KR20060126547A - 당뇨병성 황반증의 예방 또는 치료제 - Google Patents

당뇨병성 황반증의 예방 또는 치료제 Download PDF

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Abstract

기존 약과는 다른 메커니즘으로 유효성을 나타내고, 장기복용이 가능한 당뇨병성 황반증의 예방 또는 치료약을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명은, 일반식
Figure 112006056056226-PCT00006
(식(式) 중에서 X는 할로겐 또는 수소원자를 의미하고, R1 및 R2는 동시에 또은 각각 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 C1-6알킬기를 나타내거나, 또는 R1과 R2는 둘 다 질소원자와 함께 또는 다른 질소원자 또는 산소원자와 함께 5∼6원의 복소환을 나타낸다.)
로 나타내지는 화합물을 유효성분으로 하는 당뇨병성 황반증의 예방 또는 치료제이다. 그 중에서도, 화합물로서는 (2S, 4S)-6-플루오르-2', 5'-디 옥소 스피로[크로만-4, 4'-이미다졸리딘]-2-카르복사미드가 바람직하다.
본 발명은 또한 당뇨병 동물에 안 내 허혈·재관류 처치를 하여 망막 시세포층 또는 황반부에 부종을 발현시킨 당뇨병성 황반증의 모델 동물도 제공한다.

Description

당뇨병성 황반증의 예방 또는 치료제{PREVENTIVE OR THERAPEUTIC AGENT FOR DIABETIC MACULOPATHY}
본 발명은, 히단토인 유도체(hydantoin 誘導體), 특히 (2S, 4S)-6-플루오르-2', 5'-디옥소 스피로[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2-카르복사미드((2S, 4S)-6-fluoro-2', 5'-dioxospiro[chroman-4, 4'-imidazolidin]-2-carboxamide)의 새로운 의약 용도에 관한 것이다.
생활습관병인 당뇨병(糖尿病)의 환자 수는 증가 일로를 걷고 있어 일본 후생 노동성에 의한 평성(平成) 14년도의 당뇨병 실태조사에서는 일본에서의 당뇨병 환자수는 740만 명으로 추정되고 있다. 최근의 인슐린 비의존형 당뇨병 913예에서의 역학적 조사에 있어서, 당뇨병 환자의 약 8％(약 60만 명)가 황반증(黃斑症)을 가지고 있는 것으로 보고되었다. 당뇨병 환자수의 증가에 따라 당뇨병성 황반증의 환자수도 증가할 것으로 예측된다.
당뇨병성 황반증은 당뇨병 망막증(網膜症)과 함께 당뇨병 환자의 망막 질환의 하나로서 중요시되고 있다. 당뇨병성 황반증은 황반부종(黃斑浮腫), 허혈성 황반증(虛血性 黃斑症), 당뇨병 색소상피증(糖尿病 色素上皮症), 황반견인(黃斑牽引)으로 분류된다. 당뇨병 망막증의 치료 목적은 시력을 잃는 실명 방지이지만 당뇨병성 황반증의 치료 목적은 시력저하의 방지·개선이다. 황반은, 높은 중심 시력(가장 예민하고 고도인 시력)을 얻을 수 있도록 형태가 망막과 크게 다르게 되어 있고, 시세포 이외의 조직이 극단적으로 적은 특수한 구조(내망상층(內網狀層) 및 내과립층(內顆粒層)의 결여)를 구비하고 있다. 따라서 임상(臨床)에 있어서 문제가 되는 시력저하는 황반증에 의한 것이다. 광응고법(光凝固法)이나 유리체 수술법의 발전으로 망막증에 의한 실명을 거의 방지할 수 있게 되었지만, 황반증에 대하여는 아직도 불충분해서 황반증에는 망막증 치료와는 다른 치료가 요구되고 있다. 이것은 적지 않게 존재하는, 망막증은 없고 황반증만 있는 환자의 치료를 생각함에 있어서도 중요하다. 특히 요즘의 당뇨병 망막증에 대한 범광응고 요법(汎光凝固 療法)의 증가는 당뇨병성 황반증의 황반부종을 증가시키고 악화시켜 한층 더 시력저하를 야기한다고 한다. 여기에서 어떻게 시력을 유지, 개선시켜서 환자의 삶의 질(Quality　of　Life(QOL))을 개선할 것인가로 치료법의 주안(主眼)이 옮겨지고 있다.
