JP2008266353A - ５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインの製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインの新規な製造方法を提供する。
【解決手段】従来の５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインの製造方法は、グリオキシル酸アルキルエステルとＮ−メチル尿素を反応させる方法であり、１−メチル体と３−メチル体の両方が生成するため、その分離のための煩雑な処理が必要であり、収率の低下等の問題もあった。本発明の５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインの新規な製造方法は、簡単に行える１−メチルヒダントインの臭素化物を加水分解する方法であり、１−メチル体のみ生成するため、製造工程が簡素化でき収率が高いという利点を有するため、有用性が高いものである。
【選択図】なし

Description

本発明は、医薬として有用な５−ヒドロキシ−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（以下、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインと称する）の新規結晶形及びその製造方法に関する。

５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインは植物生長調整剤（特許文献１）、血糖低下剤、利尿剤（特許文献２）、脂質低下剤（特許文献３）、腎機能改善剤（特許文献４）、活性酸素・フリーラジカル消去剤（特許文献５）、難治性血管炎治療剤（特許文献６）、低アルブミン血症改善剤（特許文献７）等として有用であることが知られており、その製造方法は特開昭５７−１１４５７８号公報（特許文献１）、特開昭６０−１８８３７３号公報（特許文献２）及び特開昭６１−１２２２７５号公報（特許文献８）に開示されている。前記公報に開示されている製造方法においては、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインは酢酸エチルから再結晶されている。

酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、エタノール／ヘキサン混液、テトラヒドロフラン／クロロホルム混液等の有機溶媒から再結晶した試料につき、赤外吸収スペクトルや粉末Ｘ線回折で分析した結果、いずれの場合も同一の結晶形であることが確認され、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインには結晶多型が存在しないと考えられていた。そしてアセトンから再結晶して得られたこの結晶形における残留溶媒を分析したところ、約１３００乃至１７００ｐｐｍのアセトンが残留溶媒として検出された。そこで、加熱乾燥やスプレードライ法を用いた乾燥等による残留溶媒の除去方法を検討したが、除去することはできなかった。

特開昭５７−１１４５７８号公報（２頁） 特開昭６０−１８８３７３号公報（３頁） 特開昭６２−４５５２５号公報 特開平３−７２４６３号公報 特開平９−２２７３７７号公報 特開２０００−２１２０８３号公報 特開２００２−２４１２８３号公報 特開昭６１−１２２２７５号公報（４頁）

医薬品に使用する化合物では、有害な残留溶媒等はできるだけ少なくするのが好ましい。特に腎不全患者においては、腎機能障害によって老廃物や有害物質が排出されずに体内に蓄積されてしまうため、腎不全用薬などの薬剤については、有害な残留溶媒等は極力少なくするべきである。しかし、上述したようにアセトンや酢酸エチル等の有機溶媒を用いて５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインを再結晶した場合は、かなりの量の再結晶溶媒が残留してしまうため、高い安全性が要求される医薬品、特に腎不全用薬の原料としては好ましいものではなかった。従って、残留溶媒を実質的に含有しない精製物を得ることが求められていた。

これまで５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインは酢酸エチルやアセトン等の有機溶媒で再結晶が行われていた。その理由は、該化合物が極めて水に溶けやすく水からの再結晶は常識では考えられなかったからである。しかし、本発明者らは、医薬品として更に好適な５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインの精製物を得るため様々な研究を行った結果、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインのわずか半量の水を用いることによって再結晶できることを見出し、実質的に有機溶媒の残留がない精製物を得ることに成功した。

前述の如く、種々の有機溶媒で再結晶して得られた５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインは同一の結晶形（以下、Ｉ型結晶形と称する）であることが確認されていた。ところが大量合成において水から再結晶して得られた結晶は、赤外吸収スペクトルおよび粉末Ｘ線回折の分析結果により、これまでの結晶形とは異なる新規な結晶形（以下、II型結晶形と称する）であることが判明した。この新規なII型結晶形は実質的に有機溶媒の残留がないばかりでなく、充分な安定性を有し、また嵩密度が高く製剤化に有利であり、さらに付着性が低いなど製造時における好ましい特性を有していた。本発明の目的は、実質的に有機溶媒の残留がなく、医薬品としての安全性に優れ、更に製造・製剤化にも適した５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインの新規結晶形を提供することにある。

