KR20160100302A - 라퀴니모드를 사용하는 녹내장의 치료 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 녹내장을 앓고 있거나, 망막 신경절 세포 (RGC)의 손실 또는 손상, 또는 안압 (IOP)의 상승으로 고통 받는 대상의 치료 방법, 또는 대상에서 RGC의 손실 또는 손상을 감소시키거나, 또는 IOP를 감소시키는 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 상기 대상을 치료하거나, RGC의 손실 또는 손상을 감소시키거나, 또는 IOP를 감소시키는데 효과적인 양의 라퀴니모드를 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 제공되는 것은 또한 녹내장을 앓고 있는 대상을 치료하기 위한 약제학적 조성물, 패키지 및 치료 패키지이다.

Description

라퀴니모드를 사용하는 녹내장의 치료 {TREATMENT OF GLAUCOMA USING LAQUINIMOD}
본 출원은 2013년 11월 15일자로 출원된 미국 가출원 번호 US 61/904,962의 우선권을 주장하며, 그 전문은 참조에 의해 본 명세서에 삽입된다.
본 출원 전체에 걸쳐, 각종 문헌을 제 1 저자 및 공개 년도로 언급한다. 이들 문헌에 대한 전체 인용은 특허청구범위 바로 전의 참고문헌 부문에 제공된다. 이로써, 본 명세서에 언급된 문서 및 문헌의 개시내용은 그 전문에서 참조에 의해 본 출원에 삽입된다.
녹내장은 안압(intraocular pressure:IOP) 상승에 의해 적어도 부분적으로 눈에 진행성 손상을 특징으로 하는 안구 질환의 군이다. [Merck Manual of Diagnosis and Therapy(1999)]. 추가로, 녹내장은 망막 신경절 세포(retinal ganglion cell:RGC)의 사멸, 축삭돌기의 손실 및 시신경원반(optical nerve head)의 함몰된 모양 (excavated appearance)으로 특징 될 수 있다[Alward 1998]. 녹내장은 시야검사(visual field testing) 및 시신경 함몰(cupping)을 알아내는 검안경 시험(ophthalmoscopic examination)에 의해 실명 전에 진단될 수 있다. IOP의 평균값은 일반 성인을 기준으로 15 내지 16mm Hg이고; 정상 범위는 10 내지 21 mm Hg이다. 녹내장 관리 방법의 일 형태로는 국소적으로(topically) 사용되는 약물을 이용하여 안압을 낮추는 것에 근거한다 [Coleman 1999].
현재, 안압 (IOP)을 낮추는데 사용되는 약물의 5개의 주요 분류가 있다: β-아드레날린 길항제(β-adrenergic antagonists), 아드레날린 작용제(adrenergic agonist), 부교감신경흥분제(parasympathomimetics), 프로스타글란딘-유사 유사체 (prostaglandin-like analog), 및 탄산탈수효소억제제 (carbonic anhydrase inhibitor) [Medeiros et al. 2002]. 대부분의 약물들은 눈에 국소적(topically)으로 사용되지만, 이들은 심각한 전신성 부작용을 유발할 수 있고, 환자들의 삶의 질에 악영향을 줄 수 있다. 만일 추가적인 안압 저하를 나타내거나 또는 약물이 충분하게 안압 저하에 실패하는 경우, 레이저 섬유주성형술(laser trabeculoplasty)이 일반적으로 다음 단계이다. 만약 안압이 여전히 충분하게 제어되지 못한다면, 절개 녹내장 수술(incisional glascoma surgery)이 권고된다 (Id). 안압 저하는, 신경세포 손실의 정도를 충분히 감소시킴에도 불구하고, 망막 신경절 세포 (RGCs)의 손실은 계속 될 수도 있기 때문에 질환의 진행의 중지를 보장하지 않는다. 의료적 또는 외과적 개입(medical and surgical intervention) 이후 안압 조절과 시야 손실 사이의 연관에 관한 최근 연구는 시야검사에서 반영된 지속적인 신경의 손실은 안압이 낮아진 경우 줄어들 수 있음을 나타내었다. 하지만, 안압 감소 후에도 신경의 손실은 계속 발생할 수 있다 [Bakalash et al. 2002].
녹내장성 시신경 병증(glaucomatous optic neuropathy)은 특정 병리생리학적 변화(pathophysiological change) 및 순차적 RGCs와 이의 축삭(axon)의 사멸로 인해 나타난다. RGC 사멸의 진행은 이상성(biphasic)으로 여겨진다: 손상 개시의 원인이 되는 1차 손상, 서서히, 잇따른, 변성된 세포(degenerating cell)의 주변을 둘러싼 적대적 환경에 기인하는 2차 변성(degeneration) (Kipnis et al. 2000).
RGC 사멸을 유발하는 분자적 기전은 아직 확인되지 않았다. 신경영양 인자(neurotrophic factor)의 상실, 허혈(ischemia), 글루타메이트의 만성적 증가, 해체형 산화질소 대사(disorganized nitric oxide metabolism)가 가능한 기전으로 추측된다 [Farkas et al.2001]. 게다가, RGC 사멸을 일으키는 기전은 예컨대 활성산소 종에 의한 신호(signaling by reactive oxygen species), 미토콘드리아의 탈분극, 또는 전사 조절된 세포 사멸의 유도(induction of transcriptionally regulated cell death)와 같은 다른 종류의 신경 손상과 공통된 특성을 공유할 가능성이 있다 [Weinreb et al. 1999].
라퀴니모드
라퀴니모드 (Laquinimod :LAQ)는 다발성 경화증(MS)의 치료를 위한 경구 제형으로서 제시된 높은 경구 생체이용성을 가지는 신규한 합성 화합물이다 [Polman, 2005; Sandberg-Wollheim, 2005]. 라퀴니모드 및 이의 나트륨염 형태는, 예를 들면, 미국 특허 US 6,077,851에 기재되어 있다. 라퀴니모드의 작용 기전은 완전히 이해되어 있지 않다. 동물 연구에 의하면, 라퀴니모드는 Th1 (T 보조 1 세포, 염증유발성 사이토카인을 생성함)으로부터 항염증성 프로파일을 가지는 Th2 (T 보조 2 세포, 항염증성 사이토카인을 생성함)로의 이동을 일으키는 것으로 나타난다 [Yang, 2004; Bruck, 2011]. 다른 연구에 의하면, 라퀴니모드는 항원 제시와 관련된 유전자 및 이에 상응하는 염증성 경로의 억제를 (주로 NFkB 경로를 통해) 유도하는 것으로 나타났다 [Gurevich, 2010]. 제시된 다른 잠재적인 작용 기전은 CNS 내로의 백혈구 이동의 억제, 축삭 완전성의 증가, 사이토카인 생성의 조절 및 뇌-유래된 신경영양 인자 (brain-derived neurotrophic factor: BDNF)의 수준 증가를 포함한다 [Runstrom, 2006; Bruck, 2011].
녹내장에 대한 라퀴니모드의 효과는 이전에 연구된 바 없다.
본 발명은 녹내장을 앓고 있는 대상의 치료 방법을 제공하는 것으로서, 상기 치료 방법은 상기 대상을 치료하는데 효과적인 양의 라퀴니모드를 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 망막 신경절 세포의 손실 또는 망막 신경절 세포의 손상으로 고통 받는 대상의 치료 방법, 또는 대상에서 망막 신경절 세포의 손실 또는 손상을 감소시키는 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 상기 대상에서 망막 신경절 세포의 손실 또는 망막 신경절 세포의 손상을 감소시키는데 효과적인 양의 라퀴니모드를 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 안압의 상승으로 고통 받는 대상의 치료 방법, 또는 대상에서 안압을 감소시키는 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 상기 대상에서 안압을 감소시키는데 효과적인 양의 라퀴니모드를 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 a) 일정량의 라퀴니모드를 포함하는 약제학적 조성물; 및 b) 녹내장을 앓고 있는 대상을 치료하기 위해 상기 약제학적 조성물을 사용하기 위한 지침서를 포함하는 패키지를 제공한다.
본 발명은 또한 녹내장을 앓고 있는 대상으로의 분배(dispensing), 또는 분배에서의 사용을 위한 치료 패키지로서, a) 하나 이상의 단위 용량으로서, 이러한 각각의 단위 용량은 이의 일정량의 라퀴니모드를 포함하고, 상기 단위 용량에 있어서 일정량의 상기 라퀴니모드는 상기 대상에게 투여할 때, 상기 대상을 치료하는데 효과적인, 상기 하나 이상의 단위 용량, b) 이를 위한 완성된 약제학적 용기로서, 상기 용기는 상기 단위 용량 또는 단위 용량들을 포함하고, 상기 대상의 치료에서의 상기 패키지의 사용에 관한 표지를 추가로 포함 또는 구비하는, 완성된 약제학적 용기를 포함하는, 치료 패키지를 제공한다.
본 발명은 또한 녹내장을 앓고 있는 대상을 치료하는데 사용하기 위한 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물 및 패키지를 제공한다.
본 발명은 또한 녹내장을 앓고 있는 대상을 치료하는데 유용한, 단위 용량 형태의 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은 일정량의 라퀴니모드를 포함하고; 상기 조성물에서 일정량의 상기 라퀴니모드는, 상기 조성물의 상기 단위 용량 형태의 하나 이상을 상기 대상에게 투여할 때, 대상을 치료하는데 효과적인, 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 a) 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물; 및 b) 녹내장을 앓고 있는 대상을 치료하기 위해 상기 약제학적 조성물을 사용하기 위한 지침서를 포함하는 패키지를 제공한다.
본 발명은 또한 녹내장을 앓고 있는 대상을 치료하는데 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 라퀴니모드를 제공한다.
도 1: 실시예 1: 평균 ΔIOP (OHT 마이너스 비-OHT)(mmHg).
도 2: 실시예 1: % 플루오로-금 표지된 RGC 손실
도 3: 실시예 1: mm2 당 평균 플루오로-금 표지된 RGC 수
도 4: 시신경 손상 등급 (1-5).
도 5a: 실시예 1: FG-표지된 RGC를 갖는 망막의 대표 이미지 - 동물 번호 48, 그룹 1, 왼쪽 눈.
도 5b: 실시예 1: FG-표지된 RGC를 갖는 망막의 대표 이미지 - 동물 번호 48, 그룹 1, 오른쪽 눈.
도 5c: 실시예 1: FG-표지된 RGC를 갖는 망막의 대표 이미지 - 동물 번호 59, 그룹 2, 왼쪽 눈.
도 5d: 실시예 1: FG-표지된 RGC를 갖는 망막의 대표 이미지 - 동물 번호 59, 그룹 2, 오른쪽 눈.
도 5e: 실시예 1: FG-표지된 RGC를 갖는 망막의 대표 이미지 - 동물 번호 22, 그룹 3, 왼쪽 눈.
도 5f: 실시예 1: FG-표지된 RGC를 갖는 망막의 대표 이미지 - 동물 번호 22, 그룹 3, 오른쪽 눈.
도 5g: 실시예 1: FG-표지된 RGC를 갖는 망막의 대표 이미지 - 동물 번호 31, 그룹 4, 왼쪽 눈.
도 5h: 실시예 1: FG-표지된 RGC를 갖는 망막의 대표 이미지 - 동물 번호 31,그룹 4, 오른쪽 눈.
도 5i: 실시예 1: FG-표지된 RGC를 갖는 망막의 대표 이미지 - 동물 번호 35, 그룹 5, 왼쪽 눈.
도 5j: 실시예 1: FG-표지된 RGC를 갖는 망막의 대표 이미지 - 동물 번호 35, 그룹 5, 오른쪽 눈.
본 발명은 녹내장을 앓고 있는 대상의 치료 방법을 제공하는 것으로서, 상기 치료 방법은 상기 대상을 치료하는데 효과적인 양의 라퀴니모드를 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
하나의 실시형태에서, 라퀴니모드의 투여는 상기 대상에서의 녹내장의 증상을 감소시키거나 억제하는데 효과적이다. 다른 실시형태에서, 상기 증상은 망막 신경절 세포의 손상, 망막 신경절 세포의 손실, 또는 안압의 상승이다. 다른 실시 형태에서, 라퀴니모드는 라퀴니모드 나트륨이다.
하나의 실시형태에서, 라퀴니모드 투여 경로는 안구 내, 눈 주위, 전신 또는 국소적이다. 다른 실시형태에서, 라퀴니모드는 경구 투여를 통해 투여된다. 다른 실시형태에서, 라퀴니모드는 안구 투여를 통해 투여된다. 다른 실시형태에서, 라퀴니모드는 에어로졸, 흡입성 분말, 주사제 (injectable), 액체, 젤, 고체, 캡슐 또는 정제의 형태로 투여된다.
하나의 실시형태에서, 액체 또는 젤 중의 라퀴니모드의 농도는 5 내지 100 mg/ml 용액, 20 내지 100 mg/ml 용액, 10 내지 15 mg/ml 용액, 또는 20 내지 50 mg/ml 용액이다. 다른 실시형태에서, 라퀴니모드는 주기적으로 투여된다. 다른 실시형태에서, 라퀴니모드는 매일 투여된다. 다른 실시형태에서, 라퀴니모드는 1일 1회보다 더 자주 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 라퀴니모드는 1일 1회보다 덜 자주 투여된다.
하나의 실시형태에서, 투여되는 라퀴니모드의 양은 0.2mg/일 이상 및/또는 0.6mg/일 미만이다. 다른 실시형태에서, 투여되는 라퀴니모드의 양은 0.03-600mg/일, 0.1-40.0 mg/일, 0.1-2.5 mg/일, 0.25-0.2 mg/일 또는 0.5-1.2 mg/일이다. 다른 실시형태에서, 투여되는 라퀴니모드의 양은 0.25 mg/일, 0.3 mg/일, 0.5 mg/일, 0.6 mg/일, 1.0 mg/일, 1.2 mg/일, 1.5 mg/일 또는 2.0 mg/일이다. 또 다른 실시형태에서, 투여되는 라퀴니모드의 양은 투여 당 0.05-4.0 mg, 투여 당 0.05-2.0 mg, 투여 당 0.2-4.0 mg, 투여 당 0.2-2.0 mg, 투여 당 약 0.1 mg, 또는 투여 당 약 0.5 mg이다.
