WO2005040182A1 - 後期糖化最終生成物形成の新規阻害剤及びアルドース還元酵素阻害剤 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a novel inhibitor of the formation of a late-stage sugar-containing final product (hereinafter sometimes abbreviated as AGE), a novel inhibitor of aldose reductase, a composition containing these inhibitors, and a composition. It relates to medicines and foods containing substances. More specifically, these new compounds are included as active ingredients and may be associated with diabetic complications (diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, cataract, macrovascular disease) or other AGE-related disorders.
- AGE late-stage sugar-containing final product
- the present invention relates to compositions useful as preventive and therapeutic agents for various diseases (Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis, dialysis amyloidosis, rheumatoid arthritis), and pharmaceuticals and foods containing the compositions.
- AGE advanced glycation end products
- AGEs unlike normal proteins in tissues, turn over at a slower rate and are recruited.
- AGEs have also been pointed out to be involved in various complications associated with diabetes and aging, such as receptors expressed on cell surfaces such as monocytic Z-macrophage, neurons, smooth muscle cells, and endothelial cells. It is also known to bind to cell surface receptors. AGEs are thought to interact with these receptors (receptors) and exert various physiological and biological effects on living organisms and cells.
- Patent Document 1 The aminoguanidine described in (Patent Document 1) is typical.
- JP-A-2002-302472 Patent Document 2 reports a novel AGE formation inhibitor (Maillard reaction inhibitor)
- JP-A-2002-543118 Patent Document 3 discloses a novel AGE formation inhibitor.
- Pentoxyfilin, pioglitazone and metformin have been reported as AGE formation inhibitors.
- Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-541139 Patent Document 4 discloses aryl and heterocyclic ureides, and aryl and heterocyclic carboxamide phenoxyisobutyric acids. It has been found that the derivatives of the compounds often form AGEs and crosslinks, and inhibit non-enzymatic sugarcage of proteins.
- there are concerns about side effects of these compounds and long-term, large-volume intake is restricted, and there is a need for a compound that can be safely taken for a long time to prevent or treat diabetic complications.
- Aldose reductase has the ability to contactly convert aldoses such as glucose and galatatose to equivalent alditols such as sorbitol and galactitol in warm-blooded animals such as humans, respectively.
- alditol penetrates cell membrane Once formed, it tends to be eliminated only by subsequent metabolism.
- alditols tend to accumulate inside the cells in which they are formed, causing an increase in internal osmotic pressure, which may also be sufficient to destroy or impair the function of the cells themselves.
- increased alditol levels result in abnormal levels of their intermediate metabolites, which can themselves impair or impair cellular function.
- Aldose reductase has a relatively low affinity and is generally only effective in the presence of relatively high concentrations of aldose. Such large concentrations are present in the clinical conditions of diabetes (excessive dalcoses) and galactosemia (excessive galactatose).
- aldose reductase inhibitors reduce the development of peripheral effects in diabetes or galactosemia, which may be based in part on tissues such as the eye, nerve and kidney, respectively, in the accumulation of sorbitol or galactitol Or useful to prevent.
- peripheral effects include, for example, macular oedama, cataract, retinopathy, neuropathy, and impaired neural conduction.
- the compound used in the present invention is a composition, and the main component of the food or drink is anthocyanins.
- Anthocyanins are known to have an active oxygen removing effect, and as the present inventors have filed separately (WO01 / 01798 (Patent Document 6)), they have a visual improvement effect, a blood flow improvement effect, and the like. Is known. Further, as described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-32954 (Patent Document 7), the antioxidant function is expected to prevent cataracts, but it has been shown that AGE inhibitory activity, aldose reductase inhibitory activity, and diabetic complications can be prevented. !, What is the description !? Japanese Patent Application Laid-Open No.
- Patent Literature 8 discloses the effect of grape-derived proanthocyanin oligomers on cataract prevention, but does not describe AGE inhibitory activity, aldose reductase inhibitory activity, and diabetic complications. Absent. Patent Publication No. 2967523 (Patent Document 9) reports a pharmaceutical composition for ophthalmic diseases containing anthocyanin as an active ingredient, but it does not describe AGE inhibitory activity and aldose reductase inhibitory activity! Anthocyanins are different from the present invention because they are not glycosides.
- the present invention newly provides anthocyanins with AGE inhibitory activity and aldose reductase. It was confirmed that the compound had both inhibitory activities, and that it was effective in preventing and treating diabetic complications and the like.
- Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 6-67827
- Patent Document 2 JP-A-2002-302472
- Patent Document 3 Japanese Patent Publication No. 2002-543118
- Patent Document 4 Japanese Patent Publication No. 2002-541139
- Patent Document 5 JP-A-2000-186044
- Patent Document 6 WOO1 / 01798
- Patent Document 7 JP-A-2000-32954
- Patent Document 8 JP-A-10-59846
- Patent Document 9 Patent Publication 2967523
- the present invention has found a compound having a strong AGE formation inhibitory activity, which is structurally different from the AGE formation inhibitor reported so far, and the compound simultaneously exhibits an aldose reductase inhibitory activity.
- AGE generation-related diabetic complications diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, cataract, macrovascular disease
- other AGE-related diseases Alzheimer's disease
- aldose reductase inhibitory effect peripheral effects of diabetes or galactosemia (macular edema, cataract, retinopathy, neuropathy)
- a composition useful as a prophylactic / therapeutic agent for nerve conduction disorder and a medicament, food or drink containing the composition.
- the present inventors have conducted intensive studies to obtain a compound capable of inhibiting AGE production derived from a natural product, which can be obtained in a large amount, and as a result, have found a compound that strongly inhibits AGE production. Have an aldose reductase inhibitory activity at the same time, and have completed the present invention.
- a compound that can be used as the inhibitor of the present invention is anthocyanin, which is a glycoside.