망막혈관 내피세포 또는 망막색소 상피세포에 있는 혈액망막관문(血液網膜關門)의 파탄(破綻)에 의하여 발생하는 황반부종은, 황반증 중에서 약 90％를 차지하고 황반증에 있어서의 시력저하의 주요 원인이 되고 있다. 이 시력저하는 실명까지는 이르지 않지만 통상의 생활이 곤란한 사회적 실 명이라고 불리는 극도의 시력저하를 일으킨다. 한편 의료기술의 진보에 의하여 평균 수명이 점점 길어지고 있기 때문에 이러한 시력저하는 인생의 QOL을 고려하면 무시할 수 없는 중요한 문제이다. 시력저하를 예방 또는 개선하기 위하여 하는 주요한 치료법에는 광응고법, 유리체 수술법 및 약물요법이 있다. 광응고법 및 유리체 수술법은 임상연구 중에 그 유효성이 검토되고 있는 상황이지만, 아직 황반부종에 대한 유효성, 안전성은 확립되지 않고 있다. 오히려 혈관 신생 녹내장이나 부종의 악화 등의 합병증이 발현되는 경우가 있는 것 때문에 효과적이고 안전한 약물요법의 등장이 갈망되고 있다. 현재 약물요법으로는 스테로이드제나 탄산탈수소 효소조해제가 항염증작용을 주 약효작용으로 하여 대처요법으로 사용되고 있지만 어느 쪽도 유효성은 확립되어 있지 않고, 이들을 장기 복용하는 것은 부작용 발현으로 이어지기 때문에 당뇨병과 같은 만성질환에서는 계속 사용하는 것이 곤란한 상황에 있다.
본 출원인에 있어서 발견된 (2S, 4S)-6-플루오르-2', 5'-디옥소 스피로[크로만-4, 4'-이미다졸리딘]-2-카르복사미드(이하SNK-860이라고 부른다)는, 알도스 환원효소(aldose 還元酵素)의 강력한 저해작용을 구비하고 장기간에 걸친 복용에도 높은 안전성을 가진 화합물로서 개발되어, 현재 당뇨병성 신경장해 치료약으로서 세계적으로 임상시험이 진척되고 있다.
SNK-860을 포함하는 히단토인 유도체에 대해서는, 일본국 공개특허공보 특개소61-200991에 당뇨병성 신경장해에 대한 용도가, 일본국 공개특허공보 특개평4-173791에는 순환기계 질환에 대한 용도가, 일본국 공개특허공보 특개평6-135968에는 노화에 따른 여러 가지 질환에 대한 용도가, 일본국 공개특허공보 특개평7-242547에는 당뇨병성 단순망막증에 대한 용도가, 일본국 공개특허공보 특개평8-231549에는 당뇨병성 각막증에 대한 용도가 기재되어 있다. 그러나 당뇨병성 황반증에 대해서는 히단토인 유도체의 유효성은 보고되지 않고 있다.
이상에서 설명한 바와 같이 당뇨병성 황반증에 대해서는 의료현장으로부터 유효성과 안정성이 높은 치료법의 확립이 강하게 요구되고 있다. 특히 안과수술요법의 안전성의 문제 때문에, 장기간 복용이 가능한 안정성이 높은 약물요법의 등장이 강하게 요구되고 있는 것이 현재의 상황이다. 그런데, 이러한 치료약의 개발에 있어서 중요한 실험적 당뇨병성 황반증에 대한 평가 모델조차 없는 상황이어서 의약품 개발을 위한 실험 모델의 확립이 시급하다.
[특허문헌1] 일본국 공개특허공보 특개소61-200991
[특허문헌2] 일본국 공개특허공보 특개평4-173791
[특허문헌3] 일본국 공개특허공보 특개평6-135968
[특허문헌4] 일본국 공개특허공보 특개평7-242547
[특허문헌5] 일본국 공개특허공보 특개평8-231549
[발명이 이루고자 하는 기술적 과제]
본 발명은 이상과 같은 배경을 고려하여 이루어진 것으로서, 기존 약과는 다른 메커니즘으로 유효성을 나타내고 장기복용이 가능한 당뇨병성 황반증의 예방 또는 치료약을 제공하는 것 및 당뇨병성 황반증에 유효한 약물의 평가에 사용할 수 있는 동물 실험 모델을 제공하는 것을 과제로 한다.
[발명의 구성]
본 발명자들은 우선 당뇨병성 황반증의 동물 실험 모델의 확립부터 하여야만 하였다. 즉 래트(rat) 등의 단치류(單齒類; simplicidentata)에는 황반부가 없을 뿐만 아니라 시세포층 등의 망막 외측의 부위 즉 황반에 상당하는 부위에서의 부종은 지금까지 보고가 없고, 또한 당뇨병에 의하여 그 정도가 강해지는 것인지 약해지는 것인지도 보고된 예가 없다. 여기에서 동물을 사용한 병태연구(病態硏究)를 한 결과, 래트에 당뇨병을 야기시킨 후에 안 내(眼 內) 허혈 상태를 만들고 그 후에 재관류를 하면 시세포층에 부종이 발현되는 것을 알아냈다. 본 실험 모델에서는, 허혈·재관류에 의하여 안 내(眼 內)에서 일어나는 프리 라디컬(free radical)의 과잉생산 등의 산화 스트레스(酸化 stress) 증대가, 내측(內側) 혈액망막관문(망막혈관으로부터 혈관 밖으로 물질이 이동하는 것을 제어하는 관문) 및 외측 혈액망막관문(맥락막(脈絡膜)으로부터 망막으로 물질이 이동하는 것을 제어하는 관문)을 파탄시켜 혈관 투과성을 항진(亢進)시킨다는 것을 시사한다. 이에 따라 이 혈관투과성 항진과 당뇨병에 의한 망막혈관투과성 항진이 증가하여 부종이 발현된 것이라고 생각된다. 이렇게 하여 시세포층에 부종이 발현되는 이번 모델은, 인간 당뇨병성 황반증에 있어서의 황반부종에 아주 유사한 발병 메커니즘을 가지고 있어 당뇨병성 황반증의 평가에 적당한 모델이라고 할 수 있다.
