TWI353979B

TWI353979B - Novel crystal form of 5-hydroxy-1-methylhydantoin

Info

Publication number: TWI353979B
Application number: TW092107234A
Authority: TW
Inventors: Okamoto Kaoru; Nishimura Naoharu; Ishii Akira
Original assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co
Priority date: 2002-04-10
Filing date: 2003-03-31
Publication date: 2011-12-11
Also published as: EP1493734B1; AU2009208156A1; ATE536346T1; AU2003236013B2; EP2003122B1; ATE515499T1; KR20090091366A; US7569701B2; US7858806B2; EP1493734A4; AU2003236013A1; JP2009235088A; JP2008266353A; AU2009208156B2; CN1646498A; EP2003122A2; JP2004002376A; KR20040099357A; DK2003122T3; ES2377583T3

Description

1353979 五、發明說明（3) 本發明係關於實質上無有機溶劑殘留之新穎結晶型5 -羥基-1 -曱基乙内醯脲。在此，「實質上無有機溶劑殘留」係指以一般有機溶劑殘留之測定法，例如日本藥局方 (第1 4修正）之「殘留溶劑測試法」中揭示的：依氣相色譜法等測定時，呈示之殘留有機溶劑係檢測範圍（1 ppm)以下者。本發明之新穎結晶型（I I型結晶型）5 -羥基-；1 -甲基乙内醯脲可使用下述之再結晶方法即可製造。將以上揭示之公報中所開示之習知的製造方法所製造之I型結晶型5-經基-卜曱基乙内醯脲溶於水，使再結晶可製造5 -羥基-；1 -甲基乙内醯脲。由於5 -羥基-1 -曱基乙内醯脲之水溶性極高，因而5 -羥基-卜甲基乙内醯脲與再結晶溶劑水之重量比以約2 : 1 (重量比）為佳，然可適當增減其比率。於再結晶之際，在5 -羥基-1 -曱基乙内醯脲中添加適量水，加溫至約5 0°C以上使溶解，其次將溶液冷卻、析出結晶而可得 I I型結晶型。本發明I I型結晶型係以水以外之有機溶劑等再結晶所無法生成之結晶型者。以丙酮或乙酸乙酯等有機溶劑再結晶所得之向來之I 型結晶型與以水再結晶所得之新穎I I型結晶型係可依紅外線吸收光譜或X射線衍射而加以區別者。紅外線吸收光譜測定法在醫藥品之確認試驗上是極為頻繁使用之方法，可依例如曰本藥局方（第1 4修正）所揭示之「紅外線吸收光譜測定法」實施。依照該日本藥局方而使用傅里葉變換 (Fourier t r a n s f o r m a t i ο η)型紅外線分光光度計，以測定

314567.ptd 第10頁 1353979 五、發明說明（4) 紅外線吸收光譜測定法之溴化鉀錠劑法測定時，本發明j j 型結晶型係在接近 3406cm-1、3138cm—1、795cm-1以及 727cm*·1 處呈示與I型結晶型具相異特徵之吸收波峰之紅外線吸收光譜。I I型結晶型5-羥基-卜甲基乙内醯脲之紅外線吸收光譜之一例如第1圖所示。列舉代表性吸收波峰確認在接近 3406、 3138、 3074、 2750、 1726、 1485、 1446、 1404、 1344、 1257、 1232、 1126、 1014、 903、 866、 795、 758、 727、704、633、550cm」處有吸收帶。相對於此，5-羥基-1 -甲基乙内醯脲之I型結晶型，則呈示在接近336 1 CHT1、及1 30 9cm—處具特徵之吸收波峰之紅外線吸收光譜’ I型結晶型之紅外線吸收光譜之一例如第2圖所示。列舉代表性吸收波峰可確認在接近： 336卜 3197、 3074、 2744、 1726、 1487、 1452、 1410、 1340、 1309、 1261、 1225、 1120、 1018、 906、 862、 754、706、625、555cmM處有吸收帶。又’上述波數係記載著代表例，而有關紅外線吸收光 s普之「波數的一致」係不論波數為何，「在波數尺度之土 0. 5%以内之一致」（EP以及bp之規定）可認定幾乎為穩當之處[「日本藥局方技術資料 20 0 1」，編輯：財團法人曰本公定書協會’發行：藥業時報社股份公司（2 0 0 1年）]，以該規範為基準可判定波峰波數之一致。 X射線衍射之分析係與上述紅外線吸收光譜測定法相同，例如可依照日本藥局方（第14修正）所記載之「粉末X 射線衍射測定法」等常法進行。本發明之I I型結晶型5 _羥

