ES2386094T3 - Agente terapéutico para el edema macular diabético - Google Patents
Agente terapéutico para el edema macular diabético Download PDFInfo
- Publication number
- ES2386094T3 ES2386094T3 ES05704239T ES05704239T ES2386094T3 ES 2386094 T3 ES2386094 T3 ES 2386094T3 ES 05704239 T ES05704239 T ES 05704239T ES 05704239 T ES05704239 T ES 05704239T ES 2386094 T3 ES2386094 T3 ES 2386094T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- diabetic
- edema
- therapeutic agent
- thickness
- maculopathy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title claims abstract description 16
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 title claims description 10
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 31
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 claims description 22
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 claims description 9
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 claims description 9
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 claims description 9
- 206010047531 Visual acuity reduced Diseases 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- KSJBNNMSKXFOQN-NEHBSLPKSA-N (2S,4S)-6-fluoro-2',5-dioxospiro[3,4a-dihydro-2H-chromene-4,4'-imidazolidine]-2-carboxamide Chemical compound FC=1C(C2C(=CC=1)O[C@@H](C[C@]21NC(NC1)=O)C(=O)N)=O KSJBNNMSKXFOQN-NEHBSLPKSA-N 0.000 claims 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 72
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 abstract description 36
- WAAPEIZFCHNLKK-UFBFGSQYSA-N (2s,4s)-6-fluoro-2',5'-dioxospiro[2,3-dihydrochromene-4,4'-imidazolidine]-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](OC1=CC=C(F)C=C11)C(=O)N)[C@@]21NC(=O)NC2=O WAAPEIZFCHNLKK-UFBFGSQYSA-N 0.000 abstract description 35
- 208000035719 Maculopathy Diseases 0.000 abstract description 34
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 abstract description 31
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 abstract description 29
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 25
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 abstract description 19
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 abstract description 17
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 abstract description 16
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract description 2
- 210000002189 macula lutea Anatomy 0.000 abstract 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 36
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 32
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 29
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 23
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 19
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 14
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 14
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 14
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 14
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 12
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 12
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 12
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 10
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 10
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 8
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 6
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 5
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 5
- LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-ene Chemical compound C1CC2C(C)=C(C)C1C2 LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 4
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 4
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000000649 photocoagulation Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 208000032253 retinal ischemia Diseases 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 3
- 229940053195 antiepileptics hydantoin derivative Drugs 0.000 description 3
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 3
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000002911 mydriatic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 3
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- -1 SNK-860 Chemical class 0.000 description 2
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 2
- 229940043853 benoxyl Drugs 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 1
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010066786 Diabetic keratopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108700039514 Opeguard MA Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000032398 Retinal pigment epitheliopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003064 carboxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229940039412 ketalar Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000012014 optical coherence tomography Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 230000004256 retinal image Effects 0.000 description 1
- 210000000844 retinal pigment epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004268 retinal thickening Effects 0.000 description 1
- 210000001210 retinal vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/5082—Supracellular entities, e.g. tissue, organisms
- G01N33/5088—Supracellular entities, e.g. tissue, organisms of vertebrates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2227/00—Animals characterised by species
- A01K2227/10—Mammal
- A01K2227/106—Primate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2267/00—Animals characterised by purpose
- A01K2267/03—Animal model, e.g. for test or diseases
- A01K2267/035—Animal model for multifactorial diseases
- A01K2267/0362—Animal model for lipid/glucose metabolism, e.g. obesity, type-2 diabetes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2267/00—Animals characterised by purpose
- A01K2267/03—Animal model, e.g. for test or diseases
- A01K2267/035—Animal model for multifactorial diseases
- A01K2267/0375—Animal model for cardiovascular diseases
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/04—Endocrine or metabolic disorders
- G01N2800/042—Disorders of carbohydrate metabolism, e.g. diabetes, glucose metabolism
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
Abstract
Uso de un compuesto representado por la siguiente fórmula general:en el que X representa un átomo de halógeno o hidrógeno, R1 y R2 concurrente o diferencialmente representan unátomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6, para la producción de un agente terapéutico para el tratamiento deledema macular diabético.
Description
Agente terapéutico para el edema macular diabético.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
- 1.
- Campo de la invención
[0001] La presente invención se refiere al nuevo uso de un derivado de hidantoína, en especial, (2S,4S)6-fluoro-2',5'-dioxospiro [croman-4,4'-imidazolidin]-2-carboxamida como preparación farmacéutica.
- 2.
- Descripción de la técnica relacionada
[0002] El número de pacientes con diabetes mellitus como enfermedad relacionada con el estilo de vida está aumentado y en una encuesta sobre diabetes mellitus en 2002 realizada por el Ministerio de Sanidad, Trabajo y Bienestar, se estimó que el número de pacientes con diabetes mellitus en Japón era de 7,4 millones. En un estudio epidemiológico reciente en 913 casos de diabetes mellitus no dependiente de insulina, aproximadamente el 8% (aproximadamente 600.000 pacientes) de los pacientes con diabetes mellitus notificaron presentar maculopatía. Se estima que puesto que el número de pacientes con diabetes mellitus está aumentado, también aumenta el número de pacientes con maculopatía diabética.
[0003] La maculopatía diabética, junto con la retinopatía diabética, se considera como una de las enfermedades retinianas importantes en pacientes con diabetes mellitus. Las maculopatías diabéticas se clasifica en edema macular, maculopatía isquémica, epiteliopatía pigmentaria retiniana y tracción macular. El objeto del tratamiento de la retinopatía diabética es prevenir la ceguera (pérdida de agudeza visual), mientras que el objetivo del tratamiento de la maculopatía diabética es prevenir y mejorar el deterioro de la agudeza visual. La mácula lútea tiene una forma significativamente diferente en cada retina por lo que se consigue una alta agudeza visual central (agudeza más nítida y alta) y tiene una estructura especial (ausencia de una capa plexiforme interna y una capa nuclear interna) con extremadamente menos tejidos distintos a las células visuales. Por consiguiente, el deterioro clínicamente problemático de la agudeza visual es debido a maculopatía. El desarrollo de fotocoagulación y vitrectomía permite que la ceguera atribuible a la retinopatía sea al menos previsible, aunque no es satisfactorio para la maculopatía, por lo que en estos casos es necesario un tratamiento para la maculopatía diferente al de la retinopatía. Esto también es importante a la vista del tratamiento de no pocos pacientes que solo presentan maculopatía sin tener retinopatía. Especialmente, el aumento reciente de la panfotocoagulación para la retinopatía diabética se estima que empeora el edema macular en la maculopatía diabética, causando un deterioro adicional de la agudeza visual. Por consiguiente, el punto principal del tratamiento es el cambio hacia una mejora en la calidad de vida (CDV) de los pacientes mediante el mantenimiento y la mejora de la agudeza visual.
