝２、ジオキサン）
チルＮ−第三ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アラニネー
トの調製 ６mlのＴＨＦに溶解した０．９５ｇ（５mmol）のＢＯＣ
−Ｌ−アラニン及び０．６６mlのＮ−メチルモルホリン
の溶液に、２．０ｇの（２−クロロフェニル）クロロメ
チルＮ−スクシンイミジルカルボネートを添加する。混
合物を２０℃で１時間３０分攪拌し次いで例１１におけ
ると同様に処理する。１．２５ｇ（収率９０％）のＢＯ
Ｃ−Ｌ−ＡＬａ−ＯＳｕを得る。融点１５８〜１５９
℃、〔α〕 D 20＝−４９．５（Ｃ＝２、ジオキサン）
【００５７】例３４〜４２：２，４，５，トリクロロフ
ェニルエステルの調製 １，２，２，２−テトラクロロエチル２，４，５−トリ
クロロフェニルカルボネートから出発し、これらのエス
テルを例１１又は１２におけると同様に調製する。結果
を第３表に掲げる。
ェニルエステルの調製 １，２，２，２−テトラクロロエチル２，４，５−トリ
クロロフェニルカルボネートから出発し、これらのエス
テルを例１１又は１２におけると同様に調製する。結果
を第３表に掲げる。
【００５８】例４３：ペンタクロロフェニルＮ−第三ブ
チル−オキシカルボニル−Ｌ−アラニネートの調製 例１２におけると同様の手順を行なう。０．８４ｇ（５
mmol）のＢＯＣ−Ｌ−アラニン及び２．２７ｇ（５mmo
l）のペンタクロロフェニル１，２，２，２−テトラク
ロロエチルカルボネートから出発し、２．０６ｇ（収率
＝９４％）の白色結晶を得る（再結晶溶媒：酢酸エチル
／ヘキサン）。 融点 １７０℃〔α〕D 20＝−２４．４７（Ｃ＝１、Ｃ
ＨＣｌ3 ） 文献 融点 １６６℃〔α〕D 20＝−２２．２（Ｃ＝５．１、
ＣＨＣｌ3 ）
チル−オキシカルボニル−Ｌ−アラニネートの調製 例１２におけると同様の手順を行なう。０．８４ｇ（５
mmol）のＢＯＣ−Ｌ−アラニン及び２．２７ｇ（５mmo
l）のペンタクロロフェニル１，２，２，２−テトラク
ロロエチルカルボネートから出発し、２．０６ｇ（収率
＝９４％）の白色結晶を得る（再結晶溶媒：酢酸エチル
／ヘキサン）。 融点 １７０℃〔α〕D 20＝−２４．４７（Ｃ＝１、Ｃ
ＨＣｌ3 ） 文献 融点 １６６℃〔α〕D 20＝−２２．２（Ｃ＝５．１、
ＣＨＣｌ3 ）
【００５９】例４４：ペンタクロロフェニルＮα−第三
ブチルオキシカルボニル−Ｎε−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−リシネートの調製 手順は例１２におけると同様である。１．９ｇのＮα−
ＢＯＣ−Ｎε−Ｚ−Ｌ−リシンから出発し、２．４ｇ
（収率７７％）のＮα−ＢＯＣ−Ｎε−Ｚ−Ｌ−リシン
−ＯＰＣＰを得る。
ブチルオキシカルボニル−Ｎε−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−リシネートの調製 手順は例１２におけると同様である。１．９ｇのＮα−
ＢＯＣ−Ｎε−Ｚ−Ｌ−リシンから出発し、２．４ｇ
（収率７７％）のＮα−ＢＯＣ−Ｎε−Ｚ−Ｌ−リシン
−ＯＰＣＰを得る。
【００６０】
【表４】
【００６１】融点 １４２℃〔α〕D 20＝−１６．７
（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3 ） 文献： 融点 １４１℃〔α〕D 20＝−１５．０（ｃ＝４．９
９、ＣＨＣｌ3 ）
（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3 ） 文献： 融点 １４１℃〔α〕D 20＝−１５．０（ｃ＝４．９
９、ＣＨＣｌ3 ）
【００６２】例４５：４−ニトロフェニルＮ−第三ブチ
ルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニネートの調製 ０．７３ｇ（２．７５mmol）のＢＯＣ−Ｌ−フェニルア
ラニン及び０．３mlのＮ−メチルモルホリンを、６mlの
ＴＨＦに溶解し次いで８７ｇ（２．５mmol）の１，２，
２，２−テトラクロロエチル４−ニトロフェニルカルボ
ネートを添加する。混合物を室温で１時間攪拌する。１
５mlの酢酸エチルを添加し、次いで混合物を１規定塩酸
溶液で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄す
る。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。蒸発乾固
