WO2003084934A1 - Nouvelle forme cristalline de 5-hydroxy-1-méthylhydantoïne - Google Patents

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methylhydantoin
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Kaoru Okamoto
Naoharu Nishimura
Akira Ishii
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Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel crystal form of 5-hydroxy-1-methylimidazolidine-12,4-dione (hereinafter referred to as 5-hydroxy-1-methylhydantoin) useful as a medicament and a method for producing the same.
  • 5-hydroxy-1-methylimidazolidine-12,4-dione hereinafter referred to as 5-hydroxy-1-methylhydantoin
  • 5-Hydroxy-1-methylhydantoin is a plant growth regulator (JP-A-57-114578), a blood sugar lowering agent, a diuretic (JP-A-60-188373), a lipid-lowering agent (JP-A-60-188373). 62-45525), renal function improving agent (JP-A-3-72463), active oxygen free radical scavenger (JP-A-9-227377), therapeutic agent for intractable vasculitis (JP-A-9-227377) It is known to be useful as a hypoalbuminemia improving agent (JP-A-2002-241283) and the production method thereof is described in JP-A-57-114578. It is disclosed in JP-A-60-188373 and JP-A-61-122275. In the production method disclosed in the above publication, 5-hydroxy_1-methylhydantoin is recrystallized from ethyl acetate. '
  • 5-hydroxy-1-methylhydantoin obtained by recrystallization from various organic solvents has the same crystal form (hereinafter, referred to as type I crystal form).
  • the crystals obtained by recrystallization from water in the large-scale synthesis show a new crystal form (hereinafter referred to as type II crystal) that differs from the previous crystal forms based on the analysis results of infrared absorption spectrum and powder X-ray diffraction. (Referred to as shape).
  • This new type II crystal form has substantially no residual organic solvent, has sufficient stability, has a high bulk density, is advantageous for formulation, and has a low adhesive property during production. It had favorable properties.
  • An object of the present invention is to provide a novel crystalline form of 5-hydroxy-1-methylhydantoin that has substantially no residual organic solvent, is excellent in safety as a pharmaceutical, and is suitable for manufacturing and formulation. .
  • the present invention provides a 5-hydroxy-1-methylhydant having substantially no residual organic solvent.
  • substantially no residual organic solvent refers to a normal method for measuring residual organic solvents, for example, a gas chromatograph described in “Residual solvent test method j” of the Japanese Pharmacopoeia (14th revision). Indicates that the residual organic solvent is below the detection limit (lppm) when measured by the method.
  • FIG. 1 shows the red color of the crystalline form II of the present invention, 5-bromo-1-methylhydantoin, which was measured by the bromide sphere tablet method of the infrared absorption spectrum measurement method using a Fourier transform infrared spectrophotometer. It is an example of an external absorption spectrum.
  • Fig. 2 shows a known crystal form, Form I crystal form 5-hydroxy-1, which was measured by a bromide sphere tablet method of infrared absorption spectrum measurement using a Fourier transform infrared spectrophotometer.
  • 1 is an example of an infrared absorption spectrum of methyl-hydantoin.
  • FIG. 3 is an example of an X-ray diffraction pattern of the crystalline form II of the present invention, 5-hydroxy-1-methylhydantoin, measured by a powder X-ray diffraction measurement method.
  • FIG. 4 is an example of an X-ray diffraction pattern of a known crystal form, Form I crystal form 5-hydroxy-1-methylhydantoin, measured by a powder X-ray diffraction measurement method.
  • the novel crystal form of 5-hydroxy-1-methylhydantoin of the present invention ( ⁇ -type crystal form) can be produced by the following recrystallization method.
  • Form I crystal form 5-hydroxy-1-methylhydantoin is dissolved in water and recrystallized by dissolving the form I crystal form 5-hydroxy-1-methylhydantoin produced by the known production method disclosed in the above-mentioned publications and the like.
  • the ratio of 5-hydroxy-11-methylhydantoin to water as a recrystallization solvent is preferably about 2: 1 (weight ratio). It can be increased or decreased.
  • the type II crystal form of the present invention is a crystal form that is not produced by recrystallization with an organic solvent other than water.
  • the conventional crystal form I obtained by recrystallization with an organic solvent such as acetone-ethyl acetate and the novel crystal form II obtained by recrystallization from water can be analyzed by infrared absorption spectrum or X-ray diffraction. Can be distinguished by: The infrared absorption spectrum measurement method is widely used as a confirmation test for pharmaceuticals.
  • the type II crystal form of the present invention is 3406 cm— It shows infrared absorption spectra with characteristic absorption peaks near 1 , 1 , 3138 cm- 1, around 795 cm- 1 , and around 727 cm- 1 different from the type I crystal form.
  • Fig. 1 shows an example of the infrared absorption spectrum of Form II crystal form 5-hydroxy-1-methylhydantoin.
  • Representative absorption peaks include 3406, .3138, 3074, 2750, 1726, 1485, 1446, 1404, 1344, 1257, 1232, 1126, 1014, 903, 866, 795, 758, 727, 704, 633 , the absorption band is observed in the vicinity of 550 cm one 1.
  • FIG. 2 shows an example of the infrared absorption spectrum of the type I crystal. Representative absorption peaks include 3361, 3197, 3074, 2744, 1726, 1487, 1452, 1410, 1340, 1309, 1261, 1225, 1120, 1018, 906, 862, 754, 706, 625, 555 An absorption band is observed around 1 cm- 1 .
  • the analysis by X-ray diffraction is performed in the same manner as in the infrared absorption spectrum measurement method described above, for example, according to a conventional method such as “powder X-ray diffraction measurement method” described in the Japanese Pharmacopoeia (14th revision). It can be carried out.