본 발명의 하나의 실시형태에서, 상기 방법은 녹내장의 치료를 위한 제2 제제의 투여를 더 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 제2 제제는 β-아드레날린 길항제, 아드레날린 작용제, 부교감신경흥분제, 프로스타글란딘-유사 유사체, 또는 탄산탈수효소억제제이다.
하나의 실시형태에서, 라퀴니모드의 주기적 투여는 3일 이상, 30일 초과, 42일 초과, 8주 또는 그 이상, 12주 이상, 24주 이상, 24주 초과, 또는 6개월 또는 그 이상 계속된다. 다른 실시형태에서, 상기 대상은 인간 환자이다.
본 발명은 또한 망막 신경절 세포의 손실 또는 망막 신경절 세포의 손상으로 고통 받는 대상의 치료 방법, 또는 대상에서 망막 신경절 세포의 손실 또는 손상을 감소시키는 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 상기 대상에서 망막 신경절 세포의 손실 또는 망막 신경절 세포의 손상을 감소시키는데 효과적인 양의 라퀴니모드를 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 안압의 상승으로 고통 받는 대상의 치료 방법, 또는 대상에서 안압을 감소시키는 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 상기 대상에서 안압을 감소시키는데 효과적인 양의 라퀴니모드를 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 a) 일정량의 라퀴니모드를 포함하는 약제학적 조성물; 및 b) 녹내장을 앓고 있는 대상을 치료하기 위해 상기 약제학적 조성물을 사용하기 위한 지침서를 포함하는 패키지를 제공한다.
본 발명의 하나의 실시형태에서, 상기 패키지는 녹내장의 치료를 위한 일정량의 제 2 제제를 포함하는 제2 약제학적 조성물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 제 2 제제는 β-아드레날린 길항제, 아드레날린 작용제, 부교감신경흥분제, 프로스타글란딘-유사 유사체, 또는 탄산탈수효소억제제이다.
하나의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 에어로졸, 흡입성 분말, 주사제, 액체, 젤, 고체, 캡슐 또는 정제의 형태이다. 다른 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 액체 또는 젤 형태이다.
하나의 실시 형태에서, 액체 또는 젤 중의 라퀴니모드의 농도는 5 내지 100 mg/ml 용액, 20 내지 100 mg/ml 용액, 10 내지 15 mg/ml 용액 또는 20 내지 50 mg/ml 용액이다.
다른 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 캡슐 형태 또는 정제 형태이다. 다른 실시형태에서, 상기 정제는 산소가 코어에 접촉하는 것을 억제하는 코팅으로 코팅된다. 다른 실시형태에서, 상기 코팅은 셀룰로오스계 폴리머, 점착감소제 (detackifier), 광택 증진제 (gloss enhancer), 또는 안료를 포함한다.
하나의 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 만니톨을 더 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 알칼리화제를 더 포함한다. 다른 실시형태에서 상기 알칼리화제는 메글루민이다. 다른 실시형태에서 상기 약제학적 조성물은 산화 환원제를 더 포함한다.
하나의 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 안정하며 알칼리화제 또는 산화 환원제가 없다. 다른 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 알칼리화제가 없고, 산화 환원제가 없다.
하나의 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 안정하며 붕해제가 없다. 다른 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 윤활제를 더 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 윤활제는 고형 입자로 약제학적 조성물 내에서 존재한다. 다른 실시형태에서, 상기 윤활제는 스테아릴푸마르산 나트륨(sodium stearyl fumarate) 또는 스테아르산 마그네슘(magnesium stearate)이다.
하나의 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 충전제를 더 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 충전제는 고형 입자로 약제학적 조성물 내에서 존재한다. 다른 실시형태에서, 상기 충전제는 락토오스, 락토오스 일수화물, 전분, 이소말트, 만니톨, 전분 글리콜산 나트륨, 소르비톨, 분무 건조 락토오스, 무수 락토오스, 또는 이들의 조합이다. 다른 실시형태에서, 상기 충전제는 만니톨 또는 락토오스 일수화물이다.
하나의 실시형태에서, 상기 패키지는 건조제를 더 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 건조제는 실리카 겔이다.
하나의 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 안정하며 4% 이하의 수분 함량을 갖는다. 다른 실시형태에서, 라퀴니모드는 고형 입자로 약제학적 조성물 내에서 존재한다. 다른 실시형태에서, 상기 패키지는 리터 당 15 mg/일 이하의 투습성을 갖는 밀봉된 포장이다. 다른 실시형태에서, 상기 밀봉된 패키지는 0.005 mg/일 이하의 최대 투습성을 갖는 블리스터 팩이다. 다른 실시형태에서, 상기 밀봉된 패키지는 병 (bottle)이다. 다른 실시형태에서, 상기 병은 열 유도 라이너(heat induction liner)로 닫힌다. 다른 실시형태에서, 상기 밀봉된 패키지는 HDPE 병을 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 밀봉된 패키지는 산소 흡수제를 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 산소 흡수제는 철(iron)이다.
하나의 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물 중 라퀴니모드의 양은 0.2mg 이상 또는 0.6 mg 미만이다. 다른 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물 중 라퀴니모드의 양은 0.1-40.0 mg, 0.03-600 mg, 0.1-2.5 mg, 0.25-2.0 mg, 0.5-1.2 mg, 0.25 mg, 0.3 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 1.0 mg, 1.2 mg, 1.5 mg 또는 2.0 mg이다. 다른 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 0.05-4.0 mg, 0.05-2.0 mg, 0.2-4.0 mg, 0.2-2.0 mg, 약 0.1 mg, 또는 약 0.5 mg의 라퀴니모드의 단위 용량 (unit doses)을 포함한다.
하나의 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 안구 내, 눈 주위, 전신 또는 국소 투여를 위하여 제형화 된다. 다른 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 경구 또는 안구 투여를 위하여 제형화 된다.
본 발명은 또한 녹내장을 앓고 있는 대상을 치료하는데 사용하기 위한 본 명세서에 개시된 패키지를 제공한다.
본 발명은 또한 녹내장을 앓고 있는 대상으로의 분배(dispensing), 또는 분배에서의 사용을 위한 치료 패키지로서, a) 하나 이상의 단위 용량으로서, 이러한 각각의 단위 용량은 이의 일정량의 라퀴니모드를 포함하고, 상기 단위 용량에 있어서 일정량의 상기 라퀴니모드는 상기 대상에게 투여할 때, 상기 대상을 치료하는데 효과적인, 상기 하나 이상의 단위 용량, 및 b) 이를 위한 완성된 약제학적 용기로서, 상기 용기는 상기 단위 용량 또는 단위 용량들을 포함하고, 상기 대상의 치료에서의 상기 패키지의 사용에 관한 표지를 추가로 포함 또는 구비하는, 완성된 약제학적 용기를 포함하는 치료 패키지를 제공한다.
하나의 실시형태에서, 상기 치료 패키지는 녹내장의 치료를 위한 일정량의 제 2 제제를 포함하는 제2 약제학적 조성물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 제2 제제는 β-아드레날린 길항제, 아드레날린 작용제, 부교감신경흥분제, 프로스타글란딘-유사 유사체, 또는 탄산탈수효소억제제이다.
본 발명은 또한 녹내장을 앓고 있는 대상을 치료하는데 사용하기 위한 일정량의 라퀴니모드를 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다.
하나의 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 녹내장의 치료를 위한 일정량의 제 2 제제를 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 제2 제제는 β-아드레날린 길항제, 아드레날린 작용제, 부교감신경흥분제, 프로스타글란딘-유사 유사체, 또는 탄산탈수효소억제제이다.
하나의 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 에어로졸, 흡입성 분말, 주사제, 액체, 젤, 고체, 캡슐 또는 정제의 형태이다. 다른 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 액체 또는 젤 형태이다.
하나의 실시형태에서, 액체 또는 젤 중의 라퀴니모드의 농도는 5 내지 100 mg/ml 용액, 20 내지 100 mg/ml 용액, 10 내지 15 mg/ml 용액, 또는 20 내지 50 mg/ml 용액이다. 다른 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 0.2mg 이상의 라퀴니모드를 용액 중에 포함하는 10μL의 약제학적 수용액의 단위 용량을 포함한다. 다른 실시형태에서, 라퀴니모드는 라퀴니모드 나트륨이다.
하나의 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 캡슐 형태 또는 정제 형태이다. 다른 실시형태에서, 상기 정제는 산소가 코어에 접촉하는 것을 억제하는 코팅으로 코팅된다. 다른 실시형태에서, 상기 코팅은 셀룰로오스계 폴리머, 점착감소제, 광택 증진제, 또는 안료를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 상기 약제학적 조성물은 만니톨을 더 포함한다.
하나의 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 알칼리화제를 더 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 알칼리화제는 메글루민이다. 다른 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 산화 환원제를 더 포함한다.
하나의 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 알칼리화제 또는 산화 환원제가 없다. 다른 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 알칼리화제가 없고 산화 환원제가 없다.
하나의 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 안정하며, 붕해제가 없다. 다른 실시형태에서 상기 약제학적 조성물은 윤활제를 더 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 윤활제는 고형 입자로 약제학적 조성물 내에서 존재한다. 다른 실시형태에서, 상기 윤활제는 스테아릴푸마르산 나트륨 또는 스테아르산 마그네슘이다.
하나의 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 충전제를 더 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 충전제는 고형 입자로 상기 약제학적 조성물 내에서 존재한다. 다른 실시형태에서, 상기 충전제는 락토오스, 락토오스 일수화물, 전분, 이소말트, 만니톨, 전분 글리콜산 나트륨, 소르비톨, 분무 건조 락토오스, 무수 락토오스, 또는 이들의 조합이다. 다른 실시형태에서, 상기 충전제는 만니톨 또는 락토스 일수화물이다.
하나의 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물 중 상기 라퀴니모드의 양은 0.2mg 이상 또는 0.6 mg 미만이다. 다른 실시형태에서, 상기 라퀴니모드의 양은 0.1-40.0 mg, 0.03-600 mg, 0.1-2.5 mg, 0.25-2.0 mg, 0.5-1.2 mg, 0.25 mg, 0.3 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 1.0 mg, 1.2 mg, 1.5 mg, 또는 2.0 mg 이다. 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 0.05-4.0 mg, 0.05-2.0 mg, 0.2-4.0 mg, 0.2-2.0 mg, 약 0.1 mg, 또는 약 0.5 mg의 라퀴니모드의 단위 용량을 포함한다.
하나의 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 안구 내, 눈 주위, 전신 또는 국소 투여를 위해 제형화 된다. 다른 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 경구 또는 안구 투여를 위해 제형화 된다.
본 발명은 또한 녹내장을 앓고 있는 대상을 치료하는데 사용하기 위한 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 녹내장을 앓고 있는 대상을 치료하는데 유용한, 단위 용량 형태의 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은 일정량의 라퀴니모드를 포함하고; 상기 조성물에서 일정량의 상기 라퀴니모드는, 상기 조성물의 상기 단위 용량 형태의 하나 이상을 상기 대상에게 투여할 때, 대상을 치료하는데 효과적인, 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 a) 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물; 및 b) 녹내장을 앓고 있는 대상을 치료하기 위해 상기 약제학적 조성물을 사용하기 위한 지침서를 포함하는 패키지를 제공한다.
본 발명은 또한 녹내장을 앓고 있는 대상을 치료하는데 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 라퀴니모드를 제공한다.
상술한 실시 형태의 경우, 본 명세서에 개시된 각각의 실시형태는 개시된 다른 각각의 실시형태에 적용 가능한 것으로 간주된다. 예를 들면, 방법 실시형태에 기재된 요소들은 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물, 패키지, 및 용도의 실시형태에서 사용될 수 있고, 그 역도 성립한다.
용어
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않는다면, 하기 각각의 용어는 하기에 설명한 정의를 가진다.
본 명세서에서 사용되는 "라퀴니모드"란, 라퀴니모드산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 의미한다.
"이의 염"은 화합물의 산성 또는 염기성 염을 제조함으로써 변형된 인스턴트 (instant) 화합물의 염이다. 이러한 관점에서 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명의 화합물의 비교적으로 무독성인, 무기 및 유기 산성 또는 염기성 부가 염을 지칭한다. 예를 들어, 이러한 염을 제조하는 하나의 방법은 무기 염기와 본 발명의 화합물을 처리하는 것이다.
본 명세서에서 사용되는, 밀리그램으로 측정된 라퀴니모드의 "양" 또는 "복용량"이란, 제제의 형태와 관계없이, 제제에 존재하는 라퀴니모드산의 밀리그램을 의미한다. "라퀴니모드 0.6 mg의 복용량"은, 제제의 형태와 관계없이, 제제 중의 라퀴니모드산의 양이 0.6 mg임을 의미한다. 따라서, 염, 예를 들면, 라퀴니모드 나트륨염 형태로 있는 경우, 라퀴니모드 0.6 mg의 복용량을 제공하는데 필요한 염 형태의 중량은 추가의 염 이온의 존재로 인해 0.6 mg 초과 (예를 들면, 0.64 mg)일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는, "단위 용량", "단위 용량들" 및 "단위 용량 형태(들)"은 단일 약물 투여 단위 (entity)/단위들을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는, 수치 또는 수치 범위의 문맥에서의 "약"이란, 인용되거나 청구되는 수치 또는 수치 범위의 ±10%를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는, 어느 화학 물질 (chemical entity)이 "없는 (free)" 조성물이란, 비록 그 화학 물질이 제형의 일부가 아니고 제조 공정의 일부 동안 확정적으로 첨가되지는 않는다고 하더라도, 조성물이, 만약 그렇다면, 피할 수 없는 일정량의 그 화학 물질을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 알칼리화제가 "없는" 조성물은, 만약 조금이라도 존재한다 하더라도 조성물의 중량에서 소수 성분인 알칼리화제를 의미한다. 바람직하게는, 성분이 "없는" 조성물은, 그 조성물이 그 성분을 0.1 wt%, 0.05 wt%, 0.02 wt%, 또는 0.01 wt% 미만으로 포함한다.