- the compounds having a skeleton represented by the following structural formula are collectively referred to as anthocyans, and those containing only aglycones are particularly called anthocyanins, and those containing sugars as glycosides are particularly called anthocyanins.
- Anthocyanins include delphidin, sirazine, malvidin, pelargozine, bluezine, and pagin, depending on the side chain as described below. For example, those in which glucose is bound as a glycoside can be referred to as anthia-zindarcoside.
- Anthocyanin and anthocyanin are collectively called anthocyan.
- R 1 and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom, a hydroxyl group or a methoxy group, and Gly represents a saccharide group such as glucose, rutinose, arabinose, galactose, and sophorose. ]
- Anthocyans exist widely in the natural world, and are mainly used as natural pigments in foods, and in Europe, for their functionality, as well as pharmaceuticals, quasi-drugs, and cosmetics. For example, use as a scar forming agent as described in JP-B-59-53883, or treatment of peripheral vascular diseases using blueberry-derived anthocyanin as described in JP-A-3-81220 Have valuable pharmacological properties. Recently, attention has been focused on the functionality of anthocyanin as a use other than the dye of anthocyanin in Japan. The present inventors have also proposed Cassis (English name: Black currant, Japanese name: Black Fusasug) We found some useful effects on anthocyanin in (iii) and filed it as PCT / JP00 / 04337.
- the present invention is as follows.
- anthocyanin is a glycoside of delphi-gin or shear-gin
- composition comprising an anthocyanin and having an activity of inhibiting formation of a late-stage sugar-containing final product and inhibiting an aldose reductase
- [6] [1] a composition comprising an inhibitor of the formation of a late-stage sugar-containing final product, [2] or an inhibitor of the aldolose reductase of [3] or [4],
- composition according to [6] wherein the composition is a medicament containing anthocyanin, which is also prepared with berry-like power.
- composition of [6] wherein the composition is a medicament containing anthocyanin whose cassis power is also adjusted
- composition according to [6] wherein the composition is a food containing anthocyanin whose cassis power is also adjusted.
- the anthocyanin of the present invention had a superior AGE generation inhibitory activity than aminoguanidine, and had an aldose reductase inhibitory activity equal to or higher than that of rutin. .
- the anthocyanins of the present invention have diabetic complications and aging-related disorders including kidney disease, nerve injury, atherosclerosis, retinopathy, dermatological symptoms and tooth coloration caused by already formed high levels of AGEs. It is useful for the treatment of complications and, at the same time, has aldose reductase inhibitory activity, thus preventing the peripheral effects of diabetes or galactosemia (macular edema, cataract, retinopathy, neuropathy, and nerve conduction disorder). Treatment can be given.
- the present invention is an AGE inhibitor and an aldose reductase inhibitor comprising anthocyanin as an active ingredient.
- Anthocyanins that can be used as the inhibitor of the present invention include cassis (black currant), elderberry, cowberry, gooseberry, cranberry, salmonberry, simbuno berry 1 ⁇ , stoguchi berry 1 ⁇ , Nono Kunoreberi 1 ⁇ ⁇ , black Berri 1 ⁇ - ⁇ Bunore Berri ⁇ ⁇ - Ho Wa ⁇ Tonoreberi 1 ⁇ ⁇ , Boysen Berry, Malbaie Lee, raspberry, red currant, Berri, such as loganberry one class, purple Sweet potato, red cabbage, grape juice or peel, grape peel, purple corn, red radish, perilla, red rice, dark sweet cherry, cherry, no, ibiscus, plum, It can be obtained by extracting physical properties containing a large amount of anthocyanin such as purple potato and purple potato.
- a ligated product such as a plant can be used. Since the raw material of anthocyanin is high, it is desirable to extract Berry-like power among them. Also, anthocyanins crystallized, for example, as disclosed by the present inventors, such as V, ru (WO02 / 22847) delphidin and sirazine, are known to be -3-darcosides and rutinosides. Anthocyanin and its crystals used in the present invention can be obtained according to the description in WO01 / 01798 and WO02 / 22847.
- the general formula of the anthocyanin of the present invention is as described above, and the aglycone moiety is a compound capable of using any of delphidin, cyanidin, manolevidin, peranolegonidine, genius nidin, and penidine. Gin is preferred. Further, as the sugar moiety, any of dalcose, rutinose, arabinose, galactose, sophorose and the like can be used. Previous studies have shown that this compound is nontoxic, has been shown to be present in the blood, and can be taken orally, parenterally or rectally.
- the AGE inhibitor comprising anthocyanin of the present invention can be used for an in vitro AGE production inhibition test, in comparison with the activity of aminoguanidine, which is known as a substance having an AGE production inhibitory activity. Clearly shows excellent inhibitory activity.
- in vitro AGE production inhibition tests there are tests using lysozyme, bovine serum albumin (BSA) and fructose. For example, the method of Morimitsu et al. (Morimitu. Y. et. al., Biosci. Biotech. Biochem., 59, 2018—2021 (1995)). Activity comparison is based on the concentration (IC) that inhibits AGE production by 50%
- the AGE inhibitor containing anthocyanin of the present invention has excellent AGE production inhibitory activity and can be effectively used as a drug for preventing and treating AGE-related diseases. .
- the aldose reductase inhibitor comprising anthocyanin of the present invention is known as a substance having aldose reductase inhibitory activity in an in vitro aldose reductase inhibitory activity test. Shows an equivalent inhibitory activity as compared to the activity of Examples of the in vitro aldose reductase inhibitory activity test include the method of Dufrane et al. (Dufrane SP et al., Biochem. Med., 32, 99-105 (1984)). Aldo activity comparison The concentration may be determined by using the concentration (IC) that inhibits 50% of the activity of glucose reductase. In this way,
- the aldose reductase inhibitor containing the bright anthocyanin has excellent aldose inhibitory activity and can be effectively used as a drug for preventing and treating diseases involving aldose reductase.
