JP2000270713A - 糖尿病態モデル動物及びその製造方法並びに糖尿病態モデル動物の選定方法 - Google Patents
糖尿病態モデル動物及びその製造方法並びに糖尿病態モデル動物の選定方法Info
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- JP2000270713A JP2000270713A JP11078587A JP7858799A JP2000270713A JP 2000270713 A JP2000270713 A JP 2000270713A JP 11078587 A JP11078587 A JP 11078587A JP 7858799 A JP7858799 A JP 7858799A JP 2000270713 A JP2000270713 A JP 2000270713A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 容易にインスリン非依存型の糖尿病態モデ
ル動物及びその製造方法並びに糖尿病態モデル動物の選
定方法を提供すること。 【解決手段】 糖尿病態モデル動物及びその製造方法並
びに糖尿病態モデル動物の選定方法において、インスリ
ン欠乏症を引き起こす物質を動物に投与し、進行性のイ
ンスリン非依存型のモデルとした糖尿病態モデル動物及
びその製造方法である。また、前記物質として、ストレ
プトゾトシンを５０ｍｇ／ｋｇ〜１５０ｍｇ／ｋｇを投
与し、進行性のインスリン非依存型のモデルとした糖尿
病態モデル動物及びその製造方法並びに糖尿病態モデル
動物の選定方法である。また、前記動物として、ＩＣＲ
系のマウスを用いた糖尿病態モデル動物及びその製造方
法である。更に、ストレプトゾトシン投与後、３週間以
上経過後で進行性のインスリン非依存型のモデルとす
る。
ル動物及びその製造方法並びに糖尿病態モデル動物の選
定方法を提供すること。 【解決手段】 糖尿病態モデル動物及びその製造方法並
びに糖尿病態モデル動物の選定方法において、インスリ
ン欠乏症を引き起こす物質を動物に投与し、進行性のイ
ンスリン非依存型のモデルとした糖尿病態モデル動物及
びその製造方法である。また、前記物質として、ストレ
プトゾトシンを５０ｍｇ／ｋｇ〜１５０ｍｇ／ｋｇを投
与し、進行性のインスリン非依存型のモデルとした糖尿
病態モデル動物及びその製造方法並びに糖尿病態モデル
動物の選定方法である。また、前記動物として、ＩＣＲ
系のマウスを用いた糖尿病態モデル動物及びその製造方
法である。更に、ストレプトゾトシン投与後、３週間以
上経過後で進行性のインスリン非依存型のモデルとす
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、糖尿病態モデル動
物及びその製造方法並びに糖尿病態モデル動物の選定方
法に関し、特に、進行性のインスリン非依存型の糖尿病
態モデル動物及びその製造方法並びに糖尿病態モデル動
物の選定方法に関する。
物及びその製造方法並びに糖尿病態モデル動物の選定方
法に関し、特に、進行性のインスリン非依存型の糖尿病
態モデル動物及びその製造方法並びに糖尿病態モデル動
物の選定方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】糖尿病は、慢性の高血糖とそれにともな
う慢性の全身性代謝障害、例えば、細小血管障害（網膜
症、腎症、神経障害等）を主な特徴とする疾患であり、
インスリン依存性糖尿病とインスリン非依存性糖尿病に
分類される。いずれもその発症には、遺伝素因と環境因
子が関連している。インスリン依存型は、若年型ともい
われ、小児期に急激に発症し、初期発症状態としては、
多飲、多尿、夜尿で、多食にもかかわらず体重減少が著
しいという特徴がある。また、インスリン非依存型は、
成人型ともいわれる。成人型は、検尿又は糖負荷試験に
よって肥満者に発見されることが多い。もっとも、近年
においては、肥満者のみならず、比較的やせ型の者であ
っても、インスリン非依存型の糖尿病が発見される場合
も多い。インスリン非依存型の糖尿病の病状の進行は緩
徐で前状態、化学的糖尿病の時期が長い。
う慢性の全身性代謝障害、例えば、細小血管障害（網膜
症、腎症、神経障害等）を主な特徴とする疾患であり、
インスリン依存性糖尿病とインスリン非依存性糖尿病に
分類される。いずれもその発症には、遺伝素因と環境因
子が関連している。インスリン依存型は、若年型ともい
われ、小児期に急激に発症し、初期発症状態としては、
多飲、多尿、夜尿で、多食にもかかわらず体重減少が著
しいという特徴がある。また、インスリン非依存型は、
成人型ともいわれる。成人型は、検尿又は糖負荷試験に
よって肥満者に発見されることが多い。もっとも、近年
においては、肥満者のみならず、比較的やせ型の者であ
っても、インスリン非依存型の糖尿病が発見される場合
も多い。インスリン非依存型の糖尿病の病状の進行は緩
徐で前状態、化学的糖尿病の時期が長い。
【０００３】現在、我が国の糖尿病患者数は、約５００
万人で、そのうち９５％がインスリン非依存型糖尿病で
ある。
万人で、そのうち９５％がインスリン非依存型糖尿病で
ある。
【０００４】糖尿病等の疾患に対する薬理作用の確認を
目的とする薬効スクリーニング試験は、健常動物ではな
く、一定の病態状態にある疾患モデル動物を用いて行わ
れている。マウス、ラット、ハムスター、モルモット等
の動物をモデル動物として、前記動物の膵臓を摘出し、
インスリン欠乏症を引き起こすことや、前記動物にアロ
キサン若しくはストレプトゾトシン（ＳＴＺ）等の毒
素、インスリン分泌を抑制する薬、又はインスリン抗体
等を投与すると、前記動物の膵臓のランゲルハンス島β
細胞を特異的に破壊し、インスリン欠乏症を引き起こし
て、糖尿病に惹起する。
目的とする薬効スクリーニング試験は、健常動物ではな
く、一定の病態状態にある疾患モデル動物を用いて行わ
れている。マウス、ラット、ハムスター、モルモット等
の動物をモデル動物として、前記動物の膵臓を摘出し、
インスリン欠乏症を引き起こすことや、前記動物にアロ
キサン若しくはストレプトゾトシン（ＳＴＺ）等の毒
素、インスリン分泌を抑制する薬、又はインスリン抗体
等を投与すると、前記動物の膵臓のランゲルハンス島β
細胞を特異的に破壊し、インスリン欠乏症を引き起こし
て、糖尿病に惹起する。
【０００５】例えば、特開平４−２４８９４１号公報に
は、ＳＴＺ及びメチルグアニジンを投与した腎不全の病
態モデル動物が開示されている。
は、ＳＴＺ及びメチルグアニジンを投与した腎不全の病
態モデル動物が開示されている。
【０００６】
【発明が解決しようとした課題】前述のように、動物の
膵臓摘出、ＳＴＺ等の毒素投与によって、破壊した膵臓
のランゲルハンス島β細胞の再生能は極めて乏しいもの
と認識されていた。
膵臓摘出、ＳＴＺ等の毒素投与によって、破壊した膵臓
のランゲルハンス島β細胞の再生能は極めて乏しいもの
と認識されていた。
【０００７】しかし、動物（ラット）の新生児期にＳＴ
Ｚを投与すると、一過性の血糖上昇の後、正常血糖状態
に戻り、インスリン非依存型糖尿病となる。これは、新
生児の若い力により障害された膵β細胞の再生能力が強
いためと考えられている。
Ｚを投与すると、一過性の血糖上昇の後、正常血糖状態
に戻り、インスリン非依存型糖尿病となる。これは、新
生児の若い力により障害された膵β細胞の再生能力が強
いためと考えられている。
【０００８】また、インスリンを調節するホルモンや飼
料成分を極端に変化させて、インスリン非依存型の病態
を誘発することも示唆されている。
料成分を極端に変化させて、インスリン非依存型の病態
を誘発することも示唆されている。
【０００９】また、例えば、特開平５−８４０８０号公
報には、９０％膵切除ラットにニコチン酸アミド等のポ
リＡＤＰ−リボース合成酵素阻害物質を連日投与するこ
とにより、膵ランゲルハンスβ細胞の再生が誘導される
ことが示唆されている。
報には、９０％膵切除ラットにニコチン酸アミド等のポ
リＡＤＰ−リボース合成酵素阻害物質を連日投与するこ
とにより、膵ランゲルハンスβ細胞の再生が誘導される
ことが示唆されている。
【００１０】インスリン非依存型における高血糖は、末
