JP5107053B2 - 急性腎不全の予防または治療剤 - Google Patents
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Description
本発明は、ＡＲＩとして知られているヒダントイン誘導体の新しい医薬用途に関するものである。
外傷、熱傷、膵炎、敗血症、又は感染症による全身性炎症反応症候群、播種性血管内凝固症候群、多臓器不全、末梢性動脈閉塞症、閉塞性動脈硬化症、及びクラッシュ症候群は、炎症性の疾患であり、炎症性サイトカイン血症の持続、重症化により、虚血性の循環障害を惹起する。その結果、重要臓器の障害、組織傷害が起こり、急性腎不全を惹起する。即ち、前記疾患は、生命予後に関わり、現在も患者のＱＯＬを著しく損なうとともに、非常に高い死亡率を示す疾患として恐れられている。重症化したこれらに対する治療は、炎症性サイトカインの産生抑制を目的とした大量ステロイド療法、全身の末梢循環の改善を目的とした抗凝固療法などの薬物療法、あるいは病因物質の除去などを目的とした急性血液浄化療法、持続的腎補助療法、血漿交換が行われている。しかしながら、依然として患者の予後、生命予後を改善する治療法はなく、死亡率が高い。
また、肝硬変など末期臓器不全患者に対する治療法として、肝移植など臓器移植が国際的に行われるようになったが、移植後の術後管理が重要な問題となっている。その中で、種々の免疫抑制剤の登場で移植成績の向上がはかられている。しかし、例えば、肝移植においては移植後の阻血後再灌流によって急性腎不全を発症することがあり、血液透析を要する頻度は2-21％で、透析症例の死亡率は高いといわれている。
これらのことから、外傷、熱傷、膵炎、敗血症、又は感染症による全身性炎症反応症候群、播種性血管内凝固症候群、多臓器不全、末梢性動脈閉塞症、閉塞性動脈硬化症、クラッシュ症候群などの持続又は重症化によって起こる急性腎不全に対する有効かつ安全な薬剤の登場が切望されている。また、臓器移植においても、臓器移植後の合併症である急性腎不全の発症を予防又は軽減する薬剤の登場が待たれている。
本出願人において発見された(2S,4S)-6-フルオロ-2’,5’-ジオキソスピロ[クロマン-4,4’-イミダゾリジン]-2-カルボキサミド （一般名：フィダレスタット、治験番号：ＳＮＫ−８６０）は、強力なアルドース還元酵素阻害作用を有し、長期間にわたる服用でも高い安全性を有する化合物として、糖尿病性神経障害を対象に開発が進められている。
(2S,4S)-6-フルオロ-2’,5’-ジオキソスピロ[クロマン-4,4’-イミダゾリジン]-2-カルボキサミドを含むヒダントイン誘導体については、特開昭６１−２００９９１に糖尿病性神経障害に対する用途が、特開平４−１７３７９１には循環器系疾患に対する用途が、特開平６−１３５９６８には老化に伴う諸疾患に対する用途が、特開平７−２４２５４７には糖尿病性単純網膜症に対する用途が、特開平８−２３１５４９には糖尿病性角膜症に対する用途が、ＷＯ２００５／０７２０６６には糖尿病黄斑症に対する用途が、ＷＯ２００５／０７９７９２には重症糖尿病網膜症に対する用途が記載されている。しかしながら、急性腎不全の予防又は治療剤の用途について、ヒダントイン誘導体の有効性は報告されていない。
本発明は、以上のような背景を考慮してなされたものであり、急性腎不全の予防又は治療剤を提供することを課題とする。本発明は、特に、外傷、熱傷、膵炎、敗血症、若しくは感染症による全身性炎症反応症候群、播種性血管内凝固症候群、多臓器不全、末梢性動脈閉塞症、閉塞性動脈硬化症、クラッシュ症候群、又は臓器移植後の合併症などの持続又は重症化等によって起こる急性腎不全に有効な医薬の提供を課題とするものである。
本発明者らはまず、急性腎不全の実験モデルを開発した（以下、本実験モデルという）。本実験モデル動物においては、血中のCK（クレアチンキナーゼ）、BUN（尿素窒素）、クレアチニンが著名に上昇し、臨床的に腎透析が必要な急性腎不全状態を呈した。次に、本発明者らは、ヒダントイン誘導体の有効性を明らかにする目的で、本実験モデルを用いて、(2S,4S)-6-フルオロ-2’,5’-ジオキソスピロ[クロマン-4,4’-イミダゾリジン]-2-カルボキサミド（一般名：フィダレスタット）を評価した。その結果、フィダレスタット投与群（虚血再灌流フィダレスタット投与群）では、血中CK、ＢＵＮ、クレアチニンの上昇を抑制、急性腎不全の発症を完全に抑制することが判明した。
