TWI230154B - Process for the preparation of quinoline derivatives - Google Patents
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Description
五、發明說明（f)
本發明關於一種使t羥基喹咐與氯乙酸酯反應以製備 喹啉衍生物之方法。 用於保護裁培植物防止除草劑的植物毒性作用之喹啉 衍生物係爲已知的，例如由ΕΡ-Α-0 094 349和US-A-5 441 922。 依ΕΡ-Α-0 094 349，可藉由於鹼的存在下，在鈍性溶 劑中，於高溫使8_羥基喹啉與氯乙酸酯反應以製備該喹啉 衍生物。所獲得的產率係不令人滿意的，尤其就大規模製 備這些化合物而言。再者，於該製程中會形成不宜的副產 品，例如醇類，其明顯地影響產物的品質。 本發明之目的因此在於提供一種製備喹啉衍生物之方 法，其之特色爲高產率及良好的產物品質且能避免已知方 法的缺點。 本發明用於製備式I化合物之方法 (I)， Ο _ CH2 —|j— Ο — R 2 Ο 其中 1係氫或氯，及 R2係氨、Ci-Cs院基或經Ci-C6院氧基或C3-C6嫌氧基 所取代的Ci-Cs烷基，包括 a)將大部分量之欲被反應的式Π化合物導入一溶劑混合物 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線赢 A7 B7 1230154 五、發明說明（V ) 內，此溶劑混合物包括至少一種能與水形成共沸物的有 機溶劑及至少一種非質子性偶極溶劑；
CI
OH b) 計量送入一種強鹼水，量爲均等於式II化合物之總量 的大部分； c) 添加其餘部分量之欲被反應的式Η化合物； d) 添加弱鹼，量爲至少均等於其餘部分； e) 藉由共沸蒸餾以從反應混合物移除水； f) 添加式III化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) cl ππο ο 其中R2係如式I中所定義；及 g)由反應混合物中分離出所產生的式I化合物。 可藉由從水中沈澱及過濾，接著乾燥，而分離出式I 化合物。特佳者爲在完成反應步驟0後，蒸餾出溶劑，較 佳爲在減壓下，尤其在真空中，而由反應混合物分離出式 I化合物。在蒸餾出溶劑後，較佳爲將少量的醋酸加到產 物熔體以中和過量的鹼，然後加水以便移除鹽。分離出水 相，及用水再度萃取有機產物相。較佳爲在溫度80°C至反 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1230154 _-_— B7 五、發明說明（） 應混合物的沸點，尤其在溫度90至95°C，進行該用水的 萃取。 在已經分離出第二水相後，可於減壓下，尤其在真空 中，蒸餾出仍溶在產物熔體內的水。 本發明方法中所用的式II之起始化合物係分成兩部分 。主要部分(大部分），較佳爲0.70至0.98莫耳當量(於1 莫耳當量的總量中），尤其0.95莫耳當量，係用在製程開 始時當作最初加料；而其餘部分係在添加強鹼後才加入。 在添加之前，其餘部分較佳係製成一種在非質子性偶極性 溶劑尤其N-甲基吡咯啶酮中的漿體。有利地，使用與式II 化合物總量之大部分者所用的相同溶劑。 弱鹼的添加量係均等於其餘部分或爲過量，較佳爲1 至3莫耳當量，尤其2莫耳當量，以式II化合物的其餘部 分爲基準。 能與水形成共沸物的有機溶劑例如是甲苯或二甲苯或 其混合物，較佳甲苯。 具有非質子-偶極性的溶劑例如爲N-甲基吡咯啶酮、 二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺及乙腈或其混合物，較佳N-甲基吡咯啶酮。 在本發明的上下文中，強鹼較佳是鹼金屬和鹼土金屬 的氫氧化物，尤其氫氧化鈉和氫氧化鉀。 在本發明的上下文中，弱鹼較佳是鹼金屬和鹼土金屬 的碳酸鹽，尤其碳酸鈉和碳酸鉀。 所計量送入的式III化合物係爲均等於所用的式Π化 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---I----I---i —丨丨丨丨丨訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230154 a7 ___B7____ 五、發明說明（Ll ) 合物之總量或稍微過量。較佳使用稍微過量的式III化合物 ，尤其是1.01至1.1當量，更尤其是1.01至1.03當量， 特別尤其是1·〇2當量。式II化合物與式III化合物的反應 較佳係在減壓下進行，尤其在10至50kPa的壓力，更尤其 在 25kPa。 在室溫，或較佳在高溫，尤其在40至50°C，更尤其 是在42至45°C，添加強鹼。 式II化合物與式III化合物在高溫反應，較佳在75至 85°C，尤其 78 至 80°C。 本發明方法具有優於先前技藝的許多優點。在乾燥狀 態時，當作起始材料的式II化合物僅能非常困難地被處理 ，因爲會形成極大量的粉塵。爲此緣故，化合物通常係以 含結晶水的形式來儲存，且通常亦可由市場上取得該形式( 水含量通常約30至50%)。