JP3955814B2 - キノリン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、８−ヒドロキシキノリンをクロロ酢酸エステルと反応させることによる、キノリン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
除草剤の植物毒作用から栽培植物を保護するために使用されるキノリン誘導体は、例えば、ＥＰ−Ａ−０ ０９４ ３４９、及びＵＳ−Ａ−５ ４４１ ９２２号から知られている。
ＥＰ−Ａ−０ ０９４ ３４９によれば、このようなキノリン誘導体は、８−ヒドロキシキノリンをクロロ酢酸誘導体と塩基の存在下、不活性溶媒中、高温で反応させることにより製造されうる。得られる収率は、特に、上記化合物の大規模製造に関して、満足いくものではない。さらに、生成物の品質をかなり低下させる、不所望の副生成物、例えば、アルコールが、上記方法において形成される。
【０００３】
本発明の目的は、それ故、高収率、及び生成物の高品質により区別され、かつ、上記の知られた方法の欠点を回避する、キノリン誘導体の製造方法を提供することである。
【０００４】
以下の式（Ｉ）：
【化４】
｛式中、Ｒ1 が水素又は塩素であり、そして
Ｒ2 が水素、Ｃ1 −Ｃ8 アルキル、又はＣ1 −Ｃ8 アルキルであって、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ又はＣ3 −Ｃ6 アルケニルオキシにより置換されたものである。｝により表される化合物の本発明に係る製造方法は、以下のステップ：
ａ）以下の式（II）：
【化５】
により表される化合物の、反応すべき量の大部分を、水と共沸混合物を形成することができる少なくとも１の有機溶媒、及び少なくとも１の非プロトン−双極性溶媒を含む溶媒混合物中に、導入し；
ｂ）上記式（II）の化合物の全量の中の上記大部分に当量の水性強塩基を計量添加し；
ｃ）上記式（II）の化合物の、反応すべき量の残りの部分を添加し；
ｄ）上記残りの部分に少なくとも当量の量の弱塩基を添加し；
ｅ）共沸蒸留により上記反応混合物から水を除去し；
ｆ）以下の式（III ）：
【化６】
｛式中、Ｒ2 は式（Ｉ）に関して定義したものである。｝により表される化合物を添加し；そして
ｇ）上記反応混合物から、生じた式（Ｉ）の化合物を単離する、
を含む。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、水から沈澱させ、そして濾過することにより単離されることができ、その後、乾燥される。反応ステップｆ）の完結後、好ましくは減圧下、特に真空下で、上記溶媒を留去することにより、上記反応混合物から、式（Ｉ）の化合物を単離することが特に好ましい。上記溶媒を留去後、少量の酢酸が、過剰の塩基を中和するために、好ましくは、上記生成物溶融物に添加され、そして次に、上記塩を除去するために、水が添加される。上記水相は分離され、そして有機相は再び水で抽出される。水による抽出は、好ましくは８０℃から上記反応混合物の沸点までの温度で、特に９０〜９５℃の温度で行われる。
【０００６】
第２の水相が分離された後、上記生成物溶融物中に未だ溶解している水を、減圧下、特に真空下で留去することができる。
【０００７】
式（II）の出発化合物は、本発明に係る方法においては、２分割して（２部分で）使用される。大部分、好ましくは、（合計１モル当量の）好ましくは０．７０〜０．９８モル当量、特に０．９５モル当量が、本方法の開始時に最初のチャージとして使用され、そして残りの部分が、上記強塩基の添加後に、添加される。添加される前には、上記残りの部分は、好ましくは、非プロトン−双極性の特性を有する溶媒、特に、Ｎ−メチルピロリドン中でスラリーにされる。上記式（II）の化合物の全体量の上記大部分のために既に使用された溶媒と同一の溶媒を使用することが有利である。
【０００８】
上記弱塩基は、上記残りの部分と当量か又は過剰の量で、好ましくは、式（II）の化合物の残りの量に基づき、好ましくは、１〜３モル当量、特に２モル当量で、添加される。
水と共沸混合物を形成することができる有機溶媒は、例えば、トルエン又はキシレン又はその混合物、好ましくはトルエルである。