314567.ptd 第11頁 1353979 五、發明說明（5) 基-1 -曱基乙内醯脲與I型結晶型之X射線衍射曲線圖明顯的不同，依照上述粉末X射線衍射測定法，使用以銅為對陰極之線源（1. 5 4 0 5 A )分析之結果認定I I型結晶型之衍射角 20 之波峰接近 15.2、16.0、18_0、21.9、23.7、 25.4、29.2、29.9、36.0度。其中，接近 15.2、18.0、 23.7、 25.4、29. 9度之波峰，為衍射強度大之波峰而可說是主波峰。I I型結晶型之X射線衍射曲線圖之一例如第3圖所示。相對於此，I型結晶型5 -羥基-：1 -甲基乙内醯脲之X射線衍射曲線圖之例如第4圖所示，可認定接近1 4. 5、 19.0、24.4、29.7、32. 4度有大波峰、及觀察到接近 15.7、 25.5、28.5、31. 0度有衍射強度小之波峰。又，依照日本藥局方，說明在同一結晶型中之慣例，衍射角20 在± 0. 2度之範圍内為一致。 5 -羥基-：1 -曱基乙内醯脲可依已公開之上述公報等所開示之習知製法製造，亦可將1 _甲基乙内醯脲之溴化物加水分解而製造。習知之製法係使乙醛酸烷酯與N -曱脲反應之方法，由於產生卜曱基體與2-甲基體兩者而必須將其分離，而本發明將卜曱基乙内醯脲之溴化物加水分解之方法，由於只生成卜甲基體，有可簡化製造過程及收率高之優點。溴化之卜甲基乙内醯脲之加水分解係為簡單，將卜甲基乙内醯脲溴化物溶解於水，在室溫下攪拌1小時左右即可。於該加水分解之際，生成漠化氫之副產物，漠化氫殘留於水溶液中時，則1 -甲基乙内醯脲溴處理物與5 -羥基

314567.ptd 第12頁 1353979 五、發明說明（6) -：1 -曱基乙内醯脲之間達成平衡，其結果係目的物5 -羥基 -1 -甲基乙内醯脲之收率降低。所以，以一邊去除生成之漠化氫一邊進行加水分解為佳。去除漠化氫之方'法可例舉如使用溴化氫收集劑或使用陰離子交換樹脂等方法，而從成本及操作方面來看，以使用溴化氫收集劑之方法為佳。溴化氫收集劑可舉如下述通式（I )所示之環氧化合物。

[式中，R表示可經羥基取代之低級烷基。] 上述通式（I )之取代基中，低級烷基之較佳者係表示曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、己基、異己基、二曱基丁基等碳原子數1至6之直鏈或支鏈烷基。上述低級烷基可由1至複數個羥基所取代。具體而言，可例舉如：環氧丙烷、1，2 -環氧丁烷、縮水甘油等。在製造1 -甲基乙内醯脲溴化物時，將1 -甲基乙内醯脲加入經適度加熱之乙酸、1，2 -二氯乙烷、氣仿、二氣甲烧、乙酸乙酷等溶劑中，使用漠等漠化劑使之漠化即可。如滴加溴使溴化時，可視溶劑而適度地設定其反應溫度以及反應時間。從安全性等觀點，以使用乙酸乙酯為佳。本發明之I I型結晶型5 -羥基-：1 -曱基乙内醯脲可作為醫藥品原體使用，可適度的和適當之醫藥用載體或稀釋劑組合作為醫藥者。本化合物係使用一般的任何方法都可製