し、生成物を９５％強度のエタノールから再結晶する。
０．６ｇ（収率６２％）の白色結晶を得る。 融点 １１８℃〔α〕D 20＝−２０．９（ｃ＝２、ＤＮ
Ｆ） 文献： 融点 １３２℃〔α〕D 20＝−２１（ｃ＝２、ＤＭＦ）
ルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニネートの調製 ０．７３ｇ（２．７５mmol）のＢＯＣ−Ｌ−フェニルア
ラニン及び０．３mlのＮ−メチルモルホリンを、６mlの
ＴＨＦに溶解し次いで８７ｇ（２．５mmol）の１，２，
２，２−テトラクロロエチル４−ニトロフェニルカルボ
ネートを添加する。混合物を室温で１時間攪拌する。１
５mlの酢酸エチルを添加し、次いで混合物を１規定塩酸
溶液で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄す
る。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。蒸発乾固
し、生成物を９５％強度のエタノールから再結晶する。
０．６ｇ（収率６２％）の白色結晶を得る。 融点 １１８℃〔α〕D 20＝−２０．９（ｃ＝２、ＤＮ
Ｆ） 文献： 融点 １３２℃〔α〕D 20＝−２１（ｃ＝２、ＤＭＦ）
【００６３】例４６：２，４−ジニトロフェニルＮ−第
三ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アラニネートの調製 先の実施例における手順を同様に行なう。０．９４５ｇ
（５mmol）のＮ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニンから出発し、９
５％強度のエチルアルコールから再結晶して１．４５ｇ
（収率８２％）のＮ−ＢＯＣ−Ｌ−ＡＬａ−Ｏ−２，４
−ＤＮＰを得る。融点９５〜９６℃、〔α〕D 20＝−５
１．５（Ｃ＝０．２、ＤＮＦ）
三ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アラニネートの調製 先の実施例における手順を同様に行なう。０．９４５ｇ
（５mmol）のＮ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニンから出発し、９
５％強度のエチルアルコールから再結晶して１．４５ｇ
（収率８２％）のＮ−ＢＯＣ−Ｌ−ＡＬａ−Ｏ−２，４
−ＤＮＰを得る。融点９５〜９６℃、〔α〕D 20＝−５
１．５（Ｃ＝０．２、ＤＮＦ）
【００６４】例４７〜５４：ペンタフルオロフェニルエ
ステルの調製 例１１におけると同様の手順を行なう。結果を第４表に
掲げる。
ステルの調製 例１１におけると同様の手順を行なう。結果を第４表に
掲げる。
【００６５】
【表５】
【００６６】例５５：ペンタフルオロフェニルＮ−第三
ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニネートの
調製 例４８におけると同様の手順を行なうが、反応溶剤を変
化させる。得られた結果を次の表に掲げる：
ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニネートの
調製 例４８におけると同様の手順を行なうが、反応溶剤を変
化させる。得られた結果を次の表に掲げる：
【００６７】
【表６】
【００６８】例５６及び５７ これらの例はジ−及びトリ−ペプチドの合成におけるア
ミノ酸の活性エステルの使用を説明している。
ミノ酸の活性エステルの使用を説明している。
【００６９】例５６：エチルＮ−ＢＯＣ−Ｌ−フェニル
アラニルグリシネート（ＢＯＣ−Ｐｈｅ−ＧＬｙ−ＯＥ
ｔ）の調製 例４８に従って得られたペンタフルオロフェニルＮ−ｔ
−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニネート
０．８６ｇ（２mmol）のジオキサン１０mlの溶液に０．
２８ｇ（２．２mmol）のエチルグリシネート（塩酸塩）
及び０．３１ｇ（３mmol）のトリエチルアミンを同時に
添加する。混合物を室温で１時間攪拌する。酢酸エチル
１０mlで希釈し次いで０．１Ｎ塩酸で洗浄し、炭酸水素
カリウム次いで塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥し次いで蒸発させる。残留物
を４：６の酢酸エチル／ヘキサン混合物に吸収させ次い