水から再結晶して得られた本発明５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインの新規なII型結晶形は、実質的に有機溶媒の残留がないばかりでなく、充分な安定性を有し、また嵩密度が高く製剤化に有利であり、さらに付着性が低いなど製造時における好ましい特性を有するものであり、高い安全性が要求される腎不全用薬等の医薬品の原料として、非常に有用性が高いものである。

本発明は、実質的に有機溶媒の残留がない５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインの新規結晶形に関する。ここで、「実質的に有機溶媒の残留がない」とは、通常の残留有機溶媒の測定法、例えば日本薬局方（第十四改正）の「残留溶媒試験法」に記載されたガスクロマトグラフ法などにより測定するとき、残留有機溶媒が検出限界（１ｐｐｍ）以下であることを示す。

本発明５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン新規結晶形（II型結晶形）は、次のような再結晶方法を用いて製造することができる。前掲の公報等に開示されている公知の製造方法により製造したＩ型結晶形５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインを水に溶解し、再結晶させることによりII型結晶形５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインを製造することができる。５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインは水溶性が極めて高いため、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインと再結晶溶媒である水との比は約２：１（重量比）が好ましいが、この比率は適宜増減可能である。再結晶の際には、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインに適量の水を加え、約５０℃以上に加温して溶解させ、次いで溶液を冷却して結晶を析出させ、II型結晶形を得ることができる。本発明II型結晶形は水以外の有機溶媒等による再結晶においては生成されない結晶形である。

アセトンや酢酸エチル等の有機溶媒で再結晶して得られる従来のＩ型結晶形と水から再結晶して得られる新規なII型結晶形は、赤外吸収スペクトルまたはＸ線回折によって区別することができる。赤外吸収スペクトル測定法は、医薬品の確認試験として繁用されている方法であり、例えば、日本薬局方（第十四改正）に記載されている「赤外吸収スペクトル測定法」に準じて実施することができる。この日本薬局方に従って、フーリエ変換形赤外分光光度計を用いて、赤外吸収スペクトル測定法の臭化カリウム錠剤法で測定するとき、本発明II型結晶形は、３４０６ｃｍ^-1付近、３１３８ｃｍ^-1付近、７９５ｃｍ^-1付近および７２７ｃｍ^-1付近にＩ型結晶形とは違った特徴的な吸収ピークを有する赤外吸収スペクトルを示す。II型結晶形５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインの赤外吸収スペクトルの一例を図１に示す。代表的な吸収ピークを挙げると、３４０６、３１３８、３０７４、２７５０、１７２６、１４８５、１４４６、１４０４、１３４４、１２５７、１２３２、１１２６、１０１４、９０３、８６６、７９５、７５８、７２７、７０４、６３３、５５０ｃｍ^-1付近に吸収帯が認められる。

これに対して５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインのＩ型結晶形では、３３６１ｃｍ^-1付近、３１９７ｃｍ^-1付近および１３０９ｃｍ^-1付近に特徴的な吸収ピークを有する赤外吸収スペクトルを示す。Ｉ型結晶形の赤外吸収スペクトルの一例を図２に示す。代表的な吸収ピークを挙げると、３３６１、３１９７、３０７４、２７４４、１７２６、１４８７、１４５２、１４１０、１３４０、１３０９、１２６１、１２２５、１１２０、１０１８、９０６、８６２、７５４、７０６、６２５、５５５ｃｍ^-1付近に吸収帯が認められる。

尚、上記波数は代表例を記載したが、赤外吸収スペクトルの「波数の一致」については、波数の如何にかかわらず「波数スケールの±０．５％以内での一致」（ＥＰ及びＢＰの規定）が、ほぼ妥当なところと考えられており〔「日本薬局方 技術情報 ２００１」、編集：財団法人日本公定書協会、発行：株式会社薬業時報社（２００１年）〕、この基準に基づきピークの波数の一致を判断できる。