梢組織におけるインスリン抵抗性と膵島β細胞のインス
リン分泌機能との間の相互関係で決定される。
梢組織におけるインスリン抵抗性と膵島β細胞のインス
リン分泌機能との間の相互関係で決定される。
【００１１】これらのインスリン非依存型糖尿病の病体
生理の解明或は糖尿病治療薬の効力評価や開発のため
に、多くの実験動物モデルが使用されている。
生理の解明或は糖尿病治療薬の効力評価や開発のため
に、多くの実験動物モデルが使用されている。
【００１２】インスリン非依存型糖尿病の治療薬のスク
リーニングのためには、前述したような新生児ＳＴＺ誘
発モデルや選択的近親交配による突然変異によって作出
されるインスリン非依存型のモデル動物が用いられてい
る。
リーニングのためには、前述したような新生児ＳＴＺ誘
発モデルや選択的近親交配による突然変異によって作出
されるインスリン非依存型のモデル動物が用いられてい
る。
【００１３】しかし、新生児ＳＴＺ誘発モデル動物は、
新生児期にＳＴＺを投与してインスリン非依存型の病態
としなければならず、その製造時期が限られていた。
新生児期にＳＴＺを投与してインスリン非依存型の病態
としなければならず、その製造時期が限られていた。
【００１４】また、選択的近親交配によるインスリン非
依存型のモデル動物は、経口糖負荷試験による選抜を行
いつつ近親交配を行うため、その製造は困難であった。
また、遺伝的にインスリン非依存型とするため、価格が
高く、１匹で８，０００円から９，０００円と高価格で
あるのが現状である。
依存型のモデル動物は、経口糖負荷試験による選抜を行
いつつ近親交配を行うため、その製造は困難であった。
また、遺伝的にインスリン非依存型とするため、価格が
高く、１匹で８，０００円から９，０００円と高価格で
あるのが現状である。
【００１５】そこで、本発明は、容易かつ安価にインス
リン非依存型の糖尿病態モデル動物及びその製造方法並
びに糖尿病態モデル動物の選定方法を提供することを目
的とする。
リン非依存型の糖尿病態モデル動物及びその製造方法並
びに糖尿病態モデル動物の選定方法を提供することを目
的とする。
【００１６】
【課題を解決するための手段】本願の発明は、糖尿病態
モデル動物及びその製造方法において、インスリン欠乏
症を引き起こす物質を成熟動物に投与し、進行性のイン
スリン非依存型のモデルとした糖尿病態モデル動物及び
その製造方法である。
モデル動物及びその製造方法において、インスリン欠乏
症を引き起こす物質を成熟動物に投与し、進行性のイン
スリン非依存型のモデルとした糖尿病態モデル動物及び
その製造方法である。
【００１７】本発明においては、成熟した動物にインス
リン欠乏症を引き起こす物質を投与し、進行性のインス
リン非依存型の糖尿病態モデル動物とすることが可能と
なる。
リン欠乏症を引き起こす物質を投与し、進行性のインス
リン非依存型の糖尿病態モデル動物とすることが可能と
なる。
【００１８】従来においては、新生児等の所定の期間の
み、例えばＳＴＺを投与して、インスリン非依存型の糖
尿病態モデルとするように製造時期が限られていたの対
し、本発明においては、成熟動物を対象とするため、イ
ンスリン非依存型の糖尿病態モデル動物を容易に提供す
ることが可能となる。
み、例えばＳＴＺを投与して、インスリン非依存型の糖
尿病態モデルとするように製造時期が限られていたの対
し、本発明においては、成熟動物を対象とするため、イ
ンスリン非依存型の糖尿病態モデル動物を容易に提供す
ることが可能となる。
【００１９】また、前述のように製造時期が限定されて
いたためや、複雑な親近交換等により価格が高価であっ
たのに対し、本発明のモデル動物及びその製造方法によ
れば、インスリン非依存型のモデル動物として、従来価
格の２０分の１程度の価格でモデル動物を提供すること
が可能となる。
いたためや、複雑な親近交換等により価格が高価であっ
たのに対し、本発明のモデル動物及びその製造方法によ
れば、インスリン非依存型のモデル動物として、従来価
格の２０分の１程度の価格でモデル動物を提供すること
が可能となる。
【００２０】また、本発明の糖尿病態モデル動物は、イ
ンスリン非依存型の糖尿病がゆっくりと進行する、進行
性のインスリン非依存型の糖尿病態モデル動物となるた
め、新薬スクリーニング等に有用である。
ンスリン非依存型の糖尿病がゆっくりと進行する、進行
性のインスリン非依存型の糖尿病態モデル動物となるた
め、新薬スクリーニング等に有用である。
【００２１】また、本願の発明は、糖尿病態モデル動物
及びその製造方法として、ストレプトゾトシンを５０ｍ
ｇ／ｋｇ〜１５０ｍｇ／ｋｇを投与し、進行性のインス
リン非依存型のモデルとした糖尿病態モデル動物及びそ
の製造方法である。
及びその製造方法として、ストレプトゾトシンを５０ｍ
ｇ／ｋｇ〜１５０ｍｇ／ｋｇを投与し、進行性のインス
リン非依存型のモデルとした糖尿病態モデル動物及びそ
の製造方法である。
【００２２】本発明においては、ストレプトゾトシンを
成熟動物に所定量投与し、成熟動物においてインスリン
非依存型の糖尿病態モデル動物を提供できる。
成熟動物に所定量投与し、成熟動物においてインスリン
非依存型の糖尿病態モデル動物を提供できる。
【００２３】本発明においては、従来と異なり、成熟し
た動物にストレプトゾトシンを投与し、インスリン非依
存型の糖尿病態のモデル動物の提供を可能としている。
従って、インスリン非依存型のモデル動物を簡便に製造
することができる。
た動物にストレプトゾトシンを投与し、インスリン非依
存型の糖尿病態のモデル動物の提供を可能としている。
従って、インスリン非依存型のモデル動物を簡便に製造
することができる。
【００２４】また、投与するＳＴＺ量を変えることによ
り軽症型或は重症型の進行性のインスリン非依存型糖尿
病態モデルを製造することが可能となる。また、グルコ
ース刺激によるインスリン分泌が著しい低下が特徴とな
るやせ型のインスリン非依存性の糖尿病態モデル動物と
することも可能である。
り軽症型或は重症型の進行性のインスリン非依存型糖尿
病態モデルを製造することが可能となる。また、グルコ
ース刺激によるインスリン分泌が著しい低下が特徴とな
るやせ型のインスリン非依存性の糖尿病態モデル動物と
することも可能である。
【００２５】また、本願の発明は、前記物質を成熟した
動物の腹腔内に投与し、進行性のインスリン非依存型の
モデルとした、糖尿病態モデル動物及びその製造方法で
ある。
動物の腹腔内に投与し、進行性のインスリン非依存型の
モデルとした、糖尿病態モデル動物及びその製造方法で
ある。
【００２６】このように、成熟した動物にＳＴＺ等のイ
ンスリン欠乏症起こす物質を投与することにより、ゆっ
くりとインスリン非依存型の糖尿病が進行する、進行性
のインスリン非依存型の糖尿病態モデル動物を提供する
ことが可能となる。
ンスリン欠乏症起こす物質を投与することにより、ゆっ
くりとインスリン非依存型の糖尿病が進行する、進行性
のインスリン非依存型の糖尿病態モデル動物を提供する
ことが可能となる。
【００２７】また、本願の発明は、前記糖尿病態モデル
動物及びその製造方法として、ＩＣＲ系のマウスを用い
た糖尿病態モデル動物及びその製造方法である。
動物及びその製造方法として、ＩＣＲ系のマウスを用い
た糖尿病態モデル動物及びその製造方法である。
【００２８】例えば、親近交配により遺伝的にインスリ
ン非依存型の糖尿病を引き起こしたラットの場合は、１
匹８，０００円から９，０００円するのが現状である
が、本発明のインスリン非依存型の糖尿病のマウスの場
合は、１匹４００円から５００円であり、従来のインス
リン非依存型の糖尿病モデル動物の価格と比較して、２
０分の１程度の安価で、糖尿病モデル動物を提供するこ
とができる。
ン非依存型の糖尿病を引き起こしたラットの場合は、１
匹８，０００円から９，０００円するのが現状である
が、本発明のインスリン非依存型の糖尿病のマウスの場
合は、１匹４００円から５００円であり、従来のインス
リン非依存型の糖尿病モデル動物の価格と比較して、２
０分の１程度の安価で、糖尿病モデル動物を提供するこ
とができる。
【００２９】また、本願の発明は、糖尿病態モデル動物
の製造方法において、成熟した動物に、インスリン欠乏