다음에 본 발명자들은 래트에 의하여 확립한 평가계를 사용하여 당뇨병 원숭이의 황반부에 부종이 발현될 것인가 아닌가를 검토하였다. 그 결과, 중심 시력에 가장 관여하는 황반 중심와(黃斑 中心窩)에 부종이 보이는 것을 확인하였다. 이것은 래트에 의하여 확립한 부종 발현 모델이 당뇨병성 황반증의 평가에 적합한 것을 더욱 뒷받침하는 것이라고 할 수 있다.
본 발명자들은 상기의 동물 실험 모델을 사용하여 SNK-860을 평가한 결과, 시력의 유지에 중심적 역할을 하는 망막 시세포층의 부종 또는 황반부(특히 황반 중심와)의 부종에 대하여 유효한 것으로 판명되었다. 또한 임상평가를 더 함으로써, 본 화합물이 황반부의 부종에 대하여 효과적인 것에 더하여 시력 개선효과를 나타내는 것이 분명하게 되었다. 즉 본 발명은 하기 일반식에 기재된 히단토인 유도체, 바람직하게는 (2S, 4S)-6-플루오르-2', 5'-디옥소 스피로[크로만-4, 4'-이미다졸리딘]-2-카르복사미드(SNK-860)를 유효성분으로 하는 당뇨병성 황반증의 예방 또는 치료제이다.
Figure 112006056056226-PCT00001
(식(式) 중에서 X는 할로겐 또는 수소원자를 의미하고, R1 및 R2는 동시에 또는 각각 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 C1-6알킬기를 나타내거나 또는 R1과 R2는 둘 다 질소원자와 함께 또는 다른 질소원자 또는 산소원자와 함께 5∼6원의 복소환을 나타낸다. 한편 X의 할로겐은 불소가 바람직하다. 또한 C1-6알킬기로는 메틸기가 바람직하다.)
당뇨병성 황반증으로는 당뇨병성 황반증에 있어서의 황반부종 또는 당뇨병 색소상피증을 들 수 있다. 또한 당뇨병 황반부종으로는 국소성 황반부종 또는 미만성(彌漫性) 황반부종을 들 수 있다. 본 발명의 당뇨병성 황반증의 예방 또는 치료제는 경구제의 형태가 바람직하다.
본 발명은 또한 단치류, 인간 이외의 영장류 등의 동물을 사용한 당뇨병성 황반증의 동물 실험 모델에도 관한 것이다. 본 모델은, 당뇨병 동물에게 안 내 허혈·재관류 처치를 하고 망막 시세포층 또는 황반부(특히 황반 중심와)에 부종을 발현시킨 당뇨병성 황반증의 모델 동물이다. 당뇨병 동물로서는, 예를 들면 래트(정상 래트)나 원숭이(정상 원숭이)에게 스트렙토조토신(streptozotocin) 또는 알록산(alloxan) 등의 약품을 투여하여 당뇨병을 야기시킨 동물 이외에도 유전성 당뇨병 동물을 사용할 수도 있다.
또한 본 발명은, 이들 모델 동물을 사용한 당뇨병성 황반증에 대한 약품의 평가방법에도 미친다. 즉 상기 모델 동물에 평가하고 싶은 약품을 투여하고 망막 시세포층의 두께 또는 황반부의 두께 및/또는 부피를 측정함으로써 약품의 부종에 대한 유효성을 평가하는 방법이다.
[발명의 효과]
본 발명은, 장기투여가 가능한 당뇨병성 황반증의 치료제를 제공할 뿐만 아니라 당뇨병성 황반증의 치료제의 탐색에 필요한 실험 모델 동물을 제공한다.
도1은, 약효 약리 시험예1에 있어서의 망막 시세포층의 두께의 비(허혈·재관류안(虛血·再灌流眼)의 시세포층의 두께/동일 개체(個體)의 비처치안(非處置眼)의 시세포층의 두께, 백분율)를 나타낸다. 도면 중의 ＊은 위험율 5%로서 의미가 있는 것을 나타낸다.