314567.ptd 第13頁 1353979 五、發明說明（7) 劑化，可製劑成錠劑、膠囊劑、粉末劑、液劑等經口劑，或皮下、靜脈内、筋肉内、直腸内、鼻空内投藥用之非經口劑。對照處方，亦可使用本發明化合物之藥學上容許之鹽之形式，本發明化合物可單獨或適當組合使用，而且亦可作為和其它醫藥活性成分之配合劑。於經口投藥製劑中，其本身可直接使用或與適當的添加劑，例如：乳糖、甘露糖醇、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、檸檬酸鈣等慣用賦形劑，以及適當的組合結晶纖維素、羥基丙基纖維素等纖維素衍生物；阿拉伯樹膠、玉米澱粉、動物膠等黏合劑；玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、羥基甲基纖維素妈等崩解劑；滑石、硬脂酸鎮等潤滑劑；其它增量劑；濕潤劑；缓衝劑；保存劑、香料等而作成錠劑、粉劑、顆粒劑或膠囊劑。而且，在治療上亦可因應疾病的種類與病患而上述以外之最適製成劑型，例如：注射劑、糖漿劑、塞劑、吸入劑、煙霧劑、點眼劑、外用劑（軟膏劑、凝膠劑、貼附劑等）等。本發明化合物之最佳投藥量係依投藥對象、劑型、投藥方法、投藥期間等而改變的，為得到所盼望之效果，一般對成人之有效成分量為每日20至3 0 0 0 mg，最好是經口投藥50至2 0 0 0mg。非經口投藥（例如：注射劑）時，可期望比上述之經口投藥量更少即有效果。本發明之最佳實施形態如下列所舉： (1 ) II型結晶型5 -經基-：1 -甲基咪唑啶-2，4 -二酮，其特徵為：以紅外線吸收光譜測定法之溴化鉀錠劑法測定時，在

314567.ptd 第14頁 1353979 五、發明說明（8) 接近 3406cm-1、3138cm-1、795cm-1以及 727cm-處具有呈示波峰之紅外線吸收光讀·。 (2)—種I I型結晶型5-羥基-卜甲基咪唑啶-2, 4-二酮，係以紅外線吸收光譜測定法之溴化鉀錠劑法測定時，在接近 3406、 3138、 3074、 2750、 1726、 1485、 1446、 1404、 1344、 1257、 1232、 1126、 1014、 903、 866、 795、 758、 727、704、633、550cm_處，具有呈示波峰之紅外線吸收光譜。 (3 )—種I I型結晶型5 -羥基-1 -曱基咪唑啶-2 , 4 -二酮，係以紅外線吸收光譜測定法之溴化鉀鍵劑法測定時，呈示與第1圖實質之相等紅外線吸收光譜。 (4 )一種I I型結晶型5 -羥基-1 -曱基咪唑啶-2，4 -二酮，係以粉末X射線衍射測定法測定時，在接近1 5 . 2、1 8 . 0、2 3 7、25_4、29. 9度處具有呈示衍射角20之主波峰之X射線衍射圖。 (5)—種I I型結晶型5_羥基-丨_甲基咪唑啶_2, 4_二酮，係以粉末X射線衍射測定法測定時，在接近1 5 . 2、1 6 . 〇、i 8 0' 21·9' 23·7' 25·4、29.2、29.9、36.0 度處具有呈示 (6 )—種I I型結晶型衍射角2Θ之主波峰之χ射線衍射圖。 -羥基-1 -甲基咪唑啶-2，4 -二酮，係以粉末X射線衍射剛定法測定時，其呈示與第3圖實質上相同之X射線衍射圖。 (7 )如亡述（1 )至（6 )項之丨〗型結晶型5羥基+甲基咪唑啶 _ 2，4 -二酮，其中，誉所· 貫貝上不含殘留之有機溶劑。

314567.ptd 第15頁 1353979 五、發明說明（9) (8 )—種腎功能障礙用藥，係含有上述（1 )至（7 )項之II型結晶型5 -羥基-1 -甲基咪唑啶-2，4 -二酮為有效成份者。 (9 )一種I I型結晶型5 -羥基-；1 -曱基咪唑啶-2，4 -二酮之製造方法，其特徵係使用水為再結晶溶劑者。 (1 0 )如上述（9 )之製造方法，係使用5 -羥基-卜甲基咪唑啶 -2 , 4 -二酮之約半量（重量比）之水再結晶者。 (1 1 )以上述（9 )或（1 0 )之製造方法，所製得之I I型結晶型 5 -經基-1-甲基^米嗤。定-2,4-二酮。 (1 2 )以上述（9 )或（1 0 )之製造方法，所製得之上述（1 )至 (7 )之I I型結晶型5 -經基-1 -甲基σ米。坐咬-2 , 4 -二酮。 (1 3 )—種5 -羥基-卜曱基咪唑啶-2 , 4 -二酮之製造方法，其特徵係將1 -曱基乙内醯脲之溴化物加水分解者。 (1 4 )如上述（1 3 )之5 -羥基-；!-甲基咪唑啶-2，4 -二酮之製造方法，係在上述通式（I )所示之環氧化合物存在下加水分解者。 (1 5 )如上述（1 4 )之製造方法，係使用通式（I )中R為低級烷基之環氧化合物者。 (1 6 )如上述（1 5 )之製造方法，係使用R為曱基之環氧化合物者。 (1 7 )如上述（1 5 )之製造方法，係使用R為乙基之環氧化合物者。 (1 8 )如上述（1 4 )之製造方法，係使用通式（I )中R為低級羥烧基之環氧化合物者。 (1 9 )如上述（1 8 )之製造方法，係使用R為羥曱基之環氧化