Ｘ線回折による分析は、上記赤外吸収スペクトル測定法と同様に、例えば、日本薬局方（第十四改正）に記載されている「粉末Ｘ線回折測定法」等の常法に従って行うことができる。本発明II型結晶形５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインとＩ型結晶形とは明らかにＸ線回折パターンが異なっており、上記粉末Ｘ線回折測定法に従い、銅を対陰極とした線源（１．５４０５オングストローム）を用いて分析した結果、II型結晶形は回折角２θのピークが、１５．２、１６．０、１８．０、２１．９、２３．７、２５．４、２９．２、２９．９、３６．０度付近に認められる。この内、１５．２、１８．０、２３．７、２５．４、２９．９度付近のピークは回折強度の大きいピークであり主ピークであると言える。II型結晶形のＸ線回折パターンの一例を図３に示す。

これに対して、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインＩ型結晶形のＸ線回折パターンの一例を図４に示すが、１４．５、１９．０、２４．４、２９．７、３２．４度付近に大きなピークが認められ、１５．７、２５．５、２８．５、３１．０度付近に回折強度の小さなピークが観察された。尚、日本薬局方によれば、同一結晶形では通例、回折角２θは±０．２度の範囲内で一致すると説明されている。

５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインは、既に公開された前掲の公報等に開示されている公知の製造方法により製造することができるが、また、１−メチルヒダントインの臭素化物を加水分解することによっても製造することができる。公知の製造方法はグリオキシル酸アルキルエステルとＮ−メチル尿素を反応させる方法であり、１−メチル体と３−メチル体の両方が生成するため、その分離が必要であるが、本発明の１−メチルヒダントインの臭素化物を加水分解する方法では、１−メチル体のみ生成するため、製造工程が簡素化でき収率が高いという利点がある。臭素化した１−メチルヒダントインを加水分解するのは簡単であり、水に１−メチルヒダントイン臭素化物を溶解し、室温で１時間程攪拌すればよい。この加水分解の際には、副生成物として臭化水素が生成し、水溶液中に臭化水素が残存すると１−メチルヒダントイン臭素処理物と５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインの間に平衡が成立し、結果として目的化合物である５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインの収率が低下してしまう。従って、生成する臭化水素を除去しながら加水分解を行うのが好ましい。臭化水素を除去する手段として、臭化水素捕捉剤を用いる方法や陰イオン交換樹脂を用いる方法や等が挙げられるが、コストや手間の面から臭化水素捕捉剤を用いる方法が好ましい。臭化水素捕捉剤としては、例えば下記一般式（Ｉ）で表されるエポキシ化合物が挙げられる。

〔式中、Ｒは水酸基により置換されていてもよい低級アルキルを表す。〕

前記一般式（Ｉ）の置換基において、低級アルキルとは好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ジメチルブチル等の炭素数１乃至６の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表す。前記低級アルキル基は、１乃至複数の水酸基により置換されていてもよい。具体的には、プロピレンオキシド、１，２−ブチレンオキシド、グリシドール等を挙げることができる。

１−メチルヒダントイン臭素化物を製造するには、１−メチルヒダントインを酢酸、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル等の適当な加熱した溶媒中に加え、臭素等の臭素化剤を用いて臭素化させればよい。臭素滴下にて臭素化する場合、反応温度及び反応時間は溶媒により適宜設定することができる。溶媒としては、安全性などの点から酢酸エチルを用いるのが好ましい。

本発明の５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインII型結晶形は、医薬品原体として用いることができ、適当な医薬用の担体若しくは希釈剤と適宜組み合わせて医薬とすることができる。本化合物は通常の如何なる方法によっても製剤化可能であり、錠剤、カプセル剤、粉末剤、液剤等の経口剤として、又は皮下、静脈内、筋肉内、直腸内、鼻腔内投与用の非経口剤として製剤化できる。処方にあたっては、本発明化合物をその薬学的に許容される塩の形で用いてもよく、本発明化合物を単独で若しくは適宜組み合わせて用いることができ、又、他の医薬活性成分との配合剤としてもよい。