所用的式II化合物之水含量通 常會大變動的，因此在與甲苯共沸蒸餾後，必須測量混合 物中式II化合物的正確含量，否則不能十分準確地計算出 所用的其它反應物之量，而因此可能計量送入過量或不足 量者，導致產率的明顯損失及/或產物品質的降低。本發明 方法藉由以下簡單方式的特殊方法程序來避免該些缺點。 在製程開始時，使用一部分的式II起始化合物當作最 初加料，及將強鹼計量送入直到式II化合物已經定量地轉 化成爲對應的鹽爲止。在添加鹼的期間，持續測量pH。該 時間點可由pH曲線的跳動而認出(pH>13，即在轉化成爲 鹽後會出現游離羥基離子）。以已知的強鹼之消耗爲基礎， 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1230154 A7 ___B7 _____ 五、發明說明（$ ) 可準確地計算出其它起始材料的量。 本發明的更進一步優點在於：可獲得呈熔體形式的式 I之分離產物，且亦可以該形式來儲存。對照下’若將式I 化合物分離成爲乾產物形式，則係費勞力且費時間的，因 爲在產業規模的製備時，移除殘餘水的乾燥製程可能長達 一星期。 製備例： 忒4.01的2-(5-氯喹瞅-8-某氩某)-1-甲基己酯之製備
CI 於攪拌容器內，在溫度42至45°c，於1705公斤(約 〇·15當量)的5-氯-8-羥基喹啉(約70%，含結晶水)在1400 公斤甲苯和32〇0公斤Ν-甲基吡咯啶酮中的混合物內，逐 部分添加30%氫氧化鈉水溶液直到ΡΗ>0·5的跳升爲止，同 時pH係>13(約740至840公斤）。然後將由氫氧化鈉水溶 液之消耗量所g十算出的氯經基隆琳量加到200公斤 N-甲基吡咯啶酮中，俾總量爲1當量(約63公斤）。在共沸 蒸餾出水後，添加碳酸鉀(約97公斤，相當於0.1當量， 以5-氯_8_羥基喹啉的總用量爲基礎）。然後，於溫度78 至82°C及壓力25至30kPa，將1.02當量的氯乙酸1-甲基 己酯加到反應混合物內。在完成反應且已在真空中及高至 ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公爱) " 1230154 A7 ___Β7 五、發明說明（b ) 120°C溫度中蒸餾出溶劑後，於溫度80-95°C添加80公斤 80%乙酸，然於於溫度80-95°C添加4500公升去礦質水。 在層分離後，使所分離出的溫度爲80-95°C之下部產物熔 體進入在第二反應器中的溫度爲80-95°C之3700公升去礦 質水內。在層分離後，使所分離出的溫度爲80-95°C之下 部產物熔體進入另一反應器內，及在真空中和溫度80至 115°C由產物熔體中蒸餾出其餘溶解形式的的殘留水。獲得 2310公斤(理論値的94%，以5_氯冬羥基喹啪爲基礎)95% 含量的2-(5-氯喹啉-8-基氧基)-1-甲基己酯。 本發明的方法係特別適合於製備以下表1中所示的化 合物： 表1 :式I化合物：
Ο 化合物號數 Ri r2 4.01 Cl -CH(CH3)-n.C5Hn 4.02 Cl -CH(CH3)-CH2OCH2CH=CH2 4.03 Cl H 4.04 Cl 11-C4H9 本發明的方法係非常特別適合於製備化合物第4.01號 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f 訂---------線！
Claims (1)
- 六、申請專利範圍1.一種製備式I化合物之方法 R0-R (I)， 0 —CH, 0 其中1係氫或氯，及 R2係氫、C^-Cs烷基或經c「c6烷氧基或c3-c6烯氧基 所取代的CrCs烷基，該方法包括 a)將0.70至0.98莫耳當量之欲被反應的式II化合物導入 一溶劑混合物內，此溶劑混合物包括至少一種能與水形 (II) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) CIN OH 成共沸物的有機溶劑及至少一種非質子性偶極溶劑； b) 計量送入一種強鹼水，量爲均等於式II化合物之總當量 的大部分； c) 添加其餘部分量之欲被反應的式II化合物； d) 添加弱鹼，量爲至少均等於式Π化合物之其餘部分； e) 藉由共沸蒸餾以從反應混合物移除水； f) 添加式III化合物 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1230154 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 Cl· CH. ϊ O-R (111) 其中R2係如式i中所定義；及 g)由反應混合物中分離出所產生的式I化合物。 2.如申請專利範圍第1項之方法，其中將式I化合物 由反應混合物中分離出來，係藉由在完成反應步驟f)後， 由產物熔體中蒸餾出溶劑，用水萃取產物熔體，然後由產 物熔體中分離出水相。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
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