314567.ptd 第16頁 1353979 五、發明說明（ίο) 合物者。以下所舉實施例可更具體說明本發明，惟本發明並不只限於該等者。 [實施例] 在以下實施例中，更詳細呈示5 -羥基-；1 -甲基乙内醯脲以及本發明I I型結晶型之製造方法之一例。又，在以下之實施例中，使用下列機器進行測定等。紅外線吸收光譜係使用傅里葉變換型之FT-2 0 0型紅外線分光光度計（堀場公司製造）以溴化鉀錠劑法測定。粉末X射線衍射測定係使用蓋革屈撓（Geiger flex) RAD-I A型粉末X射線衍射裝置（理學電機），使用以銅為對陰極之線源（1. 5 4 0 5A )。測定用試樣係將結晶置於玻璃板上，再在其上放置臘紙，以手壓擠而調製。熔點係以MP-2 1型熔點測定器（大和科學）測定。核磁共振光譜（W-NMR)係使用ARX- 5 0 0型核磁共振儀 (布魯克）測定，使用TMS (δ =0)為内部標準物質。殘餘有機溶劑之測定係使用GC- 1 5Α型氣相色譜儀（島津製作所）。參考例1 以曰本專利特開昭6 0 - 1 8 8 3 7 3號記載之方法，合成5 -羥基-1 -甲基乙内醯脲，使用丙酮為再結晶溶劑而得I型結晶型5 -羥基-卜甲基乙内醯脲。將所得I型結晶型之紅外線吸收光譜圖之一例示於第2圖，X射線衍射圖之一例示於第 4圖。將所得I型結晶型中之殘留有機溶劑（丙酮）以毛細管氣相色譜法（頂空法：head space)測定。4組所測定之結

314567.ptd 第17頁 1353979 五、發明說明（11) 果：殘留有機溶劑（丙酮）之量為1 6 6 0± 1 5 0、1 4 3 0± 2 5 3、 1621± 70、 1 3 3 6± 144ppm。實施例1 I I型結晶型5 -羥基-1 -曱基乙内醯脲之製法：於參考例1所得I型結晶型5 -羥基-1 -甲基乙内醯脲之粗結晶1 0 5 kg中加入約其半量之水（5 0 L )，將内容物在約5 5 °C中加溫使溶解。將不溶物濾掉後，將溶液冷卻使再結晶而得I I型結晶型5-羥基-1-曱基乙内醯脲63. 6kg。將所得之I I型結晶型之紅外線吸收光譜以溴化鉀錠劑法測定之結果，如上述在接近 3406cm-1、3138cm-1、795cm_1以及 727cm_1 處，有與I型結晶型不同吸收波峰之紅外線吸收光譜（第1 圖）。而且，以粉末X射線衍射測定法分析之結果認定I I型結晶型之衍射角20之波峰係接近於1 5 . 2、1 6. 0、1 8. 0、 21.9、 23.7、 25.4、29.2、 29.9、 36.0度（第 3圖）。所得I I型結晶型中之殘留有機溶劑（丙酮等精製過程中所使用之溶劑），以毛細管氣相色譜法（直接注入法）測定之結果係在檢測範圍（1 ppm )以下。實施例2 使用卜曱基乙内醯脲溴化物之I I型結晶型5 -羥基-；1 -甲基乙内醯脲之製法： 1 )卜羥基乙内醯脲之溴化：將1 -羥基乙内醯脲2 3 0 k g加至乙酸乙酯9 2 0 L中，將該反應液加溫維持在65至80°C，將溴3 2 9kg以約經1 0小時滴入後，在同溫下攪拌混合0. 5小時。以HPLC確定卜曱基乙

314567.ptd 第18頁 1353979 五、發明說明（12) 内醯脲消失後，在減壓下餾出溶劑使殘止。將甲苯4 6 0L加入殘渣中，力请厭铢谷里至46〇L為約至46 0L為止。該處理進行2 %下再度浪縮使殘餘量 u 次餘水份丘沸去降夕後，加入甲苯23 0½室溫下放置12小時。減取弗去/之之基乙内酿脲之溴化物而得濕結晶3 7 4 k g。心甲