  • the type II crystal form 5-hydroxy-1-methylhydantoin of the present invention is clearly different from the type I crystal form in the X-ray diffraction pattern, and according to the powder X-ray diffraction measurement method, a source (1 As a result of analysis using 5405 angstroms), the type II crystal form showed peaks with a diffraction angle of 2 ° at 15.2, 16.0, 18.0, 21.9, 23.7 725.4, 29.2. , 29.9, 36.0 degrees. Among them, peaks around 15.2, 18.0, 23.7, 25.4, and 29.9 degrees are peaks with large diffraction intensity and can be said to be main peaks.
  • Fig. 3 shows an example of the X-ray diffraction pattern of the type II crystal.
  • FIG. 4 an example of the X-ray diffraction pattern of the 5-hydroxy-1-methylhydantoin type I crystal form is shown in FIG. 4, where 14.5, 19.0, 24.4, 29.7, 3 2. A large peak was observed around 4 degrees, and a peak with a small diffraction intensity was observed around 15.7, 25.5, 28.5, and 31.0 degrees. According to the Japanese Pharmacopoeia, the diffraction angle 2 ⁇ usually coincides within ⁇ 0.2 degrees in the same crystal form.
  • 5-Hydroxy-1-methylhydantoin is capable of being produced by a known production method disclosed in the above-mentioned publications and the like, and is capable of hydrolyzing bromides of 1-methylhydantoin. Can also be manufactured.
  • a known production method is a method in which an alkyl ester of glyoxylic acid is reacted with N-methylurea. Since both the 1-methyl form and the 3-methyl / re form are formed, their separation is necessary.
  • the method of hydrolyzing the bromide of 1-methinorehydantoin since only the 1-methyl form is produced, there is an advantage that the production process is simplified and the yield is high. Hydrolysis of brominated 1-methylhydantoin is easy.
  • Means for removing hydrogen bromide include a method using a hydrogen bromide scavenger and a method using an anion exchange resin. A method using a hydrogen bromide scavenger is preferred. Examples of the hydrogen bromide scavenger include an epoxy compound represented by the following general formula (I).
  • R represents lower alkyl which may be substituted by a hydroxyl group.
  • lower alkyl is preferably methyl, ethanol, propinole, isopropinole, pentinole, isobutyl, sec-butyl, t-butylinole, pentinole, isopentyl, neopentinole, t- It represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as pentynole, hexinole, isohexynole, and ⁇ methylbutyl.
  • the lower alkyl group may be substituted with one or more hydroxyl groups. Specific examples include pyrene oxide, 1,2-butylene oxide, and glycidol.
  • the compound can be formulated by any conventional method, and is orally administered as tablets, capsules, powders, liquids, or for subcutaneous, intravenous, intramuscular, rectal, or intranasal administration. It can be formulated as a parenteral preparation.
  • the compound of the present invention may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, the compound of the present invention may be used alone or in an appropriate combination, or may be used in combination with other pharmaceutically active ingredients.
  • crystalline cellulose, hydroxypropyl as it is or with appropriate excipients such as lactose, mant, corn starch, potato starch, calcium citrate, etc.
  • Cellulose derivatives such as cellulose, binders such as gum arabic, corn starch, gelatin, etc., disintegrants such as corn starch, potato starch, calcium carboxymethylcellulose, lubricants such as talc and magnesium stearate , Tablets, powders, granules or capsules by appropriately combining bulking agents, wetting agents, buffering agents, preservatives, fragrances, etc.
  • Other dosage forms suitable for the above such as injections, syrups, suppositories, inhalants, aerosols, Agents, external preparations (ointments, Genore, adhesive preparations, etc.) can be formulated into such.
  • the desirable dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, dosage form, administration method, administration period, and the like. It can be administered orally at 300 Omg, preferably 50-2000 mg. In the case of parenteral administration (for example, injection), an effect can be expected with a smaller amount than the above oral dose.
  • 5-Hydroxy-1-methylimidazo shows an infrared absorption spectrum substantially equivalent to that of Fig. 1 when measured by the potassium bromide tablet method of infrared absorption spectrum measurement.
  • a drug for renal failure comprising, as an active ingredient, the type II crystal form of 5-hydroxy-1-methylimidazolidine-1,2,4-dione according to one of the above (1) to (7).
  • the residual organic solvent (acetone) in the obtained Form I crystal form was measured by using a capillary gas chromatography method (headspace method). As a result of measurement for four lots, the amounts of residual organic solvent (acetone) were 1660 ⁇ 150, 1430 ⁇ 253, 162 1 ⁇ 70, and 1336 ⁇ 144 ppm.
  • Example 1 The residual organic solvent (acetone) in the obtained Form I crystal form was measured by using a capillary gas chromatography method (headspace method). As a result of measurement for four lots, the amounts of residual organic solvent (acetone) were 1660 ⁇ 150, 1430 ⁇ 253, 162 1 ⁇ 70, and 1336 ⁇ 144 ppm.
  • Example 1 Example 1
  • the residual organic solvent (solvent used in the purification process such as acetone) in the obtained type II crystal form was measured by using the capillary gas chromatography method (direct injection method), and the detection limit (1 ppm) was obtained. It was below.
  • Example 2 The residual organic solvent (solvent used in the purification process such as acetone) in the obtained type II crystal form was measured by using the capillary gas chromatography method (direct injection method), and the detection limit (1 ppm) was obtained. It was below.
  • the organic solvent used in the purification process remains considerably in the crystal of Form I, whereas the organic solvent of Form 11 obtained by recrystallization from water is organic.
  • the residual solvent is below the detection limit (1 ppm), and the crystalline form II of the present invention is a crystalline form having substantially no residual organic solvent.
  • the crystalline form II of the present invention has a higher bulk density than the crystalline form I and a smaller volume for the same weight, so that it is possible to produce small tablets, which can be taken by patients.
  • the new Form II crystal form of 5-hydroxy-1-methylhydantoin obtained by recrystallization from water in this way has not only substantially no residual organic solvent but also sufficient stability.
  • it has high bulk density, is advantageous for formulation, and has favorable properties at the time of production, such as low adhesiveness.It is extremely useful as a raw material for drugs such as drugs for renal failure, which require high safety. It is highly useful.

