KR101350226B1

KR101350226B1 - 급성 신부전의 예방 또는 치료제

Info

Publication number: KR101350226B1
Application number: KR1020087016787A
Authority: KR
Inventors: 소로쿠 야기하시; 사오리 오가사와라; 치히로 히비; 노리아키 카토
Original assignee: 고쿠리츠다이가쿠호징 히로사키다이가쿠; 가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼
Priority date: 2005-12-16
Filing date: 2006-12-15
Publication date: 2014-01-13
Also published as: KR20080097400A; ES2393271T3; WO2007069727A1; PL1961420T3; HK1126123A1; CA2633481A1; AU2006325947B2; DK1961420T3; US20080319038A1; AU2006325947A1; EP1961420B1; JP5107053B2; EP1961420A1; CN101325952A; EP1961420A4; JPWO2007069727A1; CA2633481C; CN101325952B

Abstract

본 발명은, 하기 일반식으로 나타내는 하이단토인 유도체를 유효성분으로 하는 급성 신부전의 예방 또는 치료제이다. 해당 화합물 중에서, 특히, (2S,4S)-6-플루오로-2',5'-디옥소스피로[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2-카르복사미드가 바람직하다.

(식중, X는 할로겐원자 또는 수소원자를 의미하고, R¹, R²는, 각각 독립적으로 수소원자 또는 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬기 등을 나타낸다.)

급성 신부전

Description

급성 신부전의 예방 또는 치료제{AGENT FOR PREVENTION AND TREATMENT OF ACUTE RENAL FAILURE}

본 발명은, ARI로서 알려져 있는 하이단토인(hydantoin) 유도체의 새로운 의약용도에 관한 것이다.

외상, 열상, 췌장염, 패혈증, 또는 감염증에 의한 전신성 염증반응 증후군, 파종성 혈관내 응고 증후군, 다장기부전(多臟器不全), 말초성 동맥폐색증, 폐색성 동맥경화증, 및 크러시 증후군은, 염증성의 질환이며, 염증성 사이토카인혈증의 지속과 중증화에 의해, 허혈성의 순환장해를 일으킨다. 그 결과, 중요 장기의 장해, 조직의 상해가 발생하여, 급성 신부전을 야기시킨다. 즉, 상기와 같은 질환은, 생명 예후에 관련되며, 현재도 환자의 QOL(quality of life)을 현저히 손상시키는 동시에, 대단히 높은 사망률을 나타내는 질환으로서 두려워하고 있다. 중증화된 이들 질환에 대한 치료는, 염증성 사이토카인의 산생억제를 목적으로 하는 대량 스테로이드요법, 전신의 말초순환의 개선을 목적으로 하는 항(抗)응고요법 등의 약물요법, 또는 병인물질의 제거 등을 목적으로 하는 급성 혈액정화요법, 지속적 신(腎)보조요법, 혈장교환 등이 실시되고 있다. 그러나, 여전히 환자의 예후, 생명의 예후를 개선할 수 있는 치료법은 없으며, 사망률은 높다.

또, 간경변 등 말기 장기부전환자에 대한 치료법으로서, 간이식 등 장기이식이 국제적으로 실시되도록 되어 있으나, 이식 후의 술후 관리가 중요한 문제로 되고 있다. 그 중에서, 여러가지 면역억제제의 등장으로 이식 실적의 향상이 기대되고 있다. 그러나, 예를 들면, 간이식에 있어서는 이식 후의 조혈 후 재관류(阻血後再灌流)에 의해 급성 신부전증을 발증시키는 경우가 있으며, 혈액 투석을 필요로 하는 빈도는 2~21%로서, 투석증례에 있어서의 사망률은 높다고 알려져 있다.