본 명세서에서 사용되는, "알칼리화제"는 용어 "알칼리-반응 성분" 또는 "알칼리성 제제"와 상호교환적으로 사용되며, 그것이 사용되는 상기 약제학적 조성물 내의 양성자를 중화시키고, pH를 높이는 임의의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는, "산화 환원제"는 "산화 방지제", "환원제" 및 "킬레이트제"를 포함하는 화학물질의 군을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는, "산화 방지제"는 토코페롤, 메티오닌, 글루타티온, 토코트리에놀, 디메틸 글리신, 베타인, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 터머린 (turmerin), 비타민 E, 아스코빌 팔미테이트, 토코페롤, 데테록사민 메실레이트 (deteroxime mesylate), 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 프로필 갈레이트, 나트륨 또는 칼륨 메타비설파이트, 나트륨 또는 칼륨 설파이트, 알파 토코페롤 또는 이의 유도체, 나트륨 아스코베이트 (sodium ascorbate), 디소듐 에덴테이트 (disodium edentate), BHA (부틸화 히드록시아니솔), 상기 기재된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "산화 방지제"란 퀘르세틴, 모린, 나린제닌 및 헤스페레틴, 탁시폴린, 아프젤린, 퀘르시트린, 미리시트린, 제니스테인, 아피제닌 및 비오카닌 A, 플라본, 플라보피리돌, 예컨대 소이 이소플라보노이드 (soy isoflavonoid), 제니스테인과 같은 이소플라보노이드류, 예컨대, 티 카테킨 에피갈로카테킨 갈레이트 (tea catechin epigallocatechin gallate), 플라보놀, 에피카테킨, 헤스페레틴, 크리신, 디오스민, 헤스페리딘, 루테올린, 및 루틴과 같은 카테킨류의 군으로부터 선택된 것과 같은 플라보노이드류를 또한 의미한다.
본 명세서에서 사용되는, "환원제"란 티올-함유 화합물, 티오글리세롤, 메르캅토에탄올, 티오글리콜, 티오디글리콜, 시스테인, 티오글루코스, 디티오트레이톨 (DTT), 디티오-비스-말레이미도에탄 (DTME), 2,6-디-3차-부틸-4-메틸페놀 (BHT), 나트륨 디티오나이트, 나트륨 바이설파이트, 포름아미딘 나트륨 메타바이설파이트, 및 암모늄 바이설파이트로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는, "킬레이트제"는 페니실라민, 트리엔틴, N,N'-디에틸디티오카바메이트 (DDC), 2,3,2'-테트라아민 (2,3,2'-tet), 네오쿠프로인, N,N,N',N'-테트라키스(2-피리딜메틸)에틸렌디아민 (TPEN), 1,10-페난트롤린 (PHE), 테트라에틸렌펜타민, 트리에틸렌테트라아민 및 트리스(2-카르복시에틸) 포스핀 (TCEP), 페리옥사민, CP94, EDTA, 메탄술포네이트 염 (데스페리옥사닐린 (desferrioxanilne) B 메실레이트 (DFOM)로 또한 알려짐)으로 데페록사이닌 B (deferoxainine B: DFO), 노바티스사 (Novartis) (이전에 Ciba-Giegy임)로부터의 데스훼랄 (desferal), 및 아포페리틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는, 상기 조성물이 보관 시의 활성 약제학적 성분의 물리적 안정성/무결성 및/또는 화학적 안정성/무결성을 보존하는 경우, 약제학적 조성물은 "안정"하다. 더욱이, "안정한 약제학적 조성물"은 0 (zero) 시간에서의 그들의 레벨과 비교하여, 6 개월 후 40℃/75% RH에서 5% 또는 2 주 후 55℃/75% RH에서 3% 이하의 분해 생성물의 그 레벨을 특징으로 한다.
본 명세서에서 사용되는, 라퀴니모드의 일정량을 지칭할 때의 "효과적임"이란, 원하는 치료 반응을 수득하기에 충분한 라퀴니모드 양을 의미한다. 효능은 예를 들어 감소된 안압(IOP)에 의해 측정될 수 있다.
"대상에게 투여함" 또는 "(인간) 환자에게 투여함"이란, 병태, 예를 들면, 병리학적 병태와 관련된 증상을 완화, 완치 또는 감소시키기 위해 대상/환자에게 약제, 약물 또는 치료제의 제공, 투약 또는 적용하는 것을 의미한다. 상기 투여는 주기적 투여일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는, "주기적 투여"란 기간에 의해 분리된 반복된/되풀이되는 (recurrent) 투여를 의미한다. 투여 사이의 기간은 바람직하게는 때때로 일치한다. 주기적 투여는 예를 들면, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 주 1회, 주 2회, 주 3회, 주 4회 등인 투여를 포함할 수 있다.
투여 경로는 예를 들어, 국소적 일 수 있다. 투여 경로는 또한 효과가 국소적 (예를 들어, 국소적 투여에서)인지 또는 전신적 (예를 들어, 장관 또는 비경구적 투여에서)인지 여부에 의하여 분류될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "국소 투여 (Local administration)"란, 이의 작용이 필요한 곳에 직접적으로 화합물 또는 조성물의 투여를 의미할 수 있으며, 구체적으로 전신적 투여를 제외한다. 본 명세서에서 사용되는 화합물 또는 조성물의 "국소적 투여 (Topical administration)"란 피부와 같은 체 표면 또는 눈과 같은 점막에 상기 화합물 또는 조성물의 사용을 의미할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "안구 투여 (Ocular administration)"란 대상의 눈 또는 대상의 눈 주변의 피부 (눈 주위의 피부)에, 화합물 또는 조성물의 사용, 즉, 국소 투여를 의미할 수 있다. 안구 투여의 예로는 눈에 직접적으로 국소 투여, 눈꺼풀에 국소적 사용 또는 눈의 일부 또는 안와 (eye socket)내로 직접 주사를 포함한다. 게다가, 본 명세서에서 사용되는 "안구 약제학적 조성물 (ocular pharmaceutic composition)"은 안구 투여를 위하여 제형화되는 약제학적 조성물을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "치료함"이란, 예를 들면, 질환 또는 장애, 예를 들면 녹내장의 억제, 퇴행 또는 정체를 유도하거나, 상기 질환 또는 장애의 증상을 완화, 경감, 억제, 저해, 중증도 감소, 제거 또는 실질적으로 제거 또는 개선하는 것을 포함한다.
대상에서의 질환 진행 또는 질환 합병증의 "억제"란, 대상에서의 질환 진행 및/또는 질환 합병증을 예방하거나 감소시키는 것을 의미한다.
녹내장과 관련된 "증상"이란, 녹내장과 관련된 모든 임상 또는 실험실 소견을 포함하며, 대상이 무엇을 느끼거나 관찰할 수 있는지에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 녹내장을 "앓고 있는" 대상 이란, 녹내장을 가지는 것으로 임상적으로 확진된 대상을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는, "기준선"에서의 대상은 본 명세서에서 기재된 바와 같이 치료에서의 라퀴니모드 투여 이전의 대상이다.
"약제학적으로 허용가능한 담체"란, 합리적인 유익/위험 비율에 비례하는 과도한 유해성 부작용 (예를 들면, 독성, 자극 또는 알러지 반응) 없이 인간 및/또는 동물에게 사용하기에 적합한 담체 또는 부형제를 의미한다. 이것은 대상에게 본 발명의 화합물을 전달하기 위한 약제학적으로 허용가능한 용매, 현탁제 또는 비히클 (vehicle)일 수 있다.
파라미터의 범위가 제공되는 경우, 그 범위 내의 모든 정수 및 이의 10분의 1도 또한 본 발명에 의해 제공되는 것으로 이해된다. 예를 들면, "0.1-2.5mg/일"은 0.1 mg/일, 0.2 mg/일, 0.3 mg/일 등에서부터 2.5 mg/일 까지를 포함한다.
본 발명은 하기 실험 세부사항을 참조하여 보다 잘 이해될 것이지만, 상세한 구체적인 실험은 이후에 따라오는 특허청구범위에서 더욱 충분히 기재되는 본 발명을 단지 예시하는 것임을 당업자라면 용이하게 인식할 것이다.
실험 세부사항
실시예 1: 래트 녹내장 모델에서 망막 신경절 세포( RGC )의 생존을 위한 라퀴 니모드의 신경보호(neuroprotective) 효능 평가
본 연구의 목적은 브라운 노르웨이 래트의 한쪽 눈에 상공막 정맥(episcleral vein)내로 고장성 식염수(hypertonic saline)를 주사하여 만들어진, 녹내장의 래트 모델에서 만성 고안압증(ocular hypertension: OHT) 및 RGC 변성으로부터 보호하는 라퀴니모드의 효능을 평가하는 것이다. 이 모델에서, 녹내장을 가지는 인간 환자와 마찬가지로 증가된 안압(IOP)과 고안압증(OHT)으로 인하여 RGC 변성이 발생한다.
요약
본 연구는 5개의 그룹을 포함하였다 (각 그룹 당 n=8): 그룹 1 (국소 투여를 위한 1%의 라퀴니모드), 그룹 2(국소 투여를 위한 비히클), 그룹 3(국소 투여를 위한 4%의 라퀴니모드), 그룹 4(국소 투여를 위한 0.25%의 라퀴니모드), 및 그룹5(경구 투여를 위한 0.1%의 라퀴니모드).
모든 실험적 절차 이전에, 임상적 관찰이 매일 수행되었고, 몸무게가 측정되었고, 안압(IOP)이 측정되었으며 양쪽 눈에 대하여 상세한 안구 검사가 수행되었다. 기준선에서 안구 이상이 없는 임상적으로 정상으로 판명된 동물들이 본 연구에서 사용을 위해 선택되었다.
만성적 고안압증(OHT)/녹내장의 래트 모델은 각 동물의 왼쪽 눈에 일주일 간격으로 두 번의 고장성 식염수 주사(hypertonic saline injection:HSI)를 통해 만들어졌다. 주사되지 않은 오른쪽 눈은 대조군의 역할을 하였다. 본 연구 동안 계속, 비히클 대조군 및 테스트 물품이 매주 제조되었다.
1차로 고장성 식염수 주사(HSI)한 당일부터 시작하여 안락사 될 때까지, 래트들은 경구 투여 (그룹 5)를 위해 1일 1회, 국소 투여 그룹 (그룹 1-4)을 위하여 1일 2회 투여되었다. 구체적인 안구 검사는 2차 HSI의 일주일 후 및 안락사된 당일에 수행되었다. 대략 안락사 일주일 전, 뇌 중의 상구(superior colliculus)내로 플루오로-금(Fluoro-gold: FG)의 양쪽 주사 (bilateral injection)에 의해 RGCs는 역행성으로 표지되었다(retrogradely-labeled). 2차 HSI의 일주일 후부터 시작하여 안락사 될 때까지 5주 동안 투여 후 (post-dose) 고안압증 (IOP)은 매주 측정되었다.
2차 HSI에 이어서 각각의 IOP 측정 시점에 대하여, IOP 상승은 OHT를 갖는 왼쪽 눈에서의 IOP와 비-OHT인 오른쪽 눈에서의 IOP 사이의 차이로써 계산되었다(ΔIOP). 5주 동안 후-HSI(post-HSI) IOP 측정에 대한 ΔIOP를 평균을 내었고, 각각의 동물에 대한 평균 ΔIOP를 구성하였다. OHT 눈에서 ≥50 mmHg의 개별 IOP 측정값을 갖지 않는 래트들은 평균 ΔIOP에 일치하는 더 큰 집단 및 그룹 (각 그룹 n=8)으로부터 선택되었다. 다른 동물들은 연구에서 제거되었다.
동물들은 2차 HSI로부터 5주 이후에 안락사 되었다. 망막들은 평평하게 부착되었고(flat-mounted), 슬라이드 IDs는 가려졌으며 망막 당 8개의 영역이 공초점현미경을 사용하여 이미지화되었다. 이들 영역의 RGC는 이미지 J 소프트웨어(Image J software)를 사용하여 계산되었다. 시신경들의 추출 후, 이들은 플라스틱 봉매되었고 (plastic-embedded), 박편화하였고, Schepens Eye Research Institute, Boston, MA 의 톨루이딘 블루(Toluidine Blue)로 염색하였다. 시신경 중의 손상은 차폐된 방식으로 현미경 검사에 의하여 평가되었고 분류하였다.
연구의 시작 단계에서 40 마리의 동물들 중 어느 것에서도 언급된 비정상적인 임상 징후 또는 안구의 비정상이 없었다. 상기 동물들 중 어느 것에서도 본 연구 동안 임상적 관찰 또는 안구 검사에서 치료-관련 연구결과(treatment-related findings)가 없었다.
일원분산분석(One-Way ANOVA)은 그룹 체중이 그룹 간 복용 당일에 통계학적으로 다르지 않음을 나타내었다(P=0.957). 그룹들은 또한 복용을 시작한 당일과 안락사된 날까지의 체중 증가량에서 차이가 없었다(One-Way ANOVA; P=0.559). 투여 후 5주 동안, 평균 ΔIOP 값은 (OHT-Non-OHT)(평균± SD) 그룹 1, 2, 3, 4 및 5에 대하여, 각각 9.1±2.2 mmHg, 9.1±2.6 mmHg, 9.3±2.7 mmHg, 9.2±1.5 mmHg 및 9.1±2.9 mmHg 이었다. One-Way ANOVA 분석은 그룹들이 평균 ΔIOP와 잘 일치됨을 보여주었다(P>0.9). 비-OHT 망막과 비교하여, OHT 망막 중의 % 플루오로-금 표지된-RGC 손실(평균±SD)은 그룹 1, 2, 3, 4 및 5에 대하여 각각, 17.6±33.8, 34.8±42.7, 26.8±36.4, 21.6±21.7 및 22.9±33.1 이었다. mm2 당 계산한 FG-표지된 RGC는 양방 대응표본 t 검정 (two tailed paired-t tests)을 사용하여 각 그룹에 대하여 비-OHT와 OHT의 망막 간을 비교하였다. 그룹2 (비히클 국소; P=0.047)와 그룹4(0.25% 라퀴니모드 국소; P=0.033)는 비-OHT 눈과 비교하여 OHT 눈 중에서 더 적은 RGCs를 가졌다. 그룹3 (4% 라퀴니모드 국소; P=0.071) 과 그룹5(0.1% 라퀴니모드 경구; P=0.075)의 RGC 수는 OHT 와 비-OHT 눈 사이에서 통계적으로 상이하였다. 그러나, 그룹 1 (1% 라퀴니모드 국소; P=0.189)에서 OHT 와 비-OHT 눈 사이에 RGC 수에서 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 이것은 1%의 라퀴니모드의 매일 국소적 사용은 RGC에 대한 신경보호작용(neuroprotective)을 할 수 있는 것을 시사한다. 비-OHT (대조군) 눈 중의 시신경에 대하여, 평균 손상 등급(평균± SD)은 그룹 1, 2, 3, 4 및 5에 대하여 각각, 1.1 ± 0.1, 1.2±0.2, 1.2±0.2, 1.2 ± 0.3, 및 1.2±0.2이었다. OHT 눈 중의 시신경에 대하여, OHT 시신경에 대한 평균 손상 등급(평균± SD)은 그룹 1, 2, 3, 4 및 5에 대하여 각각, 2.5±1.3, 3.0± 1.6, 3.0± 1.5, 2.8± 1.3, 2.7 ± 1.5이다. 2차 분석에 따라, 손상 등급에 대한 평균은 양방 대응표본 t 검정을 사용하여 각 그룹에 대하여 비-OHT와 OHT 시신경 사이를 비교하였다. 손상 등급에 대한 평균은 모든 그룹에서 비-OHT 대조군 눈과 비교하여 OHT 눈에서 현저하게 더 높았다(P<0.05).