- anthocyanin used in the present invention has both AGE generation inhibitory activity and aldose reductase inhibitory activity, it is possible to use the anthocyanin of the present invention as an AGE inhibitor and an aldose reductase inhibitor. it can.
- the AGE inhibitor and aldose reductase inhibitor containing anthocyanin of the present invention is useful as a medicine, particularly as an AGE production inhibitor, and is particularly useful for coronary heart disease, peripheral circulation disorder, cerebrovascular disorder, diabetes Diabetic complications such as sexual neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, arteriosclerosis, arthrosclerosis, cataract, retinopathy, coagulopathy, diabetic osteopenia; atherosclerosis, thread Senile diseases such as spherical nephritis, cataract, osteoarthritis, periarticular stiffness, arthrosclerosis, senile osteoporosis, and Alzheimer's disease; and, as is well known, reactive oxygen species are produced by the Maillard late reaction
- diseases that are considered to be caused by active oxygen as one of the main causes such as arteriosclerosis, coronary heart disease, cerebrovascular disease, liver failure, renal failure, cataract, retinopathy, and autoimmune disease Very useful.
- the AGE inhibitor containing anthocyanin of the present invention had almost the same inhibitory activity as rutin, which is a useful inhibitor.
- the AGE inhibitor containing the anthocyanin of the present invention also has aldose reductase inhibitory activity at the same time, and has a peripheral effect on diabetes or galactosemia caused by excessive sorbitol-galactitol accumulation ( Prevention or treatment of macular edema, cataract, retinopathy, neuropathy, and nerve conduction disorder) at the same time.
- the AGE inhibitor and aldose reductase inhibitor containing anthocyanin of the present invention forms salts with many inorganic and organic acids, and this property is considered to be a pure substance production and a form provided as a drug. Used for In other words, it can be made acidic by The compound is solubilized in a polar solvent such as, for example, extracted and purified, and isolated as a salt form exhibiting favorable physicochemical properties. For pharmaceutical use, it can take a pharmacologically acceptable salt form.
- Possible salt forms include acid addition salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid, or aliphatic monocarboxylic acids, dicarboxylic acids, hydroxyalnic acids, hydroxyalkanediacids, There are amino acids and the like, and also salts derived from non-toxic organic acids such as aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids.
- acid addition salts include hydrochloride, hydrobromide, nitrate, lead sulfate, hydrogen sulfate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, acetate, propionate, tartaric acid Salt, oxalate, malonate, succinate, fumarate, maleate, mandelate, benzoate, phthalate, methanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, quinone Acid salts, lactates, malates, glycolates and the like.
- the above-mentioned acid addition salts have significance as pharmacologically acceptable pharmaceuticals, and as pharmaceuticals, have pharmaceutical advantages, and when administered to the human body, dispersibility, absorption, etc. It seems to show usefulness on the surface.
- compositions containing an anthocyanin-containing AGE inhibitor and aldose reductase inhibitor of the present invention as an active ingredient are orally and parenterally (eg, intravenous, intramuscular, subcutaneous, rectal, transdermal) ) Can be administered to humans and non-human animals. Therefore, the pharmaceutical preparation containing an anthocyanin-containing AGE inhibitor and an aldose reductase inhibitor of the present invention as an active ingredient has an appropriate dosage form according to the administration route.
- oral preparations include tablets, capsules, powders, granules, syrups, and the like
- parenteral preparations include injections such as intravenous injections and intramuscular injections, rectal preparations, and oily occlusive preparations. And aqueous suppositories. These various preparations can be manufactured by a conventional method using commonly used excipients, disintegrants, binders, lubricants, coloring agents and the like.
- Excipients include, for example, lactose, glucose, corn starch, sorbite, crystalline cellulose, and the like.
- Disintegrants include, for example, starch, sodium alginate, gelatin powder, carbonated calcium, calcium citrate, dextrin, and the like. Examples thereof include dimethyl cellulose, polyvinylinoleanolone, polyvinylinoleatenole, methinoresenorelose, etinorescellulose, gum arabic, gelatin, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and the like.
- Magnesium stearate, polyethylene dali Examples include coal and hardened vegetable oil. Further, the above injection can be produced by adding a buffering agent, a pH adjuster, a stabilizer and the like, if necessary.
- compositions containing the AGE inhibitor and the aldose reductase inhibitor of the present invention containing an anthocyanin are used as a drug, the composition differs depending on the dosage form. - 50 wt%, preferably Antoshianin is 0.1 20 wt 0/0 approximately.
- the dose is determined according to the individual case in consideration of the patient's age, body weight, sex, difference in disease, degree of symptoms, etc.
- anthocyanin is 11 to 1000 mg / day, preferably 11 to 1000 mg / day for adults. 200 mg once or several times a day
- compositions containing an anthocyanin-containing AGE inhibitor and an aldose reductase inhibitor of the present invention When a composition containing an anthocyanin-containing AGE inhibitor and an aldose reductase inhibitor of the present invention is used as a food, the content of the compound of the present invention in the whole food is 0. It can be blended to be from 01 to 10% by weight. That is, it can be in the form of a composition for food such as powder, granule, liquid, paste, etc. Examples of foods and drinks are candy, chewing gum, juice, powdered drink, chocolate, tablet (tablet), jelly-like food, jam , Hard capsules, soft capsules and the like.
- composition containing anthocyanin was prepared as follows.
- the obtained D3G fraction was 1.51 g, the C3G fraction was 0.98 g, the C3R fraction was 162 mg, and the D3R fraction was 231 mg.
- Morimitsu et al. (Morimitu. Y. et. Al, Biosci. Biotech. Biochem., 59, 2018—2021 (1995)) was partially modified. That is, a test substance dissolved in glucose and DMSO and serum albumin were incubated in a 67 mmol / L phosphate buffer (pH 7.2) at 60 ° C. for 48 hours to sufficiently generate AGE. The amount of AGE produced was determined by diluting the reaction solution and measuring with a fluorescence spectrophotometer. The 50% inhibitory concentration (IC) was calculated from the obtained value. Therefore, the IC is low.