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Description

明 細 書
5—ヒドロキシー 1ーメチルヒダントィン新規結晶形 技術分野
本発明は、 医薬として有用な 5—ヒドロキシー 1ーメチルイミダゾリジン一 2， 4ージオン (以下、 5—ヒドロキシー 1ーメチルヒダントインと称する) の新規結 晶形及びその製造方法に関する。 背景技術
5—ヒドロキシ一 1ーメチルヒダントインは植物生長調整剤（特開昭 57—1 1 4578号公報） 、 血糖低下剤、 利尿剤 （特開昭 60- 188373号公報） 、 脂 質低下剤 （特開昭 62— 45525号公報） 、 腎機能改善剤 （特開平 3— 7246 3号公報）、活性酸素 ·フリ一ラジカル消去剤（特開平 9-227377号公報）、 難治性血管炎治療剤 （特開 2000— 212083号公報） 、低アルブミン血症改 善剤（特開 2002— 241283号公報）等として有用であることが知られてお り、その製造方法は特開昭 57- 1 14578号公報、特開昭 60— 188373 号公報及び特開昭 61- 122275号公報に開示されている。前記公報に開示さ れている製造方法においては、 5—ヒドロキシ _ 1—メチルヒダントインは酢酸ェ チルから再結晶されている。 '
酢酸ェチル、 ァセトニトリル、 ァセトン、 エタノール へキサン混液、 テトラヒ ドロフラン Zク口口ホルム混液等の有機溶媒から再結晶した試料につき、赤外吸収 スぺクトルや粉末 X線回折で分析した結果、いずれの場合も同一の結晶形であるこ とが確認され、 5—ヒドロキシー 1ーメチルヒダントインには結晶多型が存在しな いと考えられていた。そしてアセトンから再結晶して得られたこの結晶形における 残留溶媒を分析したところ、約 1300乃至 1700 i) pmのァセトンが残留溶媒 として検出された。そこで、加熱乾燥やスプレードライ法を用いた乾燥等による残 留溶媒の除去方法を検討したが、 除去することはできなかった。 医薬品に使用する化合物では、有害な残留溶媒等はできるだけ少なくするのが好 ましい。特に腎不全患者においては、腎機能障害によって老廃物や有害物質が排出 されずに体内に蓄積されてしまうため、腎不全用薬などの薬剤については、有害な 残留溶媒等は極力少なくするべきである。 し力 し、上述したようにアセトンや酢酸 ェチル等の有機溶媒を用いて 5—ヒドロキシー 1ーメチルヒダントインを再結晶 した場合は、かなりの量の再結晶溶媒が残留してしまうため、高い安全性が要求さ れる医薬品、 特に腎不全用薬の原料としては好ましいものではなかった。 従って、 残留溶媒を実質的に含有しない精製物を得ることが求められていた。 発明の開示
これまで 5—ヒドロキシ一 1ーメチノレヒダントインは酢酸ェチルゃァセトン等 の有機溶媒で再結晶が行われていた。その理由は、該化合物が極めて水に溶けやす く水からの再結晶は常識では考えられなかったからである。しかし、本発明者らは、 医薬品として更に好適な 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダントインの精製物を得 るため様々な研究を行った結果、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダントインのわず か半量の水を用いることによって再結晶できることを見出し、実質的に有機溶媒の 残留がない精製物を得ることに成功した。
前述の如く、種々の有機溶媒で再結晶して得られた 5—ヒドロキシー 1ーメチル ヒダントインは同一の結晶形（以下、 I型結晶形と称する） であることが確認され ていた。 ところが大量合成において水から再結晶して得られた結晶は、赤外吸収ス ぺクトルおよび粉末 X線回折の分析結果により、これまでの結晶形とは異なる新規 な結晶形 （以下、 II型結晶形と称する） であることが判明した。 この新規な II型結 晶形は実質的に有機溶媒の残留がないばかりでなく、充分な安定性を有し、また嵩 密度が高く製剤化に有利であり、さらに付着性が低いなど製造時における好ましい 特性を有していた。本発明の目的は、実質的に有機溶媒の残留がなく、 医薬品とし ての安全性に優れ、更に製造'製剤化にも適した 5—ヒドロキシー 1ーメチルヒダ ントインの新規結晶形を提供することにある。
本発明は、実質的に有機溶媒の残留がない 5—ヒドロキシ一 1ーメチルヒダント インの新規結晶形に関する。 こで、 「実質的に有機溶媒の残留がない」 とは、 通 常の残留有機溶媒の測定法、例えば日本薬局方（第十四改正）の「残留溶媒試験法 j に記載されたガスクロマトグラフ法などにより測定するとき、残留有機溶媒が検出 限界 （l p p m) 以下であることを示す。
図面の簡単な説明
第 1図はフーリェ変換形赤外分光光度計を用いて、赤外吸収スぺク トル測定法の 臭化力リゥム錠剤法で測定した本発明 II型結晶形 5—ヒドロキシー 1—メチルヒ ダントインの赤外吸収スぺクトノレの一例である。
第 2図はフーリェ変換形赤外分光光度計を用いて、赤外吸収スぺク トル測定法の 臭化力リゥム錠剤法で測定した、公知の結晶形である I型結晶形 5—ヒドロキシー 1ーメチルヒダントインの赤外吸収スぺクト/レの一例である。
第 3図は粉末 X線回折測定法により測定した本発明 II型結晶形 5—ヒドロキシ 一— 1ーメチルヒダントィンの X線回折パターンの一例である。
第 4図は粉末 X線回折測定法により測定した、公知の結晶形である I型結晶形 5 ーヒ ドロキシー 1ーメチルヒダントインの X線回折パターンの一例である。 発明を実施するための最良の形態