이와 같은 사정때문에, 외상, 열상, 췌장염, 패혈증, 또는 감염증에 의한 전신성 염증반응 증후군, 파종성 혈관내 응고 증후군, 다장기부전, 말초성 동맥폐색증, 폐색성 동맥경화증, 크러시 증후군 등의 지속 또는 중증화에 의해서 발생하는 급성 신부전에 대한 유효하고 안전한 약제의 개발이 절실히 요망되고 있다. 또, 장기이식에 있어서도, 장기이식 후의 합병증인 급성 신부전의 발증을 예방 또는 경감시킬 약제의 개발을 기다리고 있는 실정이다.

여기서, 본 출원인에 의해서 발견된 (2S,4S)-6-플루오로-2',5'-디옥소스피로[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2-카르복사미드(일반명:피다레스타트(fidarestat), 치험번호:SNK-860)는, 강력한 알도스 환원효소 저해작용을 가지며, 장기간에 걸쳐 복용하여도 높은 안전성을 갖는 화합물로서, 당뇨병성 신경장해를 대상으로 하여 개발이 진행되고 있다.

상기의 (2S,4S)-6-플루오로-2',5'-디옥소스피로[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2-카르복사미드를 포함하는 하이단토인 유도체에 대해서는, 일본국 특개소61-200991에 당뇨병성 신경장해에 대한 용도가, 일본국 특개평4-173791에는 순환기계 통 질환에 대한 용도가, 일본국 특개평6-135968에는 노화에 따른 여러 질환에 대한 용도가, 일본국 특개평7-242547에는 당뇨병성 단순망막증에 대한 용도가, 일본국 특개평8-231549에는 당뇨병성 각막증에 대한 용도가, WO2005/072066에는 당뇨병 황반증에 대한 용도가, WO2005/079792에는 중증 당뇨병 망막증에 대한 용도가 개시되어 있다. 그러나, 급성 신부전의 예방 또는 치료제의 용도에 대하여, 하이단토인 유도체의 유효성은 보고되어 있지 않다.

특허문헌1 : 일본국 특개소61-200991

특허문헌2 : 일본국 특개평4-173791

특허문헌3 : 일본국 특개평6-135968

특허문헌4 : 일본국 특개평7-242547

특허문헌5 : 일본국 특개평8-231549

특허문헌6 : WO2005/072066

특허문헌7 : WO2005/079792

본 발명은, 이상과 같은 배경을 고려하여 이루어진 것으로서, 급성 신부전의 예방 또는 치료제를 제공하는 것을 과제로 한다. 본 발명은, 특히, 외상, 열상, 췌장염, 패혈증, 또는 감염증에 의한 전신성 염증반응 증후군, 파종성 혈관내 응고 증후군, 다장기부전, 말초성 동맥폐색증, 폐색성 동맥경화증, 크러시 증후군, 또는 장기이식 후의 합병증 등의 지속 또는 중증화 등에 의해서 발생하는 급성 신부전에 유효한 의약의 제공을 과제로 하는 것이다.

본 발명자들은, 우선, 급성 신부전의 실험 모델을 개발하였다(이하, 본 실험모델이라고 한다). 본 실험 모델동물에 있어서는, 혈중의 CK(크레아틴 키나제), BUN(요소질소), 크레아티닌이 현저하게 상승되어 있어서, 임상적으로 신장투석을 필요로 하는 급성 신부전상태를 나타내는 것이다. 그 다음, 본 발명자들은, 하이단토인 유도체의 유효성을 밝히기 위하여, 본 실험 모델을 이용하여, (2S,4S)-6-플루오로-2',5'-디옥소스피로[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2-카르복사미드(일반명:피다레스타트)를 평가하였다. 그 결과, 피다레스타트 투여군(허혈 재관류 피다레스타트 투여군)에서는, 혈중 CK, BUN, 크레아티닌의 상승을 억제하여, 급성 신부전의 발증을 완전히 억제한다는 것이 판명되었다.

