CN103787948A - 一种n-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺的制备方法 - Google Patents

一种n-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103787948A
CN103787948A CN201410016798.9A CN201410016798A CN103787948A CN 103787948 A CN103787948 A CN 103787948A CN 201410016798 A CN201410016798 A CN 201410016798A CN 103787948 A CN103787948 A CN 103787948A
Authority
CN
China
Prior art keywords
succinimide
carbobenzoxy
cbz
preparation
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410016798.9A
Other languages
English (en)
Inventor
王玉琴
詹玉进
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CHANGZHOU JIEN CHEMICAL CO LTD
Original Assignee
CHANGZHOU JIEN CHEMICAL CO LTD
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CHANGZHOU JIEN CHEMICAL CO LTD filed Critical CHANGZHOU JIEN CHEMICAL CO LTD
Priority to CN201410016798.9A priority Critical patent/CN103787948A/zh
Publication of CN103787948A publication Critical patent/CN103787948A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及精细化工领域，尤其是一种N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺的制造方法，所述制备方法包括以下步骤：（1）将N-羟基琥珀酰亚胺、碱性水溶液、与水不互溶的有机溶剂投入反应装置中；（2）0～60℃滴加氯甲酸苄酯，滴加完成后再继续反应1h；（3）反应结束后停止搅拌，静置1-2h后，有机相与水相即分为上下两层，然后放出下层水相，有机相分出后加入石油醚，室温下搅拌1/2～1h，有固体产品析出；（4）过滤得到湿产品，烘干后得到N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺产品。采用本发明的技术方案的有益效果是：本发明采用一锅法生产N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺，具有操作简单、反应收率高，产品N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺纯度好，适用于工业化生产。

Description

一种N-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺的制备方法
技术领域
本发明涉及精细化工领域，尤其是一种N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺的制备方法。
背景技术
N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺，CAS（13139-17-8），是一种常用的多肽合成中的氨基酸保护剂，广泛用于多肽类药物的合成。其分子量为249.23，熔点80-82℃，其结构式如下：
Figure BDA0000456496730000011
采用氯甲酸苄酯和N-羟基琥珀酰亚胺合成N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺一般有两种方法。一种是采用有机溶剂体系，如Anteunis M.J.O于1987年在法国杂志Bull.Soc.Chim96（10），P775（1987）上发表的方法，采用三乙胺有机碱，在四氢呋喃溶剂中反应，然后经过去除三乙胺盐酸盐后纯化粗产品，得到N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺，总收率仅25%。另一种是采用碱性水溶液体系进行氯甲酸苄酯和N-羟基琥珀酰亚胺反应，如美国专利USP5246190中所报导。反应后产生的N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺一次重结晶产品纯度为98%，母液二次结晶N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺纯度仅为80%。无论采用何种方式制造N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺，均有反应收率低、产品纯度差的缺点。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：克服现有技术中产品收率低、纯度差的技术不足，提供一种产品收率高、纯度好的N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
（1）将N-羟基琥珀酰亚胺、碱性水溶液、与水不互溶的有机溶剂投入反应装置中；
（2）0～60℃滴加氯甲酸苄酯，滴加完成后再继续反应1h；
（3）反应结束后停止搅拌，静置1-2h后，有机相与水相即分为上下两层，然后放出下层水相，有机相分出后加入石油醚，室温下搅拌0.5～1h，有固体产品析出；
（4）过滤得到湿产品，烘干后得到N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺产品。
进一步的，所述步骤（1）的反应条件为：所述碱性水溶液为KOH、NaOH、Ca(OH)2、Ba(OH)2、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3中的至少一种配制而成的水溶液，碱与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为0.5～2:1，其浓度为5～20%；有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、苯、甲苯、二甲苯，二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烯中的一种；加入的有机溶剂与N-羟基琥珀酰亚胺的重量比为1～15:1。
更进一步的，所述步骤（1）的反应条件为：所述碱性水溶液为K2CO3与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1.2:1，浓度为15%；溶剂为乙酸丁酯，所述有机溶剂与N-羟基琥珀酰亚胺的重量比为5:1。
进一步的，所述步骤（2）的反应条件为：氯甲酸苄酯的摩尔数与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔数之比为0.8～1.2:1.0，反应温度为0～60℃，滴加时间为0.5-5h。
更进一步的，所述步骤（2）的反应条件为：氯甲酸苄酯的摩尔数与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔数之比为1.0:1.0，反应温度为5～15℃，滴加时间为2-3h。
进一步的，所述步骤（3）的反应条件为：所述石油醚的重量与有机溶剂重量比为1～10:1。
更进一步的，所述步骤（3）的反应条件为：有机相加入的石油醚重量与有机溶剂重量比为1:1。
进一步的，所述步骤（4）中烘干操作的条件为：温度60～65℃，烘干时间3-5h。
采用本发明的技术方案的有益效果是：本发明采用一锅法生产N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺，具有操作简单、反应收率高，产品N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺纯度好，适用于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
一种N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
（1）将57.5kg N-羟基琥珀酰亚胺、82.8kg K2CO3、552kg去离子水、乙酸丁酯287.5kg，投入1000升的反应釜中。
（2）用夹套冰盐水冷却至内温9～10℃，边搅拌边滴加氯甲酸苄酯85kg，2～3h内加完，加完继续保持内温在5～15℃反应1h，滴加完成后再继续反应1h。
（3）反应结束后停止搅拌，静置1h后，下层盐水放出，上层乙酸乙酯层仍留在反应釜内，搅拌下一次加入石油醚287.5kg，室温下再搅拌1h，有大量白色固体析出。
（4）过滤得到湿产品，压紧后取出，于烘箱内烘干，烘干条件为60℃烘干5h，得到N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺产品112kg。HOLC分析含量为99.3%，收率89%。
实施例2
一种N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
（1）将57.5kg N-羟基琥珀酰亚胺、34.5kg K2CO3、690kg去离子水、乙酸丁酯57.5kg，投入2000升的反应釜中。
（2）用夹套冰盐水冷却至内温0-9℃，边搅拌边滴加氯甲酸苄酯68.2kg，0.5h加完68.2kg氯甲酸苄酯后继续保持内温在0-15℃反应5h，滴加完成后再继续反应1h。
（3）反应结束后停止搅拌，静置1h后，下层盐水放出，上层乙酸乙酯层仍留在反应釜内，搅拌下一次加入石油醚575kg，室温下再搅拌1h，有大量白色固体析出。
（4）过滤得到湿产品，压紧后取出，于烘箱内烘干，烘干条件为65℃烘干3h，得到N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺产品111kg。HOLC分析含量为99.4%，收率88%。
实施例3
一种N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
（1）将57.5kg N-羟基琥珀酰亚胺、138kg K2CO3、690kg去离子水、乙酸丁酯862.5kg，投入3000升的反应釜中。
（2）控制温度为10～60℃，边搅拌边滴加氯甲酸苄酯102.3kg，5h加完102.3kg氯甲酸苄酯后继续保持内温在50～60℃反应0.5h，滴加完成后再继续反应1h。
（3）反应结束后停止搅拌，静置1h后，下层盐水放出，上层乙酸乙酯层仍留在反应釜内，搅拌下一次加入石油醚1752kg，室温下再搅拌1h，有大量白色固体析出。
（4）过滤得到湿产品，压紧后取出，于烘箱内烘干，烘干条件为65℃烘干4h，得到N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺产品114kg。HOLC分析含量为99.5%，收率90.6%。
尽管上述实施例已对本发明的技术方案进行了详细地描述，但是本发明的技术方案并不限于以上实施例，在不脱离本发明的思想和宗旨的情况下，对本发明的技术方案所做的任何改动都将落入本发明的权利要求书所限定的范围。