- 50 50 indicates that the AGE inhibitory activity is useful as an inhibitor with a high activity.
- Example 1 As test substances, the anthocyanin-containing composition prepared in Example 1 and the four kinds of crystalline anthocyanins prepared in Example 2 were used.
- Dufrane et al. Dufrane S.P. et al., Biochem. Med., 32, 99-105 (1984) was partially modified. That is, the lens of a male Wistar rat was homogenized with 10 mmol / L 2-mercaptoethanol and centrifuged, and the supernatant was used as a crude enzyme solution. Using lmmol / L DL glyceraldehyde as a substrate, the test substance is dissolved in DMSO in a phosphate buffer at pH 7.0 and 180mmol / L, and added with 100mmol / L lithium sulfate and 0.03mmol / L. The reaction was started at 30 ° C with calorific value of NADPH.
- Example 1 As test substances, the anthocyanin-containing composition prepared in Example 1 and the four kinds of crystalline anthocyanins prepared in Example 2 were used.
- Example 1 20 ix g / ml
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Abstract
糖尿病の合併症などAGE生成に関連する各種疾患と同時にアルドース還元酵素阻害に関連する各種疾患を同時に治療及び予防をする後期糖化最終生成物（AGE）形成阻害剤兼アルドース還元酵素阻害剤、並びにこれら有効成分を含有する医薬品、組成物、飲食品の提供。
植物原料などから濃縮あるいは抽出して得られるアントシアニンは、AGE形成阻害剤兼アルドース還元酵素阻害剤として有用であるため、これらを含む組成物を配合してなる医薬品、食品を提供する。
Description
明 細 書
後期糖化最終生成物形成の新規阻害剤及びアルドース還元酵素阻害剤 技術分野
[0001] 本発明は、後期糖ィ匕最終生成物 (以下 AGEと略する場合がある)形成の新規阻害 剤、アルドース還元酵素の新規阻害剤、およびこれら阻害剤を含む組成物、さらに組 成物を含む医薬品及び食品に関するものである。さらに詳しく述べれば、これらの新 規化合物を有効成分として含有し、糖尿病性合併症 (糖尿病性腎症、糖尿病性神経 障害、糖尿病性網膜症、白内障、大血管障害)、あるいはその他 AGE生成に関連す る各種疾患 (アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、透析アミロイド一シス、関節リ ゥマチ)の予防治療剤として有用な組成物および組成物を含む医薬品、食品に関す るものである。
背景技術
[0002] 近年糖尿病患者数は増加の一途を迪り、 1998年の厚生省統計では我が国の推定 罹患人口は 690万人、予備軍を含めると 1400万人と報告されている。糖尿病患者の 生命予後と quality of life (QOL)を直接左右するのは、一次的なインスリン作用不足 ではなぐ高血糖の結果二次的に起こる全身各部の血管障害すなわち血管合併症 である。したがって、糖尿病合併症を克服するかを解明することは緊急な解決を要す る国民的研究課題である。
[0003] 正常よりも血糖値が顕著に高い糖尿病では、グルコースと幾つかのタンパク質類（ 例えば、ヘモグロビン、レンズクリスタリン及びコラーゲン）との反応は、後期糖化反応 生成物 (advanced glycation end products, AGE)の形成を起こさせ、それは次には、 糖尿病に関係する合併症 (例えば、腎障害、微小血管障害、内皮機能障害及び他 の臓器機能障害)の原因となる。さらに、幾つかの成長因子 (例えば、塩基性線維芽 細胞成長因子）の活性をも弱める。 AGEは、蛋白質のァミノ基と還元糖のアルデヒド 基が反応して、シッフ塩基、アマドリ転位生成物 (前期生成物）を経由して、脱水、酸 ィ匕、縮合などの反応を経て得られる後期生成物である。 AGEは、組織中の正常タン ノ^質類とは異なり、よりゆっくりした速度で代謝回転し、補充される。微小血管障害
及び大血管障害 (macroangiopathy)の証拠を有する糖尿病は、その機構は明らかに されていないが、酸ィ匕的ストレスの証拠をも示すことが実証されている。また、 AGEは 、糖尿病や老化に伴った様々な合併症に関与することが指摘され、モノサイト Zマク 口ファージ、ニューロン、平滑筋細胞、内皮細胞などの細胞表面に発現される受容体 などの細胞表面受容体と結合することも知られて 、る。 AGEはこうした受容体 (レセプ ター）と相互作用し、様々な生理的及び生物学的作用を生体や細胞に及ぼすと考え られている。
[0004] このように AGEの生成を阻害あるいは、できてしまった AGEを分解することによって 糖尿病の合併症などを治療ある 、は予防する方法が求められ、 V、くつ力示されて 、 る。
[0005] 例えば、 AGE生成阻害剤 (メイラード反応阻害剤）としては、特公平 6-67827号公報