でシリカでろ過する。蒸発後、０．５３ｇ（収率７６
％）のＢＯＣ−Ｐｈｅ−ＧＬｙ−ＯＥｔを得る。 融点 ８９℃〔α〕D 20＝−４．８（ｃ＝５．０、エタ
ノール） 融点（文献）＝８９．５℃〔α〕D 20＝−４．２（ｃ＝
５．０、エタノール） 〔J.Amer.Chem.Soc.82,4596(1960）〕
アラニルグリシネート（ＢＯＣ−Ｐｈｅ−ＧＬｙ−ＯＥ
ｔ）の調製 例４８に従って得られたペンタフルオロフェニルＮ−ｔ
−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニネート
０．８６ｇ（２mmol）のジオキサン１０mlの溶液に０．
２８ｇ（２．２mmol）のエチルグリシネート（塩酸塩）
及び０．３１ｇ（３mmol）のトリエチルアミンを同時に
添加する。混合物を室温で１時間攪拌する。酢酸エチル
１０mlで希釈し次いで０．１Ｎ塩酸で洗浄し、炭酸水素
カリウム次いで塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥し次いで蒸発させる。残留物
を４：６の酢酸エチル／ヘキサン混合物に吸収させ次い
でシリカでろ過する。蒸発後、０．５３ｇ（収率７６
％）のＢＯＣ−Ｐｈｅ−ＧＬｙ−ＯＥｔを得る。 融点 ８９℃〔α〕D 20＝−４．８（ｃ＝５．０、エタ
ノール） 融点（文献）＝８９．５℃〔α〕D 20＝−４．２（ｃ＝
５．０、エタノール） 〔J.Amer.Chem.Soc.82,4596(1960）〕
【００７０】例５７：Ｎ−ベンジルオキシカルボニルプ
ロリニルグリシルグリシネートの調製 Ｚ−Ｐｒｏ−ＧｌｙＯＨ→Ｚ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＯＰＦ
Ｐ→Ｚ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＥｔ １．４ｇ（３．６mmol）の１，２，２，２−テトラクロ
ロエチルペンタフルオロフェニルカルボネートを、５ml
のジオキサンに溶解した１．０７ｇ（３．６mmol）のＮ
−ベンジルオキシカルボニルプロリニルグリシン及び
０．４mlのＮ−メチルモルホリンの溶液に添加する。混
合物を２０℃で１時間攪拌し次いで例５６におけると同
様に処理する。０．８２ｇ（収率４５％）のＺ−Ｐｒｏ
−ＧＬｙ−ＯＰＦＰを得る：〔α〕D 20＝−３６．８
（ｃ＝１、ジオキサン） この０．８ｇを１０mlのジオキサンに溶解し、次いで
０．２３ｇ（１．８mmol）のエチルグリシネート塩酸塩
及び０．２５ｇのトリエチルアミンを同時に添加する。
手順は例５６におけると同様である。０．５５ｇ（収率
９４％）のＺ−Ｐｒｏ−ＧＬｙ−ＯＥｔを得る。融点９
５〜９６℃〔α〕D 20＝−２１．４（ｃ＝１、エタノー
ル）これを酢酸エチル／ヘキサン混合物から再結晶す
る。 融点１１７−１１８℃〔α〕D 20＝−２４．６（ｃ＝
１、エタノール） 融点（文献）１２０℃〔α〕D 20＝−２６（ｃ＝１、エ
タノール）
ロリニルグリシルグリシネートの調製 Ｚ−Ｐｒｏ−ＧｌｙＯＨ→Ｚ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＯＰＦ
Ｐ→Ｚ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＥｔ １．４ｇ（３．６mmol）の１，２，２，２−テトラクロ
ロエチルペンタフルオロフェニルカルボネートを、５ml
のジオキサンに溶解した１．０７ｇ（３．６mmol）のＮ
−ベンジルオキシカルボニルプロリニルグリシン及び
０．４mlのＮ−メチルモルホリンの溶液に添加する。混
合物を２０℃で１時間攪拌し次いで例５６におけると同
様に処理する。０．８２ｇ（収率４５％）のＺ−Ｐｒｏ
−ＧＬｙ−ＯＰＦＰを得る：〔α〕D 20＝−３６．８
（ｃ＝１、ジオキサン） この０．８ｇを１０mlのジオキサンに溶解し、次いで
０．２３ｇ（１．８mmol）のエチルグリシネート塩酸塩
及び０．２５ｇのトリエチルアミンを同時に添加する。
手順は例５６におけると同様である。０．５５ｇ（収率
９４％）のＺ−Ｐｒｏ−ＧＬｙ−ＯＥｔを得る。融点９
５〜９６℃〔α〕D 20＝−２１．４（ｃ＝１、エタノー
ル）これを酢酸エチル／ヘキサン混合物から再結晶す
る。 融点１１７−１１８℃〔α〕D 20＝−２４．６（ｃ＝
１、エタノール） 融点（文献）１２０℃〔α〕D 20＝−２６（ｃ＝１、エ