Claims (8)

1.一种N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
（1）将N-羟基琥珀酰亚胺、碱性水溶液、与水不互溶的有机溶剂投入反应装置中；
（2）0～60℃滴加氯甲酸苄酯，滴加完成后再继续反应1h；
（3）反应结束后停止搅拌，静置1-2h后，有机相与水相即分为上下两层，然后放出下层水相，有机相分出后加入石油醚，室温下搅拌0.5～1h，有固体产品析出；
（4）过滤得到湿产品，烘干后得到N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺产品。
2.根据权利要求1所述的一种N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）的反应条件为：所述碱性水溶液为KOH、NaOH、Ca(OH)2、Ba(OH)2、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3中的至少一种配制而成的水溶液，碱与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为0.5～2:1，其浓度为5～20%；有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、苯、甲苯、二甲苯，二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烯中的一种；加入的有机溶剂与N-羟基琥珀酰亚胺的重量比为1～15:1。
3.根据权利要求2所述的一种N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）的反应条件为：所述碱性水溶液为K2CO3与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1.2:1，浓度为15%；溶剂为乙酸丁酯，所述有机溶剂与N-羟基琥珀酰亚胺的重量比为5:1。
4.根据权利要求1所述的一种N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）的反应条件为：氯甲酸苄酯的摩尔数与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔数之比为0.8～1.2:1.0，反应温度为0～60℃，滴加时间为0.5-5h。
5.根据权利要求4所述的一种N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）的反应条件为：氯甲酸苄酯的摩尔数与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔数之比为1.0:1.0，反应温度为5～15℃，滴加时间为2-3h。
6.根据权利要求1所述的一种N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）的反应条件为：所述石油醚的重量与有机溶剂重量比为1～10:1。
7.根据权利要求6所述的一种N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）的反应条件为：有机相加入的石油醚重量与有机溶剂重量比为1:1。
8.根据权利要求1所述的一种N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）中烘干操作的条件为：温度60～65℃，烘干时间3-5h。
CN201410016798.9A 2014-01-14 2014-01-14 一种n-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺的制备方法 Pending CN103787948A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410016798.9A CN103787948A (zh) 2014-01-14 2014-01-14 一种n-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410016798.9A CN103787948A (zh) 2014-01-14 2014-01-14 一种n-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103787948A true CN103787948A (zh) 2014-05-14