本発明 5—ヒドロキシー 1ーメチルヒダントイン新規結晶形 （Π型結晶形） は、 次のような再結晶方法を用いて製造することができる。前掲の公報等に開示されて いる公知の製造方法により製造した I型結晶形 5—ヒドロキシ一 1ーメチルヒダ ントインを水に溶解し、再結晶させることにより II型結晶形 5—ヒドロキシ一 1— メチルヒダントインを製造することができる。 5—ヒ ドロキシー 1ーメチルヒダン トインは水溶性が極めて高いため、 5—ヒドロキシ一 1ーメチルヒダントインと再 結晶溶媒である水との比は約 2 ： 1 (重量比） が好ましいが、 この比率は適宜増減 可能である。再結晶の際には、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダントインに適量の 水を加え、約 5 0 °C以上に加温して溶解させ、次いで溶液を冷却して結晶を析出さ せ、 II型結晶形を得ることができる。本発明 II型結晶形は水以外の有機溶媒等によ る再結晶においては生成されない結晶形である。 ァセトンゃ酢酸ェチル等の有機溶媒で再結晶して得られる従来の I型結晶形と 水から再結晶して得られる新規な II型結晶形は、赤外吸収スぺク トルまたは X線回 折によって区別することができる。赤外吸収スぺクトル測定法は、医薬品の確認試 験として繁用されている方法であり、例えば、 日本薬局方 （第十四改正） に記載さ れている 「赤外吸収スペク トル測定法」 に準じて実施することができる。 この日本 薬局方に従って、フーリエ変換形赤外分光光度計を用いて、赤外吸収スぺク トル測 定法の臭化力リゥム錠剤法で測定するとき、 本発明 II型結晶形は、 3406 cm— 1付近、 3138 cm— 1付近、 795 cm—1付近および 727 cm— 1付近に I型結 晶形とは違った特徴的な吸収ピークを有する赤外吸収スぺクトノレを示す。 II型結晶 形 5—ヒ ドロキシ一 1ーメチルヒダントインの赤外吸収スぺク トルの一例を第 1 図に示す。 代表的な吸収ピークを挙げると、 3406、.3138、 3074、 27 50、 1726、 1485、 1446、 1404、 1344、 1257、 1232、 1126、 1014、 903、 866、 795、 758、 727、 704、 633、 550 cm一1付近に吸収帯が認められる。
これに対して 5—ヒ ドロキシー 1ーメチルヒダントインの I型結晶形では、 33 61 cm— 1付近、 3197 cm— 1付近および 1309 c m—1付近に特徴的な吸収 ピークを有する赤外吸収スぺクトルを示す。 I型結晶形の赤外吸収スぺクトルの一 例を第 2図に示す。代表的な吸収ピークを挙げると、 3361、 3197、 307 4、 2744、 1726、 1487、 1452、 1410、 1340、 1309、 1261、 1225、 1120、 1018、 906、 862、 754、 706、 6 25、 555 cm一1付近に吸収帯が認められる。
尚、 上記波数は代表例を記載したが、赤外吸収スぺクトルの 「波数の一致」 につ いては、波数の如何にかかわらず「波数スケールの ± 0. 5%以内での一致」 （E P及び BPの規定） 1 ほぼ妥当なところと考えられており 〔 「B本薬局方 技術 情報 2001」、編集：財団法人日本公定書協会、発行：株式会社薬業時報社 ( 2 001年） 〕 、 この基準に基づきピークの波数の一致を判断できる。
X線回折による分析は、 上記赤外吸収スぺク トル測定法と同様に、例えば、 日本 薬局方 （第十四改正） に記載されている 「粉末 X線回折測定法」 等の常法に従って 行うことができる。本発明 II型結晶形 5—ヒドロキシー 1ーメチルヒダントインと I型結晶形とは明らかに X線回折パターンが異なっており、上記粉末 X線回折測定 法に従い、銅を対陰極とした線源 (1. 5405オングストローム） を用いて分析 した結果、 II型結晶形は回折角 2 Θのピークが、 15. 2、 16. 0、 18. 0、 21. 9、 23. 7 25. 4、 29. 2、 29. 9、 36. 0度付近に認められ る。 この内、 1 5. 2、 18. 0、 23. 7、 25. 4、 29. 9度付近のピーク は回折強度の大きいピークであり主ピークであると言える。 II型結晶形の X線回折 パタ一ンの一例を第 3図に示す。
これに対して、 5—ヒドロキシー 1ーメチルヒダントイン I型結晶形の X線回折 パターンの一例を第 4図に示すが、 14. 5、 19. 0、 24. 4、 29. 7、 3 2. 4度付近に大きなピークが認められ、 15. 7、 25. 5、 28. 5、 31. 0度付近に回折強度の小さなピークが観察された。 尚、 日本薬局方によれば、 同一 結晶形では通例、 回折角 2 Θは ± 0. 2度の範囲内で一致すると説明されている。
5—ヒドロキシー 1ーメチルヒダントインは、既に公開された前掲の公報等に開 示されている公知の製造方法により製造することができる力 S、また、 1ーメチルヒ ダントインの臭素化物を加水分解することによつても製造することができる。公知 の製造方法はグリォキシル酸アルキルエステルと N—メチル尿素を反応させる方 法であり、 1ーメチル体と 3—メチ/レ体の両方が生成するため、その分離が必要で あるが、本努明の 1ーメチノレヒダントインの臭素化物を加水分解する方法では、 1 ーメチ 体のみ生成するため、製造工程が簡素化でき収率が高いという利点がある。 臭素化した 1ーメチルヒダントインを加水分解するのは簡単であり、水に 1ーメチ ルヒダントイン臭素化物を溶解し、室温で 1時間程攪拌すればよい。 この加水分解 の際には、副生成物として臭化水素が生成し、 7溶液中に臭化水素が残存すると 1 ーメチルヒダントイン臭素処理物と 5—ヒ ドロキシ一 1ーメチルヒダントインの 間に平衡が成立し、結果として目的化合物である 5—ヒドロキシ一 1—メチルヒダ ントインの収率が低下してしまう。従って、生成する臭化水素を除去しながら加水 分解を行うのが好ましい。臭化水素を除去する手段として、臭化水素捕捉剤を用い る方法や陰イオン交換樹脂を用いる方法や等が挙げられるが、コストゃ手間の面か ら臭化水素捕捉剤を用いる方法が好ましい。臭化水素捕捉剤としては、例えば下記 一般式 （I ) で表されるエポキシ化合物が挙げられる。
