CN111056984A - 一种苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺的合成方法。主要解决现有合成方法存在的原料成本高，反应速率过快，放热剧烈，非常容易生成杂质，精制时产品损耗较大等技术问题。本发明合成方法包括以下步骤：盐酸羟胺于水溶液中用NaOH游离，再和丁二酸酐反应，生成HOSu；HOSu在水和乙酸乙酯混合溶液中和Cbz‑Cl反应生成目标化合物Cbz‑OSu。Cbz‑OSu常用作多肽常用试剂，氨基酸以及氨基糖苷类抗生素合成中选择性引入Z‑氨基保护试剂。

Description

一种苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺的合成方法

技术领域

本发明涉及到苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺（Cbz-Osu）的合成。

背景技术

Cbz-OSu 多肽常用试剂，氨基酸以及氨基糖苷类抗生素合成中选择性引入Z-氨基保护试剂。作为有机合成和多肽化学的最基本的氮保护试剂，Cbz-Osu以非常高的使用频率出现在实验室和各类生产中。相对于Cbz-Cl具有不稳定、刺激性、易产生杂质、不易运输存储等特征，Cbz-OSu基本在各种场合大部分情况下完全取缔了Cbz-Cl的使用，特别是在多肽领用，其作用同比于Fmoc-OSu的保护试剂，是氮Z保护的不二之选。

传统方法：HOSu溶于数倍体积的二氯甲烷中，加入三乙胺，降至-15℃左右缓慢的滴加Cbz-Cl，反应放热非常剧烈，温度不能超过0℃，不然会生成未知杂质，实际过程中加料非常困难，温度很难控制，对制冷要求非常高。另外，随着反应进行，体系生成大量三乙胺盐酸盐，粘度极其大，搅拌非常困难。后处理过程，需要用大量的水洗涤三乙胺及其盐酸盐，二氯甲烷在下层，操作不太方便，而且必须要保证三乙胺盐酸盐洗涤彻底，否则影响最终产品纯度。其次二氯甲烷石油醚体系重结晶产品，相对效果和损耗都不如乙酸乙酯石油醚体系。反应式如下：

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发明内容

本发明的目的是提供一种Cbz-OSu的合成方法，主要解决现有合成方法存在的原料成本高，反应速率过快，放热剧烈，非常容易生成杂质，精制时产品损耗较大技术问题。

本发明技术方案为：一种苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺的合成方法，其特征是包括以下步骤：第一步，盐酸羟胺在水中用NaOH进行游离后和丁二酸酐加热合环脱水反应生成HOSu，用水淬灭得到HOSu母液，无需精制直接进入下一步；第二步，HOSu母液在碳酸氢钠做碱的条件下，于水和乙酸乙酯混合溶剂中和Cbz-Cl反应生成目标产品Cbz-Osu。合成线路如下：

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第一步丁二酸酐的加料温度为25-30℃，加热115-120℃脱水反应3h，；第二步15℃反应18-24小时。

本发明的有益效果是：改变了传统方法生产上对于HOSu的原料依赖，而且改进了对接步骤的生产工艺。本工艺采用两步一锅法合成方案，第一步水作溶剂，生成物HOSu无需纯化精制，直接以水溶液形式进入下一步；第二步相比于传统方法的单相反应，反应速率过快，放热剧烈，非常容易生成杂质，精制时产品损耗巨大，新方法采用的两相反应，乙酸乙酯相和水相，利用的水相的溶解无机碱，乙酸乙酯相溶解Cbz-Cl以及生成产品Cbz-Osu，反应物料传质还是传热都得到了较好的控制，条件温和，操作性增强，且不会产生杂质问题。传统思路上，由于Cbz-Cl是一个易分解比较怕水的物质，所以其工艺思路上是一个无水干燥体系，HOSu必须是精制的无水纯品，而且反应中只能选择有机碱作为反应缚酸剂，且温度不易过高，易变质。我们通过分析，任何反应底物的活性都有选择性和反应速率，研究发现Cbz-Cl和HOSu的反应速度远远大于反应Cbz-Cl的水解速度, 其速率比为50:1，也就是说对于新工艺，反应体系中仅有约2%的Cbz-Cl在反应过程中发生了水解，完全可以接受。这样就可以选择更经济划算的无机碱作为缚酸剂，效果很好，同时降低成本。从得率比较，一般传统工艺得率80%，新工艺得率可达90%（以Cbz-Cl当量计算得率）。

具体实施方式

实施例1：

步骤1：

向10升三口烧瓶中加入盐酸羟胺（1 kg, 14.38 mol）和水（2 L），体系降温至0℃；缓慢加入氢氧化钠（0.575 kg，14.38 mol）的水（0.863 L）溶液，控制体系温度不超过10℃。分批向体系加入丁二酸酐（1.44 kg，14.38 mol），控制温度25℃，加完后，搅拌30min。体系开始减压条件下（10 mmHg）升温蒸出水份，最终体系恒温118℃保温3h，完全蒸除体系水分，反应完成。停止给热，体系自然降至90℃左右，向体系加入10L水淬灭，得到HOSu母液，备用。