도2는, 약효 약리 시험예2에 있어서의 망막 시세포층의 두께의 비(허혈·재관류안의 시세포층의 두께/동일 개체의 비처치안의 시세포층의 두께, 백분율)를 나타낸다. 도면 중의 ＊은 위험율 5%로서 의미가 있는 것을 나타낸다.
도3은, 약효 약리 시험예3에 있어서의 허혈·재관류안의 황반 중심와의 최소 두께, 평균 두께 및 평균 부피의 변화량을 나타낸다. 도면 중의 ＊은 위험율 5%로서 의미가 있는 것을 나타낸다.
도4는, 약효 약리 시험예4에 있어서의 투여 전후의 황반 중심와(지름 1mm) 및 중심와 중심점의 황반 두께를 나타낸다.
도5는, 약효 약리 시험예4에 있어서의 투여 전후의 개개의 눈의 황반 두께 변화량(위의 도면 : 중심와 중심점, 아래의 도면 : 중심와 지름 1mm 범위)을 나타낸다. 범례 중의 숫자는 증례(症例)의 식별번호를 나타내고 알파벳의 OS는 좌안을, OD는 우안을 뜻한다.
도6은, 약효 약리 시험예4에 있어서의 투여 전후의 교정 시력을 나타낸다.
이하에서 본 발명을 더 상세하게 설명한다.
히단토인 유도체(그 중에서도, SNK-860)는 통상의 제제기술(製劑技術)에 의하여 예를 들면 정제(錠劑), 캡슐제, 가루약, 과립제, 물약, 시럽제로서 경구적으로, 또는 주사제, 좌제(坐劑) 등으로서 비경구적으로 투여할 수 있다. 고형제(固形劑)의 경우에는 제제화(製劑化)에 있어서, 약리학적으로 용인할 수 있는 부형제(賦形劑) 예를 들면 전분(澱粉), 유당(乳糖), 정제백당(精製白糖), 글루코오스(glucose), 결정셀룰로스(結晶cellulose), 카르복시셀룰로스(carboxy cellulose), 카르복시메틸 셀룰로스, 카르복시에틸 셀룰로스, 인산칼슘, 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate), 아라비아고무(gum arabic) 등을 사용할 수 있고, 필요하면 활택제(滑澤劑), 결합제, 붕괴제(崩壞劑), 피복제(被覆劑), 착색제 등을 배합할 수 있다. 또 물약의 경우에는 안정제, 용해조제(溶解助劑), 현탁화제(懸濁化劑), 유화제(乳化劑), 완충제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 투여량은 증상, 연령, 투여법, 제형(劑型) 등에 의하여 다르게 되지만, 통상의 경우에는 성인에 대하여 상기한 화합물로서 1일당 1-200mg의 범위 내, 바람직하게는 1-100mg을 1일당 1회 또는 수회로 나누어서 연일 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 당뇨병성 황반증의 모델 동물에 있어서 당뇨병 동물로는, 정상 동물을 스트렙토조토신(streptozotocin : STZ), 알록산(alloxan) 등의 약물로 처리하여 당뇨병을 야기시킨 동물 또는 유전성 당뇨병 동물(ob/ob마우스, db/db마우스, KKAy마우스, GK래트, ZDF래트, OLETF래트 등)을 사용할 수 있다. 동물의 종(種)으로는, 래트(rat) 등의 단치류(單齒類; simplicidentata)나 원숭이 등의 인간 이외의 영장류, 토끼 등의 중치류(重齒類; duplicidentata) 또는 개 등의 육식형류를 사용할 수 있다. 단치 류, 중치류 또는 육식형류의 동물을 사용하는 경우에는 황반이 존재하지 않으므로, 망막 시세포층에 부종을 발현시켜 망막 시세포층의 두께로 평가할 수 있다. 한편 인간 이외의 영장류에 있어서는, 보통 황반이 존재하기 때문에 황반부에 부종을 발현시켜 황반부의 두께 및/또는 부피로 평가한다. 황반부의 두께 등의 평가는 황반 중심와(黃斑 中心窩)로 하는 것이 바람직하다. 안 내 허혈·재관류 처치(眼 內 虛血·再灌流 處置)는, 안압 부하(眼壓 負荷)에 의하여 망막 혈류(血流)를 차단하고 그 후에 안압 부하를 해제하여 재관류를 함으로써 용이하게 실시할 수 있다. 또한 망막 시세포층 또는 황반부의 두께는 개체 차이가 크기 때문에, 안 내 허혈·재관류 처치는 편안(片眼)만을 하고 동일 개체에서 처치안(處置眼)과 비처치안(非處置眼)을 설정하는 것이 바람직하다. 이렇게 함으로써 각 동물에서 비처치안을 베이스 값으로 하여 「처치안의 두께/비처치안의 두께」의 상대평가를 할 수 있다. 이러한 본 발명의 당뇨병성 황반증의 모델 동물에 피검약물(被檢藥物)을 투여하고 상기한 바와 같이 약물의 부종에 대한 유효성을 평가함으로써, 당뇨병성 황반증에 대한 약물의 평가를 할 수 있다. 여기에서 약물의 투여 방법은 특별하게 한정되는 것은 아니지만, 안 내 허혈·재관류 처치 후에도 투여함으로써 치료 효과가 명확해진다.