症を引き起こす物質を投与した後、３週間以上経過後、
進行性のインスリン非依存型の糖尿病態モデル動物とす
る製造方法である。
の製造方法において、成熟した動物に、インスリン欠乏
症を引き起こす物質を投与した後、３週間以上経過後、
進行性のインスリン非依存型の糖尿病態モデル動物とす
る製造方法である。
【００３０】成熟した動物に、所定量のインスリン欠乏
症を引き起こす物質を投与すると、一過性の血糖上昇を
引き起こした後、投与後３週間で目的のインスリン非依
存型（特にやせ型）の糖尿病がゆっくりと進行する、進
行性のインスリン非依存型のの糖尿病態モデル動物を製
造することが可能となる。
症を引き起こす物質を投与すると、一過性の血糖上昇を
引き起こした後、投与後３週間で目的のインスリン非依
存型（特にやせ型）の糖尿病がゆっくりと進行する、進
行性のインスリン非依存型のの糖尿病態モデル動物を製
造することが可能となる。
【００３１】また、本願の発明は、ストレプトゾトシン
を５０ｍｇ／ｋｇ〜１５０ｍｇ／ｋｇを成熟した動物に
投与し、少なくとも３週間後に、対象動物の体重、尿
量、血清グルコース値等の個体特性変化の観察、グルコ
ース負荷試験後の個体特性変化の観察、薬品による試
験、腎の光顕的観察のいずれか一つ以上を行って、進行
性のインスリン非依存型の糖尿病態モデルとなっている
か否かを判定し、前記対象動物の中から当該インスリン
非依存型の糖尿病態モデルとなっている動物を選別する
糖尿病態モデル動物の選定方法である。
を５０ｍｇ／ｋｇ〜１５０ｍｇ／ｋｇを成熟した動物に
投与し、少なくとも３週間後に、対象動物の体重、尿
量、血清グルコース値等の個体特性変化の観察、グルコ
ース負荷試験後の個体特性変化の観察、薬品による試
験、腎の光顕的観察のいずれか一つ以上を行って、進行
性のインスリン非依存型の糖尿病態モデルとなっている
か否かを判定し、前記対象動物の中から当該インスリン
非依存型の糖尿病態モデルとなっている動物を選別する
糖尿病態モデル動物の選定方法である。
【００３２】ストレプトゾトシンを５０ｍｇ／ｋｇ〜１
５０ｍｇ／ｋｇを成熟した動物例えばマウスに投与した
場合、これにより全てがインスリン非依存型の糖尿病態
モデルとなるわけではないので、個体特性変化の観察や
薬品による試験、腎の光顕的観察等を行って、当該糖尿
病態モデルとなっているか否かを判定し、これに該当す
るものを選別することが合理的である。
５０ｍｇ／ｋｇを成熟した動物例えばマウスに投与した
場合、これにより全てがインスリン非依存型の糖尿病態
モデルとなるわけではないので、個体特性変化の観察や
薬品による試験、腎の光顕的観察等を行って、当該糖尿
病態モデルとなっているか否かを判定し、これに該当す
るものを選別することが合理的である。
【００３３】
【発明の実施の形態】以下に本発明を詳細に説明する。
【００３４】本例においては、８週齢の雄性ＩＣＲマウ
ス（日本エスエルシー株式会社製）を使用した。
ス（日本エスエルシー株式会社製）を使用した。
【００３５】ＳＴＺ（ストレプトゾトシン、Ｎ−nirtro
so derivative of glucosamin）は、１００ｍｇを５０
μｌの０．１Ｍクエン酸緩衝液（ｐＨ４．５）に溶解し
た。
so derivative of glucosamin）は、１００ｍｇを５０
μｌの０．１Ｍクエン酸緩衝液（ｐＨ４．５）に溶解し
た。
【００３６】前記マウスを４群（ｎ＝９）に分配し、３
群には調整したＳＴＺをそれぞれ１００ｍｇ／ｋｇ、１
５０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ腹腔内へ投与した。
また、残りの１群は、対照（正常）群として０．１Ｍク
エン酸緩衝液を腹腔内へ投与した。
群には調整したＳＴＺをそれぞれ１００ｍｇ／ｋｇ、１
５０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ腹腔内へ投与した。
また、残りの１群は、対照（正常）群として０．１Ｍク
エン酸緩衝液を腹腔内へ投与した。
【００３７】ＳＴＺ投与後、１、３、５、７及び９週の
各群の体重、飼料採取量、水摂取量、尿量（２４時
間）、血清グルコース値及び血清コレステロール値を測
定した。各群は、すべて温度２３±２℃、湿度５０〜６
０％、照明時間５時から１９時の安定した条件下で維持
し、固形飼料ＭＦ（オリエンタル酵母社）と水を常時給
与した。
各群の体重、飼料採取量、水摂取量、尿量（２４時
間）、血清グルコース値及び血清コレステロール値を測
定した。各群は、すべて温度２３±２℃、湿度５０〜６
０％、照明時間５時から１９時の安定した条件下で維持
し、固形飼料ＭＦ（オリエンタル酵母社）と水を常時給
与した。
【００３８】結果を以下に示す。尚、以下図中「＊」
は、有意差を示している。
は、有意差を示している。
【００３９】図１は、正常対照群及びＳＴＺ投与後の前
記各群の体重の変化を示す。また、図２は、前記各群に
ついて、（ａ）は飼料摂取量（ｇ）、（ｂ）は水採取量
（ｍｌ）、（ｃ）は尿量（ｍｌ／ｋｇ）の変化を示す図
である。図中Ａは、正常対照群を示し、Ｂは、ＳＴＺ１
００ｍｇ／ｋｇ投与群、Ｃは、ＳＴＺ１５０ｍｇ／ｋｇ
投与群、Ｄは、ＳＴＺ２００ｍｇ／ｋｇ投与群を示す。
記各群の体重の変化を示す。また、図２は、前記各群に
ついて、（ａ）は飼料摂取量（ｇ）、（ｂ）は水採取量
（ｍｌ）、（ｃ）は尿量（ｍｌ／ｋｇ）の変化を示す図
である。図中Ａは、正常対照群を示し、Ｂは、ＳＴＺ１
００ｍｇ／ｋｇ投与群、Ｃは、ＳＴＺ１５０ｍｇ／ｋｇ
投与群、Ｄは、ＳＴＺ２００ｍｇ／ｋｇ投与群を示す。
【００４０】図１に示すように、正常対照群Ａは、９週
目までに１２．５ｇの増加を示し、ＳＴＺ１００ｍｇ／
ｋｇ投与群Ｂは、１０．８ｇの増加を示し正常対照群と
同様な体重推移を示した。
目までに１２．５ｇの増加を示し、ＳＴＺ１００ｍｇ／
ｋｇ投与群Ｂは、１０．８ｇの増加を示し正常対照群と
同様な体重推移を示した。
【００４１】一方、ＳＴＺ１５０ｍｇ／ｋｇ投与群Ｃ
は、２．５ｇの増加に留まり、ＳＴＺ２００ｍｇ／ｋｇ
投与群Ｄでは、体重増加は認められず、逆に５．１ｇの
減少が見られた。
は、２．５ｇの増加に留まり、ＳＴＺ２００ｍｇ／ｋｇ
投与群Ｄでは、体重増加は認められず、逆に５．１ｇの
減少が見られた。
【００４２】また、図２（ａ），（ｂ），（ｃ）に示す
ように、ＳＴＺ１５０ｍｇ／ｋｇ投与群Ｃ及びＳＴＺ２
００ｍｇ／ｋｇ投与群Ｄは、ＳＴＺ処置後急激に飼料摂
取量、水採取量、尿量が増加し、ほぼ３週間目でプラト
ーに達した。
ように、ＳＴＺ１５０ｍｇ／ｋｇ投与群Ｃ及びＳＴＺ２
００ｍｇ／ｋｇ投与群Ｄは、ＳＴＺ処置後急激に飼料摂
取量、水採取量、尿量が増加し、ほぼ３週間目でプラト
ーに達した。
【００４３】一方、ＳＴＺ１００ｍｇ／ｋｇ投与群Ｂ
は、前記Ｃ群及びＤ群と比較して、飼料摂取量、水採取
量、尿量の急激な増加は認められず、３週間目以降から
緩やかに増加した。９週目におけるＢ群の飼料摂取量、
水採取量、尿量は、Ｃ群、Ｄ群と比較してかなりの低値
であった。
は、前記Ｃ群及びＤ群と比較して、飼料摂取量、水採取
量、尿量の急激な増加は認められず、３週間目以降から
緩やかに増加した。９週目におけるＢ群の飼料摂取量、
水採取量、尿量は、Ｃ群、Ｄ群と比較してかなりの低値
であった。
【００４４】尚、正常対照群Ａと、Ｂ群、Ｃ群、Ｄ群の
飼料摂取量、水摂取量、尿量を比較した値を表１に示
す。
飼料摂取量、水摂取量、尿量を比較した値を表１に示
す。
【００４５】
【表１】 前記表１に示すように、９週目において、正常対照群を
１とした場合の各群の倍数値を比較すると、Ｂ，Ｃ，Ｄ
群とも高値を示しており、Ｃ群、Ｄ群においては、その
変化が著しかった。
１とした場合の各群の倍数値を比較すると、Ｂ，Ｃ，Ｄ
群とも高値を示しており、Ｃ群、Ｄ群においては、その
変化が著しかった。
【００４６】図３は、各Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤ群の前記各週
における血清グルコース値の変化を示す図である。
における血清グルコース値の変化を示す図である。
【００４７】図３に示すように、正常対照群Ａの血清グ