HOSu(备用母液，收率约90-95%)。¹H NMR (400 MHz, DMSO):2.58 (m, 4H),10.61(s, 1H)。

步骤2：

20L三口瓶中，向步骤一的HOSu母液中加入碳酸氢钠（2.42 kg, 28.76 mol），注意气泡生成防止冲料，然后再加入乙酸乙酯（6.7 L）；控制体系于15℃，缓慢滴加Cbz-Cl（2.22 kg13 mol），约1h加完。体系于15℃反应18h，反应完成。

直接静置分去水层，然后用10L清水、5L饱和食盐水依次洗涤有机层，无水硫酸钠干燥过滤得母液；直接加入10L石油醚，体系保温50℃至完全溶解，自然降温，逐渐析出大量白色晶体。抽滤，得目标产品Cbz-OSu(2.9 kg, 11.76 mol, 得率90.5%)。 ¹H NMR (400MHz, CDCl₃): 2.85 (m, 4H), 5.34 (s, 2H), 7.43 (m,5H)。LC-MS M+1 250.5。

实施例2：

步骤1：

向10升三口烧瓶中加入盐酸羟胺（1.05 kg, 15.1 mol）和水（1.5 L），体系降温至0℃；缓慢加入氢氧化钠（0.603 kg，15.1 mol）的水（0.863 L）溶液，控制体系温度不超过10℃。分批向体系加入丁二酸酐（1.44 kg，14.38 mol），控制温度25℃，加完后，搅拌30min。体系开始减压条件下（10 mmHg）升温蒸出水份，最终体系恒温118℃保温3h，完全蒸除体系水分，反应完成。停止给热，体系自然降至90℃左右，向体系加入10L水淬灭，得到HOSu母液，备用。

步骤2：

20L三口瓶中，向步骤一的HOSu母液中加入碳酸氢钠（2.42 kg, 28.76 mol），注意气泡生成防止冲料，然后再加入乙酸乙酯（6.7 L）；控制体系于15℃，缓慢滴加Cbz-Cl（2.22 kg13 mol），约1h加完。体系于15℃反应18h，反应完成。

直接静置分去水层，然后用10L清水、5L饱和食盐水依次洗涤有机层，无水硫酸钠干燥过滤得母液；直接加入10L石油醚，体系保温50℃至完全溶解，自然降温，逐渐析出大量白色晶体。抽滤，得目标产品Cbz-OSu(2.88 kg, 11.54 mol, 得率90%)。

比较例：（脱水温度不足，第一步的转化率大幅下降，最终产品得率偏低）

步骤1：

向10升三口烧瓶中加入盐酸羟胺（1 kg, 14.38 mol）和水（2 L），体系降温至0℃；缓慢加入氢氧化钠（0.575 kg，14.38 mol）的水（0.863 L）溶液，控制体系温度不超过10℃。分批向体系加入丁二酸酐（1.44 kg，14.38 mol），控制温度25℃，加完后，搅拌30min。体系开始减压条件下（10 mmHg）升温蒸出水份，最终体系恒温105℃保温3h，完全蒸除体系水分，反应完成。停止给热，体系自然降至90℃左右，向体系加入10L水淬灭，得到HOSu母液，备用。

步骤2：

20L三口瓶中，向步骤一的HOSu母液中加入碳酸氢钠（2.42 kg, 28.76 mol），注意气泡生成防止冲料，然后再加入乙酸乙酯（6.7 L）；控制体系于15℃，缓慢滴加Cbz-Cl（2.22 kg13 mol），约1h加完。体系于15℃反应18h，反应完成。

直接静置分去水层，然后用10L清水、5L饱和食盐水依次洗涤有机层，无水硫酸钠干燥过滤得母液；直接加入10L石油醚，体系保温50℃至完全溶解，自然降温，逐渐析出大量白色晶体。抽滤，得目标产品Cbz-OSu(2.4 kg, 9.77 mol, 得率75.2%)。

Claims (6)

1.一种苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺的合成方法，其特征是：包括以下步骤：第一步，盐酸羟胺在水中用NaOH进行游离后和丁二酸酐加热合环脱水反应生成HOSu，用水淬灭得到HOSu母液；第二步，HOSu母液在碳酸氢钠做碱的条件下，于水和乙酸乙酯混合溶剂中和Cbz-Cl反应生成目标产品Cbz-Osu；合成线路如下：

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2.根据权利要求1所述的一种苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺的合成方法， 其特征是：第一步丁二酸酐的加料温度为25-30℃。

3.根据权利要求1所述的一种苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺的合成方法， 其特征是：第一步加热脱水反应温度为115-120℃，反应时间为3小时。

4.根据权利要求1所述的一种苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺的合成方法， 其特征是：HOSu母液无需精制直接进入下一步，作为第二步反应溶剂。

5.根据权利要求1所述的一种苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺的合成方法， 其特征是：第二步反应温度为15℃，第二步反应时间为18-24小时。

6.根据权利要求1所述的一种苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺的合成方法， 其特征是：第二步产品用乙酸乙酯石油醚重结晶精制。