[실시형태]
[약효 약리 시험예1 -래트 시험1- ]
1. 시험 방법
체중 약 250g(생후 8주)의 수컷 Sprague　Dawley계 래트에 스트렙토조토신(STZ : Sigma社)을 60mg/kg의 비율로 미정맥(尾靜脈) 내(內)에 주입하여 당뇨병을 야기시켰다. STZ 처치 1주 후에 혈장(血漿) 중의 글루코오스를 측정하여 300mg/dl 이상인 래트를 당뇨병 래트로서 계속하여 실험에 제공하였다. 설정한 군(群)은 이하의 3군으로서 STZ 처치 2주 후부터 5％ 아라비아고무 용액 또는 SNK-860 용액의 경구투여를 1일 1회 실시하였다.
(1)정상 대조군(5개 예) : 5％ 아라비아고무 용액을 5ml/kg의 비율로 투여.
(2)당뇨병 대조군(7개 예) : 5％ 아라비아고무 용액을 5ml/kg의 비율로 투여.
(3)SNK-860 32mg/kg 투여한 당뇨병군(4개 예) : 5% 아라비아고무 용액에 현탁한 SNK-860 용액(32mg/5ml)을 5ml/kg의 비율로 투여.
2주간의 투여 후에 이하의 처치를 하니 안 내 허혈을 일으켰다. 처치 종료 후에 통상의 사육을 2일간 하고 그 후에 안구(眼球)를 적출(摘出)하여 조직학적 평가(組織學的平價)를 하였다. 약물투여는 허혈 처치 후의 재관류 기간(2일간)에도 하였다.
안압 부하에 의한 망막허혈
안 내 관류액(수술 가드 MA(Opeguard MA) : 센쥬제약)이 들어 있는 병에 수액 세트(輸液 set)(데루퓨전 수액 세트 : 데루모)를 접속하고, 그것에 삼방활전(三方活栓(삼방 코크; three-way stopcock))이 부착된 연장 튜브(익스텐션튜브 : 데루모)를 접속하였다. 튜브의 선단(先端)에는 주사 바늘(30G×1/2 : 일본 베크톤·딧킨톤(주))을 장착하였다. 안 내 관류액이 들어 간 병은 스탠드를 사용하여 일정한 높이로 고정하였다. 펜토바르비탈나르륨(sodium pentobarbital)(솜노펜틸 : 셰링프로우애니멀헬스사)을 50mg/kg의 비율로 래트 복강(腹腔) 내에 투여하여 마취한 후, 우안(右眼)에 산동약(散瞳藥)(미드린P : 산텐제약)과 국소 마취약(베녹실 점안액 0.4% : 산텐제약)을 점안하였다. 마취는 적당한 때에 추가하였다. 그 후에 래트 우안의 앞쪽의 안방(眼房; anterior chamber of eye)에 주사 바늘을 꽂고 삼방활전을 조작하여 눈 안에 압력을 부하하였다(압력은 130mmHg 이상, 부하 시간 60분간). Sprague Dawley계 래트는, 안압 부하에 의하여 망막 혈류가 차단되면 눈의 바닥이 빨강색에서 백색으로 변하므로 망막 허혈의 달성을 용이하게 관찰할 수 있다. 안압 부하 후에 주사 바늘을 뽑아서 안압 부하를 해제함과 아울러 재관류를 하고 항균 점안제(타리비트 안연고 : 산텐제약)를 우안에 도포하였다.
조직학적 평가
허혈 처치 2일 후(재관류 2일 후)에 에테르 마취 하에서 래트 좌우 안구를 적출하였다. 적출한 안구는 냉각시킨 고정액(fixing solution)(3% 글루타르알데히드(glutaraldehyde)를 포함하는 인산 완충액(phosphate buffer solution))에 넣어서 2일간 고정하였다. 그 후에 인산 완충액으로 1일간 안구를 세정(洗淨)하였다. 안구는 통상의 방법에 따라서 파라핀에 포매(包埋; embedding)한 후에 시신경 다발을 포함하는 수평 절편(水平 切片)을 제작 하였다. 절편의 염색에는 헤마톡시린-에오진(hematoxylin-eosin)을 사용하였다. 조직학적 평가는, 시신경 다발 근방의 화상 좌우 2시야(4시야/래트)를 광학현미경으로부터 화상해석장치(IPAP-WIN : 주화 테크노서비스)로 읽어 들여서 하였다. 얻어진 각 망막 화상에 있어서 시세포층의 두께를 측정하였다. 부종의 정도는, 허혈·재관류한 안구(우안)의 시세포층의 두께를 동일 개체의 비처치안(좌안)의 시세포층의 두께로 나눠서 백분율로 나타냈다. 또한 망막세포 기능의 지표(指標)로 하기 위해서, 망막내측층(網膜內側層)(갱글리언 세포층(ganglion cell layer))의 핵의 수를 카운트(count)하여 핵 탈락(loss of nuclei)의 정도를 단위 면적당 핵 존재비(比)를 바탕으로 평가하였다.