즉, 본 발명은, 하기의 일반식으로 표시되는 하이단토인 유도체를 유효성분으로 하는, 급성 신부전에 대한 예방 또는 치료제인 것이다. 하이단토인 유도체로서는, (2S,4S)-6-플루오로-2',5'-디옥소스피로[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2-카르복사미드가 바람직하다.

(식중, X는 할로겐원자 또는 수소원자를 의미하고, R¹, R²는, 각각 독립적으로 수소원자 또는 치환되어 있어도 좋은 C1-6 알킬기를 나타내거나, 또는 R¹과 R²와 밑동 부분의 질소원자와 함께, 또는 또 다른 질소원자 또는 산소원자와 함께 형성하는 5~6원의 복소환을 나타낸다. 또한, X의 할로겐원자는 불소원자가 바람직하다. 또, C1-6 알킬기로서는 C1-3 알킬기가 바람직하며, 그 중에서도 메틸기가 바람직하다.)

급성 신부전으로서는, 예를 들면, 허혈 또는 허혈 재관류에 기인하는 것을 들 수가 있다. 즉, 외상, 열상, 췌장염, 패혈증, 또는 감염증에 의한 전신성 염증반응 증후군, 파종성 혈관내 응고 증후군, 다장기부전, 말초성 동맥폐색증, 폐색성 동맥경화증, 크러시 증후군, 또는 장기이식 후의 합병증 등의 지속 또는 중증화에 의해서 발생하는 것을 예시할 수가 있다.

이하에, 본 발명을 실시예를 따라서 더욱 상세하게 설명한다.

하이단토인 유도체는, 통상적인 제제기술에 의해, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 액제, 또는 시럽제로 하여 경구적으로 투여할 수 있으며, 주사제, 수액(輸液), 또는 좌제로 하여 비경구적으로 투여할 수가 있다. 고형제의 경우에는, 제제화할 때에 약리학적으로 용인될 수 있는 부형제, 예를 들면, 전분, 유당, 정제백당, 글루코스, 결정 셀룰로스, 카르복시 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 카르복시에틸 셀룰로스, 인산칼슘, 스테아린산 마그네슘, 아라비아고무 등을 사용할 수가 있으며, 필요에 따라서 윤택제, 결합제, 붕괴제, 피복제, 착색제 등을 배 합할 수도 있다. 또, 액제인 경우에는, 안정제, 용해보조제, 현탁화제, 유화제, 완충제, 보존제 등을 사용할 수가 있다. 투여량은, 증상, 연령, 투여법, 제형 등에 따라서 다르나, 통상의 경우에는, 성인에 대하여 상기의 화합물로 하여 1일당 0.5~300㎎의 범위내, 바람직하게는 1~150㎎을 1일당 1회 또는 수회에 나누어 연일 투여하는 것이 바람직하다.

상기 본 발명의 제제는, 급성 신부전의 예방 또는 치료제로서 투여된다. 급성 신부전의 원인이 되는 병태를 예시하면, 외상에 의한 전신성 염증반응 증후군, 열상에 의한 전신성 염증반응 증후군, 췌장염에 의한 전신성 염증반응 증후군, 패혈증에 의한 전신성 염증반응 증후군, 감염증에 의한 전신성 염증반응 증후군, 파종성 혈관내 응고 증후군, 다장기부전, 말초성 동맥폐색증, 폐색성 동맥경화증, 크러시 증후군, 또는 장기이식 후의 합병증 등을 들 수가 있는바, 본 발명의 제제는, 이들의 지속 또는 중증화로 인해서 발생하는 급성 신부전에 특히 유효하다.