재료
테스트 물품: 라퀴니모드 나트륨은 실온에서 빛으로부터 보호되어 보관되었다.
대조군 물품: 0%의 라퀴니모드 나트륨은 냉장 보관 되었다.
동물
수량 및 종류: 본 연구 인용 및 특정 데이터-개요는 40 마리의 브라운 노르웨이 래트 (Rattus norvegicus)에 대하여 수집하였다. 래트는 OHT 모델로서 전통적으로 사용되어 왔고, 다른 승인된 대체물이 없다(비-동물 방법). 본 연구는 연구 종결 시 충분한 데이터를 입수할 수 있음을 보장하기 위하여 90마리의 동물로 개시되었다.
성별: 수컷
무게/연령 범위: 대략 271.2-366.4 gram/ 12주령 이상의 성체(adult) 래트로 0.1g 단위까지 칭량되었다.
절차
눈 및 경구 노출은 인간 노출 경로에 상응한다. 4개의 국소적 투여 그룹에 대하여, 테스트 및 대조 물품이 테스트 시스템의 한쪽 눈의 표면으로 국소적으로 적용되었다. 상기 테스트 물품은 다섯번째의 동물 그룹에 대하여 경구적으로 투여되었다.
테스트 및 대조군 물품의 제조
모든 테스트 및 대조군 물품은 하기 설명된 바와 같이 제조되었다. 하기에 기재된 제형에 대한 최종 부피는 200mL이지만 상기 제형은 각각의 제조에서 요구되는 부피로 비례하여 변화되었다. 국소적 적용을 위한 테스트 물품의 세 종류의 상이한 농도(0.25%, 1%, 및 4%) 및 경구 급식(oral gavage)을 위한 테스트 물품 (0.1%)이 매주 제조되었다. 국소적 적용을 위한 대조 물품은 또한 매주 제조되었다. 국소적 투여를 위한 상기 테스트 및 대조 물품들의 확인은 국소적 제형의 제조 후에 가려졌다.
LAQ 4.0% 국소적 제형 (40mg/mL의 LAQ)
물질 g/200mL 용액
라퀴니모드 나트륨 8.52(8g 라퀴니모드 산과 등량)
이염기성 인산 나트륨 7수화물
(sodium Phosphate Dibasic 7 Hydrate)		 2.497
단일염기성 인산 나트륨 1수화물
(Sodium Phosphate Monobasic Monohydrate)		 0.0942
히드록시 에틸 셀룰로오스 (HEC) HX 0.3
주입용 물 200mL로 용액을 제공하도록 요구되는 양
표 1의 과정:
1. 전체 과정은 황색 빛(yellow light) 또는 암(dark) 조건에서 수행된다.
2. 교반기를 포함하는 유리 용기 중에 175g (175mL)의 주입용 물을 칭량한다.
3. 단일 염기성 인산 나트륨 1수화물 및 이염기성 인산 나트륨 7수화물을 칭량하여 첨가하고 대략 5분 동안 교반한다. 맑은 투명 용액의 육안검사(visual inspection)에 의해 완전한 용해를 확인한다.
4. pH를 측정한다 (대략적으로 7.7-8.3).
5. 라퀴니모드 나트륨을 칭량하여 용액에 첨가한다. ~5mL의 물로 남아있는 라퀴니모드 나트륨으로부터 칭량 보우트 (weighing boat)를 헹구어 용액에 첨가한다. 대략 5분 동안 교반시키고, 맑은 투명 용액의 육안검사에 의해 완전한 용해를 확인한다.
6. 히드록시 에틸 셀룰로오스 HX를 칭량하여 첨가한다.
7. 대략 2시간 동안 교반한다.
8. 교반기를 제거하고, 상기 용액을 200mL 메스 플라스크에 첨가한다.
9. 주입용 물을 200mL가 될 때까지 첨가한다.
10. 대략 2분간 손으로 흔든다.
11. 적절한 용기 내로 옮긴다. 알루미늄 호일로 감싸서 상기 용액을 냉장 보관한다.
LAQ 1.0% 국소적 제형 (10mg/mL 의 LAQ)
물질 g/200mL 용액
라퀴니모드 나트륨 2.12 (2g 라퀴니모드 산과 등량)
이염기성 인산 나트륨 7수화물 2.497
단일염기성 인산 나트륨 1수화물 0.0942
히드록시 에틸 셀룰로오스 (HEC) HX 0.3
염화 나트륨 0.75
주입용 물 200mL로 용액을 제공하도록 요구되는 양
표 2 의 과정:
1. 전체 과정은 황색 빛 또는 암 조건에서 수행된다.
2. 교반기를 포함하는 유리 용기 중에 175g (175mL)의 주입용 물을 칭량한다.
3. 단일 염기성 인산 나트륨 1수화물 및 이염기성 인산 나트륨 7수화물을 칭량하여 첨가하고 대략 5분 동안 교반한다. 맑은 투명 용액의 육안검사에 의해 완전한 용해를 확인한다.
4. pH를 측정한다. (대략적으로 7.7-8.3).
5. 라퀴니모드 나트륨을 칭량하여 용액에 첨가한다. ~5mL의 물로 남아있는 라퀴니모드 나트륨으로부터 칭량 보우트를 헹구어 용액에 첨가한다. 대략 5분 동안 교반시키고, 맑은 투명 용액의 육안검사에 의해 완전한 용해를 확인한다.
6. 염화 나트륨을 칭량하여 용액에 첨가한다. 대략 2분간 교반한다. 맑은 투명 용액의 육안검사에 의해 완전한 용해를 확인한다.
7. 히드록시 에틸 셀룰로오스 HX를 칭량하여 첨가한다.
8. 대략 2시간 동안 교반한다.
9. 교반기를 제거하고, 상기 용액을 200mL 메스 플라스크에 첨가한다.
10. 주입용 물을 200mL가 될 때까지 첨가한다.
11. 대략 2분간 손으로 흔든다.
12. 적절한 용기 내로 옮긴다. 알루미늄 호일로 감싸서 상기 용액을 냉장 보관한다.
LAQ 0.25% 국소적 제형 (2.5mg/mL의 LAQ)
물질 g/200mL 용액
라퀴니모드 나트륨 0.54(0.5g 라퀴니모드 산과 등량)
이염기성 인산 나트륨 7수화물 2.497
단일염기성 인산 나트륨 1수화물 0.0942
히드록시 에틸 셀룰로오스 (HEC) HX 0.3
염화 나트륨 0.94
주입용 물 200mL로 용액을 제공하도록 요구되는 양
표 3 의 과정:
1. 전체 과정은 황색 빛 또는 암 조건에서 수행된다.
2. 교반기를 포함하는 유리 용기 중에 175g (175mL)의 주입용 물을 칭량한다.
3. 단일 염기성 인산 나트륨 1수화물 및 이염기성 인산 나트륨 7수화물을 칭량하여 첨가하고 대략 5분 동안 교반한다. 맑은 투명 용액의 육안검사에 의해 완전한 용해를 확인한다.
4. pH를 측정한다 (대략적으로 7.7-8.3).
5. 라퀴니모드 나트륨을 칭량하여 용액에 첨가한다. ~5mL의 물로 남아있는 라퀴니모드 나트륨으로부터 칭량 보우트를 헹구어 용액에 첨가한다. 대략 5분 동안 교반시키고, 맑은 투명 용액의 육안검사에 의해 완전한 용해를 확인한다.
6. 염화 나트륨을 칭량하여 용액에 첨가한다. 대략 2분간 교반한다. 맑은 투명 용액의 육안검사에 의해 완전한 용해를 확인한다.
7. 히드록시 에틸 셀룰로오스 HX를 칭량하여 첨가한다.
8. 대략 2시간 동안 교반한다.
9. 교반기를 제거하고, 상기 용액을 200mL 메스 플라스크에 첨가한다.
10. 주입용 물을 200mL가 될 때까지 첨가한다.
11. 대략 2분간 손으로 흔든다.
12. 적절한 용기 내로 옮긴다. 알루미늄 호일로 감싸서 상기 용액을 냉장 보관한다.
LAQ 0% 국소적 제형 (대조 물품)
물질 g/200mL 용액
이염기성 인산 나트륨 7수화물 2.497
단일염기성 인산 나트륨 1수화물 0.0942
히드록시 에틸 셀룰로오스 (HEC) HX 0.3
염화 나트륨 1
주입용 물 200mL로 용액을 제공하도록 요구되는 양
표 4의 과정:
1. 전체 과정은 황색 빛 또는 암 조건에서 수행된다.
2. 교반기를 포함하는 유리 용기 중에 175g (175mL)의 주입용 물을 칭량한다.
3. 단일 염기성 인산 나트륨 1수화물 및 이염기성 인산 나트륨 7수화물을 칭량하여 첨가하고 대략 5분 동안 교반한다. 맑은 투명 용액의 육안검사에 의해 완전한 용해를 확인한다.
4. pH를 측정한다 (대략적으로 7.7-8.3).
5. 염화 나트륨을 칭량하여 용액에 첨가한다. 대략 2분간 교반시킨다. 맑은 투명 용액의 육안검사에 의해 완전한 용해를 확인한다.
6. 히드록시 에틸 셀룰로오스 HX를 칭량하여 첨가한다.
7. 대략 2시간 동안 교반한다.
8. 교반기를 제거하고, 상기 용액을 200mL 메스 플라스크에 첨가한다.
9. 주입용 물을 200mL가 될 때까지 첨가한다.
10. 대략 2분간 손으로 흔든다.
11. 적절한 용기 내로 옮긴다.
LAQ 0.1% 경구 제형 (1.0mg/mL의 LAQ)
물질 g/200mL 용액
라퀴니모드 나트륨 0.2 (0.2g 라퀴니모드 산과 등량)
오토클레이브된 수돗물(Autoclaved Tap Water) 200mL로 용액을 제공하도록 요구되는 양
표 5의 과정:
1. 전체 과정은 황색 빛 또는 암 조건에서 수행된다.
2. 교반기를 포함하는 유리 용기 중에 150g (150mL)의 오토클레이브된 수돗물을 칭량한다.
3. 라퀴니모드 나트륨을 칭량하여 용액에 첨가한다. ~5mL의 물로 남아있는 라퀴니모드 나트륨으로부터 칭량 보우트를 헹구어 용액에 첨가한다. 대략 5분 동안 교반시키고, 맑은 투명 용액의 육안검사에 의해 완전한 용해를 확인한다.
4. 오토클레이브된 수돗물을 200mL가 될 때까지 첨가한다.
5. 대략 5분 동안 교반한다.
6. 적절한 앰버(amber)내로 옮긴다.
동물들의 복용- 전 투여 및 선택:
임상적 관찰은 하기 표 6에 따라 매일 수행되었다:
임상적 징후 및 관찰
관찰된 징후 관련된 계 (들)
호흡 호흡장애(복식호흡,헐떡임),무호흡, 청색증, 빈호흡, 비공 분비물(nostril dischages) 중추신경계(CNS), 폐순환계, 심장순환계
운동 활동 기면의 감소/증가
정향반사 상실(loss of righting),
감각상실(anaesthesia),강경증, 운동실조, 비정상적 보행 운동, 탈진, 떨림(tremors), 섬유속연축		 중추신경계, 체운동계(somatomotor), 감각계, 신경근계, 자율신경계
경련 간대성, 긴장성, 긴장-간대성, 질식성, 활모양강직 중추신경계, 근신경계, 자율신경계, 호흡계
반사 각막, 직립, 근육신전 (myotact), 빛, 놀람 반사 중추신경계, 감각계, 자율신경계, 근신경계
눈의 징후 눈물분비, 동공 축소, 동공 확대, 안구 돌출, 안검하수, 혼탁, 홍채염, 결막염, 혈루(chromodacryorrhea), 순막이완 자율신경계, 자극(irritation)
심장혈관계 징후 느린맥, 빈맥, 부정맥, 혈관확장, 혈관수축 중추신경계, 자율신경계, 심장순환계, 폐순환계
타액 분비 과다 자율신경계
입모 거친 털 자율신경계
무통증 반응의 감소 중추신경계, 감각계
근긴장도 근긴장저하, 과다근긴장 자율신경계
위장 물렁한 변, 설사, 구토, 이뇨, 적색뇨 중추신경계, 자율신경계, 감각계,위장운동(GI motility), 신장계
피부 부종, 홍반 세포손상, 자극
동물들은 복용 개시 이전 매주 칭량되었다. 래트의 무게가 측정된 첫번째 날이 연구 1일이고, 연구 개시 1주로 지정하였다.
안과적 검사:
연구를 위해 선택된 동물들은 시험 또는 대조 물품이 처음 투여되기 이전에 양쪽눈 모두 이상, 손상, 및 질환이 없는 것을 보장하기 위해 검사하였다. 양쪽 눈 모두 휴대용 슬릿 램프(hand held slit-lamp) 및 직상 검안경(direct ophthalmoscope), 또는 수술 현미경(surgical microscope)을 사용하여 표 7에 설명된 안구 병변 등급을 위한 분류 체계 및 표 8의 후안부 기록 등급에 따라 초기 복용량 투여 이전에 검사 되었고, 점수가 매겨졌고, 기록되었다. 후부 (posterior segment) 검사는 의식 상태에서 트로피카마이드(Tropicamide)의 국소적 적용 이후 또는 래트들이 이소플루레인(isoflorane) 흡입에 의해 마취된 이후에 수행되었다. 안구 자극(eye irritation), 안구 결함(ocular defects), 또는 기존의 각막 손상의 징후를 나타내지 않는 래트들만이 본 연구에서 사용되었다.