Figure imgf000007_0001
〔式中、 Rは水酸基により置換されていてもよい低級アルキルを表す。 〕 前記一般式（ I ) の置換基において、低級アルキルとは好ましくはメチル、 ェチ ノレ、 プロピノレ、 イソプロピノレ、 プチノレ、 ィソブチル、 sec-ブチル、 t -プチノレ、 ペン チノレ、 ィソペンチル、 ネオペンチノレ、 t -ペンチノレ、 へキシノレ、 ィソへキシノレ、 ^メ チルプチル等の炭素数 1乃至 6の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表す。前記低級 アルキル基は、 1乃至複数の水酸基により置換されていてもよい。 具体的には、 プ 口ピレンォキシド、 1 , 2—ブチレンォキシド、 グリシドール等を挙げることがで きる。
1一メチルヒダントィン臭素化物を製造するには、 1—メチノレヒダン卜インを酢 酸、 1 , 2—ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 酢酸ェチル等の適 当な加熱した溶媒中に加え、臭素等の臭素化剤を用いて臭素化させればよい。臭素 滴下にて臭素化する場合、反応温度及び反応時間は溶媒により適宜設定することが できる。 溶媒としては、 安全性などの点から酢酸ェチルを用いるのが好ましい。 本発明の 5—ヒドロキシー 1ーメチルヒダントイン Π型結晶形は、医薬品原体と して用いることができ、適当な医薬用の担体若しくは希釈剤と適宜組み合わせて医 薬とすることができる。本化合物は通常の如何なる方法によつても製剤化可能であ り、 錠剤、 カプセル剤、 粉末剤、 液剤等の経口剤として、 又は皮下、 静脈内、 筋肉 内、 直腸内、 鼻腔内投与用の非経口剤として製剤化できる。 処方にあたっては、 本 発明化合物をその薬学的に許容される塩の形で用いてもよく、本発明化合物を単独 で若しくは適宜組み合わせて用いることができ、又、他の医薬活性成分との配合剤 としてもよ 、。 経口投与製剤には、 そのまま或いは適当な添加剤、例えば乳糖、 マン-ット、 ト ゥモロコシデンプン、バレイショデンプン、クェン酸カルシウム等の'廣用の賦形剤 と共に、 結晶セルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロ^ "ス等のセルロース誘導体、 アラビアゴム、 トウモロコシデンプン、ゼラチン等の結合剤、 トゥモロコシデンプ ン、 バレイショデンプン、 カルポキシメチルセルロースカルシウム等の崩壌剤、 タ ルク、 ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、 その他増量剤、 湿潤化剤、 緩衝剤、 保存剤、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或いはカプセル剤とするこ とができる。また、疾患の種類や患者に応じて、その治療に最適な上記以外の剤型、 例えば注射剤、 シロップ剤、 坐剤、 吸入剤、 エアゾール剤、 点眼剤、 外用剤 （軟膏 剤、 ゲノレ剤、 貼付剤など） 等に製剤化することができる。
本発明化合物の望ましい投与量は、 投与対象、剤形、投与方法、 投与期間等によ つて変わるが、所望の効果を得るには、一般に成人に対して有効成分量で一日に 2 0乃至 300 Omg、好ましくは 50乃至 2000 m g経口投与することができる。 非経口投与（例えば注射剤）の場合は前記の経口投与量より少量で効果が期待でき る。
本発明の好ましい実施態様を以下に挙げる。
( 1 )赤外吸収スぺク トル測定法の臭化力リゥム錠剤法で測定するとき、 3406 cm— 1付近、 3138 cm— 1付近、 795 c m—1付近および 727 c m—1付近に 特徴的なピークを示す赤外吸収スぺクトルを有する 5—ヒドロキシー 1ーメチノレ イミダゾリジン一 2， 4ージオンの II型結晶形。
( 2 )赤外吸収スぺク トル測定法の臭化力リゥム錠剤法で測定するとき、 3406、 3138、 3074、 2750、 1726、 1485、 1446、 1404、 1 3 44、 1257、 1232、 1 126、 1014、 903、 866、. 795、 75 8、 727、 704、 633、 550 c m—1の各波数付近にピークを示す赤外吸 収スぺクトルを有する 5—ヒドロキシー 1ーメチルイミダゾリジン一 2， 4ージォ ンの II型結晶形。
(3)赤外吸収スぺクトル測定法の臭化カリゥム錠剤法で測定するとき、第 1図と 実質的に同等の赤外吸収スぺクトルを示す 5—ヒドロキシー 1ーメチルイミダゾ リジン一 2， 4ージオンの II型結晶形。
(4)粉末 X線回折測定法で測定するとき、 15. 2、 18. 0、 23. 7、 25. 4、 29. 9度付近に回折角 2 Θの主ピークを示す X線回折パターンを有する 5— ヒドロキシー 1ーメチルイミダゾリジン一 2， 4ージオンの II型結晶形。
(5)粉末 X線回折測定法で測定するとき、 15. 2、 16. 0、 18. 0、 21. 9、 23. 7、 25. 4、 29. 2、 29. 9、 36. 0度付近に回折角 2 Θのピ ークを示す X線回折パターンを有する 5—ヒドロキシー 1ーメチルイミダゾリジ ン一 2 , 4ージオンの II型結晶形。