タノール）
【００７１】例５８：Ｎ−スクシンイミジル２，２−ジ
メチルアクリレートの調製 １５mlのＴＨＦに溶解した０．５ｇの３，３−ジメチル
アクリル酸、１．６３ｇの１，２，２，２−テトラクロ
ロエチルＮ−スクシンイミジルカルボネート及び０．７
mlのトリエチルアミンを添加する。混合物を２０℃で２
時間攪拌し、次いで塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有
機相を硫酸マグネシウムで乾燥し次いで溶剤を蒸発させ
る。０．６ｇ（収率５６％）の目的のエステルを得る。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ＴＭＳ）：２．０５（ｓ，
ＣＨ3 ）；２．２（ｓ，ＣＨ3 ）；２．８（ｓ，ＣＨ2
ＣＨ2 ）；５．９（ｍ，Ｈ−Ｃ＝）。
メチルアクリレートの調製 １５mlのＴＨＦに溶解した０．５ｇの３，３−ジメチル
アクリル酸、１．６３ｇの１，２，２，２−テトラクロ
ロエチルＮ−スクシンイミジルカルボネート及び０．７
mlのトリエチルアミンを添加する。混合物を２０℃で２
時間攪拌し、次いで塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有
機相を硫酸マグネシウムで乾燥し次いで溶剤を蒸発させ
る。０．６ｇ（収率５６％）の目的のエステルを得る。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ＴＭＳ）：２．０５（ｓ，
ＣＨ3 ）；２．２（ｓ，ＣＨ3 ）；２．８（ｓ，ＣＨ2
ＣＨ2 ）；５．９（ｍ，Ｈ−Ｃ＝）。
【００７２】例５９：Ｎ−スクシンイミジル２−チオフ
ェンカルボキシレートの調製 手順は先の例におけると同様である。０．６４ｇの２−
チオフェンカルボン酸から出発し、０．６２ｇ（収率５
１％）の目的エステルを得る。 融点１４−１４２℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ＴＭＳ）：２．８（ＣＨ2
ＣＨ2 ），７．０−７．２（ｍ，Ｈ−Ｃ＝）；７．６
（ｍ，Ｈ−Ｃ＝）；７．８（ｍ，Ｈ−Ｃ＝）．
ェンカルボキシレートの調製 手順は先の例におけると同様である。０．６４ｇの２−
チオフェンカルボン酸から出発し、０．６２ｇ（収率５
１％）の目的エステルを得る。 融点１４−１４２℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ＴＭＳ）：２．８（ＣＨ2
ＣＨ2 ），７．０−７．２（ｍ，Ｈ−Ｃ＝）；７．６
（ｍ，Ｈ−Ｃ＝）；７．８（ｍ，Ｈ−Ｃ＝）．
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 249/18 // Ｃ０７Ｂ 41/10 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 68/02 Ｂ 9279−4Ｈ (72)発明者 ベルトランド カストロ フランス国，34130 サン オーヌ，アブ ニュ デ コスティエール．レスタプル （番地なし) (72)発明者 マーモード ジャオアディ チュニジア国，ジェ．ドゥ スファクス, エル アムラ（番地なし），シェズ ムッ シュー ゾーオーイ アマラ (72)発明者 ジャン マルティーヌ フランス国，34730 コー，リュ デ セ ブヌ（番地なし) (72)発明者 ジャン−ピエール スヌ フランス国，77760 ラ チャペル ラ レン，エルボービエール−ブチエール，リ ュ ドゥ ラ ゲール 79 (72)発明者 ジェラルド スヌイェイ フランス国，91190 ジフ スール イブ ト，サン−オーバン，プラス デ カトル −パベ １
Claims (10)
- 【請求項１】 次式 【化１】 ｛式中、Ｒ1 は次式 【化２】 （基中、Ｒ3 およびＲ4 は同一でも異っていてもよく、
Ｒ3 及びＲ4 は酸素原子に２重に結合された炭素原子を
含みうる炭化水素基でありそしてこれらの炭化水素基は
窒素原子と共に飽和された又は不飽和でかつフェニル環
と縮合された又はされていない複素環を形成できるもの
である）で表わされる基、ベンゾトリアゾリル基又は単
数又は複数のハロゲン原子及び／又は単数又は複数のニ
トロ基によって置換された又は置換されていないフェニ
ル基であり、そしてＲ2 は、単数又は複数のハロゲン原
子により置換された又はされていないＣ1〜Ｃ5 の脂肪