熔點：1 3 3至1 3 6°C …Γ ，V2.93(S，3H)，6.39CS，iH)。脲粗結晶的合成：千^ ^基-1-曱基乙内醯 39:;臭=二2脲之濕結晶_^ 環氧丙燒=在以下…2小時滴入田A^ g隹至皿下攪拌混合1小時，經HPL«定卜屮二钍曰醯脲溴化物消失後，於減壓中將溶劑餾出。在析冰制I =中加入丙酮880L，經加溫溶解後，在減壓中餾出 ^，以歹，谷置至4 5 〇 L，冷卻並滤取析出之結晶。於減壓以4 0 C乾燥後’反覆丙酮再結晶之操作1次而得5 -經基-卜曱基乙内醯脲之粗結晶18〇kg。 3) II型結晶型5-羥基_卜甲基乙内醯脲之製造：將5 ~經基-卜曱基乙内醯脲之粗結晶丨8 〇 kg加入精製水 8 4 ’加溫使溶解，濾掉不溶物後，將濾液在鹽水中冷 :授掉。此時’亦可將精製過之丨丨型結晶型接種，促進結晶化。f所析出之結晶濾取後，在減壓、4 0°C下乾燥而得 1 1型結晶型5 -經基-1 -曱基乙内醯脲1 0 0 kg。確認所得I I型么士曰剂 C 4 4 、、'Q aB 13 ~經基-卜甲基乙内醯脲之紅外線吸收光譜以及X射

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第19頁 1353979 五、發明說明（13) 線衍射圖與實施例1一致，係相同之結晶型。又，所得I I 型結晶型中之殘留有機溶劑（在精製過程中所使用的溶劑）以毛細官氣相色邊法（直接注入法）測定之結果’係與實施例1同樣在檢測範圍（1 p p m )以下。

熔點：1 3 6°C ^-NMRCDMSO-de) δ :2.74(s, 3H), 4.97(d, 1H, J = 8.8Hz), 6.85(d, 1H, J = 8.8Hz), 10.73(s, 1H) 實施例3 使用1，2 -¾氧丁烧或縮水甘油為漠化氫收集劑之5 _經基 -1-甲基乙内醯脲的製造： (1 )在冰冷蒸餾水5mL中將與實施例2之1 )同樣操作而得之溴化-曱基乙内醯脲4 · 8 3 g溶解後，滴入1，2 -環氧丁烧 2 . 6mL。在室溫下攪拌混合1小時，經HPLOt定1 -甲基乙内醯脲溴化物消失後，在減壓中將溶劑餾出。於殘渣中加入乙酸乙酯並在減壓中餾出溶劑，反覆該操作3次後，在析出之結晶中加入乙酸乙酯使熟化1小時。濾取結晶後，在減壓、4 0°C下乾燥而得5 _羥基-卜甲基乙内醯脲之 2.62以收率81%)。租 '结晶 (2 )在冰冷蒸餾水5mL中將與實施例2之1 )同樣操得之溴化-甲基乙内醯脲4· 83g溶解後，滴入縮水甘涵而 2 . OmL。在室溫下攪拌混合丨小時，經HPLOI定1〜甲久醯脲溴化物消失後，在減壓中將溶劑餾出。於殘渣$乙内乙酸乙酿在減壓中餾出溶劑，反覆該操作3次。在力°入劑後之殘渣中加入乙酸乙酯：乙醚（1 : 1 )使熟成出洛時。

1353979 五、發明說明（14) 濾取結晶後，在減壓、4 0°C下乾燥而得5 -羥基-：1 -甲基乙内醯脲之粗結晶2 . 5 1 g (收率7 7% )。實施例4 * 容積密度的測定：分別將參考例1所製造之I型結晶型以及實施例1所製造之I I型結晶型各4 0 g注入量瓶中，測定其體積而算出其容積密度。接著，使乾燥粉末之體積至.無變化為止，.以同樣條件下輕敲各量瓶使緊壓後測定其緊壓後之體積而計算其容積密度。結果之一例由表1所示。表1 樣本緊壓前之容積高度(g/mL) 緊壓後之容積高度（g/mL) I型結晶型 0.35 0.46 II型結晶型 0.54 0.64 [發明之效果] 由上述結果可明顯得知，相對於· I型結晶型之精製過程中所使用之有機溶劑殘留相當量於結晶中r而以水再結晶所得I I型結晶型之殘留有機溶劑則在檢測範圍（1 ppm)以下，本發明I I型結晶型在實質上係為不殘留有機溶劑之結晶型者。如上述在醫藥品所使用的化合物中，有害之殘留溶劑是愈少愈好。尤其是對腎功能障礙患者，由於腎功能障礙使得廢物及有害物質無法排出而蓄積於體内，因’而在腎功能障礙之用藥等藥劑上應極力減少有害之殘留溶劑。然而如上述使用丙酮或乙酸乙酯等有機溶劑使5 -羥基-1 -