[0004] El edema macular causado por la rotura de la barrera hematorretiniana de la retina en una célula endotelial vascular retiniana o una célula del epitelio pigmentario retiniano representa aproximadamente el 90% de las maculopatías y es una causa principal del deterioro de la agudeza visual en la maculopatía. Este deterioro de la agudeza visual no produce ceguera aunque causa deterioro extremo de la agudeza visual denominada ceguera social, que dificulta la vida cotidiana. Por otro lado, se aumenta la vida media debido al avance de la tecnología médica y, por tanto, este deterioro de la agudeza visual es un problema grave que no puede descuidarse en consideración de la CDV. Entre los principales tratamiento para prevenir o mejorar el deterioro de la agudeza visual se incluyen la fotocoagulación, la vitrectomía y la quimioterapia. En las circunstancias actuales, se esta estudiado la eficacia de la fotocoagulación y la vitrectomía en un estudio clínico y aún no se ha establecido su eficacia y seguridad para el edema macular. Hay casos en los que se producen complicaciones del glaucoma neovascular y un empeoramiento del edema y, por tanto, existe un deseo serio de que aparezca una quimioterapia eficaz y segura. En la quimioterapia actual, se usan esteroides e inhibidores de la carbonato deshidratasa con acción antiinflamatoria como principal eficacia en el tratamiento sintomático, aunque no se ha establecido su eficacia y su administración durante un periodo de tiempo largo hace que aparezcan efectos secundarios y, por tanto, es difícil su uso continuo en enfermedades crónicas como la diabetes mellitus en las circunstancias actuales.
[0005] La (2S,4S)-6-fluoro-2',5'-dioxospiro [croman-4,4'-imidazolidin]-2-carboxamida (denominada a partir de ahora SNK-860), encontrada por el actual solicitante, se desarrolló como compuesto que tiene una fuente actividad inhibitoria sobre la aldosa reductasa y es muy segura incluso cuando se administra durante un periodo prolongado y, por tanto, en la actualidad se están avanzando a nivel mundial su uso como agente terapéutico. [0006] Con respecto a los derivados de hidantoína incluyendo SNK-860, el uso de los mismos para la neuropatía diabética se describe en el documento JP-A 61-20091 (1986), el uso de los mismos para enfermedades en órganos circulatorios en el documento JP-A 04-173791 (1992), el uso de los mismos para diversas enfermedades que acompañan al envejecimiento en el documento JP-A 06-135986 (1994), el uso de los mismos para la retinopatía diabética simple en el documento JP-A 07-242547 (1995) y el uso de los mismos para la queratopatía diabética en el documento JP-A 08-231549 (1996). Sin embargo, no se ha notificado la eficacia de los derivados de hidantoína para la maculopatía diabética.
[0007] Como se describe anteriormente, el establecimiento de un tratamiento eficaz y muy seguro para la maculopatía diabética es muy deseable en el campo médico. En las circunstancias actuales, es muy deseable la llegada de una quimioterapia muy segura que permite la administración durante un periodo prolongado debido al problema de seguridad en el tratamiento mediante a intervención oftalmológica. Sin embargo, incluso hasta el momento no hay un modelo para la evaluación experimental de la maculopatía diabética, que es importante para el desarrollo de estos agentes terapéuticos, y el establecimiento de un modelo experimental para el desarrollo de preparaciones farmacéuticas es una tarea urgente.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0008] La presente invención se ha hecho considerando los antecedentes descritos anteriormente, y es un objeto de la presente invención proporcionar un agente profiláctico o terapéutico para el edema macular diabético, que puede administrarse durante un periodo prolongado y muestra eficacia en un mecanismo diferente de los medicamentos existentes, así como un modelo animal experimental que puede usarse en la evaluación de medicamentos para la maculopatía diabética.
[0009] Los presentes inventores deberán establecer en primer lugar un modelo experimental en animales para la maculopatía diabética. Es decir, los simplicidentata, como las ratas, no tienen mácula lútea y no se ha notificado edema en ningún lugar fuera de la retina, como la capa de células visuales, es decir, en el lugar correspondiente a la mácula lútea, y tampoco se ha notificado si su intensidad aumenta o disminuye debido a la diabetes mellitus. Por consiguiente, los presentes inventores estudiaron esta enfermedad usando un animal y, como resultado, encontramos que cuando se permitía a una rata diabética estar en un estado de isquemia intraocular y, a continuación, se sometía a reperfusión, el edema se expresaba en una capa de células visuales. En este modelo experimental, se sugiere que un aumento en el estrés oxidativo, como una producción excesiva de radicales libres que se produce en el ojo por isquemia y reperfusión, promueve la permeabilidad vascular rompiendo la barrera hematorretiniana interna (barrera que regula la transferencia de una sustancia de un vaso sanguíneo retiniano al exterior del vaso sanguíneo) y una barrera hematorretiniana externa (barrera que regula la transferencia de una sustancia del coroide a la retina). Por consiguiente, se estima que el edema se expresaba por esta promoción de la permeabilidad vascular además de la promoción de la permeabilidad vascular retiniana debido a la diabetes mellitus. Por tanto, el presente modelo que expresa el edema en la capa de células visuales tiene un mecanismo de inicio muy similar al del edema macular en la maculopatía diabética humana y puede decirse que es un modelo adecuado para la evaluación de la maculopatía diabética.
