CN103787948A - 一种n-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及精细化工领域，尤其是一种N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺的制造方法，所述制备方法包括以下步骤：（1）将N-羟基琥珀酰亚胺、碱性水溶液、与水不互溶的有机溶剂投入反应装置中；（2）0～60℃滴加氯甲酸苄酯，滴加完成后再继续反应1h；（3）反应结束后停止搅拌，静置1-2h后，有机相与水相即分为上下两层，然后放出下层水相，有机相分出后加入石油醚，室温下搅拌1/2～1h，有固体产品析出；（4）过滤得到湿产品，烘干后得到N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺产品。采用本发明的技术方案的有益效果是：本发明采用一锅法生产N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺，具有操作简单、反应收率高，产品N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺纯度好，适用于工业化生产。

Description

一种N-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺的制备方法
技术领域
本发明涉及精细化工领域，尤其是一种N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺的制备方法。
背景技术
N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺，CAS（13139-17-8），是一种常用的多肽合成中的氨基酸保护剂，广泛用于多肽类药物的合成。其分子量为249.23，熔点80-82℃，其结构式如下：
Figure BDA0000456496730000011
采用氯甲酸苄酯和N-羟基琥珀酰亚胺合成N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺一般有两种方法。一种是采用有机溶剂体系，如Anteunis M.J.O于1987年在法国杂志Bull.Soc.Chim96（10），P775（1987）上发表的方法，采用三乙胺有机碱，在四氢呋喃溶剂中反应，然后经过去除三乙胺盐酸盐后纯化粗产品，得到N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺，总收率仅25%。另一种是采用碱性水溶液体系进行氯甲酸苄酯和N-羟基琥珀酰亚胺反应，如美国专利USP5246190中所报导。反应后产生的N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺一次重结晶产品纯度为98%，母液二次结晶N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺纯度仅为80%。无论采用何种方式制造N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺，均有反应收率低、产品纯度差的缺点。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：克服现有技术中产品收率低、纯度差的技术不足，提供一种产品收率高、纯度好的N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
（1）将N-羟基琥珀酰亚胺、碱性水溶液、与水不互溶的有机溶剂投入反应装置中；
（2）0～60℃滴加氯甲酸苄酯，滴加完成后再继续反应1h；
（3）反应结束后停止搅拌，静置1-2h后，有机相与水相即分为上下两层，然后放出下层水相，有机相分出后加入石油醚，室温下搅拌0.5～1h，有固体产品析出；
（4）过滤得到湿产品，烘干后得到N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺产品。
进一步的，所述步骤（1）的反应条件为：所述碱性水溶液为KOH、NaOH、Ca(OH)2、Ba(OH)2、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3中的至少一种配制而成的水溶液，碱与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为0.5～2:1，其浓度为5～20%；有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、苯、甲苯、二甲苯，二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烯中的一种；加入的有机溶剂与N-羟基琥珀酰亚胺的重量比为1～15:1。
更进一步的，所述步骤（1）的反应条件为：所述碱性水溶液为K2CO3与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1.2:1，浓度为15%；溶剂为乙酸丁酯，所述有机溶剂与N-羟基琥珀酰亚胺的重量比为5:1。
进一步的，所述步骤（2）的反应条件为：氯甲酸苄酯的摩尔数与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔数之比为0.8～1.2:1.0，反应温度为0～60℃，滴加时间为0.5-5h。
更进一步的，所述步骤（2）的反应条件为：氯甲酸苄酯的摩尔数与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔数之比为1.0:1.0，反应温度为5～15℃，滴加时间为2-3h。
进一步的，所述步骤（3）的反应条件为：所述石油醚的重量与有机溶剂重量比为1～10:1。
更进一步的，所述步骤（3）的反应条件为：有机相加入的石油醚重量与有机溶剂重量比为1:1。
进一步的，所述步骤（4）中烘干操作的条件为：温度60～65℃，烘干时间3-5h。
采用本发明的技术方案的有益效果是：本发明采用一锅法生产N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺，具有操作简单、反应收率高，产品N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺纯度好，适用于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
一种N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
（1）将57.5kg N-羟基琥珀酰亚胺、82.8kg K2CO3、552kg去离子水、乙酸丁酯287.5kg，投入1000升的反应釜中。
（2）用夹套冰盐水冷却至内温9～10℃，边搅拌边滴加氯甲酸苄酯85kg，2～3h内加完，加完继续保持内温在5～15℃反应1h，滴加完成后再继续反应1h。
（3）反应结束后停止搅拌，静置1h后，下层盐水放出，上层乙酸乙酯层仍留在反应釜内，搅拌下一次加入石油醚287.5kg，室温下再搅拌1h，有大量白色固体析出。
（4）过滤得到湿产品，压紧后取出，于烘箱内烘干，烘干条件为60℃烘干5h，得到N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺产品112kg。HOLC分析含量为99.3%，收率89%。
实施例2
一种N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
（1）将57.5kg N-羟基琥珀酰亚胺、34.5kg K2CO3、690kg去离子水、乙酸丁酯57.5kg，投入2000升的反应釜中。
（2）用夹套冰盐水冷却至内温0-9℃，边搅拌边滴加氯甲酸苄酯68.2kg，0.5h加完68.2kg氯甲酸苄酯后继续保持内温在0-15℃反应5h，滴加完成后再继续反应1h。
（3）反应结束后停止搅拌，静置1h后，下层盐水放出，上层乙酸乙酯层仍留在反应釜内，搅拌下一次加入石油醚575kg，室温下再搅拌1h，有大量白色固体析出。
（4）过滤得到湿产品，压紧后取出，于烘箱内烘干，烘干条件为65℃烘干3h，得到N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺产品111kg。HOLC分析含量为99.4%，收率88%。
实施例3
一种N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
（1）将57.5kg N-羟基琥珀酰亚胺、138kg K2CO3、690kg去离子水、乙酸丁酯862.5kg，投入3000升的反应釜中。
（2）控制温度为10～60℃，边搅拌边滴加氯甲酸苄酯102.3kg，5h加完102.3kg氯甲酸苄酯后继续保持内温在50～60℃反应0.5h，滴加完成后再继续反应1h。
（3）反应结束后停止搅拌，静置1h后，下层盐水放出，上层乙酸乙酯层仍留在反应釜内，搅拌下一次加入石油醚1752kg，室温下再搅拌1h，有大量白色固体析出。
（4）过滤得到湿产品，压紧后取出，于烘箱内烘干，烘干条件为65℃烘干4h，得到N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺产品114kg。HOLC分析含量为99.5%，收率90.6%。
尽管上述实施例已对本发明的技术方案进行了详细地描述，但是本发明的技术方案并不限于以上实施例，在不脱离本发明的思想和宗旨的情况下，对本发明的技术方案所做的任何改动都将落入本发明的权利要求书所限定的范围。