(실시예)

시험예1 : 허혈 재관류 마우스의 신장장해에 대한 피다레스타트의 효과

1. 약효약리 시험방법

생후 16~20주령의 웅성 C57BL/6 마우스(Wild)를 실험에 사용하였다. 마우스를 4군으로 나누어, 가수술군(노멀 컨트롤군), 허혈 조작군(허혈 재관류 컨트롤군), 허혈조작＋피다레스타트 40㎎/㎏ 투여군(허혈 재관류 피다레스타트 40㎎/㎏ 투여군), 허혈조작＋피다레스타트 150㎎/㎏ 투여군(허혈 재관류 피다레스타트 150㎎/㎏ 투여군)으로 하였다. 허혈조작＋피다레스타트 투여군에는, 허혈조작을 가하기 7 일 전부터 피다레스타트 40㎎ 또는 150㎎/㎏/day를 먹이에 섞어서 투여하였다.

이들 마우스에 대하여, 이소플루란(Isoflurane) 마취하에서 레이저 혈류계에 의해 발바닥 혈류를 측정한 후, 개복하고, 실체현미경 하에서 복부 대동맥을 노출시켜, 신동맥 분기부로부터 말초측에서 클리핑하였다. 다시, 우측 총장골동맥에도 클리핑하고, 마지막에 우측 대퇴동맥에 클리핑한 후, 폐복하였다. 허혈 개시시간은, 대퇴동맥에 클리핑한 시점으로 하였다. 허혈 개시때부터, 레이저 혈류계로 발바닥의 혈류에 대하여 측정하고, 허혈을 확인하였다. 혈류 개시로부터 3시간 후에, 클리핑을 우측 대퇴동맥, 우측 총장골동맥, 복부 대동맥의 차례로 해제하고, 재관류를 실시하였다. 이때, 레이저 혈류계로 재관류 상태를 확인하였다. 재관류시간은, 대동맥의 클리핑을 해제한 시점으로 하였다. 재관류를 24시간 실시하고, 전신 상태를 관찰한 후, 이소플로란 마취하에서 우측 심방으로부터 심장혈을 채취하였다. 채취한 심장혈은, 헤파린을 혼합하여 3000g으로 원심분리한 후, 상청액을 채취, -80℃에서 측정시까지 동결보존하여, CK, BUN, 크레아티닌 등의 혈청학적 검사에 사용하였다.

2. 결과

약물을 투여하지 않은 허혈 재관류 마우스(허혈 재관류 컨트롤군)에서는, 마우스에 마비가 관찰되었으며, 혈중의 CK(크레아틴키나제), BUN(요소질소), 크레아티닌이 노멀 컨트롤군에 비하여 현저히 상승하고, 임상적으로 신장투석이 필요한 급성 신부전 상태를 나타내었다. 한편, 허혈 재관류 피다레스타트 40㎎/㎏ 투여군, 허혈 재관류 피다레스타트 150㎎/㎏ 투여군에서는, 혈중 CK의 상승이 억제되었다. 또한, 혈중 BUN, 크레아티닌의 상승을 노멀 컨트롤군의 레벨까지 억제하여, 급성 신부전의 발증을 완전히 억제하였다.

평균값±SEM, n=4

	CK (IU/L)	BUN (㎎/dl)	크레아티닌 (㎎/dl)
노멀 컨트롤군	330±100	26±2	0.13±0.02
허혈 재관류 컨트롤군	187615±77324	120±33	0.44±0.07
허혈 재관류 피다레스타트 40㎎/㎏ 투여군	6978±4904	40±11	0.12±0.01
허혈 재관류 피다레스타트 150㎎/㎏ 투여군	2348±530	31±1	0.10±0.01

시험예2 : LPS 유발염증 마우스의 신장장해에 대한 피다레스타트의 효과

1. 약효약리 시험방법

생후 8주령의 웅성 CD-1 마우스를 실험에 사용하였다. 마우스는, 노멀 컨트롤군(약물 및 LPS 무투여군), LPS컨트롤군(약물 무투여 LPS투여군), LPS 피다레스타트 투여군(피다레스타트 및 LPS 투여군)의 3군으로 나누었다.