[0010] A continuación, los presentes inventores examinaron si el edema se expresaba o no en una mácula lútea de un mono diabético usando un sistema de evaluación establecido en rata. Como resultado, se confirmó que el edema se observaba en la fóvea central macular que participa principalmente en la agudeza visual central. Esto puede decirse ante el resultado adicional de que el modelo de expresión de edema establecido en rata es adecuado para la evaluación de la maculopatía diabética.
[0011] Cuando los presentes inventores usaron el modelo experimental mencionado anteriormente para evaluar SNK-860, se descubrió que SNK-860 es eficaz para el edema en una capa de células visuales retinianas que tiene una función principal en el mantenimiento de la agudeza visual o para el edema en una mácula lútea (especialmente la fóvea macular central). Mediante la realización de una evaluación clínica, se mostró que el presente compuesto no solo es eficaz para un edema en la mácula lútea sino que también muestra un efecto de mejora de la agudeza visual. Es decir, la presente invención se refiere a un agente profiláctico o terapéutico para el edema macular diabético, que comprende como principio activo un derivado de hidantoína representado por la siguiente fórmula general, preferiblemente, (2S,4S)-6-fluoro-2',5'-dioxospiro [croman-4,4'-imidazolidin]-2carboxamida (SNK-860).
(En la fórmula, X representa un átomo de halógeno o un hidrógeno, R1 y R2 concurrente o diferencialmente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6 opcionalmente sustituido, o R1 y R2, juntos con un átomo de nitrógeno unido a los mismos y, opcionalmente, otro átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno se combinan para formar un heterociclo de 5 a 6 átomos, el halógeno representado por X es, preferiblemente, flúor, y el grupo alquilo C1 a C6 es preferiblemente un grupo metilo).
[0012] Entre los ejemplos de maculopatía diabética se incluyen el edema macular y la epiteliopatía pigmentaria retiniana. Entre los ejemplos de edema macular diabético se incluyen el edema macular local y el edema macular difuso. Los agentes profilácticos o terapéuticos para el edema macular diabético según la presente invención están, preferiblemente, en forma de un agente oral.
[0013] La presente invención también se refiere a un modelo experimental animal con maculopatía diabética que utiliza un animal como un simplicidentata o primates distintos al ser humano. Este modelo es un modelo animal con maculopatía diabética que se produce sometiendo a un animal diabético a isquemia/reperfusión intraocular para manifestar el edema en una capa de células visuales retiniana o en una mácula lútea (especialmente en la fóvea central macular). Como animal con diabetes mellitus, es posible utilizar no solo animales que tienen diabetes mellitus inducida, por ejemplo, administrando un agente farmacológico, como estreptozotocina o alloxano a una rata (rata normal) o a un mono (mono normal), sino también en animales con diabetes mellitus hereditaria.
[0014] Además, la presente invención abarca un procedimiento de evaluación de un agente farmacológico para la maculopatía diabética, que comprende el uso del animal modelo descrito anteriormente. Es decir, el procedimiento de la presente invención es un procedimiento para evaluar la eficacia de un agente farmacológico sobre el edema, que comprende la administración de un agente farmacológico para evaluar en el animal modelo y medir el espesor de la capa de células visuales retinianas o el espesor y/o volumen de la mácula lútea.
[0015] La presente invención proporciona no solo un agente terapéutico para el edema macular diabético, que puede administrarse durante un tiempo prolongado, sino también un modelo experimental animal necesario para estudiar un agente terapéutico para la maculopatía diabética.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
En la Fig. 1 se muestra la relación del espesor de una capa de células visuales retinianas (relación (%) entre el espesor de una capa de células visuales en un ojo isquémico-reperfundido/espesor de una capa de células visítales en un ojo sin tratar en el mismo individuo) en el ejemplo 1 de ensayo de eficacia farmacológica. En la figura, el asterisco indica que existe una diferencia significativa con un factor de riesgo del 5%.
En la Fig. 2 se muestra la relación del espesor de una capa de células visuales de la retina (relación (%) entre el espesor de una capa de células visuales en un ojo isquémico-reperfundido/espesor de una capa de células visítales en un ojo sin tratar en el mismo individuo) en el ejemplo 2 de ensayo de eficacia farmacológica. En la figura, el asterisco indica que existe una diferencia significativa con un factor de riesgo del 5%.
En la Fig. 3 se muestra un cambio en el espesor mínimo, espesor medio y volumen medio de la fóvea central macular en un ojo isquémico/reperfundido en el ejemplo 3 de ensayo de eficacia farmacológica. En la figura, el asterisco indica que existe una diferencia significativa con un factor de riesgo del 5%.
En la Fig. 4 se muestra el espesor de una mácula lútea en una fóvea central macular (diámetro: 1 mm) y en el centro de la fóvea central antes y después de la administración en el ejemplo 4 de ensayo de eficacia farmacológica.
En la Fig. 5 se muestra un cambio en el espesor de la mácula lútea en los ojos del individuo (gráfica superior, en el centro de la fóvea central; gráfica inferior, en la fóvea central en el intervalo de diámetro de 1 mm) antes y después de la administración en el ejemplo 4 de ensayo de eficacia farmacológica. Un número en el ejemplo indica el número de identificación del caso y las letras OS y OD se refieren a los ojos izquierdo y derecho, respectivamente.
En la Fig. 6 se muestra la agudeza visual corregida antes y después de la administración en el ejemplo 4 de prueba de eficacia farmacológica.
MEJOR MODO DE LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN
[0017] A partir de aquí en este documento, la presente invención se describe en más detalle.