経口投与製剤には、そのまま或いは適当な添加剤、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、クエン酸カルシウム等の慣用の賦形剤と共に、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存剤、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或いはカプセル剤とすることができる。また、疾患の種類や患者に応じて、その治療に最適な上記以外の剤型、例えば注射剤、シロップ剤、坐剤、吸入剤、エアゾール剤、点眼剤、外用剤（軟膏剤、ゲル剤、貼付剤など）等に製剤化することができる。

本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象、剤形、投与方法、投与期間等によって変わるが、所望の効果を得るには、一般に成人に対して有効成分量で一日に２０乃至３０００ｍｇ、好ましくは５０乃至２０００ｍｇ経口投与することができる。非経口投与（例えば注射剤）の場合は前記の経口投与量より少量で効果が期待できる。

本発明の好ましい実施態様を以下に挙げる。
（１）赤外吸収スペクトル測定法の臭化カリウム錠剤法で測定するとき、３４０６ｃｍ^-1付近、３１３８ｃｍ^-1付近、７９５ｃｍ^-1付近および７２７ｃｍ^-1付近に特徴的なピークを示す赤外吸収スペクトルを有する５−ヒドロキシ−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオンのII型結晶形。
（２）赤外吸収スペクトル測定法の臭化カリウム錠剤法で測定するとき、３４０６、３１３８、３０７４、２７５０、１７２６、１４８５、１４４６、１４０４、１３４４、１２５７、１２３２、１１２６、１０１４、９０３、８６６、７９５、７５８、７２７、７０４、６３３、５５０ｃｍ^-1の各波数付近にピークを示す赤外吸収スペクトルを有する５−ヒドロキシ−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオンのII型結晶形。
（３）赤外吸収スペクトル測定法の臭化カリウム錠剤法で測定するとき、図１と実質的に同等の赤外吸収スペクトルを示す５−ヒドロキシ−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオンのII型結晶形。

（４）粉末Ｘ線回折測定法で測定するとき、１５．２、１８．０、２３．７、２５．４、２９．９度付近に回折角２θの主ピークを示すＸ線回折パターンを有する５−ヒドロキシ−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオンのII型結晶形。
（５）粉末Ｘ線回折測定法で測定するとき、１５．２、１６．０、１８．０、２１．９、２３．７、２５．４、２９．２、２９．９、３６．０度付近に回折角２θのピークを示すＸ線回折パターンを有する５−ヒドロキシ−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオンのII型結晶形。
（６）粉末Ｘ線回折測定法で測定するとき、図３と実質的に同等のＸ線回折パターンを示す５−ヒドロキシ−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオンのII型結晶形。

（７）実質的に残留有機溶媒を含有しない上記（１）乃至（６）に記載の５−ヒドロキシ−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオンのII型結晶形。
（８）上記（１）乃至（７）に記載の５−ヒドロキシ−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオンのII型結晶形を有効成分として含有する腎不全用薬。

（９）再結晶溶媒として水を用いることを特徴とする５−ヒドロキシ−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオンのII型結晶形の製造方法。
（１０）５−ヒドロキシ−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオンの約半量（重量比）の水を用いて再結晶する上記（９）に記載の製造方法。
（１１）上記（９）又は（１０）に記載の製造方法で得られた５−ヒドロキシ−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオンのII型結晶形。
（１２）上記（９）又は（１０）に記載の製造方法で得られた上記（１）乃至（７）に記載の５−ヒドロキシ−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオンのII型結晶形。

（１３）１−メチルヒダントインの臭素化物を加水分解することを特徴とする５−ヒドロキシ−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオンの製造方法。
（１４）前記一般式（Ｉ）で表されるエポキシ化合物の存在下に加水分解する上記（１３）に記載の５−ヒドロキシ−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオンの製造方法。
（１５）一般式（Ｉ）中のＲが低級アルキル基であるエポキシ化合物を用いる上記（１４）に記載の製造方法。
（１６）Ｒがメチル基であるエポキシ化合物を用いる上記（１５）に記載の製造方法。
（１７）Ｒがエチル基であるエポキシ化合物を用いる上記（１５）に記載の製造方法。
（１８）一般式（Ｉ）中のＲが低級ヒドロキシアルキル基であるエポキシ化合物を用いる上記（１４）に記載の製造方法。
（１９）Ｒがヒドロキシメチル基であるエポキシ化合物を用いる上記（１８）に記載の製造方法。
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。