(6)粉末 X線回折測定法で測定するとき、第 3図と実質的に同等の X線回折バタ ーンを示す 5—ヒドロキシー 1ーメチルイミダゾリジン一 2， 4ージオンの II型結 晶形。
(7) 実質的に残留有機溶媒を含有しない上記 （1) 乃至 （6) の一つに記載の 5 一ヒドロキシー 1ーメチルイミダゾリジン一 2， 4ージオンの 11型結晶形。
(8) 上記 （1) 乃至 （7) の一つにに記載の 5—ヒドロキシ一 1ーメチルイミダ ゾリジン一 2 , 4—ジオンの II型結晶形を有効成分として含有する腎不全用薬。
( 9 )再結晶溶媒として水を用いることを特徴とする 5—ヒドロキシー 1一メチル ィミダゾリジン一 2， 4ージオンの II型結晶形の製造方法。
(10) 5—ヒドロキシ一 1ーメチルイミダゾリジン一 2, 4—ジオンの約半量（重 量比） の水を用いて再結晶する上記 （9) に記載の製造方法。
(1 1) 上記 （9) 又は （10) に記載の製造方法で得られた 5—ヒドロキシー 1 一メチルイミダゾリジン一 2, 4一ジオンの II型結晶形。
(12) 上記（9) 又は （10) に記載の製造方法で得られた上記 （1) 乃至（7) に記載の 5—ヒドロキシー 1—メチルイミダゾリジン一 2， 4ージオンの II型結晶 形。
(13) 1—メチルヒダントインの臭素化物を加水分解することを特徴とする 5— ヒ ドロキシー 1—メチルイミダゾリジン一 2， 4-ジオンの製造方法。
(14) 前記一般式（I) で表されるエポキシ化合物の存在下に加水分解する上記
(13) に記載の 5—ヒ ドロキシ一 1ーメチルイミダゾリジン一 2， 4-ジオンの 製造方法。
(15) —般式（I) 中の Rが低級アルキル基であるエポキシ化合物を用いる上記 (14) に記載の製造方法。
(16) Rがメチル基であるエポキシ化合物を用いる上記（15) に記載の製造方 法。
(17) Rがェチル基であるエポキシ化合物を用いる上記（15) に記載の製造方 法。
(18) 一般式（I) 中の Rが低級ヒドロキシアルキル基であるエポキシ化合物を 用いる上記 （14) に記載の製造方法。
(19) Rがヒドロキシメチル基であるエポキシ化合物を用いる上記 （18) に記 載の製造方法。
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによつ て何ら限定されるものではない。 実施例
以下の実施例において、 5—ヒドロキシー 1ーメチルヒダントイン及び本発明 II 型結晶形の製造方法の一例をより詳細に示す。 尚、以下の実施例においては次の機 器を用いて測定等を行った。赤外吸収スぺクトルはフーリエ変換形の F T— 200 型赤外分光光度計（堀場） を用いて臭化カリウム錠剤法で測定した。粉末 X線回折 測定は G e i g e r f 1 e X RAD- I A型粉末 X線回折装置 （理学電機） を使 用し、 銅を対陰極とした線源 (1. 5405オングストローム） を用いて行った。 測定用試料は、結晶をガラス板の上に置き、その上にパラフィン紙を置いて手で圧 縮して調製した。融点は MP— 21型融点測定器 (ャマト科学）を用いて測定した。 核磁気共鳴スぺクトル （iH— NMR) は ARX— 500型核磁気共鳴装置 （B r u k e r) で測定し、 TMS (δ = 0) を内部標準物質に用いた。 残留有機溶媒の 測定は G C— 15 Α型ガスクロマトグラフ （島津製作所） を用いた。 参考例 特開昭 60-188373号記載の方法を用いて 5—ヒドロキシー 1一メチル ヒダントインを合成し、再結晶溶媒としてァセトンを用いて I型結晶形 5—ヒドロ キシー 1ーメチルヒダントインを得た。得られた I型結晶形の赤外吸収スぺクトル チャートの一例を第 2図に、 X線回折パターンの一例を第 4図に示す。
得られた I型結晶形中の残留有機溶媒（ァセトン） をキヤビラリ一ガスクロマト グラフ法 （ヘッドスペース法） を用いて測定した。 4ロットにつき測定した結果、 残留有機溶媒 （ァセトン） の量は、 1660±150、 1430±253、 162 1±70、 1336 ± 144 p pmであった。 実施例 1.
5—ヒドロキシー 1—メチルヒダントイン II型結晶形の製造方法
参考例 1で得られた I型結晶形 5—ヒドロキシー 1ーメチルヒダントインの粗 結晶 105 k gにその約半量の水 （50 L) を加え、 内容物を約 55 °Cに加温して 溶解させた。 不溶物を濾去した後、溶液を冷却して再結晶させ、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダントインの II型結晶形 63. 6 k gを得た。得られた II型結晶形の 赤外吸収スぺクトルを臭化力リゥム錠剤法で測定した結果、上述したように 340
6 cm— 1付近、 3138 cm— 1付近、 795 c m—1付近および 727 c m— 1付近 に、 I型結晶形とは異なった吸収ピークを有する赤外吸収スぺク トルを示した（第 1図） 。 また、粉末 X線回折測定法より分析した結果、 II型結晶形は回折角 2 Θの ピークが、 15. 2、 16. 0、 18. 0、 21. 9、 23. 7、 25. 4、 29. 2、 29. 9、 36. 0度付近に認められた （第 3図） 。
得られた II型結晶形中の残留有機溶媒（アセトン等の精製過程での使用溶媒） を キヤビラリーガスクロマトグラフ法（直接注入法） を用いて測定した結果、検出限 界 （1 p pm) 以下であった。 実施例 2.