[0018] Los derivados de hidantoína (especialmente SNK-860) puede administrarse por vía oral, por ejemplo, como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, líquido o jarabe, o por vía parenteral, como inyección y supositorios, que se formaron mediante técnicas farmacéuticas de fabricación habituales. Los excipientes farmacéuticamente aceptables en la producción farmacéutica, por ejemplo, almidón, lactosa, azúcar blanca refinada, glucosa, celulosa cristalina, carboxicelulosa, carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, fosfato cálcico, estearato de magnesio y goma arábiga, pueden usarse en la preparación sólida y, si es necesario, pueden incorporarse a la preparación sólida un lubricante, un aglutinante, un agente de desintegración, un agente de recubrimiento, un agente colorante, etc. En la preparación líquida, pueden usarse un estabilizante, un solubilizante, un agente dispersante, un agente emulsionante, un tampón, un conservante, etc. La dosis varía dependiendo de los síntomas, la edad, el procedimiento de administración, la forma de preparación, etc., aunque preferiblemente el compuesto descrito arriba se administra normalmente en el intervalo de 1 a 200 mg, preferiblemente de 1 a 100 mg, a un adulto de una vez o dividido en porciones diarias durante días consecutivos.
[0019] En los modelos animales con maculopatía diabética según la presente invención, pueden usarse como animales diabéticos animales con diabetes mellitus obtenidos tratando a animales normales con un agente farmacológico como estreptozotocina (STZ) o alloxano, o animales con diabetes mellitus hereditaria. Como tipo de animales, pueden usarse simplicidentata como ratas, primates no humanos como monos, duplicidentata como conejos y animales carnívoros como cánidos. Cuando se usan animales simplicidentata, duplicidentata o carnívoros que no tienen intrínsecamente macula lútea, el edema se expresa en una capa de células visuales retinianas y el espesor de la capa de células visuales retinianas puede usarse en la evaluación. Por otro lado, en los primates no humanos, existe normalmente una mácula lútea, de modo que el edema se expresa en la mácula lútea y el espesor y/o el volumen de la mácula lútea se utilizan en la evaluación. El espesor, etc., de la mácula lútea se evalúan preferiblemente en el lugar de la fóvea central macular. El tratamiento de isquemia/reperfusión intraocular puede llevarse a cabo parando el flujo sanguíneo retiniano aumentando la presión intraocular y aliviando ,a continuación, la presión intraocular para permitir la reperfusión. El espesor de la capa de células visuales retinianas o de la mácula lútea varía significativamente dependiendo de los individuos, de modo que se establecen preferiblemente un ojo tratado y un ojo no tratado en el mismo individuo, sometiendo solo un ojo a tratamiento intraocular de isquemia/reperfusión. Haciendo esto, puede realizarse una evaluación relativa del «espesor del ojo tratado/espesor del ojo sin tratar» en base al ojo no tratado de cada animal. Un agente farmacológico a examinar se administra en el animal modelo con maculopatía diabética según la presente invención y, a continuación, se evalúa la eficacia del agente farmacológico para el edema como se describe anteriormente, por lo que puede evaluarse la eficacia del agente farmacológico para la maculopatía diabética. El procedimiento de administración del agente farmacológico no está especialmente limitado y la administración del agente farmacológico también se realiza tras el tratamiento isquemia intraocular/reperfusión, clarificando, de este modo, el efecto terapéutico.
EJEMPLOS
1. Procedimiento de ensayo
[0020] Se indujo diabetes mellitus en ratas macho Sprague Dawley (8 semanas de edad) que pesaban aproximadamente 250 g mediante inyección de estreptozotocina (STZ fabricado por Sigma) por vía intravenosas en su cola a dosis de 60 mg/kg. Una semana después del tratamiento con STZ, se determinó la glucosa en suero y, a continuación, se usaron en el experimento las ratas con al menos 300 mg/dl de glucosa como ratas diabéticas. Los grupos del conjunto fueron los 3 grupos siguientes y 2 semana después del tratamiento con STZ, se administró una solución de goma arábiga al 5% o solución de SNK-860 por vía oral una vez al día.
1) grupo control normal (5 ratas): administrando una solución de goma arábiga al 5% en una proporción de 5 ml/kg.
2) grupo control diabético (7 ratas): administrando una solución de goma arábiga al 5% en una proporción de 5 ml/kg.
3) grupo diabético al que se administraron 32 mg/kg de SNK-860 (4 ratas): administrando una suspensión de SNK860 (32 mg/5 ml) en una solución de goma arábiga al 5% en una proporción de 5 mg/kg.
[0021] Tras la administración durante 2 semanas, se provocó una isquemia intraocular mediante el tratamiento descrito a continuación. Una vez finalizado el tratamiento, los animales se mantuvieron como de costumbre durante 2 días y, a continuación, se extrajeron los glóbulos oculares y se evaluaron histológicamente. También se llevó a cabo la administración del agente farmacológico durante el periodo (2 días) de reperfusión tras el tratamiento isquémico.
Isquemia retiniana aumentando la presión intraocular
[0022] Un equipo de infusión por goteo (equipo de infusión por goteo Terufusion fabricado por Terumo) se conectó a una botella que contenía una solución de perfusión intraocular (Opeguard MA fabricado por Senjyu Siyahu) y se conectó al mismo un tubo de extensión (Terumo) al que se había conectado una llave de paso de tres vías. Se ajustó al extremo del tubo una aguja (30Gx1/2, fabricada por Nippon Becton Dickinton). La botella que contenía la solución de perfusión intraocular se fijó a una determinada altura con una base. Las ratas se anestesiaron administrando pentobarbital sódico (Somunopentyl fabricado por Schering-Plough Animal Health) por vía intraperitoneal en una concentración de 50 mg/kg y, a continuación, se aplicó un midriático (Mydrin P fabricado por Santen Pharmaceutical) y un anestésico local (colirio Benoxyl al 0,4%, Santen Pharmaceutical) sobre el ojo derecho. El anestésico se administró adicionalmente cuando fue necesario. A continuación, se clavó una aguja en la cámara anterior del ojo derecho de la rata y se realizó una carga de presión intraocular manipulando la llave de paso de tres vías (la presión intraocular se aumentó a 130 mmHg o más durante 60 minutos). Puesto que el fondo del ojo en la rata Sprague Dawley viraba de rojo a blanco al detener el flujo sanguíneo retiniano aumentando la presión intraocular, puede observarse fácilmente cuando se alcanza la isquemia retiniana. Después de haber aumentado la presión intraocular durante el tiempo predeterminado, se retiró la aguja para aliviar la presión intraocular y permitir la reperfusión y se aplicó un colirio antibacteriano (pomada ocular Tarivit fabricada por Santen Pharmaceutical) sobre el ojo derecho.