드레이즈와 맥도날드-섀덕 채점 시스템의 조합(Combined Draize and McDonald-Shadduck Scoring System)
결막(CONJUNCTIVA)
A. 붉음(REDNESS)/ 충혈(CONGESTION)
0 혈관 정상.
쉽게 관찰되는 눈꺼풀(palpebral) 및 연수(bulbar) 결막(conjunctivae)의 혈관의 연곽주변 충혈(perilimbal injection)없이 붉은 핑크색이 희게 보일 수 있음. (12:00 및 6:00 시 위치를 제외)
1 혈관이 뚜렷하게 정상 이상으로 충혈됨.
상기된 붉은 색이 주로 일부 연곽주변 충혈과 함께 눈꺼풀 결막(palpebral conjunctivae)에 국한되지만, 주로 4:00시 및 7:00시 및 11:00 시부터 1:00 시까지의 위치로부터, 눈의 하부 및 상부에 국한됨.
2*
Figure pct00001
 더욱 분산된 깊은 검붉은색, 각각의 혈관은 쉽게 식별되지 않음.
연곽주변 영역(perilimbal region)의 75%이상 둘레를 덮는 연곽주변 충혈을 동반하며 눈꺼풀 결막이 선명한 붉은 색임.
3*
Figure pct00002
 분산된 쇠고기 같은(beefy) 붉은색.
연수 및 눈꺼풀 결막 양쪽 모두가 어둡고 쇠고기 같은 붉은색이며, 뚜렷하게 연곽주변 충혈 및 결막 상에 점상출혈이 존재함. The
B. 결막 부종( CHEMOSIS ):
0 정상. 결막조직(conjunctival tissue)에 부기 없음.
1 정상 이상의 임의의 부기(순막 포함)
눈꺼풀 외전(eversion of the lids) 없는 정상이상의 부기(상부 눈꺼풀과 하부 눈꺼풀이 정상 눈에서와 같이 위치되는 것에 주목하여 쉽게 확인될 수 있음); 부기는 일반적으로 슬릿 램프 검사를 필요로 하는 내측 안각(inner canthus) 가까이에 위치한 하부 맹관(lower cul-de-sac)에서 시작됨.
2*
Figure pct00003
 부분적인 눈꺼풀 외전을 갖는 명백한 부기.
하부 및 상부 눈꺼풀의 정상 근사치의 오정렬(misalignment)을 수반하는 부기; 주로 상부 눈꺼풀에 국한되며, 눈꺼풀의 잘못된 근사치의 개시 단계는 상부 눈꺼풀의 부분적 외전에 의해 시작된다. 이 단계에서, 부기는 아래 맹관(lower cul-de-sac)에도 존재하긴 하지만, 주로 상부 눈꺼풀에 국한된다.
반쯤 감긴 눈꺼풀을 수반하는 부기.
3*
Figure pct00004
 상부 눈꺼풀 및 하부 눈꺼풀의 본질적으로 동등한(essentially equivalent) 부분적 외전을 수반하는 확실한 부기.
이것은 동물을 똑바로 쳐다보고 눈꺼풀의 위치에 주목하면 쉽게 확인할 수 있음; 만약 눈의 가장자리(eye margins)가 맞물리지 않는다면, 외전이 발생한 것임.
4*
Figure pct00005
 반쯤 감긴 것부터 완전히 감긴 눈꺼풀을 수반하는 부기.
상부 눈꺼풀의 외전은 확연하며, 하부 눈꺼풀의 외전은 비교적 덜 확연함.
눈꺼풀을 뒤당기고 연곽주변 영역을 관찰하기 어려움.
C. 분비물(DISCHARGE):
0 정상 또는 분비물 없음.
1 정상 과는 상이한 특정량 (정상 동물에서 내측 안각(inner canthus)에서 관찰되는 소량을 포함하지 않음)
정상 이상 및 눈의 내측 부위에 존재하는 분비물, 그러나 눈꺼풀이나 속눈썹 상은 아님. 만약 연구 시작 이전에 제거되지 않았다면, 내측 및 외측 안각(inner and outer canthus)의 소량은 무시할 수 있음.
2 눈꺼풀 및 눈꺼풀과 바로 인접한 속눈썹의 축축한 분비물. 분비물은 풍부하고, 쉽게 관찰되고, 속눈썹 주변의 눈꺼풀 상에서 모아졌다.
3 눈꺼풀 및 속눈썹 및 눈 주위의 상당한 영역의 축축한 분비물.
각막
D. 혼탁(OPACITY)-밀도의 정도 (판독을 위해 가장 밀도 높은 구역을 촬영)
0 궤양 또는 혼탁 없음.
정상 각막. 내피 표면 상에 선명한 회색 선 및 스트로마(stroma)에 대리석 유사 회색 외관(marble-like gray appearance)을 갖는 내피 표면 상에 선명한 회색 선을 갖는 것으로 세극등 (slit lamp)을 이용하여 나타남.
1* 혼탁 영역이 산발적이고 분산됨(정상 광택보다 약간 흐린 것 이외), 홍채의 세부적 모습이 명확히 보임. 일부 투명도의 손실. 세극등의 광학적 섹션을 이용하여 관찰된 것으로서 스트로마(stroma)의 전측(anterior) 1/2만이 관련됨. 일부 혼탁이 확산조명을 이용하여 쉽게 드러나지만,확산 조명을 이용하여 기저 구조들이 명확하게 보임
2*
Figure pct00006
 반투명한 구역들이 쉽게 발견됨, 홍채의 세부적 모습이 약간 불투명해짐. 투명도의 중간 손실. 전측 스트로마(anterior stroma)를 포함하는 이외에, 혼탁(cloudiness)이 내피로 향하는 전 경로로 확대됨. 스트로마는 대리석 유사 회색 외관을 상실하며, 균질한 흰색이 됨. 확산조명을 이용하여, 기저 구조들이 명확하게 보임
3*
Figure pct00007
 유백색(Opalescent)/ 진주빛(nacreous) 영역, 홍채의 세부적 모습이 보이지 않음, 동공의 크기가 거의 식별 불가능해짐.
스트로마의 전체 두께의 포함. 광학적 섹션을 이용하여, 내피 표면이 여전히 보임. 그러나, 확산 조명을 이용하여, 기저 구조는 거의 보이지 않음(관찰자가 여전히 플레어(flare), 홍채염(iritis)을 등급화 가능하고, 동공반응(pupillary response) 관찰 가능하며, 렌즈의 변화(lenticular change)를 주목하는 정도까지)
4*
Figure pct00008
 각막의 혼탁(Opaque cornea), 홍채는 혼탁을 통해 분간 불가능.
스트로마의 전체 두께의 포함. 광학적 섹션을 이용하여, 내피가 분명하게 보이지 않음. 확산 조명을 이용하여, 기저 구조는 보이지 않음. 혼탁은 방수 흐림(aqueous flare), 홍채염, 렌즈의 변화 및 동공 반응을 판단하고 등급화 할 수 있는 능력을 제거함.
E. 연관된 각막 영역(AREAS OF CORNEA INVOLVED):
0 혼탁이 없는 정상 각막
1 1/4 또는 그 미만, 0은 아님.
2 1/4 이상, 그러나 1/2 미만.
3* 1/2 이상, 그러나 3/4 미만.
4* 3/4 이상 에서 전체 영역(whole area) 까지.
F.형광염색( FRUORESCEIN STAINING):
0 형광 염색 없음.
1 작은 구역(small focus)에 국한된 약간의 형광염색. 확산 조명을 이용하여, 기저 구조가 쉽게 식별됨. 동공 가장자리의 윤곽은 마치 형광염색이 없는 것처럼 보임.
2 작은 구역에 국한된 중간 정도의 형광 염색. 일부 세부적 모습의 손실이 있을지라도, 확산 조명을 이용하여, 기저 구조가 명확하게 식별됨.
3 뚜렷한 형광 염색. 염색은 각막의 더 넓은 부분을 포함할 수 있음. 확산 조명을 이용하여, 기저 구조는 거의 보이지 않으나, 완전하게 그 흔적이 없어진 것은 아님.
4 완전한 형광 염색. 확산조명에서, 근본적 구조는 관찰 불가능함.
G. 각막 판누스 (CORNEA PANNUS ):
0 판누스 없음.
1 혈관신생(vascularization)이 존재하나 혈관은 아직 각막 둘레 전체로 침투되지는 않음. 국소적으로 혈관 침투가 일어난 곳도, 2mm 이상으로 침투되지는 않음.
2 각막 둘레 전체에 2mm 또는 이를 초과하여 혈관이 침투됨.
홍채(IRIS)
0 홍채 혈관의 어떠한 충혈도 없는 정상 홍채. 가끔 12:00에서 1:00 쯤 위치에서 동공 경계 가까이 및 6:00 및 7:00 쯤 위치에서 동공경계 가까이에서 지름 1-3mm 정도 되는 소영역에서 2차 및 3차 혈관이 약간 충혈될 수도 있음.
1*
Figure pct00009
 주름이 정상 이상, 충혈, 부기, 각막주위 충혈(이것들의 일부 또는 전부 또는 이들의 조합), 홍채는 아직 빛에 반응함(느린 반응은 양성). 2차 혈관에 최소의 충혈이 있으나, 3차에는 없음. 일반적으로, 균일하고, 1:00 또는 6:00 위치에서 더 강한 강도가 있을 수 있고, 3차 혈관은 상당히 충혈됨.
2*
Figure pct00010
 빛에 반응 없음, 출혈, 총 파괴(이것들의 일부 또는 전부). 3차 혈관에 최소 충혈 및 2차 혈관에서 최소 내지 중간 충혈.
3*
Figure pct00011
 2차 및 3차 혈관에서 홍채 스트로마의 약간의 부기를 수반하는 중간 정도 충혈(이것은 홍채 표면이 약간 주름진 외관을 부여하고, 보통 3:00 및 9:00 위치 가까이에서 가장 우세함).
4*
Figure pct00012
 2차 및 3차 혈관에서 홍채 스트로마의 뚜렷한 부기를 수반하는 뚜렷한 충혈. 홍채는 주름진 형태를 띄며; 전방(anterior chamber)에 출혈(충혈)을 수반할 수 있다.
방수 혼탁( AQUEOUS FLARE )
0 전방에 가시광선(visible light beam)의 부재 (틴달효과 없음)
1 틴달 효과가 거의 관측되지 않음. 가시광선의 세기는 세극광의 밀도 미만으로 렌즈를 통과함.
2 전방에서 틴달효과는 쉽게 관측됨; 가시광선의 세기는 세극광의 밀도와 같아 렌즈를 통과함.
3 전방에서 틴달효과는 쉽게 관측됨; 가시광선의 세기는 세극광의 세기 이상이므로 렌즈를 통과함.
동공 빛 반사(PUPILLARY LIGHT REFEX ):
0 정상 동공 빛 반사
1 느린 동공 빛 반사
2 동공 빛 반사 없음
렌즈(LENS)
0 정상
1 렌즈 혼탁의 존재는 설명되어야 하고 위치는 하기에 정의된 바와 같이 기재됨.
● 전낭(anterior capsule)
● 전낭하(anterior subcapsule)
● 전 피질(anterior cortical)
● 핵 (Nuclear)
● 후 피질(posterior cortical)
● 후낭하(posterior subcapsule)
● 후낭(posterior capsule)
*= 양성 반응(ISO)
Figure pct00013
= 양성 반응(OECD)
후안부 채점 등급표 (Ocular Posterior Segment Scoring Scale)
유리체(VITREOUS BODY)
0 정상, 유리체는 맑거나 투명함.
1 비정상, 유리체는 맑지 않거나 투명하지 않고, 균질한 겔이 후부 축 수정체 낭(posterior axial lens capsule), 후방(posterior chamber), 그리고 안저(ocular fundus)를 채우고 있다.
시신경 유두(OPTIC DISK)/시신경(OPTIC NERVE)
0 정상, 상기 시신경유두 및 시신경은 밝은 붉은색, 함몰 크기가 정상(함몰 대 유두 비율(cup-to-disc ratio)<0.2)이며, 가장자리의 정상 선명도이며, 부기, 출혈, 시신경 유두의 패임, 그리고 다른 비정상적 이상이 없음.
1 비정상, 시신경유두 및 시신경은 밝은 붉은색이 아니거나 함몰크기가 정상이 아니며(함몰 대 유두비율(cup-to-disc ratio)>0.2), 가장자리의 정상 선명도가 아니거나 또는 부기, 출혈, 시신경 유두의 패임, 그리고 다른 비정상적 이상을 가짐.
망막 혈관계(RETINAL BLOOD VASCULATURE )
0 정상, 망막의 동맥 및 정맥은 혈액으로 가득 차 있고, 출혈 및 삼출(exudation) 없이 정상화된 선명도를 유지함.
1 비정상, 망막의 동맥 및 정맥은 혈액으로 가득 차 있지 않고, 출혈 및 삼출이 수반되어 정상화된 선명도를 유지하지 못함.
