KR20030036245A - 퀴놀린 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
화학식 I의 화합물은
화학식 II의 화합물의 반응되는 양의 대부분을 물과의 공비 혼합물을 형성할 수 있는 하나 이상의 유기 용매와 하나 이상의 비양성자성-이극성 용매를 포함하는 용매 혼합물 속으로 도입시키는 단계(a),
화학식 II의 화합물의 총량의 대부분에 상당하는 양의 수성 강염기를 계량하는 단계(b),
화학식 II의 화합물의 반응되는 양의 나머지 부분을 가하는 단계(c),
나머지 부분에 적어도 상당하는 양의 약염기를 가하는 단계(d),
공비 증류시킴으로써 반응 혼합물로부터 물을 제거하는 단계(e),
화학식 III의 화합물을 가하는 단계(f) 및
반응 혼합물로부터 생성된 화학식 I의 화합물을 분리하는 단계(g)에 의해 제조할 수 있다.
화학식 I
화학식 II
화학식 III
위의 화학식 I 내지 III에서,
R1은 수소 또는 염소이고,
R2는 수소, C1-C8알킬, 또는 C1-C6알콕시 또는 C3-C6알케닐옥시에 의해 치환된 C1-C8알킬이다.
Description
본 발명은 8-하이드록시퀴놀린을 클로로아세트산 에스테르와 반응시켜 퀴놀린 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
제초제의 식물 독소 작용(phytotoxic action)으로부터 배양 식물을 보호하기 위해 사용되는 퀴놀린 유도체는, 예를 들면, 유럽 공개특허공보 제0 094 349호 및 미국 특허 제5 441 922호에 공지되어 있다.
유럽 공개특허공보 제0 094 349호에 따라, 이러한 퀴놀린 유도체는 8-하이드록시퀴놀린을 불활성 용매 중의 염기의 존재하에 승온에서 클로로아세트산 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다. 수득된 수율은 특히 이들 화합물의 대규모 제조에 있어서 만족스럽지 않다. 또한, 바람직하지 않은 부산물, 예를 들면, 생성물 특성을 상당히 감소시키는 알콜이 이러한 공정에서 형성된다.
따라서, 본 발명의 목적은 고수율과 양호한 생성물 특성을 특징으로 하고 공지된 공정 단점이 배제된 퀴놀린 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조방법은
화학식 II의 화합물의 반응되는 양의 대부분을 물과의 공비 혼합물을 형성할 수 있는 하나 이상의 유기 용매와 하나 이상의 비양성자성-이극성 용매를 포함하는용매 혼합물 속으로 도입시키는 단계(a),
화학식 II의 화합물의 총량의 대부분에 상당하는 양의 수성 강염기를 계량하는 단계(b),
화학식 II의 화합물의 반응되는 양의 나머지 부분을 가하는 단계(c),
나머지 부분에 적어도 상당하는 양의 약염기를 가하는 단계(d),
공비 증류시킴으로써 반응 혼합물로부터 물을 제거하는 단계(e),
화학식 III의 화합물을 가하는 단계(f) 및
반응 혼합물로부터 생성된 화학식 I의 화합물을 분리하는 단계(g)를 포함한다.
위의 화학식 I 내지 III에서,
R1은 수소 또는 염소이고,
R2는 수소, C1-C8알킬, 또는 C1-C6알콕시 또는 C3-C6알케닐옥시에 의해 치환된 C1-C8알킬이다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 물로부터 침전시키고, 여과한 다음, 건조시켜 분리할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 반응 단계(f)의 완결 후에, 바람직하게는 감압하에, 특히 진공 중에서 용매를 증류시켜 반응 혼합물로부터 분리하는 것이 특히 바람직하다. 용매 증류 후, 소량의 아세트산을 바람직하게는 생성물 용융물에 가하여 과량의 염기를 중화시키고, 물을 가하여 염을 제거한다. 수성 상을 분리하고, 유기 생성물 상을 다시 물로 추출한다. 물을 사용한 추출을 바람직하게는 80℃ 내지 반응 혼합물의 비등 온도 이하의 온도에서, 특히 90 내지 95℃의 온도에서 수행한다.