Evaluación histológica
[0023] Dos días después del tratamiento de isquemia (dos días después de la reperfusión), se extirparon los glóbulos oculares izquierdo y derecho anestesiando con éter. Los globos oculares extirpados se colocaron en una solución de fijación en hielo (solución de tampón fosfato que contenía glutaraldehido al 3%) y se fijaron los mismos durante 2 días. A continuación, los globos oculares se lavaron durante 1 día con una solución de tampón fosfato. Los globos oculares se incluyeron de forma habitual en parafina para preparar cortes transversales que contenían un haz de nervios ópticos. Los cortes se tiñeron con hematoxilina eosina. La evaluación histológica se realizó para 2 campos visuales en el lado izquierdo y derecho (4 campos visuales/rata) en la proximidad al haz de nervios ópticos, de un microscopio óptico a un analizador de imagen (IPAP-WIN, Sumika Techno Service). En cada una de las imágenes retinianas resultados, se midió el espesor de la capa de células visuales. El grado de edema se expresó en porcentajes dividiendo el espesor de la capa de células visuales del globo ocular isquémico/reperfundido (ojo derecho) entre la capa celular visual del globo ocular no tratado (ojo izquierdo) en el mismo individuo. Como indicador de las funciones de las células retinianas, se contaron los núcleos de la capa retiniana interna (capa de células ganglionares) y se evaluó el grado de pérdida de núcleos en relación con la proporción del número de núcleos encontrados por unidad de área.
2. Resultados y discusión
[0024] El efecto de SNK-860 sobre el edema se muestra en la Fig. 1. El espesor de la capa de células visuales tras la isquemia/reperfusión en las ratas en el grupo control normal se redujo en comparación con el del ojo sin tratar. Por otro lado, las ratas del grupo control diabético mostraron un aumento de la capa de células visuales mediante isquemia/reperfusión, y se confirmó la formación de edema (p < 0,05). En el grupo diabético que recibió 32 mg/kg de SNK-860, el espesor era prácticamente el mismo que en el del grupo control normal y no se observó edema.
[0025] A continuación, se describe la pérdida de núcleos en las células ganglionares. Como resultado de la exploración del grado de pérdida de núcleos de las células, no se identificó pérdida de núcleos en 5 ratas del grupo control normal. En el grupo control diabético, se observaron resultados de pérdidas de núcleos en 3 de las 7 ratas, entre las cuales 2 ratas mostraron una pérdida del 50% o más de los núcleos. En el grupo diabético que recibió 32 mg/kg de SNK-860, no se observó pérdida de núcleos en ninguna de las 4 ratas.
[0026] Estos resultados muestran que SNK-860 inhibe la formación de edema cuando hay diabetes en una capa de células visuales y también previene las alteraciones en las funciones de las células retinianas.
1. Procedimiento de ensayo
[0027] El ensayo se realizó según el ejemplo 1 de ensayo de eficacia farmacológica. Los grupos del conjunto fueron los siguientes 4 grupos y a partir de 2 semanas tras el tratamiento con STZ, solución de goma arábiga al 5% o solución de SNK-860 se administraron por vía oral una vez al día.
1) grupo control normal (10 ratas): administrando una solución de goma arábiga al 5% en una proporción de 5 ml/kg.
2) grupo control diabético (9 ratas): administrando una solución de goma arábiga al 5% en una proporción de 5 ml/kg.
3) grupo diabético al que se administraron 2 mg/kg de SNK-860 (10 ratas): administrando una suspensión de SNK860 (2 mg/5 ml) en una solución de goma arábiga al 5% en una proporción de 5 ml/kg.
4) grupo diabético al que se administraron 32 mg/kg de SNK-860 (9 ratas): administrando una suspensión de SNK860 (32 mg/5 ml) en una solución de goma arábiga al 5% en una proporción de 5 ml/kg.
[0028] La isquemia retiniana producida por el aumento de la presión intraocular se realizó según el ejemplo 1 de ensayo de eficacia farmacológica.
2. Resultados y discusión
[0029] El efecto de SNK-860 sobre el edema se muestra en la Fig. 2. El espesor de la capa de células visuales tras la isquemia/reperfusión en las ratas en el grupo control normal se redujo en comparación con el del ojo sin tratar. Por otro lado, las ratas del grupo control diabético mostraron un aumento de la capa de células visuales mediante isquemia/reperfusión, y se confirmó la formación de edema (p < 0,05). En el grupo diabético que recibió 2 mg/kg de SNK-860, no se observó acción inhibidora sobre el edema, pero en el grupo diabético que recibió 32 mg/kg de SNK-860, el espesor de la capa de células visuales se mantuvo en el mismo valor que en el grupo control normal y se observó una acción inhibidora sobre el edema evidente. Estos resultados indican que la formación de edema con diabetes en una capa de células visuales se inhibe mediante la administración de una alta dosis de SNK-860.
1. Procedimiento
[0030] Se indujo diabetes mellitus en monos machos (Macaca fascicularis) (3 años de edad) que pesaban aproximadamente de 2,1 a 2,4 kg mediante inyección intravenosa de STZ en la vena de las patas delanteras a dosis de 80 mg/kg. Dos días después del tratamiento con STZ, se midió la concentración de glucosa en sangre y, a continuación, se usaron los monos con al menos 200 mg/dl de glucosa en el experimento como monos diabéticos. Se administró insulina por vía subcutánea una o dos veces al día a los monos que mostraban concentraciones de glucosa en sangre de 300 mg/dl. Los grupos del conjunto fueron los 3 grupos siguientes y 2 semanas después del tratamiento con STZ, se administró una solución de goma arábiga al 5% o solución de SNK-860 por vía oral una vez al día.
1) grupo control normal (4 monos): administrando una solución de goma arábiga al 5% en una proporción de 5 ml/kg.
2) grupo control diabético (6 monos): administrando una solución de goma arábiga al 5% en una proporción de 5 ml/kg.