망막 출혈, 삼출, 박리(RETINAL HEMORRHAGE, EXUDATION, AND DETACHMENT)
0 출혈 및/또는 삼출 및/또는 박리 없는 정상 망막`
1 망막의 출혈 및/또는 삼출 및/또는 박리가 ≤ 1/4 인 구역(≤ 1 quadrant area)
2 1/4 구역(1 quadrant area)< 망막의 출혈 및/또는 삼출 및/또는 박리가 ≤ 2/4 인 구역(2 quadrant area)
3 2/4 구역(2 quadrant area)< 망막의 출혈 및/또는 삼출 및/또는 박리가 ≤ 3/4 인 구역(3 quadrant area)
4 3/4 구역(3 quadrant area)< 망막의 출혈 및/또는 삼출 및/또는 박리가 ≤ 4/4 인 구역(4 quadrant area)
맥락막 출혈, 삼출, 박리( CHOROIDAL HEMORRHAGE, EXUDATION, AND DETACHMENT)
0 맥락막 출혈 및/또는 삼출 및/또는 박리가 없는 정상 맥락막
1 맥락막 출혈 및/또는 삼출 및/또는 박리가≤1/4 인 구역(≤ 1 quadrant area)
2 /4 구역(quadrant area)< 맥락막의 출혈 및/또는 삼출 및/또는 박리가 ≤ 2/4 인 구역(2 quadrant area)
3 2/4 구역(2 quadrant area)< 맥락막의 출혈 및/또는 삼출 및/또는 박리가 ≤ 3/4 인 구역(3 quadrant area)
4 /4 구역 (quadrant area)< 맥락막의 출혈 및/또는 삼출 및/또는 박리가 ≤ 4/4 인 구역(4 quadrant area)
안압(IOP) 측정:
IOP 측정의 기준선은 초기 용량 투여 이전으로 취한다. 국소적 마취의 적용 후(0.5% 푸로파라카인 HCl 점안액), 안압(IOP)은 래트의 양쪽눈을 Tono-pen Vet 안압계 (Reichert,inc.;Depew,NY)를 사용하여 의식이 있는 래트에 대하여 측정하였다. 각각의 눈으로부터 측정된 10회(10)의 IOP 측정값이 기록되었고 평균화 되었다. IOP 측정은 IOP 의 24시간 주기의 변동성(circadian variability)을 최소화 하기 위해 측정 시점을 걸쳐 동일한 시간에 취해졌다(예를 들어, 오전 10시와 오후 2시 사이).
용량 투여:
래트들을 5개의 그룹으로 나뉘었다. 각 그룹의 동물들은 이하 다섯 가지 물품 중 하나를 연구 동안 투여 받았다:
1. 대조군 비히클 국소용
2. 0.25% 라퀴니모드 국소용
3. 1% 라퀴니모드 국소용
4. 4% 라퀴니모드 국소용
5. 0.1% 라퀴니모드 경구용
국소적 투여:
래트들은 고안압증(OHT)이 유발된 왼쪽 눈의 표면에만 국소적으로 투여하였다. 조작되지 않은 오른쪽 눈은 대조군으로 사용되므로 물품을 투여하지 않았다.
국소적 투여는 눈금이 매겨진 미세피펫(calibrated micro-pipette)및 멸균한 팁(sterile tip)을 이용하여 왼쪽 눈의 표면에 투여되었다. 각각의 국소적 투여량의 부피는 10μL였다.
래트들은 매일 2회, 첫번째 HSI으로 복용이 시작된 때부터 안락사 될 때 까지 투여되었다. 매일 1차 복용은 대략적으로 오전 8시와 오전 9시 사이에 투여되었다. 매일 2차 복용은 대략적으로 오후 4시에서 오후 5시 사이에 투여되었다. 안락사된 날, 래트들은 대략적으로 아침, 오전 8시 및 오전 9시 사이에 한번만 투여되었다.
경구 복용:
래트들은 매일 경구로 대략적으로 오전 8시 및 오전 10시 사이에 투여되었고, 첫번째 HSI으로 복용이 시작된 때부터 안락사 될 때 까지 투여되었다. 마지막 복용일은 안락사된 날이 되었다. 각 경구 복용량의 부피는 1mL였다.
후-복용 절차:
만성적 고안압증(OHT)은 일주일 간격으로 왼쪽 눈에 수행되는 2회의 고장성 살린용액의 주입(hypertonic saline injection:HSI)에 의해 발생된다. 각각의 HSI은 래트들이 적합한 마취제를 이용하여 마취된 이후, 봉합사를 통과시켜 왼쪽 눈꺼풀이 열려있도록 고정시킨다. 국소마취 (예를 들어, 0.5% 푸로파라카인 HCl 점안액)는 국소적인 눈 수술에 적용하였다. 공막위정맥(episcleral veins)을 노출 시키기 위해 결막은 바나스 가위(Vannas scissors)로 절개되었다. 다른 공막위 정맥이 가로막히는 동안, 선택된 공막위정맥에 대하여 가로막힘 없는 통로를 제공하도록 홈이 있는 교합기의 고리(occluder ring)는 왼쪽눈에 맞춰 끼워졌다. 안압(IOP)을 상승시키기 위한 목적 및 방수(aqueous humor) 유출 경로를 흉터로 남기기 위하여 뽑아서 가공된 유리 바늘(pulled-glass needle)을 이용하여, 50-250μL 의 1.8M 고장성 살린용액이 노출된 공막위정맥에 주입되었다. 고리는 주입 이후 재빨리 제거되었다. 처리되지 않은 오른쪽 눈은 대조군으로 사용되었다. 각막 손상을 방지하기 위해 양쪽 눈에 안연고(ophthalmic oinment)를 도포하였다. 각각의 HSI 절차에서, 대략적으로 24시간 동안 수술후(post-operative) 고통을 적절히 처리하기 위하여 부프레노르핀(buprenorphine)을 피하 투여하였다. 임상적 관찰은 표6에서 설명한 바와 같이 매일 한번 이상 수행되었다.
빈사상태 및 죽은 동물:
동물들은 매일 한번 임상적 관찰의 부분으로서, 빈사(moribundity)/사망(mortality)여부를 파악하기 위해 관찰되었다. 빈사된 동물들은 없었다.
측정 및 기준:
안압(IOP) 측정은 일주일에 1번 2차 HSI의 일주일 후부터 시작하여 안락사될 때까지 취해졌다(총 5번의 측정). 국소적 마취 적용 후 (0.5% 푸로파라카인 HCl 점안액), 안압(IOP)은 래트의 양쪽눈을 Tono-pen Vet 안압계 (Reichert,inc.;Depew,NY)를 사용하여 의식이 있는 래트에 대하여 측정하였다. 각각의 눈으로부터 측정된 10회(10)의 IOP 측정값이 기록되었고 평균화 되었다. IOP 측정은 IOP 의 24시간 주기의 변동성(circadian variability)을 최소화 하기 위해 측정 시점을 걸쳐 동일한 시간에 취해졌다(예를 들어, 오전 10시와 오후 2시 사이).
안압(IOP) 측정은 다음과 같은 사항으로 평가 되었다: HSI 이후의 각각의 시점에서, IOP의 상승은 고안압증(OHT)이 발생된 왼쪽눈과 정상인 오른쪽 눈의 차이를 이용하여 계산되었다(ΔIOP). 5주간 HSI 이후(post-HSI)의 안압(IOP)측정의 ΔIOP는 평균화되었고, 각각 동물들에 대한 평균 ΔIOP로 구성되었다. 각각의 군에 대하여, 고안압증(OHT)이 유발된 눈에서 일관된 안압(IOP) 상승을 갖는 10마리의 동물들은 더 큰 풀(pool) 및 그룹으로부터 선택되었고, 이들은 ΔIOP의 평균값과 합치했다. 다른 동물들은 연구에서 제거되었고, 안락사 되었다. 각각의 IOP측정값이 고안압증(OHT)이 유발된 눈에서 ≥ 50mmHg가 아닌, 래트에 대하여 자료가 분석되고 기록되었다.
안과적 검사:
양쪽 눈은 2차 HSI의 일주일 후부터 안락사 된 날까지, 총 2회, 검사되고 채점되었다. 안과적 검사는 휴대용 슬릿 램프 및 직상 검안경, 또는 수술 현미경을 사용하여 표 7에 설명된 안구 병변 등급을 위한 분류 체계 및 표 8의 후안부 기록 등급 따라 수행되었다. 후부 (posterior segment) 검사는 의식 상태에서 트로피카마이드(Tropicamide)의 국소적 적용 이후 또는 래트들이 이소플루레인(isoflorane) 흡입에 의해 마취된 이후에 수행되었다.
플루오로 -금( FG ) 망막 신경절 세포( RGC ) 의 역 -표지 (Back-labeling):
대략적으로 안락사 일주일 이전, RGC는 역행성 추적자(retrograde tracer)인 FG로 표지되었다. 첫째, 동물들은 적절한 마취제를 통해 진정되었다. 입체 정위 장치를 이용하여, RGC는 각각의 반구(hemisphere)에 있는 상구(superior colliculus) 내에 2.5μL의 4% FG를 주입하여 역-표지 되었다. 래트들은 대략적으로 48시간 동안 수술 후(post-operative) 고통을 적절히 처리하기 위하여 부프레노르핀(buprenorphine)이 피하 투여 되었다.
동물들은 이산화탄소(CO2) 흡입에 의하여 제2차 HSI로부터 5주 후 안락사 되었다.
눈 및 시신경( ON ) 추출 및 과정:
눈은 시신경이 붙은 채로 즉시 적출되었다. ON 중심부에서 안구까지 약 2.0mm의 조각이 분리되었고, 시신경의 출처(orientation)를 표시하기 위해 조직 표지(tissue mark)로 레이블 되었다. 상기 ON 조각은 0.1M의 Na 카코딜산 완충액 중의 변형된 카르노프스키 고정액(karnovsky's fixative)에 놓여졌고, 4±2℃에서 하룻밤 동안 유지하였다. 다음날 ON 조각은 각각 0.1M의 Na 카코딜산 완충액 내에서 10분 이상씩 3번이상 세척되었고, 4±2℃에서 0.1M의 Na 카코딜산 완충액 내에 보관되었다. 표본이 수축 처리 기구로 옮겨진 후, 일주일 이내에, 상기 시신경은 플라스틱 삽입(plastic embedding)을 위하여 처리하였다: 0.1M의 Na 카코딜산 완충액 중의 2% 산화오스뮴 중에서 1.5 시간 이상 후고정(post-fixation) 이후, 시신경들(ONs)은 등급에탄올에 의한 탈수, 프로필렌 옥사이드 에서의 전이 및 프로필렌 옥사이드와 에폰의 혼합물에 의하여 침투되었다. 안구에서 약 2.0mm 떨어진 시신경(ON) 말단에서 박절기를 통해 1-5 μm-두께의 횡단면들을 얻었다. ON 섹션은 1% 톨루이딘 블루로 염색되었고, 덮개가 덮어졌다. 처리된 표본들은 회수되었다. 상기 ONs의 확인(identification)은 손상 분석 이전에 가려졌다. 상기 시신경 횡단면(ON cross-sections)들은 다음과 같이 광현미경검사를 통하여 분석되었다:
표9에 설명된 잘-확립된 등급 체계를 사용하여, 상기 ON 횡단면을 현미경 정성 분석에 의해 일정한 안압(IOP) 상승으로 인한 손상 효과가 평가되었다. 이 방법은 망막신경절 세포 산출량 (상기 ON) 전부의 손상 분석을 광현미경에 의하여 한 개의 절편에서 가능하게 하며, 특히 경미한 신경손상이 있는 경우 축삭(axons) 전부를 세는 것보다 더욱 민감하다. 일정한 IOP 상승은 시신경에서 변성(degenerating), 부푼 축삭(axons) 및 미엘린 수초(myelin sheath)의 붕괴를 일으킨다. 손상의 정도는 안압(IOP) 상승이 관측된 래트들의 손상패턴에 기초하여 광현미경 검사를 한 다음 평가된다.
시신경 손상에 대한 평가 등급
등급1(정상) 건강한 축삭을 가진 정상 시신경
등급2 (국소 손상) 미엘린 조직파편(myelin debris)을 가진 변성된 축삭은 밀도있게 염색되고, 국소적으로 나타남. 일부 축삭 부기가 존재함.
등급3 (국소적 부위에서 확산된 손상) 미엘린 조직파편을 가진 여러 변성된 축삭 및 축삭 부기가 국소적 구역에서 퍼져나감. 정상 축삭들이 여전히 우세함.
등급4 (넓게 확산된 손상; 변성 및 정상 축삭의 등량수) 미엘린 조직파편을 가진 여러 변성된 축삭 및 축삭부기가 신경 전체에 걸쳐 존재함. 대략적으로 같은 양의 정상 및 비정상 축삭이 존재함.
등급5 (넓게 확산된 손상; 변성된 축삭이 크게 우세함) 미엘린 조직파편을 가진 변성된 축삭 및 축삭 부기가 시신경에서 매우 우세하며, 심각한 경우 신경아교증(gliosis)을 수반함.
상기 눈들은 4±2℃에서 4% 파라포름알데히드(PFA) 고정액에 24시간 이상 고정되었다. 망막은 절개되었고 공초점 시각화(confocal visualization) 및 이미지화(imaging) 되기 위해 편평하게 전조직 표본(whole-mounted) 되었다. 망막의 편평한 표본들의 실제 확인은 공초점 이미지화 되기 이전에 가리워졌다. 망막 당 8개의 영역들은 공초점 현미경을 사용하여 이미지화 되었고, 각 영역의 상기 RGC는 다음과 같은 방법에 의해 계산되었다:
망막 이미지들은 공초점 형광 현미경 검사를 통해 평가되었다. x-축,y-축,z-축 의 3차원 조감도(view)는 FG로 레이블된 생육(viable) RGCs의 이미지를 얻기위한 이미지 분석 소프트웨어(Leica Confocal software)의 구체적인 시스템을 사용하여 설계되었고 처리되었다. 시신경(ON) 머리의 중심으로부터 약 1.5mm 및 2.75mm 떨어진 두개의 구역이 각각의 망막 사분면(retinal quadrant)(망막 당 8개의 구역)에서 선별되었고, 망막 신경절 세포 층의 연속적 이미지들은 공초점 현미경에 의해 얻어졌다. 상기 연속적 이미지의 2차원 최대 투사 이미지는 이미지분석 소프트웨어를 사용하여 생육 RGCs를 계산하기 위해 사용되었다. 하나의 이미지당 생육 RGCs의 수는 mm2으로 표현 되었다.
평가 기준
본 연구 결과는 살아있는 생명(in-life) 관찰 및 임의의 현미경 관찰의 관점에서 고려된다.
안압(IOP) 기준:
HSI 에 뒤이은 각각의 시점에 대하여, 상기 안압(IOP) 증가는 OHT를 갖는 왼쪽 눈과 정상인 오른쪽 눈의 정도 차이에 의해 계산되었다(ΔIOP). 5주간 후-HSI (post-HSI) IOP 측정의 ΔIOP 는 각 동물의 ΔIOP의 평균으로 평균화되고 구성되었다. 각각의 그룹에서, ΔIOP 평균과 일치하고, OHT 눈에서 일정한 안압(IOP) 상승을 갖는 10마리의 동물들이 더 큰 집단 및 그룹에서 선택되었다. 다른 동물들은 상기 연구에서 제거되어 안락사 되었다. OHT 눈에서 개별적 IOP 측정값이 ≥50 mmHg를 갖지 않는 래트들에 대한 자료들이 분석되고 기록되었다.