2. 결과 및 고찰
도1에 부종에 대한 SNK-860의 효과를 나타낸다. 정상 대조군 래트의 허혈·재관류 후의 시세포층의 두께는 비처치안에 비해 감소하고 있었다. 한편 당뇨병 대조군의 래트에서는 허혈·재관류에 의한 시세포층의 두께의 증가가 보이고 부종의 발현이 확인되었다(p<0.05). SNK-860의 32mg/kg 투여 당뇨병군에서는 두께가 정상 대조군과 대략 동일한 값으로서 부종은 보이지 않았다.
다음에 갱글리언 세포의 핵의 탈락에 대하여 설명한다. 세포핵 탈락의 정도를 조사한 결과, 정상 대조군 5개 예에 있어서는 전혀 핵 탈락이 보이지 않았다. 당뇨병 대조군에서는 7개 예 중에서 3개 예에 분명한 핵 탈락이 있고 그 중에서 2개 예에서는 50% 이상의 핵 탈락이 관찰되었다. SNK-860 의 32mg/kg을 투여한 당뇨병군에서는 4개 예 모두에서 핵 탈락은 보이지 않았다.
이들 결과는, SNK-860이 당뇨병에 의한 시세포층의 부종 형성을 저지하고 또한 망막세포 기능장해를 방지하는 것을 나타내고 있다.
[약효 약리 시험예2 -래트 시험2- ]
1. 시험 방법
약효 약리 시험예1에 준한다. 다만 설정한 군은 이하의 4군으로 하여 STZ 처치 2주 후부터 5％ 아라비아고무 용액 또는 SNK-860용액의 경구투여를 1일 1회 실시하였다.
(1)정상 대조군(10개 예) : 5％ 아라비아고무 용액을 5ml/kg의 비율로 투여.
(2)당뇨병 대조군(9개 예) : 5％ 아라비아고무 용액을 5ml/kg의 비율로 투여.
(3)SNK-860 2mg/kg 투여한 당뇨병군(10개 예) : 5% 아라비아고무 용액에 현탁한 SNK-860용액(2mg/5ml)을 5ml/kg의 비율로 투여.
(4)SNK-860 32mg/kg 투여한 당뇨병군(9개 예) : 5% 아라비아고무 용액에 현탁한 SNK-860용액(32mg/5ml)을 5ml/kg의 비율로 투여.
한편 안압 부하에 의한 망막 허혈에 대해서는 약효 약리 시험예1에 준하여 실시하였다. 또한 조직학적 평가도 약효 약리 시험예1에 준하였다.
2. 결과 및 고찰
부종에 대한 SNK-860의 효과를 도2에 나타낸다. 정상 대조군 래트의 허혈·재관류 후의 시세포층의 두께는 비처치안에 비해 감소하고 있었다. 한편 당뇨병 대조군의 래트에서는 허혈·재관류에 의한 시세포층의 두께의 증가가 보이고 부종의 발현이 확인되었다(p<0.05). SNK-860의 2mg/kg 투여한 당뇨병군에서는 부종의 억제작용은 보이지 않았지만, 32mg/kg 투여한 당뇨병군에서는 시세포층의 두께가 정상 대조군과 동일한 값으로 유지되어 분명한 부종 억제작용을 볼 수 있었다. 이들의 결과는, SNK-860의 고용량 투여가 당뇨병에 의한 시세포층의 부종 형성을 저지하는 것을 나타내고 있다.
[약효 약리 시험예3 -원숭이(Macaca fascicularis) 시험- ]
1. 방법
체중 2.1 ∼ 2.4kg(3세)의 수컷 원숭이(Macaca fascicularis)에 STZ를 80mg/kg의 비율로 앞다리 요측피정맥(橈側皮靜脈) 내에 주입하여 당뇨병을 야기시켰다. STZ 처치 2일 후에 혈당치를 측정하여 200mg/dl 이상의 원숭이를 당뇨병 원숭이로서 계속하여 실험에 제공하였다. 300mg/dl의 혈당치를 나타내는 원숭이에는 인슐린을 1일 1-2회 피하투여(皮下投與) 하였다. 설정한 군은 이하의 3군으로서 STZ 처치 2주 후부터 5％ 아라비아고무 용액 또는 SNK-860용액의 경구투여를 1일 1회 실시하였다.