(特許文献 1)記載のアミノグァ二ジンが代表的である。また、医薬品では特開 2002-302472号公報 (特許文献 2)では、新規の AGE生成阻害剤 (メイラード反応阻 害剤）が報告されており、特表 2002-543118号公報 (特許文献 3)ではペントキシフイリ ン、ピオグリタゾンおよびメトフオルミンが AGE形成阻害剤として報告されており、特表 2002-541139号公報（特許文献 4)ではァリール及びへテロ環式ウレイド並びにァリー ル及び複素環式カルボキサミドフエノキシイソ酪酸の誘導体は、 AGE及び架橋の形 成となることが多 、タンパク質の非酵素的糖ィ匕を阻害することが見 、だされた。しかし 、これらの化合物は副作用が心配され、長期の大量の摂取が制限されており、安全 に長期摂取して糖尿病性の合併症を予防もしくは治療出来るものが求められていた
[0006] 食品では、特開 2000-186044号公報 (特許文献 5)記載の小麦ふすまの加熱生成 物による a -ダルコシダーゼ阻害剤に代表されるように、 a -ダルコシダーゼ阻害効果 による、糖尿病の治療、予防法があげられているが、 AGE生成阻害作用の報告はな ぐ糖尿病合併症の予防又は治療法に関する知見は今までに見られな力つた。
[0007] また、アルドース還元酵素は人間のような温血動物の中でグルコースおよびガラタト ースのようなアルドースをそれぞれソルビトールおよびガラクチトールのような相当ァ ルディトールへ接触的に転ィ匕する能力をもって ヽる。アルディトールは細胞膜を透過
しづらぐ一たん形成されるとその後の新陳代謝によってのみ除かれる傾向がある。 その結果、アルディトールはそれらが形成される細胞の内部に蓄積する傾向があり、 内部滲透圧の上昇の原因となり、それはまた細胞自身の機能を破壊しあるいは損な う十分なものとなり得る。その上、増大したアルディトール水準はそれらの中間代謝物 の異常水準をもたらし、それらは自らが細胞機能を害しあるいは損なうものであり得る 。アルドース還元酵素は比較的低い親和性をもち、一般的には比較的大きい濃度の アルドースの存在下で効果があるにすぎない。そのような大濃度は糖尿病（ダルコ一 ス過度）およびガラクトース血症 (ガラタトース過度）の臨床的状態において存在する 。従って、アルドース還元酵素阻害剤は、眼、神経および腎臓のような組織の中で一 部にはそれぞれソルビトールあるいはガラクチトールの蓄積に基づくものであり得る 糖尿病またはガラクトース血症の周辺効果の発現を軽減または防止するのに有用で ある。そのような周辺効果は例えば、黄斑浮腫 (macular oedama) ,白内障、網膜症、 ニューロパシ、および神経伝導障害（impaired neural conduction)を包含する。数多く のアルドース還元酵素阻害剤が発見されかつ臨床的に評価されてきたが、別の阻害 剤を求める要望は継続的に存在している。
[0008] 本発明で用いる化合物ある 、は組成物'飲食品の主成分はアントシァニン類である 。アントシァニン類は、活性酸素除去作用があることが知られており、本発明者らが別 途出願 (WO01/01798 (特許文献 6) )しているように、視覚改善効果、血流改善効果 などが知られて 、る。また特開 2000-32954号公報 (特許文献 7)記載のように抗酸ィ匕 機能による白内障の予防効果が期待されているが、 AGE阻害活性、アルドース還元 酵素阻害活性や糖尿病性合併症につ!、ての記述はな!ヽ。特開平 10-59846号公報（ 特許文献 8)にはブドウ由来のプロアントシァ-ジンオリゴマーの白内障予防効果が 示されているが、 AGE阻害活性、アルドース還元酵素阻害活性や糖尿病性合併症 についての記述はない。特許公報 2967523号 (特許文献 9)には、アントシァ-ジンを 有効成分とする眼病用製薬組成物が報告されているが、 AGE阻害活性、アルドース 還元酵素阻害活性につ!、ての記述はなぐまたアントシァ-ジンは配糖体ではな!/ヽ ために本発明とは異なるものである。
[0009] よって、本発明では新たにアントシァニン類に、 AGE阻害活性とアルドース還元酵
素阻害活性の双方を有することを見 、だし、糖尿病性合併症などの予防や治療に効 果を見 、だすことができたのである。
[0010] 特許文献 1：特公平 6-67827号公報
特許文献 2：特開 2002-302472号公報
特許文献 3：特表 2002-543118号公報
特許文献 4：特表 2002-541139号公報
特許文献 5：特開 2000-186044号公報
特許文献 6： WOO 1 /01798
特許文献 7：特開 2000-32954号公報
特許文献 8：特開平 10-59846号公報
特許文献 9：特許公報 2967523号
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0011] このような現状を踏まえて、本発明は、これまで報告された AGE生成阻害剤と構造 上異なり、強い AGE生成阻害活性を有する化合物を見出し、その化合物が同時にァ ルドース還元酵素阻害活性を同時に有し、 AGE生成に関連する糖尿病性合併症 ( 糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、白内障、大血管障害)、ある いはその他 AGE生成に関連する各種疾患 (アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化 症、透析アミロイド一シス、関節リウマチ）の予防治療作用と同時にアルドース還元酵 素阻害作用による、糖尿病またはガラクトース血症の周辺効果 (黄斑浮腫、白内障、 網膜症、ニューロパシ、および神経伝導障害)の予防治療剤として有用な組成物、お よび組成物を含む医薬品、飲食品を提供することである。
課題を解決するための手段
[0012] 本発明者らは、大量に得ることができる天然物由来の AGE生成を阻害し得る化合 物を得るべく鋭意研究を重ねた結果、 AGE生成を強く阻害する化合物を見出し、こ の化合物が同時にアルドース還元酵素阻害活性を有することを見いだし、本発明を 完成させるに至った。
[0013] 本発明の阻害剤として用い得る化合物は、配糖体であるアントシァニンである。主