먼저, 피다레스타트 투여군에게는 피다레스타트 10㎎/㎏(용해보조제 용액으로 조제)을, 약물 무투여군에게는 용해보조제 용액을 꼬리정맥 내에 투여하였다. 5분 후에 LPS 투여군에 있어서는, Lipopolysaccharides (LPS:Escherichiacoli;0111:B4, Sigma)를 생리식염액으로 조제하여 복강내에 2㎎/㎏의 비율로 투여하고, PLS 무투여군에 있어서는, 생리식염액을 복강내에 투여하였다. 각 군의 마우스는 24시간 후에 에테르의 흡입에 의해 마취하고, 헤파린처리한 실린지를 사용하여, 복강정맥으로부터 채혈하였다. 그 후, 1,000×g, 10min, 4℃의 조건으로 원심분리하여 혈장을 얻었다. 혈중 요소질소(BUN) 및 크레아티닌은, 자동분석장치(히다치사 제품)를 사용하여 측정하였다. 또한, 용해보조제는 NMDG(N-메틸-D-글루카민)를 사용하였다.

2. 결과

표 2에 나타내는 바와 같이, LPS 컨트롤군의 마우스에서는, BUN 및 크레아티닌은 노멀 컨트롤군에 비하여 높은 값을 나타내었다. 이에 대하여 LPS 피다레스타트 투여군의 마우스에서는, 모두 낮은 값을 나타내었다. LPS 유발염증 마우스는, 임상적으로 패혈증에 의한 전신성 염증성 반응의 중증화에 의해 발생하는 신장 장해와 유사한 병태를 나타내는 것으로 여겨지고 있으며, 피다레스타트는 이 LPS 유발염증모델의 신장기능 장해에 대하여 유효성을 나타내었다.

평균값±SEM

	BUN (㎎/㎏)	크레아티닌 (㎎/dl)
노멀 컨트롤군(n=9)	24.4±1.1	0.048±0.004
LPS 컨트롤군(n=10)	32.0±6.0	0.076±0.004
LPS 피다레스타트 투여군 (n=7)	24.3±2.2	0.067±0.003

본 발명은, 급성 신부전, 특히, 허혈 또는 허혈 재관류에 기인하는 급성 신 부전, 즉, 외상, 열상, 췌장염, 패혈증, 또는 감염증에 의한 전신성 염증반응 증후군, 파종성 혈관내 응고 증후군, 다장기부전, 말초성 동맥폐색증, 폐색성 동맥경화증, 크러시 증후군, 또는 장기이식 후의 합병증 등의 지속 또는 중증화에 의해 발생하는 급성 신부전에 대한 예방 또는 치료에 대한 약물치료의 길을 여는 것이다. 또, 안전성의 면에서도 본 발명은 문제가 없으며, 장기 투여가 가능한 치료제를 제공하는 것이다.

Claims

일반식

(식중, X는 할로겐원자 또는 수소원자를 의미하고, R¹, R²는, 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-3 알킬기를 나타낸다.)

로 나타내는 화합물을 유효성분으로 하는 급성 신부전의 예방 또는 치료제.
제1항에 있어서,

급성 신부전이, 허혈 또는 허혈 재관류에 기인하는 것을 특징으로 하는 급성 신부전의 예방 또는 치료제.
제1항에 있어서,

급성 신부전이, 외상, 열상, 췌장염, 패혈증, 또는 감염증에 의한 전신성 염증반응 증후군, 파종성 혈관내 응고 증후군, 다장기부전, 말초성 동맥폐색증, 폐색성 동맥경화증, 크러시 증후군, 또는 장기이식 후의 합병증의 지속 또는 중증화에 의해 발생하는 것을 특징으로 하는 급성 신부전의 예방 또는 치료제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 화합물이 (2S,4S)-6-플루오로-2',5'-디옥소스피로[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2-카르복사미드인 것을 특징으로 하는 급성 신부전의 예방 또는 치료제.