(1)정상 대조군(4개 예) : 5％ 아라비아고무 용액을 5ml/kg의 비율로 투여.
(2)당뇨병 대조군(6개 예) : 5％ 아라비아고무 용액을 5ml/kg의 비율로 투여.
(3)SNK-860 32mg/kg 투여한 당뇨병군(4개 예) : 5% 아라비아고무 용액에 현탁한 SNK-860용액(32mg/5ml)을 5ml/kg의 비율로 투여.
2주간의 투여 후에 이하에 나타나 있는 바와 같이 안 내 허혈 처치를 하고, 처치 종료 후에 통상의 사육을 7일간 하였다. 황반 중심와(황반의 중심을 기점으로 한 지름 1mm의 범위)의 두께 및 부피는 OCT스캐너(Stratus　OCT : 칼짜이즈)를 사용하여 허혈 처치 전 및 처치 후 7일째에 측정하였다. 약물투여는 허혈 처치 후의 재관류 기간(7일간)에도 하였다.
안압 부하에 의한 망막 허혈에 대해서는 약효 약리 시험예1에 준해서 하였다. 다만 사용한 주사 바늘의 사이즈는 25G×1/2(데루모)로 하였다. 또한 우안에 산동약(미드린P : 산텐제약)을 점안한 후에 케타랄(ketaral)(삼공라이프텍)을 근육 내에 투여하여 마취시켰다. 계속하여 국소 마취약(베녹실 점안액 0.4%)을 점안하고 개검기(開瞼器)를 부착하여 깜박이지 않도록 하였다. 케타랄 마취는 적당한 때에 추가하였다.
또한 황반 중심와의 두께 및 부피의 측정은 다음과 같이 실시하였다. 원숭이 우안에 산동약(미드린P)을 떨어뜨려 충분히 산동한 후에 케타랄을 근육 내에 투여하여 마취시켰다. 그 후에 원숭이를 몽키 체어(monkey chair)에 앉혀서 두부(頭部)를 고정하였다. 눈 안을 관찰하여 황반부를 확인한 후에 OCT 스캐너에 의하여 스캐닝을 하였다. 얻어진 황반 단층상을 바탕으로 황반 중심와의 두께 및 부피에 대하여 분석을 하였다.
[표1]
Figure 112006056056226-PCT00002
2. 결과
결과는 표1 및 도3에 나타낸다. 정상 대조군에서는, 부종의 발현은 보이지 않고 허혈·재관류 후의 황반 중심와의 두께 및 부피(평균치)는 처치 전과 처치 후 7일째가 같았다. 한편 당뇨병 대조군에서는, 처치 후 7일째에 황반 중심와의 두께 및 부피의 증가가 보이고 부종의 발현이 확인되었다(p<0.01). 그 변화는 정상 대조군과 비교하여 두드러지게 증가하고 있었다(p<0.05). SNK-860의 32mg/kg 투여한 당뇨병군에서는 정상 대조군과 마찬가지로 부종의 발현이나 그 변화가 보이지 않았다. 이들 결과는, SNK-860이 당뇨병에 의한 황반 중심와의 부종형성을 억제하는 것을 나타내고 있다.
[약효 약리 시험예4 -임상 성적- ]
1. 방법
당뇨병성 황반증 환자로서 망막 후극부(後極部)에 망막 비후(網膜肥厚) 또는 경성 백반(硬性白斑)이 있는 당뇨병 황반 부종 환자 10개 예를 대상으로 하였다. SNK-860의 용법·용량은, 1일 1회 30mg(SNK-860 15mg정 2정)을 조반(朝飯) 전에 8주간 경구투여 하였다. 시험 기간 중에는 에팔레스타트(Eparlestat)의 병용, 부신피질 호르몬의 유리체 내(內) 주사 및 테논낭하(sub-Tenon) 투여, 광응고 및 유리체 수술의 처치를 금지하였다. 시험 기간을 통하여 양호한 혈당 컨트롤이 얻어지도록 하기 위하여 당뇨병에 대한 기초 치료는 하는 것으로 하였다.
평가는, 광간섭단층계(OCT, 칼짜이즈)에 의하여 측정한 황반 중심와(황반의 중심을 기점으로 한 지름 1mm의 범위) 및 중심와 중심점의 두께 및 교정 시력(LogMAR)으로 하였다.
한편 LogMAR(Log　minimum　angle　of　resolution)은 대수시력(對數視力)의 일종으로서 최소 시각의 상용대수를 시력으로 한 것이다. 일본에서 잘 사용되고 있는 소수시력(小數視力) 1.0은 LogMAR에서는 0.0, 소수시력0.1이 LogMAR에서는 1.0이 된다. LogMAR 시력이 0.1 ∼ 0.5는 소수시력에서는 0.8 ∼ 0.32에 해당한다.