に下記の構造式に示されるような骨格を含む化合物の総称をアントシアンと呼ぶが、 ァグリコンのみのものを特にアントシァ-ジン、配糖体として糖が結合したものを特に アントシァニンと呼ぶ。アントシァ-ジンには、下記のように側鎖によりデルフィ-ジン 、シァ-ジン、マルビジン、ペラルゴ-ジン、ぺォ-ジン、ぺッ-ジンがある。例えば、 グルコースが配糖体として結合しているものはアントシァ-ジンダルコシドと呼ぶことも 可能である。また、アントシァ-ジンとアントシァニンの総称としてアントシアンと呼ぶ。
[0014] [化 1]
R1 R2
DeEphinidin OH OH
Cyanidin OH H
Malvidin OCH3 OCH3
Pelaraonidin H H
Peon id in OCH3 H
Petunidin OH OCH3
[式中、 R1および R2は、同一または異なって水素原子、水酸基またはメトキシ基を表 し、 Glyは、グルコース、ルチノース、ァラビノース、ガラクトース、ソフォロースなどの糖 類基を表す。 ]
[0015] アントシアン類は自然界に幅広く存在し、主に天然系色素として食品、あるいはそ の機能性力も欧州では、医薬品、医薬部外品、化粧品などに幅広く使用されている。 例えば特公昭 59-53883号公報に記載されるような瘢痕形成剤としての利用、あるい は、特開平 3-81220号公報に記載されるようなブルーベリー由来のアントシァニンを 用いた末梢血管の疾病治療について価値ある薬理学的性質が見出されている。昨 今日本国内でもアントシァニンの色素以外の利用法としてアントシァニンの機能'性に 注目が集まってきている。本発明者らも、カシス（英名 Black currant,和名黒フサスグ
リ）のアントシァニンにいくつかの有用な効能を見出し、 PCT/JP00/04337として出願 している。
[0016] 特に、ベリー類の 1種であるカシスから抽出したデルフィ-ジンおよびシァ-ジンの 3-ダルコシドおよびルチノシドの 4種の化合物は、対照薬として比較されるアミノグァ 二ジンの 10分の 1程度の低濃度で AGEの形成を強力に阻害することを発明者らは見 出した。よって、このようなアントシァニン成分を有効量摂取することによって、糖尿病 性合併症 (糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、白内障、大血管 障害）、あるいはその他 AGE生成に関連する各種疾患 (アルツハイマー病、筋萎縮性 側索硬化症、透析アミロイド一シス、関節リウマチ）の予防あるいは治療を行うことが できる。
[0017] また、同時にアルドース還元酵素阻害活性を有することからも、糖尿病またはガラク トース血症の周辺効果 (黄斑浮腫、白内障、網膜症、ニューロパシ、および神経伝導 障害)の予防ある ヽは治療することができる。
[0018] すなわち、本発明は以下の通りである。
[1] アントシァニンを含有してなる後期糖ィ匕最終生成物形成の阻害剤、
[2] アントシァニンがデルフィ-ジンまたはシァ-ジンの配糖体であることを特徴とす る [1]の後期糖ィ匕最終生成物形成の阻害剤、
[3] アントシァニンを含有してなるアルドース還元酵素の阻害剤、
[4] アントシァニンがデルフィ-ジンまたはシァ-ジンの配糖体であることを特徴とす る [3]のアルドース還元酵素の阻害剤、
[5] アントシァニンを含有してなる後期糖ィ匕最終生成物形成阻害活性およびアルド ース還元酵素阻害活性を有する組成物、
[6] [1ほたは [2]の後期糖ィ匕最終生成物形成の阻害剤あるいは、 [3]または [4]のァ ルドース還元酵素の阻害剤を含有する組成物、
[7] 前記の組成物がベリー類力も調製したアントシァニンを含む医薬である [6]の組 成物、
[8] 前記の組成物がカシス力も調製したアントシァニンを含む医薬である [6]の組成 物、
[9] 前記の組成物がベリー類力も調製したアントシァニンを含む食品である [6]の組 成物、
[10] 前記の組成物がカシス力も調製したアントシァニンを含む食品である [6]の組 成物、
[11] アントシァニンを含有してなる、後期糖ィ匕最終生成物形成またはアルドース還 元酵素活性に起因する疾患の予防または治療用食品、ならびに
[12] 前記の疾患が糖尿病およびその合併症である、 [11]の予防または治療用食品 本明細書は本願の優先権の基礎である日本国特許出願 2003-365190号の明細書 および/または図面に記載される内容を包含する。
発明の効果
[0019] 本発明の実施例が示すように、本発明のアントシァニンはアミノグァ二ジンよりも優 れた AGE生成阻害活性を有し、また rutinと同等以上のアルドース還元酵素阻害活性 を有していた。本発明のアントシァニンは、糖尿病合併症、並びに腎臓疾患、神経損 傷、ァテローム性動脈硬化症、網膜症、皮膚科学的症状及びすでに形成されている 高濃度の AGEによって起きる歯の着色を含む老化関連合併症の治療に有用である と同時にアルドース還元酵素阻害活性を有することからも、糖尿病またはガラクトース 血症の周辺効果 (黄斑浮腫、白内障、網膜症、ニューロパシ、および神経伝導障害） の予防ある 、は治療を行うことができる。
発明を実施するための最良の形態
[0020] 本発明は、アントシァニンを有効成分とする AGE阻害剤およびアルドース還元酵素 阻害剤である。
[0021] 本発明の阻害剤として用い得るアントシァニンは、カシス（ブラックカーラント）、エル ダーベリー、カウべリー、グースベリー、クランベリー、サーモンベリー、スィムブノレ一 ベリ1 ~~、スト口ベリ1 ~~、 ノヽクノレベリ1 ~~、ブラックベリ1 ~~ - ブノレ ~~ベリ ~~ - ホヮ ~~トノレベリ1 ~~、 ボイセンべリー、マルべリー、ラズベリー、レッドカーラント、ローガンベリーなどのベリ 一類、紫サツマィモ、赤キャベツ、ブドウ果汁あるいは果皮、ブドウ果皮、紫トウモロコ シ、赤ダイコン、シソ、赤米、ダークスイートチェリー、チェリー、ノ、ィビスカス、プラム、