Claims (8)

1.一种N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
（1）将N-羟基琥珀酰亚胺、碱性水溶液、与水不互溶的有机溶剂投入反应装置中；
（2）0～60℃滴加氯甲酸苄酯，滴加完成后再继续反应1h；
（3）反应结束后停止搅拌，静置1-2h后，有机相与水相即分为上下两层，然后放出下层水相，有机相分出后加入石油醚，室温下搅拌0.5～1h，有固体产品析出；
（4）过滤得到湿产品，烘干后得到N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺产品。
2.根据权利要求1所述的一种N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）的反应条件为：所述碱性水溶液为KOH、NaOH、Ca(OH)2、Ba(OH)2、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3中的至少一种配制而成的水溶液，碱与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为0.5～2:1，其浓度为5～20%；有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、苯、甲苯、二甲苯，二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烯中的一种；加入的有机溶剂与N-羟基琥珀酰亚胺的重量比为1～15:1。
3.根据权利要求2所述的一种N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）的反应条件为：所述碱性水溶液为K2CO3与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1.2:1，浓度为15%；溶剂为乙酸丁酯，所述有机溶剂与N-羟基琥珀酰亚胺的重量比为5:1。
4.根据权利要求1所述的一种N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）的反应条件为：氯甲酸苄酯的摩尔数与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔数之比为0.8～1.2:1.0，反应温度为0～60℃，滴加时间为0.5-5h。
5.根据权利要求4所述的一种N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）的反应条件为：氯甲酸苄酯的摩尔数与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔数之比为1.0:1.0，反应温度为5～15℃，滴加时间为2-3h。
6.根据权利要求1所述的一种N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）的反应条件为：所述石油醚的重量与有机溶剂重量比为1～10:1。
7.根据权利要求6所述的一种N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）的反应条件为：有机相加入的石油醚重量与有机溶剂重量比为1:1。
8.根据权利要求1所述的一种N-（苄氧羰基）琥珀酰亚胺的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）中烘干操作的条件为：温度60～65℃，烘干时间3-5h。
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