[표2]
Figure 112006056056226-PCT00003
[표3]
Figure 112006056056226-PCT00004
2. 결과
10개 예의 12안(眼)으로 평가하였다. 시작 시의 황반 중심와(지름 1mm의 범위)의 두께는 평균 324.3μm이며, 중심와 중심점의 두께는 평균 323.1μm이었다. 이들은 8주 후에는 각각 300.4μm, 298.7μm로 감소하였다(표2, 도4). 한편 개개의 평가안(評價眼)에 있어서의 황반 두께의 변화량을 도5에 나타내었다. 이들의 결과는, 동물 모델에서의 황반 또는 황반 상당부의 두께를 사용한 평가 결과가 인간에 있어서도 마찬가지로 확인된 것을 나타낸다.
한편 교정 시력은 2단계의 개선이 12안(眼) 중에서 3안에, 1단계의 개선이 2안에 나타났고 악화는 1안 뿐이었다(표3). 교정 시력(LogMAR)의 평균치는 0.30으로부터 0.24로 개선되었다(도6). 이와 같이 SNK-860은 황반증 의 치료에 있어서 중요한 시력 개선작용이 있는 것도 분명하게 되었다.
종래의 지식으로는 당뇨병성 황반증은 서서히 악화되는 질환으로서 개선되는 경우는 거의 없다. 그러나 본 시험의 결과는 SNK-860이 당뇨병성 황반증에 대하여 효과적인 것을 나타내고 있다. 또한 안전성에 있어서도 특히 문제가 되는 부작용은 확인되지 않았다.

Claims (9)

  1. 일반식
    Figure 112006056056226-PCT00005
    (식(式) 중에서 X는 할로겐 또는 수소원자를 의미하고, R1 및 R2는 동시에 또는 각각 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 C1-6알킬기를 나타내거나, 또는 R1과 R2는 둘 다 질소원자와 함께 또는 다른 질소원자 또는 산소원자와 함께 5∼6원의 복소환(複素環; heterocycle)을 나타낸다.)
    로 나타내지는 화합물을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 당뇨병성 황반증(糖尿病性 黃斑症)의 예방 또는 치료제.
  2. 제1항에 있어서,
    화합물이 (2S, 4S)-6-플루오르-2', 5'-디옥소 스피로[크로만-4, 4'-이미다졸리딘]-2-카르복사미드((2S, 4S)-6-fluoro-2', 5'-dioxospiro[chroman-4, 4'-imidazolidin]-2-carboxamide)인 것을 특징으로 하는 당뇨병성 황반증의 예방 또는 치료제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    경구제의 형태를 구비하고, 당뇨병성 황반증에 있어서의 황반 부종 또는 당뇨병 색소상피증에 사용되는 것을 특징으로 하는 당뇨병성 황반증의 예방 또는 치료제.
  4. 제3항에 있어서,
    당뇨병성 황반증에 있어서의 황반 부종이 국소성 황반 부종 또는 미만성 황반부종인 것을 특징으로 하는 당뇨병성 황반증의 예방 또는 치료제.
  5. 당뇨병 동물에 안 내 허혈·재관류 처치(眼 內 虛血·再灌流 處置)를 하여 망막 시세포층(網膜 視細胞層) 또는 황반부에 부종을 발현시킨 것을 특징으 로 하는 당뇨병성 황반증의 모델 동물.
  6. 제5항에 있어서,
    안 내 허혈·재관류 처치를 편안(片眼)에만 하여 동일 개체에서 처치안(處置眼)과 비처치안(非處置眼)을 구비하는 것을 특징으로 하는 당뇨병성 황반증의 모델 동물.
  7. 제5항에 있어서,
    당뇨병 동물이, 약물(藥物)로 처리하여 당뇨병을 야기시킨 동물 또는 유전성 당뇨병 동물인 것을 특징으로 하는 당뇨병성 황반증의 모델 동물.
  8. 제5항에 있어서,
    당뇨병 동물이, 스트렙토조토신(streptozotocin) 또는 알록산(alloxan)으로 처리하여 당뇨병을 야기시킨 단치류(單齒類; simplicidentata)의 동물로서 망막 시세포층에 부종을 발현시킨 것을 특징으로 하는 당뇨병성 황반증의 모델 동물.
  9. 청구항 제5항 내지 제8항의 어느 하나에 기재된 당뇨병성 황반증의 모델 동물에 피검약물(被檢藥物)을 투여하고, 망막 시세포층의 두께의 측정 또는 황반부의 두께 및/또는 부피의 측정에 의하여 약물에 있어서의 부종에 대한 유효성을 평가하는 것을 특징으로 하는 당뇨병성 황반증에 대한 약품의 평가 방법.
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