ルコース値２００ｍｇ／ｄｌに対して、ＳＴＺ２００ｍ
ｇ／ｄｌ投与群Ｄは、１週間目後から７００〜８００ｍ
ｇ／ｄｌ、ＳＴＺ１５０ｍｇ／ｄｌ投与群Ｃは、１週間
目後から５００〜７００ｍｇ／ｄｌの高血糖値を示し
た。
ルコース値２００ｍｇ／ｄｌに対して、ＳＴＺ２００ｍ
ｇ／ｄｌ投与群Ｄは、１週間目後から７００〜８００ｍ
ｇ／ｄｌ、ＳＴＺ１５０ｍｇ／ｄｌ投与群Ｃは、１週間
目後から５００〜７００ｍｇ／ｄｌの高血糖値を示し
た。
【００４８】一方、ＳＴＺ１００ｍｇ／ｋｇ投与群Ｂの
血清グルコース値は、１週間目後にわずかに上がり、そ
の後経日的に値が上がっていき、９週間目には、７００
ｍｇ／ｄｌ近くまで増加した。
血清グルコース値は、１週間目後にわずかに上がり、そ
の後経日的に値が上がっていき、９週間目には、７００
ｍｇ／ｄｌ近くまで増加した。
【００４９】また、図４は、各Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤ群の前
記各週における血清総コレステロールの変化を示す図で
ある。
記各週における血清総コレステロールの変化を示す図で
ある。
【００５０】図４に示すように、正常対照群Ａの血清総
コレステロール値は、測定期間を通して１１０〜１２０
ｍｇ／ｄｌ前後を示し、ＳＴＺ１００ｍｇ／ｋｇ投与群
Ｂ及びＳＴＺ１５０ｍｇ／ｋｇ投与群ＣもＡ群とほぼ同
値を示した。
コレステロール値は、測定期間を通して１１０〜１２０
ｍｇ／ｄｌ前後を示し、ＳＴＺ１００ｍｇ／ｋｇ投与群
Ｂ及びＳＴＺ１５０ｍｇ／ｋｇ投与群ＣもＡ群とほぼ同
値を示した。
【００５１】一方、ＳＴＺ２００ｍｇ／ｋｇ投与群Ｄ
は、総コレステロール値が上昇し、２５０ｍｇ／ｄｌ以
上となった。
は、総コレステロール値が上昇し、２５０ｍｇ／ｄｌ以
上となった。
【００５２】以上のことから、成熟したマウス（ＩＣＲ
系）であっても、ＳＴＺの投与量にに依存した糖尿病態
モデルマウスを製造できることが確認できた。
系）であっても、ＳＴＺの投与量にに依存した糖尿病態
モデルマウスを製造できることが確認できた。
【００５３】すなわち、ＳＴＺ１００ｍｇ／ｋｇ投与群
Ｂは、ＳＴＺ投与後１週間目で軽度の高血糖を示し、そ
の後、９週間で経日的に増加し、最終的には、ＳＴＺ２
００ｍｇ／ｋｇ投与群Ｄと同様の高血糖を示している。
飼料採取量、水採取量及び尿量も、前記血糖値と同様の
変化を示している。その一方で、ＳＴＺ１００ｍｇ／ｋ
ｇ投与群は、９週間通じて、Ａ群と比較して体重の変化
はあまり生じていない。これらのことから、Ｂ群のマウ
スは、インスリン非依存型の傾向を示している。
Ｂは、ＳＴＺ投与後１週間目で軽度の高血糖を示し、そ
の後、９週間で経日的に増加し、最終的には、ＳＴＺ２
００ｍｇ／ｋｇ投与群Ｄと同様の高血糖を示している。
飼料採取量、水採取量及び尿量も、前記血糖値と同様の
変化を示している。その一方で、ＳＴＺ１００ｍｇ／ｋ
ｇ投与群は、９週間通じて、Ａ群と比較して体重の変化
はあまり生じていない。これらのことから、Ｂ群のマウ
スは、インスリン非依存型の傾向を示している。
【００５４】ＳＴＺ等の毒素をマウス、ラット等の実験
用動物に投与すると、投与した物質からフリーラジカル
が生じ、動物の膵β細胞のＤＮＡ鎖が切断される。β細
胞は、このＤＮＡ損傷を修復しようとするため、ポリＡ
ＤＰ−リボース合成酵素が活性化され、β細胞内のニコ
チン酸アミドが大量に消費され、この細胞の様々な機能
が低下し、β細胞が自滅する機構が想定されている。
用動物に投与すると、投与した物質からフリーラジカル
が生じ、動物の膵β細胞のＤＮＡ鎖が切断される。β細
胞は、このＤＮＡ損傷を修復しようとするため、ポリＡ
ＤＰ−リボース合成酵素が活性化され、β細胞内のニコ
チン酸アミドが大量に消費され、この細胞の様々な機能
が低下し、β細胞が自滅する機構が想定されている。
【００５５】ラットにＳＴＺ１５ｍｇ／ｋｇを尾静脈投
与すると、軽度の糖尿病が惹起されることが知られてい
るが、ラットの場合は、その後急速に回復し、本例で示
したような進行性のインスリン非依存型の糖尿病態を示
すことが確認されていない。
与すると、軽度の糖尿病が惹起されることが知られてい
るが、ラットの場合は、その後急速に回復し、本例で示
したような進行性のインスリン非依存型の糖尿病態を示
すことが確認されていない。
【００５６】また、従来においては、新生児ラットでイ
ンスリン非依存型のＳＴＺ誘発モデル動物を製造できる
ことが確認されているが、成熟マウスにおいて、インス
リン非依存型の病態モデル動物が製造できることは確認
されていなかった。
ンスリン非依存型のＳＴＺ誘発モデル動物を製造できる
ことが確認されているが、成熟マウスにおいて、インス
リン非依存型の病態モデル動物が製造できることは確認
されていなかった。
【００５７】従って、成熟マウスで、進行性のインスリ
ン非依存型の病態モデルを製造することができれば、糖
尿病の進展機序の解明や糖尿病治療の評価・開発のため
の有用なモデル動物の提供が可能となる。
ン非依存型の病態モデルを製造することができれば、糖
尿病の進展機序の解明や糖尿病治療の評価・開発のため
の有用なモデル動物の提供が可能となる。
【００５８】次に、ＳＴＺの投与量の違いによる血中グ
ルコース値及びインスリン値の変化、及び免疫組織化学
染色による、膵臓ランゲルハンス島β細胞の変化を観察
した。
ルコース値及びインスリン値の変化、及び免疫組織化学
染色による、膵臓ランゲルハンス島β細胞の変化を観察
した。
【００５９】前述と同様に８週齢の雄性ＩＣＲマウスを
使用した。
使用した。
【００６０】前記マウスは、１８時間絶食後、３群（ｎ
＝１０）に分配し、１群にＳＴＺ１００ｍｇ／ｋｇを腹
腔内に投与し、他の１群にＳＴＺ２００ｍｇ／ｋｇを腹
腔内に投与し、残りの１群を対照（正常）群として０．
１Ｍクエン酸緩衝液を腹腔内に投与した。
＝１０）に分配し、１群にＳＴＺ１００ｍｇ／ｋｇを腹
腔内に投与し、他の１群にＳＴＺ２００ｍｇ／ｋｇを腹
腔内に投与し、残りの１群を対照（正常）群として０．
１Ｍクエン酸緩衝液を腹腔内に投与した。
【００６１】ＳＴＺ投与後、１日、並びに１、３、５、
７、９、１２及び２４週目に眼底静脈から採血し、血清
グルコース値及びインスリン値を測定した。更に、ＳＴ
Ｚ投与後、１日、１２週目及び２４週目に採血した後の
膵臓を摘出し、１０％ホルマリン液に固定後、パラフィ
ン包埋後薄切りし、この切片をインスリン免疫組織化学
染色を行い、光顕的に観察した。
７、９、１２及び２４週目に眼底静脈から採血し、血清
グルコース値及びインスリン値を測定した。更に、ＳＴ
Ｚ投与後、１日、１２週目及び２４週目に採血した後の
膵臓を摘出し、１０％ホルマリン液に固定後、パラフィ
ン包埋後薄切りし、この切片をインスリン免疫組織化学
染色を行い、光顕的に観察した。
【００６２】結果を図面に基づいて説明する。
【００６３】図５は、摘出したマウスの膵β細胞を示
し、（ａ）は、正常対照群のマウスから摘出した膵β細
胞、（ｂ）は、ＳＴＺ１００ｍｇ／ｋｇ投与群のマウス
から摘出した膵β細胞、（ｃ）は、ＳＴＺ２００ｍｇ／
ｋｇ投与群のマウスから摘出した膵β細胞を示す図であ
る。
し、（ａ）は、正常対照群のマウスから摘出した膵β細
胞、（ｂ）は、ＳＴＺ１００ｍｇ／ｋｇ投与群のマウス
から摘出した膵β細胞、（ｃ）は、ＳＴＺ２００ｍｇ／
ｋｇ投与群のマウスから摘出した膵β細胞を示す図であ
る。
【００６４】先ず、各群の血清グルコース値及び血清イ
ンスリン値の変化から説明する。
ンスリン値の変化から説明する。
【００６５】ＳＴＺ１００ｍｇ／ｋｇ投与群は、血清グ
ルコース値が３週目から増加し始め、７週目でほぼプラ
トーに達し、２４週目まで高血糖値を維持した。一方、
血清インスリン値は、血清グルコース値がほぼ正常値を
示した１日目に著しく増加し（正常値の約３倍）、１週
目から２４週目までほぼ正常値を維持した。
ルコース値が３週目から増加し始め、７週目でほぼプラ
トーに達し、２４週目まで高血糖値を維持した。一方、
血清インスリン値は、血清グルコース値がほぼ正常値を
示した１日目に著しく増加し（正常値の約３倍）、１週
目から２４週目までほぼ正常値を維持した。
【００６６】ＳＴＺ２００ｍｇ／ｋｇ投与群は、１日目