【０００９】
非プロトン−双極性の特性を有する溶媒は、例えば、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、及びアセトニトリル又はその混合物、好ましくはＮ−メチル−ピロリドンである。
本発明において、強塩基は、好ましくは、アルカリ金属、及びアルカリ土類金属の水酸化物、特に、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムである。
【００１０】
本発明において、弱塩基は、アルカリ金属、及びアルカリ土類金属の炭酸塩、特に、炭酸ナトリウム、及び炭酸カリウムである。
式（III ）の化合物は、使用する式（II）の化合物の全体量に対して当量又は僅かに過剰な量で添加される。僅かに過剰の、特に１．０１〜１．１当量の、より特に１．０１〜１．０３当量の、ひじょうに特に１．０２当量の式（III ）の化合物を使用することが好ましい。式（II）の化合物と式（III ）の化合物の反応は、好ましくは、減圧下、特に１０〜５０kPa の圧力、より特に２５kPa の圧力で行われる。
【００１１】
強塩基は、室温で、又は好ましくは、高温で、特に４０〜５０℃の、より特に、４２〜４５℃の温度で、添加される。
式（II）の化合物を、高温で、好ましくは、７５〜８５℃の、特に７８〜８０℃の温度で、式（III ）の化合物と反応させる。
【００１２】
本発明に係る方法は、従来技術上に比較して多くの利点を有する：乾燥状況では、出発材料として使用される式（II）の化合物は、極めて困難な状態でのみ取り扱われることができる。なぜなら、極めて多量のダストが形成されるからである。このために、上記化合物は、通常、結晶化からの水を含む形態で保存され、そしてまた、それは通常、その形態で商業的に入手可能である（水分含量は、一般に、約３０〜５０％）。使用される式（II）の化合物の水分含量は、一般に高く変動するので、トルエンとの共沸蒸留後、上記混合物中の式（II）の化合物の正確な含有量を決定することが必要であり；その他の方法でも、使用される他の反応体は、十分に正確に計算されることができず、そしてそれ故、過剰な又は不十分な量が計量添加されて、収率のかなりの低下、及び／又は生成物の品質の低下をもたらす。本発明に係る方法は、以下の簡単なやり方で特別な方法手順によって、上記の欠点を回避する。
【００１３】
本方法の開始時に、式（II）の出発化合物の一部を最初のチャージとして使用し、そして式（II）の化合物がその対応の塩に定量的に変換されるまで、強酸を計量添加する。そのpHを上記塩基の添加の間、連続して計測するとき、その時点は、そのpH曲線のジャンプ（pH＞１３、すなわち遊離のヒドロキシル・イオンは、上記塩への変換が完結した後に、現れる）により簡単に認識されうる。強塩基の知られた消費に基づき、その後、他の出発材料の量を正確に計算することができる。
【００１４】
本発明に係る方法のさらなる利点は、単離された式（Ｉ）の生成物が、溶融物の形態で得られ、そしてまたその形態で保存されることができるということである。乾燥生成物の形態での式（Ｉ）の化合物の単離は、これに反して、やっかいであり、かつ、時間がかかる。なぜなら、工業的規模での製造の場合、残存水を除去するための乾燥方法は、１週間まで続くことができるからである。
【００１５】
製造実施例：
式（４．０１）の２−（５−クロロキノリン−８−イルオキシ）−１−メチルヘキシル・エステルの製造：
【化７】
【００１６】
撹拌容器内の１４００kgのトルエンと３２００kgのＮ−メチルピロリドン中の１７０５kg（約０．９５当量）の５−クロロ−８−ヒドロキシキノリンの混合物（約７０％、結晶化からの水を含有する）に、４２〜４５℃の温度で、一部分の添加が＞０．５のpHのジャンプを生じさせ、そして同時に、そのpHが＞１３であるまで、分割して３０％水酸化ナトリウム（約７４０〜８４０kg）を、添加する。水性水酸化ナトリウムの消費から計算された５−クロロ−８−ヒドロキシキノリンの量（約６３ kg ）を、次に、２００kgのＮ−メチルピロリドンに添加して、５−クロロ−８−ヒドロキシキノンの合計量を１当量にする。水を共沸蒸留により除去した後、使用した５−クロロ−８−ヒドロキシキノリンの合計量に基づき、（０．１当量に対応する、約９７kgの）炭酸カリウムを添加する。次に、１．０２当量のクロロ酢酸１−メチルヘキシル・エステルを、７８〜８２℃の温度、及び２５〜３０kPa の圧力で、上記混合物に添加する。上記反応が完結し、そして上記溶媒が真空下、１２０℃の温度まで留去された後、８０kgの８０％酢酸を８０〜９５℃で添加する。