紫ィモ、紫ャマイモなどアントシァニンを多く含む物力 抽出することにより得ることが できる。例えば本願発明者がすでに開示している (WO01/01798)ように植物体など 力 抽出したィ匕合物を用いることができる。アントシァニンの原料が高いことから、この 中でもべリー類力も抽出されることが望ましい。また、例えば、本発明者らが開示して V、る (WO02/22847)デルフィ-ジンおよびシァ-ジンの- 3 -ダルコシドおよびルチノシ ドのように結晶化したアントシァニンも望ましい。本発明で用いるアントシァニンおよび その結晶は、 WO01/01798および WO02/22847の記載に従って得ることができる。本 発明のアントシァニンの一般式は上記の通りであり、ァグリコン部分は、デルフィ-ジ ン、シァニジン、マノレビジン、ペラノレゴニジン、ぺ才ニジン、ぺッニジンのいずれのも のも用い得る力 デルフィ-ジンまたはシァ-ジンが望ましい。また、糖部分はダルコ ース、ルチノース、ァラビノース、ガラクトース、ソフォロースなどいずれも用いることが できる。以前の研究において、この化合物力 非毒性であることが示され、血液中に 存在することが示され、そして経口的に、非経口的にあるいは直腸的に、投与ゃ摂 取することができる。
[0022] 本発明のアントシァニンを含有してなる AGE阻害剤は、 in vitroの AGE生成阻害試 、て、 AGE生成阻害活性を有する物質として知られて ヽるァミノグァ-ジンの 活性と比較して、明らかに優れた阻害活性を示す。 in vitroの AGE生成阻害試験とし て、リゾチームや牛血清アルブミン（BSA)とフルクトースを用いた試験があり、例えば 森光らの方法（Morimitu. Y. et. al, Biosci. Biotech. Biochem., 59, 2018—2021 (1995))が挙げられる。活性の比較は AGE生成を 50%阻害する濃度 (IC )を指標に
50 行えばよい。このように、本発明のアントシァニンを含有してなる AGE阻害剤は、優れ た AGE生成阻害活性を有するものであり、 AGEが関与する疾患の予防及び治療剤 の医薬品等として有効に用いることができる。
[0023] また、本発明のアントシァニンを含有してなるアルドース還元酵素の阻害剤は、 in vitroのアルドース還元酵素阻害活性試験にぉ 、て、アルドース還元酵素阻害活性 を有する物質として知られている rutinの活性と比較して、同等の阻害活性を示す。 in vitroのアルドース還元酵素阻害活性試験として、例えば Dufraneらの方法（Dufrane S.P. et al., Biochem. Med., 32, 99-105 (1984))が挙げられる。活性の比較はアルド
ース還元酵素活性を 50%阻害する濃度 (IC )を指標に行えばよい。このように、本発
50
明のアントシァニンを含有してなるアルドース還元酵素阻害剤は、優れたアルドース 阻害活性を有するものであり、アルドース還元酵素が関与する疾患の予防及び治療 剤の医薬品などとして有効に用いることができる。
[0024] また、本発明で用いるアントシァニンは、 AGE生成阻害活性およびアルドース還元 酵素阻害活性の両方を有しているため、本発明のアントシァニンを AGE阻害剤兼ァ ルドース還元酵素阻害剤として用いることができる。
[0025] 本発明のアントシァニンを含有してなる AGE阻害剤兼アルドース還元酵素阻害剤 は、医薬特に AGE生成阻害薬として有用であり、特に冠動脈性心疾患、末梢循環障 害、脳血管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、動脈硬化 症、関節硬化症、白内障、網膜症、凝固障害症、糖尿病性骨減少症などの糖尿病 性合併症;ァテローム性動脈硬化症、糸球体腎炎、白内障、骨関節症、関節周囲硬 直症、関節硬化症、老人性骨粗鬆症、アルツハイマー病などの老人性疾患;また、 周知のようにメイラード後期反応により活性酸素種が産生されることから、動脈硬化、 冠動脈性心疾患、脳血管障害、肝不全、腎不全、白内障、網膜症、自己免疫疾患な どの活性酸素を主原因の一つとして考えられている疾患の予防及び治療剤として非 常に有用である。更に、蛋白質やアミノ酸を含有する食品においてもメイラード反応 が進行し、 AGE生成物により蛋白質やアミノ酸の劣化が起こるため、食品においても 当該メイラード反応を阻害する化合物として有用である。
[0026] 本発明のアントシァニンを含有してなる AGE阻害剤はアルドース還元酵素阻害活 性試験から、有用な阻害剤である rutinとほぼ同等な阻害活性を有することを見出し た。以上のように、本発明のアントシァニンを含有してなる AGE阻害剤は、アルドース 還元酵素阻害活性も同時に有し、過剰なソルビトールゃガラクチトールの蓄積で引き 起こされる糖尿病またはガラクトース血症の周辺効果 (黄斑浮腫、白内障、網膜症、 ニューロパシ、および神経伝導障害）の予防あるいは治療を同時に行うことができる。
[0027] 本発明のアントシァニンを含有してなる AGE阻害剤兼アルドース還元酵素阻害剤 は多くの無機酸、及び有機酸と塩を形成し、この性質は純物質製造並びに医薬品と しての提供形態に利用される。すなわち製造時にあっては酸性とすることで例えば水
などの極性溶媒に可溶化、抽出精製がされ、好ましい物理化学的性状を示す塩の 形態として単離され、医薬の用途においては、薬理学的に許容される塩の形態をとる ことができる。とりうる塩の形態としては、塩酸、硝酸、臭化水素酸、硫酸などの無機 酸との酸付加塩、もしくは脂肪族のモノカルボン酸、ジカルボン酸、ヒドロキシアル力 ン酸、ヒドロキシアルカン二酸、アミノ酸などと、また芳香族の酸、脂肪族、芳香族のス ルホン酸などの無毒な有機酸力も誘導される塩がある。このような酸付加塩の例とし ては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸鉛、硫酸水素塩、リン酸一水素塩、リン 酸二水素塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、シユウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸 塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩、メタンスル ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クェン酸塩、乳酸塩、リン ゴ酸塩、グリコール酸塩などがあげられる。上記にあげた酸付加塩は、一方で薬理学 的に許容される医薬品としての意義があり、医薬品として、製剤上の利点、また、人 体に投与される場合、分散性、吸収性などの面に有用性を示すものと思われる。