から血清グルコース値が増加し、２４週目まで高血糖を
維持した。一方、血清インスリン値は、測定期間を通し
て検出値以下（０値）であった。
から血清グルコース値が増加し、２４週目まで高血糖を
維持した。一方、血清インスリン値は、測定期間を通し
て検出値以下（０値）であった。
【００６７】図５（ａ），（ｂ），（ｃ）に示すよう
に、ＳＴＺ１００ｍｇ／ｋｇ投与群の膵β細胞は、正常
対照群の膵β細胞と比較して、細胞数が若干少ないこと
が確認できる。その後、１２週で、ＳＴＺ１００ｍｇ／
ｋｇ投与群の膵β細胞は再生し、２４週においてさえき
れいに保持されていた。一方、ＳＴＺ２００ｍｇ／ｋｇ
投与群の膵β細胞は、測定期間を通して全く観察されな
かった。
に、ＳＴＺ１００ｍｇ／ｋｇ投与群の膵β細胞は、正常
対照群の膵β細胞と比較して、細胞数が若干少ないこと
が確認できる。その後、１２週で、ＳＴＺ１００ｍｇ／
ｋｇ投与群の膵β細胞は再生し、２４週においてさえき
れいに保持されていた。一方、ＳＴＺ２００ｍｇ／ｋｇ
投与群の膵β細胞は、測定期間を通して全く観察されな
かった。
【００６８】従って、ＳＴＺ１００ｍｇ／ｋｇ投与群に
ついては、ＳＴＺ投与後、一時的に膵β細胞数が減少す
るものの、２４週目（６カ月）でも膵β細胞は、きれい
に保持され、また、非絶食時の血清インスリン値も２４
週目でも正常値を維持していることが確認できる。一
方、非絶食時の血清グルコース値（血糖値）は、３週目
から増加しはじめ、９週目まで、ゆっくりと増加してい
ることから、ＳＴＺ１００ｍｇ／ｋｇ投与群Ｂの３週間
目以降は、進行性のインスリン非依存型となっているこ
とが確認できる。
ついては、ＳＴＺ投与後、一時的に膵β細胞数が減少す
るものの、２４週目（６カ月）でも膵β細胞は、きれい
に保持され、また、非絶食時の血清インスリン値も２４
週目でも正常値を維持していることが確認できる。一
方、非絶食時の血清グルコース値（血糖値）は、３週目
から増加しはじめ、９週目まで、ゆっくりと増加してい
ることから、ＳＴＺ１００ｍｇ／ｋｇ投与群Ｂの３週間
目以降は、進行性のインスリン非依存型となっているこ
とが確認できる。
【００６９】以上のことから、ＳＴＺ投与量の変化によ
り、成熟したマウスであっても、破壊された膵β細胞が
再生され、再生された膵β細胞は、目的とする進行性の
インスリン非依存型、特にやせ型の糖尿病態様を示すこ
とが確認できた。
り、成熟したマウスであっても、破壊された膵β細胞が
再生され、再生された膵β細胞は、目的とする進行性の
インスリン非依存型、特にやせ型の糖尿病態様を示すこ
とが確認できた。
【００７０】次に、正常対照群とＳＴＺ１００ｍｇ／ｋ
ｇ投与群のグルコース負荷試験を行った。
ｇ投与群のグルコース負荷試験を行った。
【００７１】前述と同様に８週齢の雄性ＩＣＲマウスを
使用した。
使用した。
【００７２】前記マウスは、１８時間絶食後、２群（ｎ
＝８）に分配し、１群にＳＴＺ１００ｍｇ／ｋｇを腹腔
内に投与し、他の１群に０．１Ｍクエン酸緩衝液（ｐＨ
４．５）を腹腔内投与した。４週間後、１８時間絶食し
た前記２群にグルコース２ｇ／ｋｇを経口投与し、０、
０．５、２及び４時間後に採血し、血清グルコース値及
びインスリン値を測定した。
＝８）に分配し、１群にＳＴＺ１００ｍｇ／ｋｇを腹腔
内に投与し、他の１群に０．１Ｍクエン酸緩衝液（ｐＨ
４．５）を腹腔内投与した。４週間後、１８時間絶食し
た前記２群にグルコース２ｇ／ｋｇを経口投与し、０、
０．５、２及び４時間後に採血し、血清グルコース値及
びインスリン値を測定した。
【００７３】図６（ａ）は、前記２群の血清グルコース
値を示し、（ｂ）は、前記２群の血清インスリン値を示
す。図５中Ｅは、正常対照群の変化を示し、ＦはＳＴＺ
１００ｍｇ／ｋｇ投与群の変化を示す。
値を示し、（ｂ）は、前記２群の血清インスリン値を示
す。図５中Ｅは、正常対照群の変化を示し、ＦはＳＴＺ
１００ｍｇ／ｋｇ投与群の変化を示す。
【００７４】図６に示すように、正常対照群Ｅは、グル
コース経口投与後、３０分で血清グルコース値及び血清
インスリン値ともに最大値を示し、その後、低下して安
定する。
コース経口投与後、３０分で血清グルコース値及び血清
インスリン値ともに最大値を示し、その後、低下して安
定する。
【００７５】一方、ＳＴＺ１００ｍｇ／ｋｇ投与群Ｆ
は、グルコース経口投与後、３０分後に血清グルコース
値が顕著に増加したが、血清インスリン値はむしろ減少
していた。
は、グルコース経口投与後、３０分後に血清グルコース
値が顕著に増加したが、血清インスリン値はむしろ減少
していた。
【００７６】ＳＴＺ１００ｍｇ／ｋｇ投与群Ｆの血糖上
昇は、インスリン抵抗性の増加と、グルコース刺激によ
るインスリン分泌不足によると考えられる。
昇は、インスリン抵抗性の増加と、グルコース刺激によ
るインスリン分泌不足によると考えられる。
【００７７】ヒトのインスリン非依存型糖尿病において
は、グルコース刺激に対するインスリン分泌が著しく低
下していることが特徴的であり、このことから、ヒトの
インスリン非依存型糖尿病態のモデルマウス、特に、や
せ型の糖尿病態モデルマウスの製造が可能である。
は、グルコース刺激に対するインスリン分泌が著しく低
下していることが特徴的であり、このことから、ヒトの
インスリン非依存型糖尿病態のモデルマウス、特に、や
せ型の糖尿病態モデルマウスの製造が可能である。
【００７８】次に、グルコース負荷による血糖状態に対
するインスリン抵抗性改善薬（トログリタゾン）の効果
を検討した。
するインスリン抵抗性改善薬（トログリタゾン）の効果
を検討した。
【００７９】前述と同様に８週齢の雄性ＩＣＲマウスを
使用した。
使用した。
【００８０】前記マウスは、１８時間絶食後、６群（ｎ
＝８）に分配し、２群にＳＴＺ１００ｍｇ／ｋｇを腹腔
内に投与し、他の２群にＳＴＺ２００ｍｇ／ｋｇを腹腔
内に投与し、残りの２群を対照（正常）群として０．１
Ｍクエン酸緩衝液を腹腔内に投与した。
＝８）に分配し、２群にＳＴＺ１００ｍｇ／ｋｇを腹腔
内に投与し、他の２群にＳＴＺ２００ｍｇ／ｋｇを腹腔
内に投与し、残りの２群を対照（正常）群として０．１
Ｍクエン酸緩衝液を腹腔内に投与した。
【００８１】１２週後に１８時間絶食した前記６群のマ
ウスにトログリタゾンを投与した。すなわち、ＳＴＺ１
００ｍｇ／ｋｇ投与群、ＳＴＺ２００ｍｇ／ｋｇ投与群
及び正常対照群の各１群に１％アラビアゴム液に懸濁し
たトログリタゾン１００ｍｇ／ｋｇを経口投与した。ま
た、ＳＴＺ１００ｍｇ／ｋｇ投与群、ＳＴＺ２００ｍｇ
／ｋｇ投与群及び正常対照群の残り各１群を対照群とし
て、１％アラビアゴム液を経口投与した。１時間後、前
記各６群にグルコース２ｍｇ／ｋｇを経口投与し、投与
前の採血を０時間として、投与後０．５、１、２、３及
び４時間後に採血して血清グルコース値を測定した。
ウスにトログリタゾンを投与した。すなわち、ＳＴＺ１
００ｍｇ／ｋｇ投与群、ＳＴＺ２００ｍｇ／ｋｇ投与群
及び正常対照群の各１群に１％アラビアゴム液に懸濁し
たトログリタゾン１００ｍｇ／ｋｇを経口投与した。ま
た、ＳＴＺ１００ｍｇ／ｋｇ投与群、ＳＴＺ２００ｍｇ
／ｋｇ投与群及び正常対照群の残り各１群を対照群とし
て、１％アラビアゴム液を経口投与した。１時間後、前
記各６群にグルコース２ｍｇ／ｋｇを経口投与し、投与
前の採血を０時間として、投与後０．５、１、２、３及
び４時間後に採血して血清グルコース値を測定した。
【００８２】結果を図７に示す。図７（ａ）は、正常対
照群におけるコントロール群Ｇとトログリタゾン投与群
Ｈの血清グルコース値の変化を示し、（ｂ）は、ＳＴＺ
１００ｍｇ／ｋｇ投与群におけるコントロール群Ｉとト
ログリタゾン投与群Ｊの血清グルコース値の変化を示
し、（ｃ）は、ＳＴＺ２００ｍｇ／ｋｇ投与群における
コントロール群Ｋとトログリタゾン投与群Ｌの血清グル
コース値の変化を示す。
照群におけるコントロール群Ｇとトログリタゾン投与群
Ｈの血清グルコース値の変化を示し、（ｂ）は、ＳＴＺ
１００ｍｇ／ｋｇ投与群におけるコントロール群Ｉとト
ログリタゾン投与群Ｊの血清グルコース値の変化を示
し、（ｃ）は、ＳＴＺ２００ｍｇ／ｋｇ投与群における
コントロール群Ｋとトログリタゾン投与群Ｌの血清グル
コース値の変化を示す。