以下の実施例において、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン及び本発明II型結晶形の製造方法の一例をより詳細に示す。尚、以下の実施例においては次の機器を用いて測定等を行った。赤外吸収スペクトルはフーリエ変換形のＦＴ−２００型赤外分光光度計（堀場）を用いて臭化カリウム錠剤法で測定した。粉末Ｘ線回折測定はＧｅｉｇｅｒｆｌｅｘ ＲＡＤ-ＩＡ型粉末Ｘ線回折装置（理学電機）を使用し、銅を対陰極とした線源（１．５４０５オングストローム）を用いて行った。測定用試料は、結晶をガラス板の上に置き、その上にパラフィン紙を置いて手で圧縮して調製した。融点はＭＰ−２１型融点測定器（ヤマト科学）を用いて測定した。核磁気共鳴スペクトル（¹Ｈ−ＮＭＲ）はＡＲＸ−５００型核磁気共鳴装置（Ｂｒｕｋｅｒ）で測定し、ＴＭＳ（δ＝０）を内部標準物質に用いた。残留有機溶媒の測定はＧＣ−１５Ａ型ガスクロマトグラフ（島津製作所）を用いた。

参考例１．
特開昭６０−１８８３７３号記載の方法を用いて５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインを合成し、再結晶溶媒としてアセトンを用いてＩ型結晶形５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインを得た。得られたＩ型結晶形の赤外吸収スペクトルチャートの一例を図２に、Ｘ線回折パターンの一例を図４に示す。

得られたＩ型結晶形中の残留有機溶媒（アセトン）をキャピラリーガスクロマトグラフ法（ヘッドスペース法）を用いて測定した。４ロットにつき測定した結果、残留有機溶媒（アセトン）の量は、１６６０±１５０、１４３０±２５３、１６２１±７０、１３３６±１４４ｐｐｍであった。

実施例１．
５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインII型結晶形の製造方法
参考例１で得られたＩ型結晶形５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインの粗結晶１０５ｋｇにその約半量の水（５０Ｌ）を加え、内容物を約５５℃に加温して溶解させた。不溶物を濾去した後、溶液を冷却して再結晶させ、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインのII型結晶形６３．６ｋｇを得た。得られたII型結晶形の赤外吸収スペクトルを臭化カリウム錠剤法で測定した結果、上述したように３４０６ｃｍ^-1付近、３１３８ｃｍ^-1付近、７９５ｃｍ^-1付近および７２７ｃｍ^-1付近に、Ｉ型結晶形とは異なった吸収ピークを有する赤外吸収スペクトルを示した（図１）。また、粉末Ｘ線回折測定法より分析した結果、II型結晶形は回折角２θのピークが、１５．２、１６．０、１８．０、２１．９、２３．７、２５．４、２９．２、２９．９、３６．０度付近に認められた（図３）。

得られたII型結晶形中の残留有機溶媒（アセトン等の精製過程での使用溶媒）をキャピラリーガスクロマトグラフ法（直接注入法）を用いて測定した結果、検出限界（１ｐｐｍ）以下であった。

実施例２．
１−メチルヒダントイン臭素化物を用いたII型結晶形５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインの製造方法
１）１−メチルヒダントインの臭素化
１−メチルヒダントイン２３０ｋｇを酢酸エチル９２０Ｌに加え、反応液を加温し６５℃から８０℃に保ちながら、臭素３２９ｋｇを約１０時間かけて滴下した後、０．５時間同温度でかき混ぜた。ＨＰＬＣで１−メチルヒダントインの消失を確認した後、残存容量が約４６０Ｌとなるまで減圧下で溶媒を溜去した。残渣にトルエン４６０Ｌを加えて、残存量が約４６０Ｌとなるまで減圧下で再度濃縮した。この操作を２回行い残存する水分を共沸除去した後、トルエン２３０Ｌを加えて室温で１２時間放置した。析出した１−メチルヒダントインの臭素化物を濾取して湿結晶３７４ｋｇを得た。
融点：１３３〜１３６℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ₆）δ：2.93(s,3H), 6.39(s,1H)