I 1 1111 1

314567.ptd 第21頁 1353979 五、發明說明（15) 甲基乙内醯脲再結晶時，由於殘留相當量之再結晶溶劑，所以作為要求高安全性之醫藥品原料，特別是緊功能障礙用藥之原藥並不宜。因此，一直以來便希冀得到實質上不含殘留溶劑之精製物，而本發明11型結晶型為具有滿足此要求之特性。並且，本發明I I型結晶型之容積密度比I型結晶型者為高，相對於同一重量，其體積變小而可製造小錠劑，可提供使患者易於服用之錠劑。高容積密度之優異在工業生產中，在貯存以及操作處理之際亦為優點。尤其是從I I型結晶型以及I型結晶型之兩結晶型的各種操作處理所發現到的，可明確得知I I型結晶型對玻璃面等固體面之附著性亦比I型結晶型者為低。因此，I I型結晶型在製造中可減少損失，並且亦可減輕為去除製造機器或裝置之附著物的清掃、檢查之勞力與時間等。如此以水再結晶所得新穎I I型結晶型5 -羥基-1 -甲基乙内醯脲，不僅實質上不殘留有機溶劑，更具充分安定性，又其容積密度高對製劑化有利，尤其其附著性低等係在製造中為具理想特性者，作為要求高安全性之腎功能障礙用藥等之醫藥品的原料，其有用性極高。

314567.ptd 第22頁 1353979 圖式簡單說明 [圖式之簡單說明] [第1圖] 第1圖係使用傅里葉變換型紅外線分光光度計，以紅外線吸收光譜測定法之溴化鉀錠劑法測定本發明I I型結晶型5 -羥基-；1 -甲基乙内醯脲之紅外線吸收光譜之一例者。 [第2圖] 第2圖係使用傅里葉變換型紅外線分光光度計，以紅外線吸收光譜測定法之溴化鉀錠劑法測定習知之I型結晶型5 -羥基-1 -甲基乙内醯脲之紅外線吸收光譜之一例者。 [第3圖] 第3圖係使用粉末X射線衍射測定法測定本發明I I型結晶型5 -羥基-1 -曱基乙内醯脲之X射線衍射圖之一例者。 [第4圖] 第4圖使用粉末X射線衍射測定法測定習知之I型結晶型5 -羥基-：1 -甲基乙内醯脲之X射線衍射圖之一例者。

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Claims

1353979 案號 92107234 /ΡΪ7 年 i1 月；曰修正公告本六、申請專利範圍 1 . 一種5 -羥基-1 -甲基咪唑啶-2，4 -二酮之I I型結晶型，係以X射線衍射測定法測定時，在1 5. 2、1 8 · 0、2 3. 7、 2 5 . 4及2 9 . 9度處具有呈示衍射角20之主波峰（任一波峰皆包含其± 0 . 2度的衍射角.）之X射線衍射圖。 2.如申請專利範圍第1項所述之5 -羥基-：1 -甲基咪唑啶-2，4 -二酮之I I型結晶型，係以X射線衍射測定法測定時，在 15. 2、16.0、18.0、. 21.9' 23.7、25. 4' 29.2 、29.9、36.0度處具有呈示衍射角2Θ之主波峰（任一波峰皆包含其± 0 . 2度的衍射角）之X射線衍射圖。 3 .如申請專利範圍第1項所述之5-羥基-；1 -甲基咪唑啶-2 , 4 -二酮之I I型結晶型，係以X射線衍射測定法測定時，呈示與第3圖實質上相同之X射線衍射圖。 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之5 -羥基-；1 -甲基咪唑啶-2, 4-二酮之I I型結晶型，其中，實質上不含殘留之有機溶劑。 5. —種腎功能障礙用醫藥組成物，係含有申請專利範圍第1至4項中任一項所述之5 -羥基-：1 -甲基咪唑啶-2，4 -二酮之I I型結晶型作為有效成分。 6. —種如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之5 -羥基 -1 -曱基咪唑啶-2，4 -二酮之I I型結晶型之製造方法’ 其特徵係使用水作為再結晶溶劑。

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