【００８３】図７に示すように、インスリン抵抗性改善
薬（トログリタゾン）は、グルコース負荷後の血糖上昇
に対して、ＳＴＺ１００ｍｇ／ｋｇ投与群に対して明ら
かな低下作用を示した（図７（ｂ）参照）。一方、正常
投与群及びＳＴＺ２００ｍｇ／ｋｇ投与群に対しては、
グルコース負荷後の血糖上昇に対して明らかな作用が認
められなかった（図７（ａ）及び（ｃ）参照）。
薬（トログリタゾン）は、グルコース負荷後の血糖上昇
に対して、ＳＴＺ１００ｍｇ／ｋｇ投与群に対して明ら
かな低下作用を示した（図７（ｂ）参照）。一方、正常
投与群及びＳＴＺ２００ｍｇ／ｋｇ投与群に対しては、
グルコース負荷後の血糖上昇に対して明らかな作用が認
められなかった（図７（ａ）及び（ｃ）参照）。
【００８４】このように、ＳＴＺ１００ｍｇ／ｋｇ投与
群Ｂに対してインスリン抵抗性改善薬（トログリタゾ
ン）が血糖上昇を抑制した結果から、インスリン抵抗性
が進行していることが確認できる。
群Ｂに対してインスリン抵抗性改善薬（トログリタゾ
ン）が血糖上昇を抑制した結果から、インスリン抵抗性
が進行していることが確認できる。
【００８５】以上のことから、ＳＴＺ１００ｍｇ／ｋｇ
投与群はインスリン抵抗性であり、進行性のインスリン
非依存型、特にやせ型の糖尿病態モデルマウスを製造で
きることが確認できた。
投与群はインスリン抵抗性であり、進行性のインスリン
非依存型、特にやせ型の糖尿病態モデルマウスを製造で
きることが確認できた。
【００８６】尚、前記マウスのグルコース負荷試験に対
するグリベンクラマイド効果を確認したところ、グリベ
ンクラマイドは正常マウス、ＳＴＺ１００ｍｇ／ｋｇ投
与マウス及びＳＴＺ２００ｍｇ／ｋｇ投与マウスともに
グルコース負荷後の血糖値上昇に対して減少作用を示す
ことが確認された。
するグリベンクラマイド効果を確認したところ、グリベ
ンクラマイドは正常マウス、ＳＴＺ１００ｍｇ／ｋｇ投
与マウス及びＳＴＺ２００ｍｇ／ｋｇ投与マウスともに
グルコース負荷後の血糖値上昇に対して減少作用を示す
ことが確認された。
【００８７】以上のことから、成熟した動物であっても
インスリン非依存型の糖尿病態のモデル動物として提供
することが可能であることが確認できた。
インスリン非依存型の糖尿病態のモデル動物として提供
することが可能であることが確認できた。
【００８８】また、特に、ＳＴＺの投与量を５０ｍｇ／
ｋｇ〜１５０ｍｇ／ｋｇとすることで、ＳＴＺ投与量に
依存したインスリン非依存型の糖尿病態のモデル動物の
提供が可能となることが確認できた。
ｋｇ〜１５０ｍｇ／ｋｇとすることで、ＳＴＺ投与量に
依存したインスリン非依存型の糖尿病態のモデル動物の
提供が可能となることが確認できた。
【００８９】また、ＳＴＺ投与後、３週間でインスリン
非依存型（特に、やせ型）の糖尿病態のモデル動物とな
り、その後、長期間にわたってインスリン非依存型を維
持することも確認されている。
非依存型（特に、やせ型）の糖尿病態のモデル動物とな
り、その後、長期間にわたってインスリン非依存型を維
持することも確認されている。
【００９０】その他、糖尿病発病初期の状態を組織学的
所見から認識するため、ＳＴＺ投与後のマウスの腎の光
顕的観察において、ＳＴＺ１００ｍｇ／ｋｇ投与群にお
いては、ＳＴＺ投与後４週間目から近位尿細管細胞の巨
核化や遠位尿細管細胞の核突出等の変化が観察され、８
〜１２週間目には軽度ながらメサンギウム領域の拡大が
観察された。また、ＳＴＺ２００ｍｇ／ｋｇ投与群にお
いては、これらの組織学的変化がＳＴＺ１００ｍｇ／ｋ
ｇ投与群より早期から顕著に起こっている。
所見から認識するため、ＳＴＺ投与後のマウスの腎の光
顕的観察において、ＳＴＺ１００ｍｇ／ｋｇ投与群にお
いては、ＳＴＺ投与後４週間目から近位尿細管細胞の巨
核化や遠位尿細管細胞の核突出等の変化が観察され、８
〜１２週間目には軽度ながらメサンギウム領域の拡大が
観察された。また、ＳＴＺ２００ｍｇ／ｋｇ投与群にお
いては、これらの組織学的変化がＳＴＺ１００ｍｇ／ｋ
ｇ投与群より早期から顕著に起こっている。
【００９１】糖尿病性腎症の主病変は糸球体硬化症であ
り、本例においては、糸球体硬化症に至までの観察はな
されていない。しかし、糸球体硬化症は、病理組織学的
には、毛細血管基底膜の肥厚とメサンギウム領域の拡大
が特徴的所見であるところから、ＳＴＺ投与量の違いに
より、インスリン依存型、インスリン非依存型の糖尿病
から腎症を併発可能であり、この症例に対するモデル動
物としても提供可能であることが確認できた。
り、本例においては、糸球体硬化症に至までの観察はな
されていない。しかし、糸球体硬化症は、病理組織学的
には、毛細血管基底膜の肥厚とメサンギウム領域の拡大
が特徴的所見であるところから、ＳＴＺ投与量の違いに
より、インスリン依存型、インスリン非依存型の糖尿病
から腎症を併発可能であり、この症例に対するモデル動
物としても提供可能であることが確認できた。
【００９２】
【発明の効果】以上説明したように、本発明は、本願の
発明は、糖尿病態モデル動物及びその製造方法におい
て、インスリン欠乏症を引き起こす物質を成熟動物に投
与し、進行性のインスリン非依存型のモデルとした糖尿
病態モデル動物及びその製造方法である。
発明は、糖尿病態モデル動物及びその製造方法におい
て、インスリン欠乏症を引き起こす物質を成熟動物に投
与し、進行性のインスリン非依存型のモデルとした糖尿
病態モデル動物及びその製造方法である。
【００９３】このように、成熟した動物に投与するＳＴ
Ｚ量を変えることにより、軽症型或は重症型のインスリ
ン非依存型の糖尿病態モデル動物とできる。また、イン
スリン抵抗性で、かつ、グルコース刺激によるインスリ
ン分泌が著しい低下が特徴となるやせ型の進行性のイン
スリン非依存型の糖尿病態モデル動物とすることも可能
である。本発明のモデル動物及びその製造方法によれ
ば、従来のインスリン非依存型のモデル動物は、製造時
期が限定されていたためや、複雑な親近交換等により価
格が高価であったのに対し、本発明のモデル動物及びそ
の製造方法によれば、インスリン非依存型のモデル動物
として、従来価格の２０分の１程度の価格でモデル動物
を提供することが可能となる。
Ｚ量を変えることにより、軽症型或は重症型のインスリ
ン非依存型の糖尿病態モデル動物とできる。また、イン
スリン抵抗性で、かつ、グルコース刺激によるインスリ
ン分泌が著しい低下が特徴となるやせ型の進行性のイン
スリン非依存型の糖尿病態モデル動物とすることも可能
である。本発明のモデル動物及びその製造方法によれ
ば、従来のインスリン非依存型のモデル動物は、製造時
期が限定されていたためや、複雑な親近交換等により価
格が高価であったのに対し、本発明のモデル動物及びそ
の製造方法によれば、インスリン非依存型のモデル動物
として、従来価格の２０分の１程度の価格でモデル動物
を提供することが可能となる。
【００９４】また、本発明の糖尿病態モデル動物は、イ
ンスリン非依存型の糖尿病がゆっくりと進行する、進行
性のインスリン非依存型の糖尿病態モデル動物となるた
め、新薬スクリーニング等に有用である。
ンスリン非依存型の糖尿病がゆっくりと進行する、進行
性のインスリン非依存型の糖尿病態モデル動物となるた
め、新薬スクリーニング等に有用である。
【００９５】また、本願の発明は、糖尿病態モデル動物
及びその製造方法として、ストレプトゾトシンを５０ｍ
ｇ／ｋｇ〜１５０ｍｇ／ｋｇを投与し、進行性のインス
リン非依存型のモデルとした糖尿病態モデル動物及びそ
の製造方法である。
及びその製造方法として、ストレプトゾトシンを５０ｍ
ｇ／ｋｇ〜１５０ｍｇ／ｋｇを投与し、進行性のインス
リン非依存型のモデルとした糖尿病態モデル動物及びそ
の製造方法である。
【００９６】このように、ストレプトゾトシンを成熟動
物に所定量投与し、成熟動物においてインスリン非依存
型の糖尿病態モデル動物を提供できる。
物に所定量投与し、成熟動物においてインスリン非依存
型の糖尿病態モデル動物を提供できる。
【００９７】また、投与するＳＴＺ量を変えることによ
り軽症型或は重症型の進行性のインスリン非依存型糖尿
病態モデルを製造することが可能となる。また、インス
リン抵抗性でグルコース刺激によるインスリン分泌が著