공초점 현미경에 의한 망막 이미지:
망막 이미지들은 공초점 형광 현미경 검사를 통해 평가되었다. x-축, y-축,z-축 의 3차원 조감도(view)는 FG로 레이블된 생육(viable) RGCs의 이미지를 얻기위한 이미지 분석 소프트웨어(Leica Confocal software)의 구체적인 시스템을 사용하여 설계되었고 처리되었다. 시신경(ON) 머리의 중심으로부터 약 1.5mm 및 2.75mm 떨어진 두개의 구역이 각각의 망막 사분면(retinal quadrant)(망막 당 8개의 구역)에서 선별되었고, 망막 신경절 세포 층의 연속적 이미지들은 공초점 현미경에 의해 얻어졌다. 상기 연속적 이미지의 2차원 최대 투사 이미지는 이미지분석 소프트웨어를 사용하여 생육 RGCs를 계산하기 위해 사용되었다. 하나의 이미지당 생육 RGCs의 수는 mm2으로 표현 되었다.
OHT 망막 중의 RGC 손실 퍼센트(%)는 하기의 식을 이용하여 동일한 동물의 비-OHT 망막 중의 RGC 수와 비교하여 계산되었다: (100-(100 x OHT/ 망막 당 비-OHT 평균 RGC 수)). 각각의 비-OHT 망막 중의 RGC 수는 그 동물에 대하여 100%로 간주되었다.
표9에 설명된 잘-확립된 등급 체계를 사용하여, 상기 ON 횡단면을 현미경 정성 분석에 의해 일정한 안압(IOP) 상승으로 인한 손상 효과가 평가되었다. 이 방법은 망막신경절 세포 산출량 (상기 ON) 전부의 손상 분석을 광현미경에 의하여 한 개의 절편에서 가능하게 하며, 특히 경미한 신경손상이 있는 경우 축삭(axons) 전부를 세는 것보다 더욱 민감하다. 일정한 IOP 상승은 시신경에서 변성(degenerating), 부푼 축삭(axons) 및 미엘린 수초(myelin sheath)의 붕괴를 일으킨다. 손상의 정도는 안압(IOP) 상승이 관측된 래트들의 손상패턴에 기초하여 광현미경 검사를 한 다음 평가된다.
데이터 분석:
초기의 One-Way ANOVA 은 그룹간 통계학적으로 유효한 차이를 해결하기 위해 사용되었다. 만약 통계학적 유의성이 존재한다면, 테스트 그룹의 데이터는 Dunnett's 다중비교검정을 이용하여 대조군의 데이터와 추가로 비교하였다. 이원변량분석(Two-Way ANOVA), 대응표본 t 검정 (paired-t-test), % 신경보호 계산이 또한 수행되었다. 우연에 의한 오차 (differences)의 확률이 5% 이거나 또는 그 미만 (p≤0.05; two-tailed)일 경우만이, 대조군과 테스트 동물 사이의 어떠한 차이가 통계적으로 유의하게 간주되었다. 통계적 분석은 미니탭(Minitab, Minitab.Inc, Stat College, PA.)을 이용하여 수행되었다. 어떠한 유의한 차이는 문헌 및 역사적 자료와 비교하여 생물학적 관련성을 위하여 더 평가되었다.
결과
% RGC 손실 : (100-(100 x OHT/ 망막 당 비-OHT 평균 RGC 수)
그룹 경로/ 라퀴니모드 비율 평균 % RGC 손실 SD % RGC 손실
1 국소/1% 17.6 33.8
2 국소/비히클 34.8 42.7
3 국소/4% 26.8 36.4
4 국소/0.25% 21.6 21.7
5 경구/0.1% 22.9 33.1
RGC= 망막 신경절 세포
OHT= 고안압증
SD= 표준편차
1. 각 프로토콜에서, 데이터는 OHT 눈 중에서, 각각의 IOP 측정값이 ≥50mmHg 이 아닌 40마리의 래트에 대하여 분석되고 기록되었다.
2. 체중: 그룹 1-5에서 40마리 래트의 체중 기준선의 범위가 연구 개시에서는 258.6-351.3 그램 이었다. 복용 당일 및 1차 HSI 에서, 모든 래트들의 체중 범위가 271.2-366.4 그램 이었다. One-Way ANOVA 는 상기 그룹의 체중은 복용 당일에 통계학적으로 차이가 없음을 나타낸다(P=0.957). 래트들은 안락사 당일에 체중이 271.4-349.3 그램이었다. 그룹들은 복용 시작일과 안락사 당일 사이의 체중 증가량이 다르지 않았다 (One-Way ANOVA; P=0.559).
3. 임상적 관찰: 동물들이 배정된 때인 상기 연구 시작 시점에서는 비정상적인 임상적 관찰이 없었다. HSI 수술 이후에, 모든 그룹에서 상기 수술된 눈의 부기, 결막의 부기 및 상기 수술된 눈의 공막/각막 변색이 관찰되었다. 플루오로-금이 뇌에 주입되는 수술 이후, 두개골의 털이 수술 이전에 제모되었고, 두개골의 피부는 수술이후 절개되고 봉합되었기 때문에 모든 그룹에서 털손실 및 피부 상처가 관측되었다. 이러한 관찰들은 예상된 것이며, 녹내장 모델 형성(HSI) 및 상기 플루오로-금 뇌 주입 수술과 관련된 것이었다. 상기 HSI 및 FG 주입 수술과 관련되지 않은 비정상적 임상적 관측은 그룹2 에서 한마리와 그룹5에서 한마리 동물의 털손실 및 그룹5 에서 2마리의 동물들의 피부 상처였다. 그룹2는 비히클 대조군 이므로, 이러한 비정상성은 우연적이며 테스트-물품과 관련되지 않은 것이었다.
4. IOP 측정 (mmHg): 본 연구에 포함된 어떤 동물들도 OHT 눈에서 개별적 IOP 측정값이 ≥50 mmHg를 갖지 않았다. ΔIOP 평균은 (OHT - 비-OHT)(평균 ± SD) 그룹 1,2,3,4, 및 5 에 대하여 각각, 9.1±2.2 mmHg , 9.1±2.6 mmHg, 9.3±2.7 mmHg, 9.2±1.5 mmHg 및 9.1±2.9 mmHg 값을 가졌다. One-Way ANOVA은 그룹들이 ΔIOP 평균값과 잘 합치됨을 보여주었다 (P>0.9)(도 1). FR-표지된 RGC를 갖는 망막은 대표적 이미지는 도 5a-5j에서 볼 수 있다. OHT 망막 중의 % FG-표지된 RGC 손실은 비-OHT 망막에 해당하는 것과 비교하여 표 10에 나타내었다. 비-OHT 망막과 비교하여, OHT 망막 중의 % RGC 손실 (평균±SD)은 그룹 1, 2, 3, 4 및 5에 대하여 각각, 17.6±33.8, 34.8±42.7, 26.8±36.4, 21.6±21.7 및 22.9±33.1 의 값을 가졌다(도 2).
5. FG -표지된 RGC 수: OHT 및 비-OHT (대조군) 눈 중의 RGC 수에 대한 그룹들 대비 (versus groups) 이원분산분석 (Two-Way ANOVA)은, 그룹 간 상호작용 대비 (versus group interaction) 유의적인 눈을 나타내지 않았고 (P=0.919), 그룹들은 OHT 및 비-OHT 눈 중의 RGC 수가 다르지 않음을 나타낸다(도 3). 2차 분석으로서, mm2 당 FG-표지된 RGC 수는 대응표본 t 검정(양방(two-tailed))을 사용하여 각 그룹에 대해 비-OHT와 OHT 망막 사이를 비교하였다. 그룹 2(비히클 국소;P=0.047) 및 그룹 4 (0.25% 라퀴니모드 국소;P=0.033)는 비-OHT 눈에 비해 OHT 눈에서 더 적은 RGCs 수를 가졌다. 그룹 3 (4% 라퀴니모드 국소;P=0.071) 및 그룹 5(0.1% 라퀴니모드 경구; P=0.075) 중의 RGCs 수의 경우 OHT과 비-OHT 눈 사이에 통계학적으로 미미한 차이가 있었다. 그러나, 그룹 1(1% 라퀴니모드 국소)에서는, OHT 과 비-OHT 눈 사이에 통계학적으로 현저한 차이가 없었다(P=0.189). 이것은 매일 1%의 라퀴니모드를 국소 적용하는 것은 RGC의 신경보호를 할 수 있음을 시사한다.
6. 시신경 (ON) 손상 등급: 비-OHT 눈에 대해, 평균 ON 손상 등급(평균± SD)은 그룹 1,2,3,4 및 5 각각이, 1.1 ± 0.1, 1.2±0.2, 1.2±0.2, 1.2 ± 0.3, 및 1.2±0.2의 값을 가졌다. OHT 시신경에 대해, 평균 손상 등급(평균± SD), 은 그룹 1,2,3,4, 및 5 각각이, 2.5±1.3, 3.0± 1.6, 3.0± 1.5, 2.8± 1.3 및 2.7 ± 1.5의 값을 가졌다. OHT 및 비-OHT (대조군) 눈 중의 평균 ON 손상 등급에 대한 그룹들 대비 (versus groups) 이원분산분석 (Two-Way ANOVA)은, 그룹 간 상호작용 대비 (versus group interaction) 유의적인 눈을 나타내지 않았고 (P=0.98), 그룹들은 OHT 및 비-OHT 시신경 중의 손상이 다르지 않음을 나타낸다(도 4). 2차 분석으로서, 평균 ON 손상 등급은 각 그룹별로 양방 대응표본 t 검정을 사용하여 비-OHT와 OHT 사이의 시신경을 비교하였다. 평균 ON 손상 등급은 모든 그룹에서 비-OHT 대조군 눈에 비교하여 OHT 눈에서 현저하게 더 높았다(P<0.05).
7. 안구 검사 (Ophthalmic Examinations:OEs ): 처음 투여 이전에 안구 검사 기준선에서, 안구 이상은 상기 연구에 포함된 임의의 동물의 양쪽 눈에서 관찰되지 않았다. 후-복용(post-dose) 안구 검사 (OEs) 동안, 비-OHT 눈 중의 임의의 동물에서 안구 문제가 관찰되지 않았다. 반면, OHT 된 눈에서는 약간의 이상이 관찰되었는데, 이는 모든 그룹에서 녹내장-모델 형성 절차(공막위 정맥에 고장성 살린 주입(hypertonic saline injection) 수술)로 인한 것이었다. 이러한 이상들은 심각하지는 않은 결막에 울혈 및 결막부종(부기), 심각하지 않은 각막혼탁, 동공확장 제제인 트로피카마이드(tropicamide)의 적용 후 동공의 충분한 확장 부족, 수정체의 약한 혼탁 및 OHT 발생한 눈의 수정체의 앞에 부유하는 홍채 색소의 존재 등을 포함했다. OHT 발생한 눈에서 HSI 이후 안구 진찰소견은 모든 그룹에서 유사한 증상으로 관찰되었고, 시험물질 관련된 것은 아니었다.
결론
본 연구는 대략적으로 6주간 진행된 5개 그룹의 매일 투여와 관련된 것이다:그룹1(1% 라퀴니모드 국소적), 그룹2(비히클 국소적), 그룹3(4% 라퀴니모드 국소적), 그룹4(0.25% 라퀴니모드 국소적), 그룹5(0.1% 라퀴니모드 국소적). 그룹 1의 RGC 수에 대한 상기 분석은 1% 라퀴니모드의 매일 국소적 투여에 따른 신경보호 작용에 대한 경향을 시사한다.
실시예 2: 녹내장을 앓는 환자의 치료에 관한 라퀴니모드의 효과의 평가
주기적인(예를 들면, 매일 또는 매일 두번) 라퀴니모드의 투여(국소적 또는 경구투여)는 녹내장을 앓는 인간 환자 치료에 효과적이다. 주기적인(예를 들면, 매일 또는 매일 두번) 라퀴니모드의 투여(경구 또는 국소적)는 상기 대상의 녹내장-관련된 증상을 완화시키는데 효과적이다.
본 명세서에 설명된 바와 같은 라퀴니모드 조성물은 전신적으로 또는 국소적으로 녹내장으로 고통받는 대상의 눈에 투여된다. 상기 조성물의 투여는 녹내장으로 고통받는 상기 대상을 치료하는데 효과적이다. 상기조성물의 투여는 상기 대상의 녹내장-관련된 증상을 완화시키는데 효과적이다. 상기 조성물의 투여는 또한 상기 대상의 안압을 감소시키는데 효과적이다. 상기 조성물의 투여는 RGC 손상 및/또는 RGC 손실을 완화시키는데 효과적이고, 상기 대상의 RGC 생존력을 증진시키는데 효과적이다.
참고문헌:
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017

Claims (71)

  1. 녹내장을 앓고 있는 대상의 치료 방법으로서,
    상기 치료 방법은 상기 대상을 치료하는데 효과적인 양의 라퀴니모드를 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 라퀴니모드의 투여는 상기 대상에서의 녹내장의 증상을 감소시키거나 억제하는데 효과적인, 치료 방법.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 증상은 망막 신경절 세포의 손상, 망막 신경절 세포의 손실, 또는 안압의 상승인, 치료 방법.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, 라퀴니모드는 라퀴니모드 나트륨인, 치료 방법.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, 라퀴니모드 투여 경로는 안구 내, 눈 주위, 안구, 경구, 전신 또는 국소인, 치료 방법.
  6. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서, 라퀴니모드는 에어로졸, 흡입성 분말, 주사제 (injectable), 액체, 젤, 고체, 캡슐 또는 정제의 형태로 투여되는, 치료 방법.
  7. 청구항 6에 있어서, 액체 또는 젤 중의 라퀴니모드의 농도는 5 내지 100 mg/ml 용액, 20 내지 100 mg/ml 용액, 10 내지 15 mg/ml 용액, 또는 20 내지 50 mg/ml 용액인, 치료 방법.