3) grupo diabético al que se administraron 32 mg/kg de SNK-860 (4 monos): administrando una suspensión de SNK860 (32 mg/5 ml) en una solución de goma arábiga al 5% en una proporción de 5 ml/kg.
[0031] Tras la administración durante 2 semanas, se realizó un tratamiento isquémico intraocular como se describe a continuación, y una vez finalizado el tratamiento, los animales se mantuvieron de forma habitual durante 7 días. Antes del tratamiento isquémico y 7 días después del mismo, se medió el espesor y el volumen de la fóvea macular central (en el intervalo de diámetro de 1 mm desde el centro de la mácula lútea) mediante un escáner TCO
5 (Stratus TCO, Carl Zeiss). También se realizó la administración del agente farmacológico durante el periodo (7 días) de reperfusión tras el tratamiento isquémico.
[0032] La isquemia retiniana producida por el aumento de la presión intraocular se realizó según el ejemplo 1 de ensayo de eficacia farmacéutica. Sin embargo, el tamaño de la aguja usada fue de 25Gx1/2 (Terumo).
10 Después de aplicar un midriático sobre el ojo derecho (Mydrin P fabricado por Santen Pharmaceutical), se anestesió al mono por vía intramuscular administrando ketalar (Sankyo LIfe Tech.). Posteriormente, se aplicó un anestésico local (colirio Benoxyl al 0,4%) sobre el ojo y se impidió que el mono parpadease con un espéculo para párpados. La anestesia con ketaral se realizó adicionalmente cuando fue necesario.
15 [0033] El espesor y el volumen de la fóvea central macular se midieron de la forma siguiente. Tras aplicar un midriático (Mydrin P) sobre el ojo derecho del mono para dilatar suficientemente la pupila del ojo, se anestesió al mono por vía intramuscular administrando ketaral. A continuación, se sentó al mono en una silla para monos y se fijó la cabeza. El interior del ojo se observó con un escáner TCO para identificar la mácula lútea, seguido de una exploración. En base a la imagen macular transversal resultante, se analizó el espesor y el volumen de la fóvea
20 central macular.
Tabla 1
- Espesor medio de la mácula lútea (µm)
- Volumen medio de la mácula lútea (mm3)
- Grupo
- Número de monos Antes de la isquemia 7 días después de la isquemia Antes de la isquemia 7 días después de la isquemia
- Normal
- 4 174 ± 8 175 ± 11 0,137 ± 0,006 0,138 ± 0,009
- Diabetes mellitus
- 6 177 ± 6 191 ± 5** 0,139 ± 0,005 0,149 ± 0,004**
- Diabetes mellitus administrando 860
- 4 157 ± 6 158 ± 2 0,123 ±0,005 0,124 ±0,001
- **P<0,01 frente a «valor antes de la isquemia».
25 2. Resultados
[0034] Los resultados se muestran en la tabla 1 y en la figura 3. En el grupo control normal, no se observó formación de edema y el espesor y el volumen (media) de la fóvea central macular tras la isquemia y la reperfusión eran similares antes del tratamiento y después de 7 días de tratamiento. En el grupo control diabético, por otro lado,
30 se observó un aumento en el espesor y en el volumen de la fóvea central macular 7 días después del tratamiento y se confirmó la formación de edema (p < 0,01). Este cambio aumentaba significativamente en comparación con el del grupo control normal (p < 0,05). En el grupo diabético que recibió 32 mg/kg de SNK-860, no se observó formación de edema ni cambio, de forma similar al grupo control normal. Estos resultados muestran que SNK-860 inhibe la formación del edema con diabetes en la fóvea central macular.
1. Procedimiento
40 [0035] Entre los pacientes con maculopatía diabética, los sujetos del ensayo fueron 10 pacientes con edema macular diabético que presentan engrosamiento retiniano o fuertes exudados en el polo posterior de la retina. SNK-860 se administró por vía oral a dosis de 30 mg (2 comprimidos que contenían 15 mg de SNK-860 cada uno) una vez al día antes del desayuno durante 8 semanas. Durante este periodo de ensayo, se prohibió el uso simultáneo de eparlestat, inyección intravítrea e inyección subtenoniana de una hormona de la corteza adrenal,
45 fotocoagulación y vitrectomía. Se realizó un tratamiento básico de la diabetes mellitus de modo que se proporcione un control de la glucemia durante el periodo de ensayo.
[0036] La evaluación se realizó en términos de espesor de la fóvea central macular (en el intervalo de diámetro de 1 mm desde el centro de la mácula lútea) y de espesor en el centro de la fóvea central medido por
50 tomografía de coherencia óptica (TCO, Carl Zeiss) así como por la agudeza visual corregida (Log MAR).
[0037] El Log MAR (Log del mínimo ángulo de resolución) es un tipo de agudeza visual logarítmica, la cual es la agudeza visual expresada en ángulo mínimo de resolución logarítmica. Una agudeza visual decimal de 1,0 utilizada con frecuencia en Japón es 0,0 en términos de Log MAR y una agudeza visual decimal de 0,1 de es 1,0 en Log MAR. Una agudeza visual Log MAR de 0,1 a 0,5 se corresponde con una agudeza visual decimal de 0,8 a 0,32.
Tabla 2
Espesor de la mácula lútea (µm) y agudeza visual corregida (Log MAR) (media ± desviación estándar)
- Cuando se inicia
- Semana 8 Valor de P
- Centro de la fóvea central
- 323,1 ± 111,4 298,7 ± 90,6 0,0808
- Fóvea central (diámetro: 1 mm)
- 329,3 ± 87,7 300,4 ± 74,4 0,0493
- Agudeza visual corregida
- 0,30 ± 0,22 0,24 ± 0,20 0,0917
10 Tabla 3
- Agudeza visual corregida (número de ojos)
- Mejora en 2 fases
- Mejora en 1 fase Sin cambios Deterioro en 1 fase
- 3
- 2 6 1
2. Resultados
15 [0038] Se evaluaron 12 ojos en los 10 casos. Cuando se inició el ensayo, el espesor de la fóvea central macular (en el intervalo de diámetro de 1 mm) era de 324,3 µm de media y el espesor en el centro de la fóvea central era de 323,1 µm de media. Después de 8 semanas, estos se redujeron a 300,4 µm y 298,7 µm, respectivamente (tabla 2, figura 4). En la figura 5 se muestra un cambio en el espesor de la mácula lútea en el ojo individual evaluado. Estos resultados muestran que el espesor de la mácula lútea o la porción correspondiente de la
20 mácula lútea en el animal modelo también se confirmó de forma similar en humanos.