しい低下が特徴となるやせ型のインスリン非依存性の糖
尿病態モデル動物とすることも可能である。
り軽症型或は重症型の進行性のインスリン非依存型糖尿
病態モデルを製造することが可能となる。また、インス
リン抵抗性でグルコース刺激によるインスリン分泌が著
しい低下が特徴となるやせ型のインスリン非依存性の糖
尿病態モデル動物とすることも可能である。
【００９８】また、本願の発明は、前記物質を成熟した
動物の腹腔内に投与し、進行性のインスリン非依存型の
モデルとした、糖尿病態モデル動物及びその製造方法で
ある。
動物の腹腔内に投与し、進行性のインスリン非依存型の
モデルとした、糖尿病態モデル動物及びその製造方法で
ある。
【００９９】このように、成熟した動物にＳＴＺ等のイ
ンスリン欠乏症起こす物質を投与することにより、ゆっ
くりとインスリン非依存型の糖尿病が進行する、進行性
のインスリン非依存型の糖尿病態モデル動物を提供する
ことが可能となる。
ンスリン欠乏症起こす物質を投与することにより、ゆっ
くりとインスリン非依存型の糖尿病が進行する、進行性
のインスリン非依存型の糖尿病態モデル動物を提供する
ことが可能となる。
【０１００】また、本願の発明は、前記糖尿病態モデル
動物及びその製造方法として、ＩＣＲ系のマウスを用い
た糖尿病態モデル動物及びその製造方法である。
動物及びその製造方法として、ＩＣＲ系のマウスを用い
た糖尿病態モデル動物及びその製造方法である。
【０１０１】従来において、新生児ラットから形成され
たインスリン非依存型の糖尿病態モデルを、成熟したマ
ウスで容易に製造することができ、従来のインスリン非
依存型の糖尿病モデル動物と価格と比較して、２０分の
１程度の安価で糖尿病モデル動物を提供することができ
る。
たインスリン非依存型の糖尿病態モデルを、成熟したマ
ウスで容易に製造することができ、従来のインスリン非
依存型の糖尿病モデル動物と価格と比較して、２０分の
１程度の安価で糖尿病モデル動物を提供することができ
る。
【０１０２】また、本発明は、糖尿病態モデル動物の製
造方法において、対象とする成熟動物に、インスリン欠
乏症を引き起こす物質を投与した後、３週間以上経過し
た後、進行性のインスリン非依存型の糖尿病態モデル動
物とする製造方法である。
造方法において、対象とする成熟動物に、インスリン欠
乏症を引き起こす物質を投与した後、３週間以上経過し
た後、進行性のインスリン非依存型の糖尿病態モデル動
物とする製造方法である。
【０１０３】成熟した動物に、所定量のインスリン欠乏
症を引き起こす物質を投与すると、一過性の血糖上昇を
引き起こした後、投与後３週間で目的のインスリン非依
存型（特にやせ型）の糖尿病がゆっくりと進行する、進
行性のインスリン非依存型のの糖尿病態モデル動物を製
造することが可能となる。
症を引き起こす物質を投与すると、一過性の血糖上昇を
引き起こした後、投与後３週間で目的のインスリン非依
存型（特にやせ型）の糖尿病がゆっくりと進行する、進
行性のインスリン非依存型のの糖尿病態モデル動物を製
造することが可能となる。
【０１０４】以上説明したように、本発明は、成熟動物
からインスリン非依存型の病態モデルを製造が可能とな
るため、糖尿病の進展機序の解明や糖尿病治療の評価・
開発のための有用なモデル動物の提供ができる。
からインスリン非依存型の病態モデルを製造が可能とな
るため、糖尿病の進展機序の解明や糖尿病治療の評価・
開発のための有用なモデル動物の提供ができる。
【０１０５】また、本願の発明は、ストレプトゾトシン
を５０ｍｇ／ｋｇ〜１５０ｍｇ／ｋｇを成熟した動物に
投与し、少なくとも３週間後に、対象動物の体重、尿
量、血清グルコース値等の個体特性変化の観察、グルコ
ース負荷試験後の個体特性変化の観察、薬品による試
験、腎の光顕的観察のいずれか一つ以上を行って、進行
性のインスリン非依存型の糖尿病態モデルとなっている
か否かを判定し、前記対象動物の中から当該インスリン
非依存型の糖尿病態モデルとなっている動物を選別する
糖尿病態モデル動物の選定方法である。
を５０ｍｇ／ｋｇ〜１５０ｍｇ／ｋｇを成熟した動物に
投与し、少なくとも３週間後に、対象動物の体重、尿
量、血清グルコース値等の個体特性変化の観察、グルコ
ース負荷試験後の個体特性変化の観察、薬品による試
験、腎の光顕的観察のいずれか一つ以上を行って、進行
性のインスリン非依存型の糖尿病態モデルとなっている
か否かを判定し、前記対象動物の中から当該インスリン
非依存型の糖尿病態モデルとなっている動物を選別する
糖尿病態モデル動物の選定方法である。
【０１０６】ストレプトゾトシンを５０ｍｇ／ｋｇ〜１
５０ｍｇ／ｋｇを成熟した動物例えばマウスに投与した
場合、これにより全てがインスリン非依存型の糖尿病態
モデルとなるわけではないので、個体特性変化の観察や
薬品による試験、腎の光顕的観察等を行って、当該糖尿
病態モデルとなっているか否かを判定し、これに該当す
るものを選別することが合理的である。
５０ｍｇ／ｋｇを成熟した動物例えばマウスに投与した
場合、これにより全てがインスリン非依存型の糖尿病態
モデルとなるわけではないので、個体特性変化の観察や
薬品による試験、腎の光顕的観察等を行って、当該糖尿
病態モデルとなっているか否かを判定し、これに該当す
るものを選別することが合理的である。
【図１】 本発明の具体例に係り、正常対照群及びＳＴ
Ｚ投与後の各群の体重（ｇ）変化を示す図である。
Ｚ投与後の各群の体重（ｇ）変化を示す図である。
【図２】 本発明の具体例に係り、（ａ）は正常対照群
及びＳＴＺ投与後の各群の飼料摂取量（ｇ）、（ｂ）は
前記各群の水採取量（ｍｌ）、（ｃ）は前記各群の尿量
（ｍｌ／時間）の変化を示す図である。
及びＳＴＺ投与後の各群の飼料摂取量（ｇ）、（ｂ）は
前記各群の水採取量（ｍｌ）、（ｃ）は前記各群の尿量
（ｍｌ／時間）の変化を示す図である。
【図３】 本発明の具体例に係り、各Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤ
群の前記各週における血清グルコース値の変化を示す図
である。
群の前記各週における血清グルコース値の変化を示す図
である。
【図４】 本発明の具体例に係り、各Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤ
群の前記各週における血清総コレステロールの変化を示
す図である。
群の前記各週における血清総コレステロールの変化を示
す図である。
【図５】 本発明の具体例に係り、（ａ）は、正常対照
群のマウスから摘出した膵Β細胞、（ｂ）は、ＳＴＺ１
００ｍｇ／ｋｇ投与群のマウスから摘出した膵Β細胞、
（ｃ）は、ＳＴＺ２００ｍｇ／ｋｇ投与群のマウスから
摘出した膵β細胞を示す図である。
群のマウスから摘出した膵Β細胞、（ｂ）は、ＳＴＺ１
００ｍｇ／ｋｇ投与群のマウスから摘出した膵Β細胞、
（ｃ）は、ＳＴＺ２００ｍｇ／ｋｇ投与群のマウスから
摘出した膵β細胞を示す図である。
【図６】 本発明の具体例に係り、（ａ）は、正常対照
群及びＳＴＺ１００ｍｇ／ｋｇ投与群の血清グルコース
値を示し、（ｂ）は、前記２群の血清インスリン値を示
す図である。
群及びＳＴＺ１００ｍｇ／ｋｇ投与群の血清グルコース
値を示し、（ｂ）は、前記２群の血清インスリン値を示
す図である。
【図７】 本発明の具体例に係り、（ａ）は、正常対照
群におけるコントロール群Ｇとトログリタゾン投与群Ｈ
の血清グルコース値の変化を示し、（ｂ）は、ＳＴＺ１
００ｍｇ／ｋｇ投与群におけるコントロール群Ｉとトロ
グリタゾン投与群Ｊの血清グルコース値の変化を示し、
（ｃ）は、ＳＴＺ２００ｍｇ／ｋｇ投与群におけるコン
トロール群Ｋとトログリタゾン投与群Ｌの血清グルコー
ス値の変化を示す図である。
群におけるコントロール群Ｇとトログリタゾン投与群Ｈ
の血清グルコース値の変化を示し、（ｂ）は、ＳＴＺ１
００ｍｇ／ｋｇ投与群におけるコントロール群Ｉとトロ
グリタゾン投与群Ｊの血清グルコース値の変化を示し、
（ｃ）は、ＳＴＺ２００ｍｇ／ｋｇ投与群におけるコン
トロール群Ｋとトログリタゾン投与群Ｌの血清グルコー
ス値の変化を示す図である。