即ち、本発明は、下記の一般式で記載されるヒダントイン誘導体を有効成分とする、急性腎不全に対する予防又は治療剤である。ヒダントイン誘導体としては、(2S,4S)-6-フルオロ-2’,5’-ジオキソスピロ[クロマン-4,4’-イミダゾリジン]-2-カルボキサミドが好ましい。
（式中、Ｘはハロゲン原子又は水素原子を意味し、R1、R2は、それぞれ独立して水素原子又は置換されていてもよいC1-6アルキル基を示すか、或いはR1とR2と付け根の窒素原子と共に又は更に他の窒素原子若しくは酸素原子と共に形成する５〜６員の複素環を示す。尚、Ｘのハロゲン原子はフッ素原子が好ましい。また、C1-6アルキル基としてはC1-3アルキル基が好ましく、中でもメチル基が好ましい。）
急性腎不全としては、例えば、虚血又は虚血再灌流に起因するものが挙げられる。即ち、外傷、熱傷、膵炎、敗血症、若しくは感染症による全身性炎症反応症候群、播種性血管内凝固症候群、多臓器不全、末梢性動脈閉塞症、閉塞性動脈硬化症、クラッシュ症候群、又は臓器移植後の合併症などの持続又は重症化によって起こるものを例示することができる。
本発明は、急性腎不全、特に、虚血又は虚血再灌流に起因する急性腎不全、即ち、外傷、熱傷、膵炎、敗血症、若しくは感染症による全身性炎症反応症候群、播種性血管内凝固症候群、多臓器不全、末梢性動脈閉塞症、閉塞性動脈硬化症、クラッシュ症候群、又は臓器移植後の合併症などの持続又は重症化により起こる急性腎不全に対する予防又は治療に対する薬物治療の道を開くものである。また、安全性の面からも本発明は問題がなく、長期投与が可能な治療剤を提供するものである。
以下に、本発明を更に詳細に説明する。
ヒダントイン誘導体は、通常の製剤技術により、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、又はシロップ剤として経口的に、或いは注射剤、輸液、又は坐剤として非経口的に投与することが出来る。固形剤の場合には、製剤化に際して薬理学的に認容し得る賦形剤、例えば澱粉、乳糖、精製白糖、グルコース、結晶セルロース、カルボキシセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴム等を用いることができ、必要であれば滑沢剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、着色剤等を配合することができる。又、液剤の場合には、安定剤、溶解助剤、懸濁化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤等を用いることができる。投与量は、症状、年齢、投与法、剤型等により異なるが、通常の場合には、成人に対し上記の化合物として１日当たり 0.5 - 300mg の範囲内、好ましくは 1-150mg を１日当たり１回又は数回に分けて連日投与するのが好ましい。
ヒダントイン誘導体は、通常の製剤技術により、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、又はシロップ剤として経口的に、或いは注射剤、輸液、又は坐剤として非経口的に投与することが出来る。固形剤の場合には、製剤化に際して薬理学的に認容し得る賦形剤、例えば澱粉、乳糖、精製白糖、グルコース、結晶セルロース、カルボキシセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴム等を用いることができ、必要であれば滑沢剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、着色剤等を配合することができる。又、液剤の場合には、安定剤、溶解助剤、懸濁化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤等を用いることができる。投与量は、症状、年齢、投与法、剤型等により異なるが、通常の場合には、成人に対し上記の化合物として１日当たり 0.5 - 300mg の範囲内、好ましくは 1-150mg を１日当たり１回又は数回に分けて連日投与するのが好ましい。