제2 수성 상을 분리한 후, 생성물 용융물에 여전히 용해된 물을 감압하에, 특히 진공 중에서 증류시킬 수 있다.
화학식 II의 출발 화합물은 본 발명에 따르는 방법에서 2개의 부분으로 사용된다. 대부분, 바람직하게는 (총 1몰 당량의) 0.70 내지 0.98몰 당량, 특히 0.95몰 당량을 공정 개시시 초기 충전물로서 사용하고, 강염기를 가한 후, 나머지 부분을 가한다. 첨가하기 전에, 나머지 부분은 바람직하게는 비양성자성-이극성 특성을 갖는 용매, 특히 N-메틸피롤리돈 중의 슬러리로 만든다. 화학식 II의 화합물의총량의 대부분에 대하여 이미 사용된 동일한 용매를 사용하는 것이 유익하다.
약염기를 나머지 부분에 상당하는 양으로 또는 과량으로, 바람직하게는 화학식 II의 화합물의 나머지 부분을 기준으로 하여, 1 내지 3몰 당량, 특히 2몰 당량의 양으로 가한다.
물과의 공비 혼합물을 형성할 수 있는 유기 용매는, 예를 들면, 톨루엔, 크실렌 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 톨루엔이다.
비양성자성-이극성 특성을 갖는 용매는, 예를 들면, N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 N-메틸피롤리돈이다.
본 발명의 범위 내에서, 강염기는 바람직하게는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 수산화물, 특히 수산화나트륨 및 수산화칼륨이다.
본 발명의 범위 내에서, 약염기는 바람직하게는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 탄산염, 특히 탄산나트륨 및 탄산칼륨이다.
화학식 III의 화합물은 사용되는 화학식 II의 화합물의 총량에 대하여 등량으로 또는 약간 과량으로 계량한다. 약간 과량, 특히 1.01 내지 1.1당량, 보다 특히 1.01 내지 1.03당량, 매우 특히 1.02당량의 화학식 III의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다. 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물과의 반응은 바람직하게는 감압하에, 특히 10 내지 50kPa의 압력, 보다 특히 25kPa의 압력 하에 수행한다.
강염기를 실온에서 또는 바람직하게는 승온에서, 특히 40 내지 50℃, 보다특히 42 내지 45℃의 온도에서 가한다.
화학식 II의 화합물을 승온에서, 바람직하게는 75 내지 85℃, 특히 78 내지 80℃의 온도에서 화학식 III의 화합물과 반응시킨다.
본 발명에 따르는 방법은 선행 기술에 비해 다수의 이점을 갖는다: 무수 상태에서, 출발 물질로서 사용되는 화학식 II의 화합물은 대단히 다량의 분진을 형성하므로 극히 어렵게 취급될 수 있다. 이 때문에, 화합물은 일반적으로 결정수를 함유하는 형태로 저장되며, 통상 이러한 형태(함수량이 일반적으로 약 30 내지 50%이다)로 시판된다. 사용되는 화학식 II의 화합물의 함수량은 일반적으로 고도로 가변적이어서, 톨루엔을 사용한 공비 증류 후, 혼합물 중의 화학식 II의 화합물의 정확한 함량을 측정해야 한다. 다르게는, 사용할 기타 반응물의 양을 충분한 정확성으로 계산할 수 없으므로, 과량 또는 불충분한 양이 계량되어 상당한 수율 손실 및/또는 생성물 특성 저하를 초래한다. 본 발명에 따르는 방법은 다음의 간단한 방법으로 특정 공정 절차에 의해 이들 단점을 배제시킨다.
공정 개시시, 화학식 II의 출발 화합물의 일부를 초기 충전물로서 사용하고, 강염기를 화학식 II의 화합물이 상응하는 염으로 정량 전환될때까지 계량한다. pH를 염기의 첨가 동안 연속 측정하는 경우, 이러한 시점은 pH 곡선에서 점프에 의해 간단하게 인지할 수 있다(pH > 13, 즉 유리 하이드록실 이온이 염으로의 전환이 완결된 후 나타난다). 강염기의 공지된 소비를 기준으로 하여, 기타 출발 물질의 양을 정확하게 계산할 수 있다.