２）臭化水素捕捉剤としてプロピレンオキシドを用いた５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン粗結晶の合成
精製水３９０Ｌに臭素化した１−メチルヒダントインの湿結晶３７４ｋｇを溶かし、反応液の温度を２０℃以下に保ってプロピレンオキシド１４１ｋｇを２時間かけて滴下した。室温で１時間かき混ぜ、１−メチルヒダントイン臭素化物の消失をＨＰＬＣで確認した後、減圧下で溶媒を溜去した。析出した結晶にアセトン８８０Ｌを加え、加温して溶解した後、残存容量が約４５０Ｌとなるまで減圧下で溶媒を溜去し、冷却して析出した結晶を濾取した。減圧下、４０℃で乾燥した後、アセトン再結晶の操作をもう１回繰り返して５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインの粗結晶１８０ｋｇを得た。

３）II型結晶形５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインの製造
５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインの粗結晶１８０ｋｇを精製水８４Ｌに加温して溶かし、不溶物を濾去した後、濾液をブライン冷却下攪拌した。このとき、精製済のII型結晶形を接種して、結晶化を促進させてもよい。析出した結晶を濾取した後、減圧下、４０℃で乾燥して５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインのII型結晶形１００ｋｇを得た。得られたII型結晶形５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインの赤外吸収スペクトル及びＸ線回折パターンは実施例１の場合と一致し、同一の結晶形であることが確認された。また、得られたII型結晶形中の残留有機溶媒（精製過程での使用溶媒）をキャピラリーガスクロマトグラフ法（直接注入法）を用いて測定した結果、実施例１と同様に検出限界（１ｐｐｍ）以下であった。
融点：１３６℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：2.74(s,3H), 4.97(d,1H,J=8.8Hz), 6.85(d,1H,J=8.8Hz), 10.73(s,1H)

実施例３．
臭化水素捕捉剤として１，２−ブチレンオキシドまたはグリシドールを使用した５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインの製造
（１）氷冷した蒸留水５ｍＬに実施例２の１）と同様にして得た臭素化１−メチルヒダントイン４．８３ｇを溶解した後、１，２−ブチレンオキシド２．６ｍＬを滴下した。１時間室温でかき混ぜ、１−メチルヒダントイン臭素化物の消失をＨＰＬＣで確認した後、溶媒を減圧下で溜去した。残渣に酢酸エチルを加え減圧下で溶媒を溜去する操作を３回繰り返した後、析出した結晶に酢酸エチルを加え１時間熟成した。結晶を濾取した後、減圧下、４０℃で乾燥して５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインの粗結晶２．６２ｇ（収率８１％）を得た。

（２）氷冷した蒸留水５ｍＬに実施例２の１）と同様にして得た臭素化１−メチルヒダントイン４．８３ｇを溶解した後、グリシドール２．０ｍＬを滴下した。１時間室温でかき混ぜ、１−メチルヒダントイン臭素化物の消失をＨＰＬＣで確認した後、溶媒を減圧下で溜去した。残渣に酢酸エチルを加え減圧下で溶媒を溜去する操作を３回繰り返した。溶媒溜去後の残渣に酢酸エチル／ジエチルエーテル（１：１）を加え１時間熟成した。結晶を濾取した後、減圧下、４０℃で乾燥して５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインの粗結晶２．５１ｇ（収率７７％）を得た。

実施例４．
嵩密度の測定
参考例１で製造したＩ型結晶形及び実施例１で製造したII型結晶形のそれぞれ４０ｇをメスシリンダーに注入し、体積を測定し、嵩密度を算出した。次いで、乾燥粉末の体積が変化しなくなるまで、各メスシリンダーを同一条件で軽く叩いて圧密させ、圧密後の体積を測定し、嵩密度を算出した。結果の一例を表１に示す。