[0039] De los 12 ojos, se reconoció un desarrollo en 2 fases con respecto a la agudeza visual corregida en 3 ojos, desarrollo en una fase en 2 ojos y deterioro solo en un ojo (tabla 3). La agudeza visual corregida (Log MAR) media mejoró de 0,30 a 0,24 (figura 6). Por tanto, se mostró que SNK-860 tenía una acción de mejora de la
25 agudeza visual importante en el tratamiento de la maculopatía.
[0040] Según los resultados convencionales, la maculopatía diabética es una enfermedad que empeora de forma gradual y difícilmente mejora. Por el contrario, los resultados de los presentes ejemplos indican que SNK860 es eficaz para la maculopatía diabética. Con respecto a la seguridad, no se reconoció ningún efecto secundario
30 especialmente problemático.
Claims (5)
- REIVINDICACIONES1. Uso de un compuesto representado por la siguiente fórmula general:en el que X representa un átomo de halógeno o hidrógeno, R1 y R2 concurrente o diferencialmente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6, para la producción de un agente terapéutico para el tratamiento del edema macular diabético.
-
- 2.
- El uso de la reivindicación 1, en el que el agente terapéutico es para humanos.
-
- 3.
- El uso de la reivindicación 1 o 2, en el que el agente terapéutico está en forma de un agente oral.
15 4. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto es (2S,4S)-6-fluoro-2',5'dioxospiro [croman-4,4'-imidazolidin]-2-carboxamida. - 5. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el agente terapéutico es para eltratamiento del edema macular difuso. 20
- 6. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el agente terapéutico es para mejorar la agudeza visual o inhibir el deterioro de la agudeza visual en un paciente que tiene edema macular diabético.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2004022547 | 2004-01-30 | ||
JP2004022547 | 2004-01-30 | ||
PCT/JP2005/001187 WO2005072066A2 (ja) | 2004-01-30 | 2005-01-28 | 糖尿病黄斑症の予防又は治療剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2386094T3 true ES2386094T3 (es) | 2012-08-08 |
Family
ID=34823835
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES05704239T Active ES2386094T3 (es) | 2004-01-30 | 2005-01-28 | Agente terapéutico para el edema macular diabético |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7910615B2 (es) |
EP (1) | EP1719774B1 (es) |
JP (2) | JP4014053B2 (es) |
KR (1) | KR101111411B1 (es) |
CN (1) | CN100537574C (es) |
AT (1) | ATE555117T1 (es) |
AU (1) | AU2005207906B2 (es) |
CA (1) | CA2554679C (es) |
DK (1) | DK1719774T3 (es) |
ES (1) | ES2386094T3 (es) |
PL (1) | PL1719774T3 (es) |
WO (1) | WO2005072066A2 (es) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5107053B2 (ja) * | 2005-12-16 | 2012-12-26 | 株式会社三和化学研究所 | 急性腎不全の予防または治療剤 |
AU2007218709A1 (en) * | 2006-02-20 | 2007-08-30 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Prophylactic or therapeutic agent for cerebral ischemia or cerebral ischemic reperfusion injury in stroke |
CA2673751C (en) * | 2007-01-31 | 2012-05-08 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Protective agent for retinal nerve or optic nerve |
JP5248477B2 (ja) * | 2007-03-07 | 2013-07-31 | 杏林製薬株式会社 | グルコキナーゼ活性化物質 |
RU2012134639A (ru) * | 2010-01-14 | 2014-02-20 | Санва Кагаку Кенкюсо Ко., Лтд. | Фармацевтический препарат для предупреждения и лечения нарушений, сопровождающихся глазным ангиогенезом и/или повышенной проницаемостью сосудов глаза |
CA2791360A1 (en) | 2010-04-28 | 2011-11-03 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | A pharmaceutical for preventing or treating an inner ear disorder |
WO2012105610A1 (ja) * | 2011-02-02 | 2012-08-09 | 公立大学法人名古屋市立大学 | 眼内血管新生及び/又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のための医薬 |
JP2015110525A (ja) * | 2012-04-02 | 2015-06-18 | 株式会社三和化学研究所 | 歯肉炎の予防又は治療のための医薬 |
JP6187985B2 (ja) * | 2015-07-14 | 2017-08-30 | 国立大学法人佐賀大学 | ノックアウト非ヒト動物 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61200991A (ja) | 1985-03-04 | 1986-09-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk | スピロ―3―ヘテロアゾリジン化合物、その製法及びそれを有効成分とする糖尿病合併症の予防及び治療剤 |
JP2672949B2 (ja) | 1987-10-20 | 1997-11-05 | 株式会社芝浦製作所 | エミッションコントロール装置 |
JP2976230B2 (ja) * | 1989-12-20 | 1999-11-10 | 大塚製薬株式会社 | 糖尿病ラット |
JP3025917B2 (ja) * | 1990-12-19 | 2000-03-27 | 大塚製薬株式会社 | インシュリン非依存性糖尿病ラット |
US5639482A (en) * | 1993-11-10 | 1997-06-17 | Crary; Ely J. | Composition for control and prevention of diabetic retinopathy |
JPH07242547A (ja) | 1994-03-02 | 1995-09-19 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 糖尿病性単純網膜症の進行阻止剤乃至治療剤 |
JP3072226B2 (ja) * | 1994-06-20 | 2000-07-31 | 日本原子力研究所 | デカボランガス供給システムにおけるデカボラン供給方法 |
JP3603129B2 (ja) | 1994-12-28 | 2004-12-22 | 株式会社三和化学研究所 | 糖尿病性角膜症の治療剤 |
EP0719556B1 (en) | 1994-12-28 | 2000-10-25 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Use of (2S,4S)-6-fluoro-2',5'-dioxospiro[chroman-4,4'-imidazoline]-2-carboxamide for treating diabetic keratopathy |