【００１７】
次に、４５００リッターの脱イオン水を８０〜９５℃の温度で添加する。相分離させた後、下相の、８０〜９５℃の温度における生成物溶融物を分離して、第２の反応容器内の８０〜９５℃の温度における３７００リッターの脱イオン水に入れる。相分離させた後、下相の、８０〜９５℃の温度における生成物溶融物を分離して、さらなる反応容器に入れ、そして溶解した形態で残存する残存水を、８０〜１１５℃の温度で真空下、上記生成物溶融物から留去する。９５％の含有量を有する２−（５−クロロキノリン−８−イルオキシ）−１−メチルヘキシル・エステル２３１０kg（５−クロロ−８−ヒドロキシキノリンに基づき、理論値の９４％）が、得られる。
【００１８】
本発明に係る方法は、以下の表１に示す化合物の製造のために、特に好適である：
【００１９】
表１：式（Ｉ）の化合物：
【表１】
【００２０】
本発明に係る方法は、化合物番号４．０１の製造のために極めて好適である。
本発明は、８−ヒドロキシキノリンをクロロ酢酸エステルと反応させることによる、キノリン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
除草剤の植物毒作用から栽培植物を保護するために使用されるキノリン誘導体は、例えば、ＥＰ−Ａ−０ ０９４ ３４９、及びＵＳ−Ａ−５ ４４１ ９２２号から知られている。
ＥＰ−Ａ−０ ０９４ ３４９によれば、このようなキノリン誘導体は、８−ヒドロキシキノリンをクロロ酢酸誘導体と塩基の存在下、不活性溶媒中、高温で反応させることにより製造されうる。得られる収率は、特に、上記化合物の大規模製造に関して、満足いくものではない。さらに、生成物の品質をかなり低下させる、不所望の副生成物、例えば、アルコールが、上記方法において形成される。
【０００３】
本発明の目的は、それ故、高収率、及び生成物の高品質により区別され、かつ、上記の知られた方法の欠点を回避する、キノリン誘導体の製造方法を提供することである。
【０００４】
以下の式（Ｉ）：
【化４】
Ｒ2 が水素、Ｃ1 −Ｃ8 アルキル、又はＣ1 −Ｃ8 アルキルであって、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ又はＣ3 −Ｃ6 アルケニルオキシにより置換されたものである。｝により表される化合物の本発明に係る製造方法は、以下のステップ：
ａ）以下の式（II）：
【化５】
ｂ）上記式（II）の化合物の全量の中の上記大部分に当量の水性強塩基を計量添加し；
ｃ）上記式（II）の化合物の、反応すべき量の残りの部分を添加し；
ｄ）上記残りの部分に少なくとも当量の量の弱塩基を添加し；
ｅ）共沸蒸留により上記反応混合物から水を除去し；
ｆ）以下の式（III ）：
【化６】
ｇ）上記反応混合物から、生じた式（Ｉ）の化合物を単離する、
を含む。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、水から沈澱させ、そして濾過することにより単離されることができ、その後、乾燥される。反応ステップｆ）の完結後、好ましくは減圧下、特に真空下で、上記溶媒を留去することにより、上記反応混合物から、式（Ｉ）の化合物を単離することが特に好ましい。上記溶媒を留去後、少量の酢酸が、過剰の塩基を中和するために、好ましくは、上記生成物溶融物に添加され、そして次に、上記塩を除去するために、水が添加される。上記水相は分離され、そして有機相は再び水で抽出される。水による抽出は、好ましくは８０℃から上記反応混合物の沸点までの温度で、特に９０〜９５℃の温度で行われる。
【０００６】
第２の水相が分離された後、上記生成物溶融物中に未だ溶解している水を、減圧下、特に真空下で留去することができる。
【０００７】