Ａ 正常対照群 Ｂ ＳＴＺ１００ｍｇ／ｋｇ投与群 Ｃ ＳＴＺ１５０ｍｇ／ｋｇ投与群 Ｄ ＳＴＺ２００ｍｇ／ｋｇ投与群 Ｅ 正常対照群 Ｆ ＳＴＺ１００ｍｇ／ｋｇ投与群 Ｇ 正常対照群中、コントロール群 Ｈ 正常対照群中、トログリタゾン投与群 Ｉ ＳＴＺ１００ｍｇ／ｋｇ投与群中、コントロール
群 Ｊ ＳＴＺ１００ｍｇ／ｋｇ投与群中、トログリタゾ
ン投与群 Ｋ ＳＴＺ２００ｍｇ／ｋｇ投与群中、コントロール
群 Ｌ ＳＴＺ２００ｍｇ／ｋｇ投与群中、トログリタゾ
ン投与群
群 Ｊ ＳＴＺ１００ｍｇ／ｋｇ投与群中、トログリタゾ
ン投与群 Ｋ ＳＴＺ２００ｍｇ／ｋｇ投与群中、コントロール
群 Ｌ ＳＴＺ２００ｍｇ／ｋｇ投与群中、トログリタゾ
ン投与群
Claims (10)
- 【請求項１】 糖尿病態モデル動物において、 インスリン欠乏症を引き起こす物質を成熟した動物に投
与し、進行性のインスリン非依存型の糖尿病態モデルと
したことを特徴とする糖尿病態モデル動物。 - 【請求項２】 前記物質として、ストレプトゾトシンを
５０ｍｇ／ｋｇ〜１５０ｍｇ／ｋｇを投与し、進行性の
インスリン非依存型の糖尿病態モデルとしたことを特徴
とする前記請求項１記載の糖尿病態モデル動物。 - 【請求項３】 前記物質を成熟した動物の腹腔内に投与
したことを特徴とする前記請求項又は２記載の糖尿病態
モデル動物。 - 【請求項４】 前記動物として、ＩＣＲ系のマウスを用
いたことを特徴とする前記請求項１乃至３いずれか記載
の糖尿病態モデル動物。 - 【請求項５】 糖尿病態モデル動物の製造方法におい
て、 成熟した動物に、インスリン欠乏症を引き起こす物質を
投与した後、所定期間経過後、進行性のインスリン非依
存型の糖尿病態様とする糖尿病態モデル動物の製造方
法。 - 【請求項６】 前記物質として、ストレプトゾトシンを
５０ｍｇ／ｋｇ〜１５０ｍｇ／ｋｇを投与し、糖尿病態
モデル動物を製造することを特徴とする前記請求項５記
載の糖尿病態モデル動物の製造方法。 - 【請求項７】 前記物質は、成熟した動物の腹腔内に投
与することを特徴とする前記請求項５又は６記載の糖尿
病態モデル動物の製造方法。 - 【請求項８】 前記動物として、ＩＣＲ系のマウスを用
いたことを特徴とする前記請求項４乃至７いずれか記載
の糖尿病態モデル動物の製造方法。 - 【請求項９】 前記所定期間を３週間以上とすることを
特徴とする前記請求項４乃至７いずれか記載の糖尿病態
モデル動物の製造方法。 - 【請求項１０】 ストレプトゾトシンを５０ｍｇ／ｋｇ
〜１５０ｍｇ／ｋｇを成熟した動物に投与し、少なくと
も３週間後に、対象動物の体重、尿量、血清グルコース
値等の個体特性変化の観察、グルコース負荷試験後の個
体特性変化の観察、薬品による試験、腎の光顕的観察の
いずれか一つ以上を行って、進行性のインスリン非依存
型の糖尿病態モデルとなっているか否かを判定し、前記
対象動物の中から当該インスリン非依存型の糖尿病態モ
デルとなっている動物を選別することを特徴とする糖尿
病態モデル動物の選定方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11078587A JP2000270713A (ja) | 1999-03-23 | 1999-03-23 | 糖尿病態モデル動物及びその製造方法並びに糖尿病態モデル動物の選定方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11078587A JP2000270713A (ja) | 1999-03-23 | 1999-03-23 | 糖尿病態モデル動物及びその製造方法並びに糖尿病態モデル動物の選定方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000270713A true JP2000270713A (ja) | 2000-10-03 |
Family
ID=13666055
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11078587A Pending JP2000270713A (ja) | 1999-03-23 | 1999-03-23 | 糖尿病態モデル動物及びその製造方法並びに糖尿病態モデル動物の選定方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000270713A (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007084547A (ja) * | 2005-09-23 | 2007-04-05 | Yeastern Biotech Co Ltd | 真菌免疫調節タンパク質の使用 |
| JP2008029346A (ja) * | 2004-01-30 | 2008-02-14 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 糖尿病黄斑症の予防又は治療剤 |
| WO2011013247A1 (ja) * | 2009-07-31 | 2011-02-03 | 株式会社ステリック再生医科学研究所 | 脂肪性肝炎－肝癌モデル動物 |
| WO2014028737A1 (en) * | 2012-08-16 | 2014-02-20 | Campaigne Enterprise Llc | Diabetic animal model for diabetes research |
| KR101393711B1 (ko) | 2010-04-19 | 2014-05-14 | 주식회사 케이스템셀 | 제1형 및 제2형의 혼합형 당뇨질환 동물모델 및 이의 제조방법 |
| RU2522483C1 (ru) * | 2013-09-09 | 2014-07-20 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" (ФБУН ГНЦ ВБ "Вектор") | Способ оценки активности лечебно-профилактических препаратов против вируса натуральной оспы |
| JP2015204839A (ja) * | 2015-07-14 | 2015-11-19 | 国立大学法人佐賀大学 | ノックアウト非ヒト動物 |
-
1999
- 1999-03-23 JP JP11078587A patent/JP2000270713A/ja active Pending
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JP2008029346A (ja) * | 2004-01-30 | 2008-02-14 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 糖尿病黄斑症の予防又は治療剤 |
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| US9596834B2 (en) | 2009-07-31 | 2017-03-21 | Stelic Institute Of Regenerative Medicine, Stelic Institute & Co. | Steatohepatitis-liver cancer model animal |
| KR101761078B1 (ko) | 2009-07-31 | 2017-07-24 | 에스에무시 아셋토 가부시키카이샤 | 지방성 간염-간암 모델 동물 |
| KR101393711B1 (ko) | 2010-04-19 | 2014-05-14 | 주식회사 케이스템셀 | 제1형 및 제2형의 혼합형 당뇨질환 동물모델 및 이의 제조방법 |
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| JP2015204839A (ja) * | 2015-07-14 | 2015-11-19 | 国立大学法人佐賀大学 | ノックアウト非ヒト動物 |
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