前記本発明製剤は、急性腎不全の予防又は治療剤として投与される。急性腎不全の原因となる病態を例示すると、外傷による全身性炎症反応症候群、熱傷による全身性炎症反応症候群、膵炎による全身性炎症反応症候群、敗血症による全身性炎症反応症候群、感染症による全身性炎症反応症候群、播種性血管内凝固症候群、多臓器不全、末梢性動脈閉塞症、閉塞性動脈硬化症、クラッシュ症候群、又は臓器移植後の合併症などが挙げられるが、本発明製剤は、これらの持続又は重症化によって起こる急性腎不全にとりわけ有効である。
試験例１：虚血再灌流マウスの腎障害に対するフィダレスタットの効果
１．薬効薬理試験方法
生後16-20週齢の雄性C57BL/6マウス (Wild) を実験に使用した。マウスを４群に分け、偽手術群 (ノーマルコントロール群)、虚血操作群 (虚血再灌流コントロール群)
、虚血操作＋フィダレスタット40mg/kg投与群 (虚血再灌流フィダレスタット40mg/kg投与群)、虚血操作＋フィダレスタット150mg/kg投与群 (虚血再灌流フィダレスタット150mg/kg投与群)とした。虚血操作＋フィダレスタット投与群には、虚血操作を加える7日前よりフィダレスタット 40又は150mg/kg/dayを混餌投与した。
１．薬効薬理試験方法
生後16-20週齢の雄性C57BL/6マウス (Wild) を実験に使用した。マウスを４群に分け、偽手術群 (ノーマルコントロール群)、虚血操作群 (虚血再灌流コントロール群)
、虚血操作＋フィダレスタット40mg/kg投与群 (虚血再灌流フィダレスタット40mg/kg投与群)、虚血操作＋フィダレスタット150mg/kg投与群 (虚血再灌流フィダレスタット150mg/kg投与群)とした。虚血操作＋フィダレスタット投与群には、虚血操作を加える7日前よりフィダレスタット 40又は150mg/kg/dayを混餌投与した。
これらのマウスについて、イソフルレン麻酔下にてレーザー血流計にて足底血流の測定を行った後、開腹し、実体顕微鏡下にて腹部大動脈を露出させ、腎動脈分岐部より末梢側でクリッピングした。さらに、右総腸骨動脈にもクリッピングし、最後に右大腿動脈にクリッピングした後、閉腹した。虚血開始時間は、大腿動脈にクリッピングした時点とした。虚血開始時より、レーザー血流計にて足底の血流について測定し、虚血の確認を行った。虚血開始より3時間で、クリッピングを右大腿動脈、右総腸骨動脈、腹部大動脈の順番で解放し、再灌流を行った。この際、レーザー血流計にて再灌流状態を確認した。再灌流時間は、大動脈のクリッピングをはずした時点とした。再灌流を24時間行い、全身状態を観察した後、イソフルレン麻酔下にて右心房より心臓血を採取した。採取した心臓血は、ヘパリンを混和して3000gで遠心後、上清を採取、-80℃で測定まで凍結保存し、CK、BUN、クレアチニンなどの血清学的検査に使用した。
２．結果
薬物を投与していない虚血再灌流マウス（虚血再灌流コントロール群）では、マウスに麻痺がみられ、血中のCK（クレアチンキナーゼ）、BUN（尿素窒素）、クレアチニンがノーマルコントロール群に比べ顕著に上昇し、臨床的に腎透析が必要な急性腎不全状態を呈した。一方、虚血再灌流フィダレスタット40mg/kg投与群、虚血再灌流フィダレスタット 150mg/kg投与群では、血中CKの上昇を抑制した。さらに、血中ＢＵＮ、クレアチニンの上昇をノーマルコントロール群のレベルにまで抑制し、急性腎不全の発症を完全に抑制した。
薬物を投与していない虚血再灌流マウス（虚血再灌流コントロール群）では、マウスに麻痺がみられ、血中のCK（クレアチンキナーゼ）、BUN（尿素窒素）、クレアチニンがノーマルコントロール群に比べ顕著に上昇し、臨床的に腎透析が必要な急性腎不全状態を呈した。一方、虚血再灌流フィダレスタット40mg/kg投与群、虚血再灌流フィダレスタット 150mg/kg投与群では、血中CKの上昇を抑制した。さらに、血中ＢＵＮ、クレアチニンの上昇をノーマルコントロール群のレベルにまで抑制し、急性腎不全の発症を完全に抑制した。