上記の結果より明らかなように、Ｉ型結晶形では精製工程で使用した有機溶媒が結晶中にかなり残留しているのに対して、水からの再結晶で得られるII型結晶形では有機溶媒の残留は検出限界（１ｐｐｍ）以下であり、本発明II型結晶形は実質的に有機溶媒の残留がない結晶形である。前述したように、医薬品に使用する化合物では、有害な残留溶媒などはできるだけ少なくするのが好ましい。特に腎不全患者においては、腎機能障害によって老廃物や有害物質が排出されずに体内に蓄積されてしまうため、腎不全用薬などの薬剤については、有害な残留溶媒等は極力少なくするべきである。しかし、上述したようにアセトンや酢酸エチル等の有機溶媒を用いて５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインを再結晶した場合は、かなりの量の再結晶溶媒が残留してしまうため、高い安全性が要求される医薬品の原料、特に腎不全用薬の原薬としては好ましいものではなかった。従って、残留溶媒を実質的に含有しない精製物を得ることが求められていたのであり、本発明II型結晶形はこの要求を満たす望ましい特性を有しているものである。

また、本発明II型結晶形は嵩密度がＩ型結晶形よりも高く、同一重量に対する体積が小さいものとなるので、小さな錠剤を製造することが可能となり、患者に服用し易い錠剤を提供することができる。嵩密度が高いという利点は、工業的に生産した場合における貯蔵及び取扱いの際にも有利である。さらに、II型結晶形とＩ型結晶形の両結晶形を種々取り扱ったことから見出されたことであるが、II型結晶形はＩ型結晶形よりもガラス壁等の固形面への付着性が低いことが明らかになった。従って、II型結晶形の場合は、製造時におけるロスが減ぜられ、また製造機器や装置への付着物を除去するための掃除・点検の手間等も軽減することができる。

このように水から再結晶して得られた５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインの新規なII型結晶形は、実質的に有機溶媒の残留がないばかりでなく、充分な安定性を有し、また嵩密度が高く製剤化に有利であり、さらに付着性が低いなど製造時における好ましい特性を有するものであり、高い安全性が要求される腎不全用薬等の医薬品の原料として、非常に有用性が高いものである。

図１はフーリエ変換形赤外分光光度計を用いて、赤外吸収スペクトル測定法の臭化カリウム錠剤法で測定した本発明II型結晶形５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインの赤外吸収スペクトルの一例である。 図２はフーリエ変換形赤外分光光度計を用いて、赤外吸収スペクトル測定法の臭化カリウム錠剤法で測定した、公知の結晶形であるＩ型結晶形５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインの赤外吸収スペクトルの一例である。 図３は粉末Ｘ線回折測定法により測定した本発明II型結晶形５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインのＸ線回折パターンの一例である。 図４は粉末Ｘ線回折測定法により測定した、公知の結晶形であるＩ型結晶形５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインのＸ線回折パターンの一例である。

Claims (7)

1. １−メチルヒダントイン臭素化物を加水分解することを特徴とする５−ヒドロキシ−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオンの製造方法。
2. 下記一般式（Ｉ）で表されるエポキシ化合物の存在下に加水分解する請求項１に記載の５−ヒドロキシ−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオンの製造方法。
   

   

   〔式中、Ｒは水酸基により置換されていてもよい低級アルキルを表す。〕
3. 一般式（Ｉ）中のＲが低級アルキル基であるエポキシ化合物を用いる請求項２に記載の製造方法。
4. Ｒがメチル基であるエポキシ化合物を用いる請求項３に記載の製造方法。
5. Ｒがエチル基であるエポキシ化合物を用いる請求項３に記載の製造方法。
6. 一般式（Ｉ）中のＲが低級ヒドロキシアルキル基であるエポキシ化合物を用いる請求項２に記載の製造方法。
7. Ｒがヒドロキシメチル基であるエポキシ化合物を用いる請求項６に記載の製造方法。

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