1ーメチルヒダントイン臭素化物を用いた II型結晶形 5—ヒドロキシー 1ーメチ ルヒダントインの製造方法 1) 1—メチルヒダントインの臭素化
1ーメチルヒダントイン 230 k gを酢酸ェチル 920 Lに加え、反応液を加温 し 65°Cから 80°Cに保ちながら、臭素 329 k gを約 10時間かけて滴下した後、 0. 5時間同温度でかき混ぜた。 HPLCで 1ーメチルヒダントィンの消失を確認 した後、残存容量が約 460 Lとなるまで減圧下で溶媒を溜去した。残渣にトルェ ン 460 Lを加えて、残存量が約 460 Lとなるまで減圧下で再度濃縮した。 この 操作を 2回行い残存する水分を共沸除去した後、 トルエン 230 Lを加えて室温で 12時間放置した。析出した 1ーメチルヒダントィンの臭素化物を濾取して湿結晶 374 k gを得た。
融点： 133〜136°C
^-NMR (アセトン一 d 6) δ ： 2.93 (s, 3H), 6.39 (s, 1H)
2)臭化水素捕捉剤としてプロピレンォキシドを用いた 5—ヒドロキシー 1—メチ ルヒダントイン粗結晶の合成
精製水 390 Lに臭素化した 1ーメチルヒダントインの湿結晶 374 k gを溶 かし、反応液の温度を 20°C以下に保ってプロピレンォキシド 141 k gを 2時間 かけて滴下した。室温で 1時間かき混ぜ、 1ーメチルヒダントイン臭素化物の消失 を HP LCで確認した後、減圧下で溶媒を溜去した。析出した結晶にアセトン 88 0 Lを加え、加温して溶解した後、残存容量が約 450 Lとなるまで減圧下で溶媒 を溜去し、 冷却して析出した結晶を濾取した。 減圧下、 40°Cで乾燥した後、 ァセ トン再結晶の操作をもう 1回繰り返して 5—ヒドロキシー 1ーメチルヒダントイ ンの粗結晶 180 k gを得た。
3 ) II型結晶形 5—ヒドロキシー 1ーメチルヒダントィンの製造
5—ヒ ドロキシー 1—メチルヒダントィンの粗結晶 180 k gを精製水 84 L に加温して溶かし、不溶物を濾去した後、濾液をプライン冷却下攪拌した。 このと き、精製済の II型結晶形を接種して、結晶化を促進させてもよい。析出した結晶を 濾取した後、減圧下、 40°Cで乾燥して 5—ヒドロキシ一 1ーメチルヒダントイン の II型結晶形 100 k gを得た。得られた II型結晶形 5—ヒドロキシー 1一メチル ヒダントインの赤外吸収スぺク トル及ぴ X線回折パターンは実施例 1の場合と一 致し、 同一の結晶形であることが確認された。 また、得られた II型結晶形中の残留 有機溶媒（精製過程での使用溶媒） をキヤビラリーガスクロマトグラフ法（直接注 入法） を用いて測定した結果、 実施例 1と同様に検出限界 （1 p pm) 以下であつ た。
融点： 1 36 °C
^-NMR (DMSO— d6) δ ： 2.74 (s, 3H), 4.97 (d, 1H, J=8.8Hz) ,
6.85 (d, 1H， J=8.8Hz)， 10.73 (s， 1H) 実施例 3.
臭化水素捕捉剤として 1 , 2—ブチレンォキシドまたはグリシドールを使用した 5 ーヒ ドロキシー 1ーメチルヒダントィンの製造
( 1 )氷冷した蒸留水 5 m Lに実施例 2の 1 ) と同様にして得た臭素化 1一メチル ヒダントイン 4. 83 gを、溶解した後、 1, 2—ブチレンォキシド 2. 6mLを滴 下した。 1時間室温でかき混ぜ、 1—メチルヒダントイン臭素化物の消失を H P L Cで確認した後、溶媒を減圧下で溜去した。残渣に酢酸ェチルを加え減圧下で溶媒 を溜去する操作を 3回繰り返した後、析出した結晶に酢酸ェチルを加え 1時間熟成 した。 結晶を濾取した後、減圧下、 40°Cで乾燥して 5—ヒドロキシー 1一メチル ヒダントインの粗結晶 2. 62 g (収率 81%) を得た。
( 2 )氷冷した蒸留水 5mLに実施例 2の 1 ) と同様にして得た臭素化 1一メチル ヒダントイン 4. 83 gを溶解した後、 グリシドール 2. OmLを滴下した。 1時 間室温でかき混ぜ、 1ーメチノレヒダントィン臭素化物の消失を H PLCで確認した 後、溶媒を減圧下で溜去した。残渣に酢酸ェチルを加え減圧下で溶媒を溜去する操 作を 3回繰り返した。溶媒溜去後の残渣に酢酸ェチル Zジェチルエーテル（1 : 1) を加え 1時間熟成した。結晶を濾取した後、減圧下、 40°Cで乾燥して 5—ヒドロ キシー 1ーメチルヒダントィンの粗結晶 2. 51 g (収率 77 %) を得た。 実施例 4.