Family

ID=50664060

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410016798.9A Pending CN103787948A (zh) 2014-01-14 2014-01-14 一种n-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103787948A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110698381A (zh) * 2019-11-20 2020-01-17 常州吉恩药业有限公司 一种一锅两相法合成n-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺的方法
CN111056984A (zh) * 2019-12-18 2020-04-24 滨海吉尔多肽有限公司 一种苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4782164A (en) * 1984-12-04 1988-11-01 Societe Nationale Des Poudres Et Explosifs Process for synthesizing active esters of carboxylic acids
US5426190A (en) * 1994-06-16 1995-06-20 Ppg Industries, Inc. Preparation of N-(organocarbonyloxy)-succinimide derivatives of N-hydroxysuccinimide
CN102020612A (zh) * 2009-09-18 2011-04-20 中国科学院兰州化学物理研究所 苄氧羰基碱基的合成方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4782164A (en) * 1984-12-04 1988-11-01 Societe Nationale Des Poudres Et Explosifs Process for synthesizing active esters of carboxylic acids
US5426190A (en) * 1994-06-16 1995-06-20 Ppg Industries, Inc. Preparation of N-(organocarbonyloxy)-succinimide derivatives of N-hydroxysuccinimide
CN102020612A (zh) * 2009-09-18 2011-04-20 中国科学院兰州化学物理研究所 苄氧羰基碱基的合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HU AN-FU等: "Benzyl 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl carbonate", 《ACTA CRYSTALLOGRAPHIA SECTION E》, vol. 64, no. 7, 31 December 2008 (2008-12-31), pages 1 - 3 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110698381A (zh) * 2019-11-20 2020-01-17 常州吉恩药业有限公司 一种一锅两相法合成n-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺的方法
CN111056984A (zh) * 2019-12-18 2020-04-24 滨海吉尔多肽有限公司 一种苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺的合成方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101346360A (zh) 制备4-（苯并咪唑基甲基氨基）-苯甲脒及其盐的改良方法
CN101346355A (zh) 制备4-（苯并咪唑基甲基氨基）-苯甲脒的盐的改良方法
RU2012100273A (ru) Способ получения глицидиловых эфиров разветвленных монокарбоновых кислот
CN104327100A (zh) 高纯度氟氧头孢钠制备工艺
CN103787948A (zh) 一种n-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺的制备方法
WO2016074324A1 (zh) 一种2-((4r,6s)-6-溴甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法
WO2016078542A1 (zh) 一种盐酸洛氟普啶的制备方法
EP3109241A1 (en) Method of refining valsartan comprising more than 10% d-isomers
CN103910759B (zh) 乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦的制备方法
CN106008384B (zh) 一种缬沙坦的精制方法
US11053259B2 (en) Crystal of cephalosporin intermediate 7α-methoxy cephalothin and method for preparing same
CN102952147A (zh) 一种舒巴坦酸的合成方法
CN101497565A (zh) 一种2-氟-6-碘苯甲酸的合成方法
WO2019095245A1 (zh) 一种二磺酸亚甲酯化合物的合成方法
CN106916148B (zh) 一种合成依匹哌唑的方法
KR20030036245A (ko) 퀴놀린 유도체의 제조방법
CN106905177A (zh) 一种2‑氨基‑3‑联苯基丙酸乙酯衍生物盐酸盐的制备方法
CN104072386A (zh) 一种缬沙坦中间体的改进方法
CN110563643A (zh) 一种(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-甲胺的合成方法
CN101177398B (zh) 一种精制三氟柳的方法
CN105949190B (zh) 一种制备1，8-萘啶及衍生物的方法
CN103614134B (zh) 一种有机电致发光材料及其制备方法
CN105968038A (zh) 二肽类化合物的盐酸盐及其制备方法
CN100516068C (zh) 氯吡格雷消旋体的拆分方法
WO2016034150A1 (zh) 博舒替尼及其结晶的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: 213127, No. 658 ERON Road, Binjiang Economic Development Zone, Xinbei District, Jiangsu, Changzhou

Applicant after: GENCHEM & GENPHARM (CHANGZHOU) CO., LTD.

Address before: 213127, No. 658 ERON Road, Binjiang Economic Development Zone, Xinbei District, Jiangsu, Changzhou

Applicant before: Changzhou Jien Chemical Co.,Ltd.

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: CHANGZHOU JIEN CHEMICAL CO.,LTD. TO: CHANGZHOU GENCHEM + GENPHARM PHARMACEUTICAL CO., LTD.

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20140514