본 발명에 따르는 방법의 추가의 이점은 분리된 화학식 I의 생성물이 용융물의 형태로 수득될 수 있고 이러한 형태로 저장될 수 있다는 것이다. 대조적으로, 산업적 규모의 제조의 경우에서, 잔류수를 제거하기 위한 건조 공정이 한 주 이하 지속될 수 있으므로, 무수 생성물의 형태로 화학식 I의 화합물의 분리는 어렵고 시간 소모적이다.
제조 실시예:
화학식 4.01의 2-(5-클로로퀴놀린-8-일옥시)-1-메틸헥실 에스테르의 제조
교반 용기 중의 톨루엔 1400kg 및 N-메틸피롤리돈 3200kg 중의 5-클로로-8-하이드록시퀴놀린(약 70%, 결정수 함유) 1705kg(약 0.95당량)의 혼합물에 42 내지 45℃의 온도에서 일부의 첨가가 pH 점프가 0.5를 초과하여 상승되면서 pH가 13 미만이 될때까지 30% 수성 수산화나트륨(약 740 내지 840kg)을 가한다. 수성 수산화나트륨의 소비로부터 계산된 5-클로로-8-하이드록시퀴놀린의 양을 N-메틸피롤리돈 200kg에 가하여 총량이 1당량(약 63kg)이 되게 한다. 물을 사용하여 공비 증류시킨 후, 탄산칼륨(약 97kg, 사용되는 5-클로로-8-하이드록시퀴놀린의 총량을 기준으로 하여 0.1당량에 상응)을 가한다. 클로로아세트산 1-메틸헥실 에스테르 1.02 당량을 78 내지 82℃의 온도에서 25 내지 30kPa의 압력하에 반응 혼합물에 가한다.반응이 완결되고 용매를 120℃의 온도 이하로 진공 중에서 증류시킨 후, 80% 아세트산 80kg을 80 내지 95℃에서 가한다. 탈염수 4500ℓ를 80 내지 95℃의 온도에서 가한다. 층을 분리한 후, 80 내지 95℃의 온도에서 하부 생성물 용융물을 제2 반응기에서 80 내지 95℃의 온도에서 탈염수 3700ℓ로 분리한다. 층을 분리한 후, 80 내지 95℃의 온도에서 하부 생성물 용융물을 추가의 반응기로 분리하고, 용해된 형태로 남아있는 잔류수를 생성물 용융물로부터 80 내지 115℃의 온도에서 진공 중에서 증류한다. 함량이 95%인 2-(5-클로로퀴놀린-8-일옥시)-1-메틸헥실 에스테르 2310kg(5-클로로-8-하이드록시퀴놀린을 기준으로 하여, 이론치의 94%)을 수득한다.
본 발명에 따르는 방법은 표 1에 나타낸 화합물의 제조에 특히 적합하다.
본 발명에 따르는 방법은 화학식 4.01의 화합물의 제조에 매우 특히 적합하다.
Claims (2)
- 화학식 II의 화합물의 반응되는 양의 대부분을 물과의 공비 혼합물을 형성할 수 있는 하나 이상의 유기 용매와 하나 이상의 비양성자성-이극성 용매를 포함하는 용매 혼합물 속으로 도입시키는 단계(a),화학식 II의 화합물의 총량의 대부분에 상당하는 양의 수성 강염기를 계량하는 단계(b),화학식 II의 화합물의 반응되는 양의 나머지 부분을 가하는 단계(c),나머지 부분에 적어도 상당하는 양의 약염기를 가하는 단계(d),공비 증류시킴으로써 반응 혼합물로부터 물을 제거하는 단계(e),화학식 III의 화합물을 가하는 단계(f) 및반응 혼합물로부터 생성된 화학식 I의 화합물을 분리하는 단계(g)를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.화학식 I화학식 II화학식 III위의 화학식 I 내지 III에서,R1은 수소 또는 염소이고,R2는 수소, C1-C8알킬, 또는 C1-C6알콕시 또는 C3-C6알케닐옥시에 의해 치환된 C1-C8알킬이다.
- 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이, 반응 단계(f)의 완결 후에, 생성물 용융물로부터 용매를 증류하고, 생성물 용융물을 물을 사용하여 추출한 다음, 생성물 용융물로부터 수성 상을 분리함으로써 반응 혼합물로부터 분리되는 방법.
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