式（II）の出発化合物は、本発明に係る方法においては、２分割して（２部分で）使用される。大部分、好ましくは、（合計１モル当量の）好ましくは０．７０〜０．９８モル当量、特に０．９５モル当量が、本方法の開始時に最初のチャージとして使用され、そして残りの部分が、上記強塩基の添加後に、添加される。添加される前には、上記残りの部分は、好ましくは、非プロトン−双極性の特性を有する溶媒、特に、Ｎ−メチルピロリドン中でスラリーにされる。上記式（II）の化合物の全体量の上記大部分のために既に使用された溶媒と同一の溶媒を使用することが有利である。
【０００８】
上記弱塩基は、上記残りの部分と当量か又は過剰の量で、好ましくは、式（II）の化合物の残りの量に基づき、好ましくは、１〜３モル当量、特に２モル当量で、添加される。
水と共沸混合物を形成することができる有機溶媒は、例えば、トルエン又はキシレン又はその混合物、好ましくはトルエルである。
【０００９】
非プロトン−双極性の特性を有する溶媒は、例えば、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、及びアセトニトリル又はその混合物、好ましくはＮ−メチル−ピロリドンである。
本発明において、強塩基は、好ましくは、アルカリ金属、及びアルカリ土類金属の水酸化物、特に、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムである。
【００１０】
本発明において、弱塩基は、アルカリ金属、及びアルカリ土類金属の炭酸塩、特に、炭酸ナトリウム、及び炭酸カリウムである。
式（III ）の化合物は、使用する式（II）の化合物の全体量に対して当量又は僅かに過剰な量で添加される。僅かに過剰の、特に１．０１〜１．１当量の、より特に１．０１〜１．０３当量の、ひじょうに特に１．０２当量の式（III ）の化合物を使用することが好ましい。式（II）の化合物と式（III ）の化合物の反応は、好ましくは、減圧下、特に１０〜５０kPa の圧力、より特に２５kPa の圧力で行われる。
【００１１】
強塩基は、室温で、又は好ましくは、高温で、特に４０〜５０℃の、より特に、４２〜４５℃の温度で、添加される。
式（II）の化合物を、高温で、好ましくは、７５〜８５℃の、特に７８〜８０℃の温度で、式（III ）の化合物と反応させる。
【００１２】
本発明に係る方法は、従来技術上に比較して多くの利点を有する：乾燥状況では、出発材料として使用される式（II）の化合物は、極めて困難な状態でのみ取り扱われることができる。なぜなら、極めて多量のダストが形成されるからである。このために、上記化合物は、通常、結晶化からの水を含む形態で保存され、そしてまた、それは通常、その形態で商業的に入手可能である（水分含量は、一般に、約３０〜５０％）。使用される式（II）の化合物の水分含量は、一般に高く変動するので、トルエンとの共沸蒸留後、上記混合物中の式（II）の化合物の正確な含有量を決定することが必要であり；その他の方法でも、使用される他の反応体は、十分に正確に計算されることができず、そしてそれ故、過剰な又は不十分な量が計量添加されて、収率のかなりの低下、及び／又は生成物の品質の低下をもたらす。本発明に係る方法は、以下の簡単なやり方で特別な方法手順によって、上記の欠点を回避する。
【００１３】
本方法の開始時に、式（II）の出発化合物の一部を最初のチャージとして使用し、そして式（II）の化合物がその対応の塩に定量的に変換されるまで、強酸を計量添加する。そのpHを上記塩基の添加の間、連続して計測するとき、その時点は、そのpH曲線のジャンプ（pH＞１３、すなわち遊離のヒドロキシル・イオンは、上記塩への変換が完結した後に、現れる）により簡単に認識されうる。強塩基の知られた消費に基づき、その後、他の出発材料の量を正確に計算することができる。
【００１４】
本発明に係る方法のさらなる利点は、単離された式（Ｉ）の生成物が、溶融物の形態で得られ、そしてまたその形態で保存されることができるということである。乾燥生成物の形態での式（Ｉ）の化合物の単離は、これに反して、やっかいであり、かつ、時間がかかる。なぜなら、工業的規模での製造の場合、残存水を除去するための乾燥方法は、１週間まで続くことができるからである。