  8. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서, 라퀴니모드는 주기적으로 투여되는, 치료 방법.
  9. 청구항 8에 있어서, 라퀴니모드는 매일 투여되는, 치료 방법.
  10. 청구항 8에 있어서, 라퀴니모드는 1일 1회보다 더 자주 또는 1일 1회보다 덜 자주 투여되는, 치료 방법.
  11. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 라퀴니모드의 양은 0.2mg/일 이상 및/또는 0.6mg/일 미만인, 치료 방법.
  12. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 라퀴니모드의 양은 0.03-600mg/일, 0.1-40.0 mg/일, 0.1-2.5 mg/일, 0.25-0.2 mg/일, 0.5-1.2 mg/일, 0.25 mg/일, 0.3 mg/일, 0.5 mg/일, 0.6 mg/일, 1.0 mg/일, 1.2 mg/일, 1.5 mg/일 또는 2.0 mg/일인, 치료 방법.
  13. 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 라퀴니모드의 양은 투여 당 0.05-4.0 mg, 투여 당 0.05-2.0 mg, 투여 당 0.2-4.0 mg, 투여 당 0.2-2.0 mg, 투여 당 약 0.1 mg, 또는 투여 당 약 0.5 mg인, 치료 방법.
  14. 청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 있어서, 녹내장의 치료를 위한 제2 제제의 투여를 더 포함하는, 치료 방법.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 제2 제제는 β-아드레날린 길항제, 아드레날린 작용제 (adrenergic agonist), 부교감신경흥분제, 프로스타글란딘-유사 유사체 (prostaglandin-like analog), 또는 탄산탈수효소억제제 (carbonic anhydrase inhibitor)인, 치료 방법.
  16. 청구항 8 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 있어서, 라퀴니모드의 주기적 투여는 3일 이상, 30일 초과, 42일 초과, 8주 또는 그 이상, 12주 이상, 24주 이상, 24주 초과, 또는 6개월 또는 그 이상 계속되는, 치료 방법.
  17. 청구항 1 내지 청구항 16 중 어느 한 항에 있어서, 대상은 인간 환자인, 치료 방법.
  18. 망막 신경절 세포의 손실 또는 망막 신경절 세포의 손상으로 고통 받는 대상의 치료 방법, 또는 대상에서 망막 신경절 세포의 손실 또는 손상을 감소시키는 방법으로서,
    상기 방법은 상기 대상에서 망막 신경절 세포의 손실 또는 망막 신경절 세포의 손상을 감소시키는데 효과적인 양의 라퀴니모드를 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  19. 안압의 상승으로 고통 받는 대상의 치료 방법, 또는 대상에서 안압을 감소시키는 방법으로서,
    상기 방법은 상기 대상에서 안압을 감소시키는데 효과적인 양의 라퀴니모드를 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  20. a) 일정량의 라퀴니모드를 포함하는 약제학적 조성물; 및
    b) 녹내장을 앓고 있는 대상을 치료하기 위해 상기 약제학적 조성물을 사용하기 위한 지침서
    를 포함하는 패키지.
  21. 청구항 20에 있어서, 상기 패키지는 녹내장의 치료를 위한 일정량의 제 2 제제를 포함하는 제2 약제학적 조성물을 포함하는, 패키지.
  22. 청구항 21에 있어서, 상기 제2 제제는 β-아드레날린 길항제, 아드레날린 작용제 (adrenergic agonist), 부교감신경흥분제, 프로스타글란딘-유사 유사체 (prostaglandin-like analog), 또는 탄산탈수효소억제제 (carbonic anhydrase inhibitor)인, 패키지.
  23. 청구항 20 내지 청구항 22 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물은 에어로졸, 흡입성 분말, 주사제 (injectable), 액체, 젤, 고체, 캡슐 또는 정제의 형태인, 패키지.
  24. 청구항 23에 있어서, 액체 또는 젤 중의 라퀴니모드의 농도는 5 내지 100 mg/ml 용액, 20 내지 100 mg/ml 용액, 10 내지 15 mg/ml 용액 또는 20 내지 50 mg/ml 용액인, 패키지.
  25. 청구항 23에 있어서, 정제는 산소가 코어에 접촉하는 것을 억제하는 코팅으로 코팅되는, 패키지.
  26. 청구항 25에 있어서, 코팅은 셀룰로오스계 폴리머, 점착감소제 (detackifier), 광택 증진제 (gloss enhancer), 또는 안료를 포함하는, 패키지.
  27. 청구항 20 내지 청구항 26 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물은 만니톨, 알칼리화제, 산화 환원제, 윤활제, 충전제 및/또는 건조제를 더 포함하는, 패키지.
  28. 청구항 27에 있어서, 알칼리화제는 메글루민인, 패키지.
  29. 청구항 20 내지 청구항 27 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물은 안정하며 알칼리화제 또는 산화 환원제가 없고, 바람직하게는 약제학적 조성물은 알칼리화제가 없고, 산화 환원제가 없는, 패키지.
  30. 청구항 20 내지 청구항 29 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물은 안정하며 붕해제가 없는, 패키지.
  31. 청구항 27에 있어서, 윤활제는 고형 입자로 약제학적 조성물 내에서 존재하는, 패키지.
  32. 청구항 27 또는 청구항 31에 있어서, 윤활제는 스테아릴푸마르산 나트륨 또는 스테아르산 마그네슘인, 패키지.
  33. 청구항 27에 있어서, 충전제는 고형 입자로 약제학적 조성물 내에서 존재하는, 패키지.
  34. 청구항 27 또는 청구항 33에 있어서, 충전제는 락토오스, 락토오스 일수화물, 전분, 이소말트, 만니톨, 전분 글리콜산 나트륨, 소르비톨, 분무 건조 락토오스, 무수 락토오스, 또는 이들의 조합인, 패키지.
  35. 청구항 27에 있어서, 건조제는 실리카 겔인, 패키지.
  36. 청구항 20 내지 청구항 35 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물은 안정하며 4% 이하의 수분 함량을 갖는, 패키지.
  37. 청구항 20 내지 청구항 36 중 어느 한 항에 있어서, 라퀴니모드는 고형 입자로 약제학적 조성물 내에서 존재하는, 패키지.
  38. 청구항 20 내지 청구항 37 중 어느 한 항에 있어서, 패키지는 리터 당 15 mg/일 이하의 투습성을 갖는 밀봉된 포장 또는 0.005 mg/일 이하의 최대 투습성을 갖는 블리스터 팩인, 패키지.
  39. 청구항 38에 있어서, 밀봉된 패키지는 병 (bottle)이거나 또는 HDPE 병을 포함하며, 바람직하게는 상기 병은 열 유도 라이너 (heat induction liner)로 닫히는, 패키지.
  40. 청구항 38 또는 청구항 39에 있어서, 밀봉된 패키지는 산소 흡수제를 포함하며, 산소 흡수제는 바람직하게는 철 (iron)인, 패키지.
  41. 청구항 20 내지 청구항 40 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물 중 라퀴니모드의 양은 0.2mg 이상, 0.6 mg 미만, 0.1-40.0 mg, 0.03-600 mg, 0.1-2.5 mg, 0.25-2.0 mg, 0.5-1.2 mg, 0.25 mg, 0.3 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 1.0 mg, 1.2 mg, 1.5 mg, 또는 2.0 mg인, 패키지.
  42. 청구항 20 내지 청구항 41 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물은 0.05-4.0 mg, 0.05-2.0 mg, 0.2-4.0 mg, 0.2-2.0 mg, 약 0.1 mg, 또는 약 0.5 mg의 라퀴니모드의 단위 용량 (unit doses)을 포함하는, 패키지.
  43. 청구항 20 내지 청구항 42 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물은 안구 내, 눈 주위, 안구, 경구, 전신 또는 국소 투여를 위하여 제형화되는, 패키지.
  44. 청구항 20 내지 청구항 43 중 어느 한 항에 있어서, 상기 패키지는 녹내장을 앓고 있는 대상을 치료하는데 사용하기 위한, 패키지.
  45. 녹내장을 앓고 있는 대상으로의 분배(dispensing), 또는 분배에서의 사용을 위한 치료 패키지로서,
    a) 하나 이상의 단위 용량으로서, 이러한 각각의 단위 용량은 이의 일정량의 라퀴니모드를 포함하고, 상기 단위 용량에 있어서 일정량의 상기 라퀴니모드는 상기 대상에게 투여할 때, 상기 대상을 치료하는데 효과적인, 상기 하나 이상의 단위 용량,
    b) 이를 위한 완성된 약제학적 용기로서, 상기 용기는 상기 단위 용량 또는 단위 용량들을 포함하고, 상기 대상의 치료에서의 상기 패키지의 사용에 관한 표지를 추가로 포함 또는 구비하는, 상기 완성된 약제학적 용기
    를 포함하는, 치료 패키지.
  46. 청구항 45에 있어서, 상기 패키지는 녹내장의 치료를 위한 일정량의 제 2 제제를 포함하는 제2 약제학적 조성물을 포함하는, 치료 패키지.
  47. 청구항 46에 있어서, 상기 제2 제제는 β-아드레날린 길항제, 아드레날린 작용제, 부교감신경흥분제, 프로스타글란딘-유사 유사체, 또는 탄산탈수효소억제제인, 치료 패키지.
  48. 녹내장을 앓고 있는 대상을 치료하는데 사용하기 위한 일정량의 라퀴니모드를 포함하는, 약제학적 조성물.
  49. 청구항 48에 있어서, 녹내장의 치료를 위한 일정량의 제 2 제제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  50. 청구항 49에 있어서, 상기 제2 제제는 β-아드레날린 길항제, 아드레날린 작용제, 부교감신경흥분제, 프로스타글란딘-유사 유사체, 또는 탄산탈수효소억제제인, 약제학적 조성물
  51. 청구항 48 내지 청구항 50 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 에어로졸, 흡입성 분말, 주사제, 액체, 젤, 고체, 캡슐 또는 정제의 형태인, 약제학적 조성물.
  52. 청구항 51에 있어서, 액체 또는 젤 중의 라퀴니모드의 농도는 5 내지 100 mg/ml 용액, 20 내지 100 mg/ml 용액, 10 내지 15 mg/ml 용액, 또는 20 내지 50 mg/ml 용액인, 약제학적 조성물.
  53. 청구항 51에 있어서, 0.2mg 이상의 라퀴니모드를 용액 중에 포함하는 10μL의 약제학적 수용액의 단위 용량을 포함하는, 약제학적 조성물.
  54. 청구항 48 내지 청구항 53 중 어느 한 항에 있어서, 라퀴니모드는 라퀴니모드 나트륨인, 약제학적 조성물.
  55. 청구항 51에 있어서, 정제는 산소가 코어에 접촉하는 것을 억제하는 코팅으로 코팅되는, 약제학적 조성물.
  56. 청구항 55에 있어서, 코팅은 셀룰로오스계 폴리머, 점착감소제, 광택 증진제, 또는 안료를 포함하는, 약제학적 조성물.
  57. 청구항 48 내지 청구항 56 중 어느 한 항에 있어서, 만니톨, 알칼리화제, 산화 환원제, 윤활제, 및/또는 충전제를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  58. 청구항 57에 있어서, 알칼리화제는 메글루민인, 약제학적 조성물.
  59. 청구항 48 내지 청구항 57 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물은 알칼리화제 또는 산화 환원제가 없고, 바람직하게는 약제학적 조성물은 알칼리화제가 없고 산화 환원제가 없는, 약제학적 조성물.
  60. 청구항 48 내지 청구항 59 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 안정하며 붕해제가 없는, 약제학적 조성물.
  61. 청구항 57에 있어서, 상기 윤활제는 고형 입자로 약제학적 조성물 내에서 존재하는, 약제학적 조성물.
  62. 청구항 57 또는 청구항 61에 있어서, 윤활제는 스테아릴푸마르산 나트륨 또는 스테아르산 마그네슘인, 약제학적 조성물.
  63. 청구항 57에 있어서, 충전제는 고형 입자로 약제학적 조성물 내에서 존재하는, 약제학적 조성물.
  64. 청구항 57 또는 청구항 63에 있어서, 충전제는 락토오스, 락토오스 일수화물, 전분, 이소말트, 만니톨, 전분 글리콜산 나트륨, 소르비톨, 분무 건조 락토오스, 무수 락토오스, 또는 이들의 조합인, 약제학적 조성물.
  65. 청구항 48 내지 청구항 64 중 어느 한 항에 있어서, 라퀴니모드의 양은 0.2mg 이상, 0.6 mg 미만, 0.1-40.0 mg, 0.03-600 mg, 0.1-2.5 mg, 0.25-2.0 mg, 0.5-1.2 mg, 0.25 mg, 0.3 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 1.0 mg, 1.2 mg, 1.5 mg, 또는 2.0 mg인, 약제학적 조성물.
  66. 청구항 48 내지 청구항 65 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물은 0.05-4.0 mg, 0.05-2.0 mg, 0.2-4.0 mg, 0.2-2.0 mg, 약 0.1 mg, 또는 약 0.5 mg의 라퀴니모드의 단위 용량을 포함하는, 약제학적 조성물.
  67. 청구항 48 내지 청구항 66 중 어느 한 항에 있어서, 안구 내, 눈 주위, 안구, 경구, 전신 또는 국소 투여를 위하여 제형화되는, 약제학적 조성물.
  68. 청구항 48 내지 청구항 67 중 어느 한 항에 있어서, 녹내장을 앓고 있는 대상을 치료하는데 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  69. 녹내장을 앓고 있는 대상을 치료하는데 유용한, 단위 용량 형태의 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은 일정량의 라퀴니모드를 포함하고; 상기 조성물에서 일정량의 상기 라퀴니모드는, 상기 조성물의 상기 단위 용량 형태의 하나 이상을 상기 대상에게 투여할 때, 대상을 치료하는데 효과적인, 약제학적 조성물.
  70. a) 청구항 48 내지 청구항 69 중 어느 한 항에 기재된 약제학적 조성물;
    b) 녹내장을 앓고 있는 대상을 치료하기 위해 상기 약제학적 조성물을 사용하기 위한 지침서,
    를 포함하는 패키지.
  71. 녹내장을 앓고 있는 대상을 치료하는데 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 라퀴니모드.
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