嵩密度の測定 参考例 1で製造した I型結晶形及び実施例 1で製造した II型結晶形のそれぞれ 4 0 gをメスシリンダーに注入し、 体積を測定し、 嵩密度を算出した。 次いで、 乾 燥粉末の体積が変化しなくなるまで、各メスシリンダーを同一条件で軽く叩いて圧 密させ、 圧密後の体積を測定し、 嵩密度を算出した。 結果の一例を表 1に示す。 表 1
Figure imgf000014_0001
産業上の利用可能性
上記の結果より明らかなように、 I型結晶形では精製工程で使用した有機溶媒が 結晶中にかなり残留しているのに対して、水からの再結晶で得られる 11型結晶形で は有機溶媒の残留は検出限界（1 p p m) 以下であり、本発明 II型結晶形は実質的 に有機溶媒の残留がない結晶形である。前述したように、医薬品に使用する化合物 では、有害な残留溶媒などはできるだけ少なくするのが好ましい。特に腎不全患者 においては、腎機能障害によつて老廃物や有害物質が排出されずに体内に蓄積され てしまうため、腎不全用薬などの薬剤については、有害な残留溶媒等は極力少なく するべきである。 し力 し、上述したようにアセトンや酢酸ェチル等の有機溶媒を用 いて 5—ヒドロキシー 1—メチノレヒダントインを再結晶した場合は、かなりの量の 再結晶溶媒が残留してしまうため、高い安全性が要求される医薬品の原料、特に腎 不全用薬の原薬としては好ましいものではなかった。従って、残留溶媒を実質的に 含有しない精製物を得ることが求められていたのであり、本発明 II型結晶形はこの 要求を満たす望ましい特性を有しているものである。
また、本発明 II型結晶形は嵩密度が I型結晶形よりも高く、同一重量に対する体 積が小さいものとなるので、小さな錠剤を製造することが可能となり、患者に服用
13 差鎵ぇ用紙（規則 26) し易い錠剤を提供することができる。嵩密度が高いという利点は、工業的に生産し た場合における貯蔵及び取扱いの際にも有利である。 さらに、 II型結晶形と I型結 晶形の両結晶形を種々取り扱ったことから見出されたことである力 π型結晶形は
I型結晶形よりもガラス壁等の固形面への付着性が低いことが明らかになった。従 つて、 II型結晶形の場合は、製造時におけるロスが減ぜられ、 また製造機器や装置 への付着物を除去するための掃除■点検の手間等も軽減することができる。
このように水から再結晶して得られた 5—ヒドロキシー 1ーメチルヒダントイ ンの新規な II型結晶形は、実質的に有機溶媒の残留がないばかりでなく、充分な安 定性を有し、また嵩密度が高く製剤化に有利であり、 さらに付着性が低いなど製造 時における好ましい特性を有するものであり、高い安全性が要求される腎不全用薬 等の医薬品の原料として、 非常に有用性が高いものである。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 赤外吸収スぺクトル測定法の臭化力リゥム錠剤法で測定するとき、 3406 cm— 1付近、 3138 cm一1付近、 795 c m— 1付近おょぴ 727 c m_1付近に 特徴的なピークを示す赤外吸収スぺクトルを有する 5—ヒドロキシー 1ーメチノレ ィミダゾリジン一 2， 4一ジオンの II型結晶形。
2. 赤外吸収スぺクトル測定法の臭化力リゥム錠剤法で測定するとき、 3406、 3138、 3074、 2750、 1726、 1485、 1446、 1404、 13 44、 1257、 1232、 1126、 1014、 903、 866、 795、 75 8、 727、 704、 633、 550 c m—1の各波数付近にピークを示す赤外吸 収スぺクトルを有する 5—ヒドロキシー 1ーメチルイミダゾリジン一 2， 4ージォ ンの II型結晶形。
3. 赤外吸収スぺクトル測定法の臭化力リゥム錠剤法で測定するとき、第 1図と 実質的に同等の赤外吸収スぺクトルを示す 5—ヒドロキシー 1ーメチルイミダゾ リジン一 2， 4ージオンの II型結晶形。
4. 粉末 X線回折測定法で測定するとき、 15. 2、 18. 0、 23. 7、 25. 4および 29. 9度付近に回折角 2 Θの主ピークを示す X線回折パターンを有する 5—ヒドロキシ一 1ーメチルイミダゾリジン一 2， 4ージオンの II型結晶形。
5. 粉末 X線回折測定法で測定するとき、 15. 2、 16. 0、 18. 0、 21. 9、 23. 7、 25. 4、 29. 2、 29. 9、 36. 0度付近に回折角 2 Θのピ ークを示す X線回折パターンを有する 5—ヒドロキシー 1—メチルイミダゾリジ ン一 2， 4ージオンの 11型結晶形。
6. 粉末 X線回折測定法で測定するとき、第 3図と実質的に同等の X線回折パタ ーンを示す 5—ヒドロキシー 1ーメチノレイミダゾリジン一 2， 4ージオンの II型結 晶形。
7. 実質的に残留有機溶媒を含有しない請求項 1乃至 6の一項に記載の 5—ヒド 口キシー 1ーメチルイミダゾリジン一 2 , 4ージオンの II型結晶形。
8. 請求項 1乃至 7の一項に記載の 5—ヒドロキシ _ 1ーメチルイミダゾリジン - 2 , 4—ジオンの II型結晶形を有効成分として含有する腎不全用薬。
9 . 再結晶溶媒として水を用いることを特徴とする 5—ヒドロキシー 1一メチル ィミダゾリジン一 2 , 4—ジオンの II型結晶形の製造方法。
1 0 . 5—ヒドロキシー 1—メチノレイミダゾリジン一 2， 4ージオンの約半量（重 量比） の水を用いて再結晶する請求項 9に記載の製造方法。
1 1 . 請求項 9又は 1 0に記載の製造方法で得られた 5—ヒドロキシ一 1ーメチ ルイミダゾリジン一 2 , 4—ジオンの II型結晶形。
1 2 · 請求項 9又は 1 0に記載の製造方法で得られた請求項 1乃至 7に記載の 5 -ヒドロキシ一 1—メチルイミダゾリジン一 2， 4ージオンの II型結晶形。
1 3 . 1ーメチルヒダントインの臭素化物を加水分解することを特徴とする 5— ヒドロキシー 1ーメチルイミダゾリジン一 2， 4一ジオンの製造方法。
1 4 . 下記一般式（ I ) で表されるエポキシ化合物の存在下に加水分解する請求 項 1 3に記載の製造方法。
Figure imgf000017_0001
〔式中、 Rは水酸基により置換されていてもよい低級アルキルを表す。 〕
1 5 . 一般式（ I ) 中の Rが低級アルキル基であるエポキシ化合物を用いる請求 項 1 4に記載の製造方法。
1 6 . Rがメチル基であるエポキシ化合物を用いる請求項 1 5に記載の製造方法。
1 7 . Rがェチル基であるエポキシ化合物を用いる請求項 1 5に記載の製造方法。
1 8 . 一般式（I ) 中の Rが低級ヒドロキシアルキル基であるエポキシ化合物を 用いる請求項 1 4に記載の製造方法。
1 9 . Rがヒドロキシメチル基であるエポキシ化合物を用いる請求項 1 8に記載 の製造方法。
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