【００１５】
製造実施例：
式（４．０１）の２−（５−クロロキノリン−８−イルオキシ）−１−メチルヘキシル・エステルの製造：
【化７】
撹拌容器内の１４００kgのトルエンと３２００kgのＮ−メチルピロリドン中の１７０５kg（約０．９５当量）の５−クロロ−８−ヒドロキシキノリンの混合物（約７０％、結晶化からの水を含有する）に、４２〜４５℃の温度で、一部分の添加が＞０．５のpHのジャンプを生じさせ、そして同時に、そのpHが＞１３であるまで、分割して３０％水酸化ナトリウム（約７４０〜８４０kg）を、添加する。水性水酸化ナトリウムの消費から計算された５−クロロ−８−ヒドロキシキノリンの量（約６３ kg ）を、次に、２００kgのＮ−メチルピロリドンに添加して、５−クロロ−８−ヒドロキシキノンの合計量を１当量にする。水を共沸蒸留により除去した後、使用した５−クロロ−８−ヒドロキシキノリンの合計量に基づき、（０．１当量に対応する、約９７kgの）炭酸カリウムを添加する。次に、１．０２当量のクロロ酢酸１−メチルヘキシル・エステルを、７８〜８２℃の温度、及び２５〜３０kPa の圧力で、上記混合物に添加する。上記反応が完結し、そして上記溶媒が真空下、１２０℃の温度まで留去された後、８０kgの８０％酢酸を８０〜９５℃で添加する。
【００１７】
次に、４５００リッターの脱イオン水を８０〜９５℃の温度で添加する。相分離させた後、下相の、８０〜９５℃の温度における生成物溶融物を分離して、第２の反応容器内の８０〜９５℃の温度における３７００リッターの脱イオン水に入れる。相分離させた後、下相の、８０〜９５℃の温度における生成物溶融物を分離して、さらなる反応容器に入れ、そして溶解した形態で残存する残存水を、８０〜１１５℃の温度で真空下、上記生成物溶融物から留去する。９５％の含有量を有する２−（５−クロロキノリン−８−イルオキシ）−１−メチルヘキシル・エステル２３１０kg（５−クロロ−８−ヒドロキシキノリンに基づき、理論値の９４％）が、得られる。
【００１８】
本発明に係る方法は、以下の表１に示す化合物の製造のために、特に好適である：
【００１９】
表１：式（Ｉ）の化合物：
【表１】
本発明に係る方法は、化合物番号４．０１の製造のために極めて好適である。
Claims (2)
- 以下の式（Ｉ）：
Ｒ2 が水素、Ｃ1 −Ｃ8 アルキル、又はＣ1 −Ｃ8 アルキルであって、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ又はＣ3 −Ｃ6 アルケニルオキシにより置換されたものである。｝により表される化合物の製造方法であって、以下のステップ：
ａ）以下の式（II）：
ｂ）上記式（II）の化合物の全量の中の上記大部分に当量の水性強塩基を計量添加し；
ｃ）上記式（II）の化合物の、反応すべき量の残りの部分を添加し；
ｄ）共沸蒸留により上記反応混合物から水を除去し；
ｅ）上記残りの部分に少なくとも当量の量の弱塩基を添加し；
ｆ）以下の式（III ）：
ｇ）上記反応混合物から、生じた式（Ｉ）の化合物を単離する、
を含む前記方法。 - 前記式（Ｉ）の化合物が、反応ステップｆ）の完結後、前記生成物溶融物から前記溶媒を留去し、前記生成物溶融物を水で抽出し、そして次に、前記生成物溶融物から上記水相を分離する、ことにより前記反応混合物から単離される、請求項１に記載の方法。
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| PCT/EP2001/007258 WO2002000625A2 (en) | 2000-06-28 | 2001-06-26 | Process for the preparation of quinoline derivatives |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| JP2002505373A Expired - Lifetime JP3955814B2 (ja) | 2000-06-28 | 2001-06-26 | キノリン誘導体の製造方法 |
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