試験例２：LPS誘発炎症マウスの腎障害に対するフィダレスタットの効果
１．薬効薬理試験方法
生後8週令の雄性CD-1マウスを実験に使用した。マウスは、ノーマルコントロール群（薬物及びLPS無投与群）、LPSコンロトール群（薬物無投与LPS投与群）、LPSフィダレスタット投与群（フィダレスタット及びLPS投与群）の３群に分けた。
まず、フィダレスタット投与群ではフィダレスタット 10 mg/kg（溶解補助剤溶液で調製）を、薬物無投与群では溶解補助剤溶液を尾静脈内に投与した。5分後にLPS投与群においては、Lipopolysaccharides（LPS:Escherichia
coli ; 0111:B4, Sigma)を生理食塩液で調製して腹腔内に2 mg/kgの割合で投与、LPS無投与群においては、生理食塩液を腹腔内投与した。各群のマウスは24時間後にエーテル吸入により麻酔し、ヘパリン処理したシリンジを用いて、腹部静脈より採血した。その後、1,000×g，10 min, 4℃の条件で遠心分離し血漿を得た。血中尿素窒素（BUN）及びクレアチニンは、自動分析装置（日立）を用いて測定した。なお、溶解補助剤はNMDG（N-メチル-D-グルカミン）を使用した。
１．薬効薬理試験方法
生後8週令の雄性CD-1マウスを実験に使用した。マウスは、ノーマルコントロール群（薬物及びLPS無投与群）、LPSコンロトール群（薬物無投与LPS投与群）、LPSフィダレスタット投与群（フィダレスタット及びLPS投与群）の３群に分けた。
まず、フィダレスタット投与群ではフィダレスタット 10 mg/kg（溶解補助剤溶液で調製）を、薬物無投与群では溶解補助剤溶液を尾静脈内に投与した。5分後にLPS投与群においては、Lipopolysaccharides（LPS:Escherichia
coli ; 0111:B4, Sigma)を生理食塩液で調製して腹腔内に2 mg/kgの割合で投与、LPS無投与群においては、生理食塩液を腹腔内投与した。各群のマウスは24時間後にエーテル吸入により麻酔し、ヘパリン処理したシリンジを用いて、腹部静脈より採血した。その後、1,000×g，10 min, 4℃の条件で遠心分離し血漿を得た。血中尿素窒素（BUN）及びクレアチニンは、自動分析装置（日立）を用いて測定した。なお、溶解補助剤はNMDG（N-メチル-D-グルカミン）を使用した。
２．結果
表２に示すように、LPSコントロール群のマウスでは、BUN及びクレアチニンはノーマルコントロール群に比べて高値を示した。これに対してLPSフィダレスタット投与群のマウスでは、何れも低値を示した。LPS誘発炎症マウスは、臨床的に敗血症による全身性炎症性反応の重症化によって起こる腎障害と類似の病態を呈するとされており、フィダレスタットはこのLPS誘発炎症モデルの腎機能障害に対して有効性を示した。
表２に示すように、LPSコントロール群のマウスでは、BUN及びクレアチニンはノーマルコントロール群に比べて高値を示した。これに対してLPSフィダレスタット投与群のマウスでは、何れも低値を示した。LPS誘発炎症マウスは、臨床的に敗血症による全身性炎症性反応の重症化によって起こる腎障害と類似の病態を呈するとされており、フィダレスタットはこのLPS誘発炎症モデルの腎機能障害に対して有効性を示した。
Claims (4)
- 一般式
で示される化合物を有効成分とする、急性腎不全の予防又は治療剤。 - 急性腎不全が、虚血又は虚血再灌流に起因するものである、請求項１に記載の急性腎不全の予防又は治療剤。
- 急性腎不全が、外傷、熱傷、膵炎、敗血症、若しくは感染症による全身性炎症反応症候群、播種性血管内凝固症候群、多臓器不全、末梢性動脈閉塞症、閉塞性動脈硬化症、クラッシュ症候群、又は臓器移植後の合併症、の持続又は重症化によって起こるものである、請求項１に記載の急性腎不全の予防又は治療剤。
- 化合物が(2S,4S)-6-フルオロ-2’,5’-ジオキソスピロ[クロマン-4,4’-イミダゾリジン]-2-カルボキサミドである、請求項１〜３のいずれかに記載の急性腎不全の予防又は治療剤。
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