族基又は単数又は複数のハロゲン原子により置換されて
いるか又は置換されていないフェニル基である｝で表わ
される新規α−ハロゲン化カルボン酸エステル。 - 【請求項２】 Ｒ1 がＮ−スクシンイミジル、２，４，
５−トリクロロフェニル、ペンタクロロ−もしくはペン
タフルオロフェニル、４−ニトロフェニル、２，４−ジ
ニトロフェニルもしくはＮ−フタルイミジル基である、
請求項１記載の炭酸エステル。 - 【請求項３】 Ｒ2 がトリクロロメチル基である、請求
項１又は２に記載の炭酸エステル。 - 【請求項４】 次式 【化３】 ｛式中、Ｒ1 は次式 【化４】 （基中、Ｒ3 およびＲ4 は同一でも異っていてもよく、
Ｒ3 及びＲ4 は酸素原子に２重に結合された炭素原子を
含みうる炭化水素基でありそしてこれらの炭化水素基は
窒素原子と共に飽和された又は不飽和でかつフェニル環
と縮合された又はされていない複素環を形成できるもの
である）で表わされる基、ベンゾトリアゾリル基又は単
数又は複数のハロゲン原子及び／又は単数又は複数のニ
トロ基によって置換された又は置換されていないフェニ
ル基であり、そしてＲ2 は、単数又は複数のハロゲン原
子により置換された又はされていないＣ1〜Ｃ5 の脂肪
族基又は単数又は複数のハロゲン原子により置換されて
いるか又は置換されていないフェニル基である｝で表わ
されるα−ハロゲン化カルボン酸エステルの調製方法で
あって、式Ｒ1 ＯＨ（式中、Ｒ1 は先に定義された意味
である）で表わされる化合物を、次式： 【化５】 （式中、Ｒ2 は先に定義した意味である）で表わされる
α−ハロゲン化クロル蟻酸エステルと不活性媒質中、−
２０°〜１００℃の温度で、有機もしくは無塩塩基の存
在下で反応させることを特徴とする、前記方法。 - 【請求項５】 塩基を、反応試剤混合物に徐々に添加す
る、請求項４記載の方法。 - 【請求項６】 塩基がピリジンもしくはトリエチルアミ
ンである、請求項４又は５記載の方法。 - 【請求項７】 塩基を化学量論的割合で用いる、請求項
４〜６のいずれかに記載の方法。 - 【請求項８】 溶剤媒質がクロル化脂肪族溶剤、環状も
しくは非環状エーテル、ケトン、ニトリル、エステル及
び脂肪族もしくは芳香族炭化水素から選ばれる一種又は
それ以上の溶剤から成る、請求項４〜７のいずれかに記
載の方法。 - 【請求項９】 Ｒ1 がフェニル基であり、溶剤媒質がベ
ンゼン／石油エーテル混合物である、請求項４〜８のい
ずれかに記載の方法。 - 【請求項１０】 温度が−１０°〜４０℃である、請求
項４〜９のいずれかに記載の方法。
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| FR8418433A FR2574075B1 (fr) | 1984-12-04 | 1984-12-04 | Procede de synthese d'esters actifs d'acides carboxyliques, nouveaux carbonates alpha-halogenes utiles pour cette synthese et leur mode d'obtention |
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| ZA795508B (en) * | 1978-10-23 | 1981-05-27 | Schering Corp | Derivatives of polyene macrolide antibiotics containing an amino sugar moiety, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them |
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| FR2559764B1 (fr) * | 1984-02-16 | 1988-01-29 | Poudres & Explosifs Ste Nale | Nouveaux carbonates a-chlores, leur procede de fabrication et leur application a la protection des fonctions amine des amino-acides |
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