JPH09301861A (ja) * | 1996-05-13 | 1997-11-25 | Showa Denko Kk | ラジカル疾患用注射・点滴薬剤 |
WO1998019523A1 (fr) * | 1996-11-01 | 1998-05-14 | Shionogi & Co., Ltd. | Souris modele pour maladies affectant l'homme |
US6479729B1 (en) * | 1998-02-06 | 2002-11-12 | The Johns Hopkins University | Mouse model for ocular neovascularization |
DE69928382T2 (de) * | 1998-02-06 | 2006-06-22 | Yoshikawa, Toshikazu, Uji | Prophylaxe und heilmittel für mit ischämie-reperfusion zusammenhängenden erkrankungen |
JP2000270713A (ja) * | 1999-03-23 | 2000-10-03 | Kennetto:Kk | 糖尿病態モデル動物及びその製造方法並びに糖尿病態モデル動物の選定方法 |
US6426341B1 (en) * | 1999-06-30 | 2002-07-30 | Pfizer Inc. | Treatment for diabetic complications |
US20020068740A1 (en) * | 1999-12-07 | 2002-06-06 | Mylari Banavara L. | Combination of aldose reductase inhibitors and antihypertensive agents for the treatment of diabetic complications |
-
2005
- 2005-01-28 JP JP2005517502A patent/JP4014053B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-28 US US10/587,320 patent/US7910615B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-28 WO PCT/JP2005/001187 patent/WO2005072066A2/ja active Application Filing
- 2005-01-28 CN CNB2005800036591A patent/CN100537574C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-28 CA CA2554679A patent/CA2554679C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-28 AU AU2005207906A patent/AU2005207906B2/en not_active Ceased
- 2005-01-28 DK DK05704239.2T patent/DK1719774T3/da active
- 2005-01-28 EP EP05704239A patent/EP1719774B1/en not_active Not-in-force
- 2005-01-28 AT AT05704239T patent/ATE555117T1/de active
- 2005-01-28 KR KR1020067015812A patent/KR101111411B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-01-28 PL PL05704239T patent/PL1719774T3/pl unknown
- 2005-01-28 ES ES05704239T patent/ES2386094T3/es active Active
-
2007
- 2007-08-03 JP JP2007203191A patent/JP2008029346A/ja active Pending
-
2010
- 2010-07-23 US US12/842,391 patent/US8097640B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20070293556A1 (en) | 2007-12-20 |
JPWO2005072066A1 (ja) | 2007-09-06 |
DK1719774T3 (da) | 2012-07-16 |
EP1719774B1 (en) | 2012-04-25 |
EP1719774A4 (en) | 2009-05-06 |
ATE555117T1 (de) | 2012-05-15 |
AU2005207906B2 (en) | 2009-10-22 |
US7910615B2 (en) | 2011-03-22 |
JP2008029346A (ja) | 2008-02-14 |
KR101111411B1 (ko) | 2012-03-13 |
CN1914211A (zh) | 2007-02-14 |
CN100537574C (zh) | 2009-09-09 |
PL1719774T3 (pl) | 2012-09-28 |
WO2005072066A3 (ja) | 2005-10-06 |
JP4014053B2 (ja) | 2007-11-28 |
WO2005072066A2 (ja) | 2005-08-11 |
AU2005207906A1 (en) | 2005-08-11 |
KR20060126547A (ko) | 2006-12-07 |
US20100305177A1 (en) | 2010-12-02 |
CA2554679A1 (en) | 2005-08-11 |
US8097640B2 (en) | 2012-01-17 |
CA2554679C (en) | 2012-09-25 |
EP1719774A2 (en) | 2006-11-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2386094T3 (es) | Agente terapéutico para el edema macular diabético | |
US5798380A (en) | Cytoskeletal active agents for glaucoma therapy | |
US6586425B2 (en) | Cytoskeletal active agents for glaucoma therapy | |
US20140011809A1 (en) | Drug delivery to the anterior and posterior segments of the eye using eye drops | |
JP5212849B2 (ja) | 眼内血管新生及び/又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のための医薬 | |
IL292350A (en) | Treatment of ocular diseases using endothelin receptor antagonists | |
KR20090104014A (ko) | 망막신경 또는 시신경의 보호제 | |
ES2954171T3 (es) | Compuestos para su uso en métodos para tratar glaucoma y enfermedades de la retina | |
US20070299119A1 (en) | Prophylactic or Therapeutic Agent for Severe Diabetic Retinopathy | |
EP2968328A1 (en) | Compositions for use in treating eye disorders using dipyridamole | |
Chiou et al. | Effects of antiglaucoma drugs on the blood flow in rabbit eyes | |
ES2317650T3 (es) | Farmacos para mejorar trastornos circulatorios oculares. | |
KR100854058B1 (ko) | 스테로이드를 유효 성분으로 하는 망맥락막 질환 치료제 | |
US20140275124A1 (en) | Methods for treating eye disorders using dipyridamole | |
AU2420195A (en) | Pharmaceutical composition for treating glaucoma containing terazosin | |
Nowak et al. | Protective effect on visual functions of long-term use of trimetazidine in treatment of primary open angle glaucoma and degenerative myopia | |
RU2615368C1 (ru) | Способ получения фармацевтической композиции глибенкламида в форме раствора для инъекций | |
KR20000016784A (ko) | 안 순환 장해 개선제 | |
CA2819951A1 (en) | Dosages of arylsulfonamide derivatives | |
JP2004250347A (ja) | 網膜虚血に基づく疾患の治療および/又は予防剤 | |
JPH10316571A (ja) | 眼循環障害改善剤 | |
WO2009002838A1 (en) | Methods for treating ophthalmic disorders | |
WO2018054489A1 (en) | Pharmacological treatment of myopia | |
Beruica | Effects of anti-vegf agents on the ocular neovascular structures in diabetic retinopathyes | |
Tayyab et al. | Cholesterosis Bulbi in a Painful Blind Eye with High Intraocular Pressure and Long Standing Total Retinal Detachment |