[0028] 本発明のアントシァニンを含有してなる AGE阻害剤兼アルドース還元酵素阻害剤 を有効成分とする医薬は、経口および非経口（例えば静注、筋注、皮下投与、直腸 投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与するこ とができる。従って、本発明のアントシァニンを含有してなる AGE阻害剤兼アルドース 還元酵素阻害剤を有効成分とする医薬品は、投与経路に応じた適当な剤型とされる 。具体的には、経口剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤などが あげられ、非経口剤としては、静注、筋注などの注射剤、直腸投与剤、油脂性座剤、 水性座剤などがあげられる。これらの各種製剤は、通常用いられている賦形剤、崩壊 剤、結合剤、滑沢剤、着色剤などを用いて常法により製造することができる。
[0029] 賦形剤としては例えば乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ソルビット、結晶セルロース などが、崩壊剤としては例えばデンプン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン末、炭酸力 ルシゥム、クェン酸カルシウム、デキストリンなどが、結合剤としては例えばジメチルセ ノレロース、ポリビニノレアノレコーノレ、ポリビニノレエーテノレ、メチノレセノレロース、ェチノレセ ルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリド ンなどが、滑沢剤としては例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレンダリ
コール、硬化植物油などがそれぞれあげられる。また、上記注射剤は、必要により緩 衝剤、 pH調整剤、安定化剤などを添加して製造することができる。
[0030] 本発明のアントシァニンを含有してなる AGE阻害剤兼アルドース還元酵素阻害剤 を含む組成物を医薬品として用いる場合は、その剤型に応じて異なるが、通常全組 成物中アントシァニンが 0.1— 50重量％、好ましくはアントシァニンが 0.1— 20重量0 /0 程度である。投与量は患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、症状の程度などを考 慮して、個々の場合に応じて適宜決定される力 通常成人 1日当りアントシァニンが 1 一 1000mg、好ましくは 1一 200mgであり、これを 1日 1回または数回に分けて投与する
[0031] また、本発明のアントシァニンを含有してなる AGE阻害剤兼アルドース還元酵素阻 害剤を含む組成物を食品として使用する場合、食品全体に対して本発明の化合物 の含有量が 0. 01から 10重量％となるように配合することができる。すなわち、粉末、 顆粒状、液状、ペースト状などの食品用組成物の形態が可能であり、飲食品としては キャンディー、チューイングガム、ジュース、粉末飲料、チョコレート、錠菓（タブレット） 、ゼリー状食品、ジャム、ハードカプセル、ソフトカプセルなどが挙げられる。
実施例
[0032] [実施例 1] アントシァニンを含む組成物の調製
WO01/01798に記載の方法により、以下のようにアントシァニンを含む組成物を調 製した。
市販のカシス濃縮果汁 3kg (固形分当たりのアントシァニン純度 2.8%)を水で希釈し 、 Βχ.10 (固形分濃度 10%)の濃度に調製した。この希釈果汁を濾紙で濾過して異物 を除去した後、マイナス荷電型逆浸透膜 日東電工社製 NTR-7410をセットした装置 で膜分離を実施した。濃縮液が循環しなくなるまで分離を実施し、再度水を添加して 希釈した後、再度分離を継続した。濃縮液が循環しなくなった段階で分離を終了し た。濃縮液をスプレードライして粉末状のアントシァニン高含有組成物を得た。本組 成物のアントシァニン純度は固形分当たり 14.1%であった。
[0033] [実施例 2] 結晶アントシァニンの調製
さらに本組成物から、 WO02/22847に記載の方法に従って、以下のよう
ニンを結晶として調製した。
[0034] 実施例 1に記載の方法に準じて得られた粉末 40g (アントシァニン各成分の内訳は D3G (デルフィ-ジン- 3-0 -ダルコシド） 12.5%、 D3R (デルフィ-ジン- 3-0-ルチノシ ド） 47.9%、 C3G (シァ二ジン- 3-0 -ダルコシド） 4.1%、 C3R (シァ二ジン- 3-0-ルチノ シド） 35.5%)を ODSシリカゲルカラムを用い 0.1%TFAを含む 9%ァセトニトリル水溶液 で分画した。
[0035] 得られた D3G画分は 1.51gと C3G画分 0.98g、 C3R画分 162mg、 D3R画分 231mgであ つ 7こ。
この濃縮物を 5%塩ィ匕水素 Zメタノール溶液で溶解後、 5°Cで 24時間静置し結晶化 を行い、結晶性 D3G塩酸塩 1.06gと結晶性 C3G塩酸塩 0.59g、結晶性 C3R塩酸塩 58mg、結晶性 D3R塩酸塩 88mgを調製した。
[0036] [試験例 1] AGE生成抑制試験
森光らの方法（Morimitu. Y. et. al, Biosci. Biotech. Biochem., 59, 2018—2021 (1995))を一部改変して行った。すなわちグルコース、 DMSOに溶解した被験物質、ゥ シ血清アルブミンを 67mmol/Lリン酸緩衝液 (pH7.2)中で 60°Cで 48時間、インキュベー トして AGEを十分に生成させた。 AGEの生成量は反応液を希釈して、蛍光分光光度 計で測定して求めた。得られた値より 50%阻害濃度 (IC )を算出した。よって、 IC が低
50 50 いほど AGE阻害活性が高ぐ阻害剤として有用であることを示している。
[0037] 被験物質は実施例 1で調製したアントシァニン含有組成物と実施例 2で調製した 4 種の結晶アントシァニンを用いた。
[0038] 結果は以下の表のようになり、試験に用いた 4種の結晶アントシァニンは、強い AGE 阻害活性を持つ物質として既知のアミノグァ二ジン以上の強い AGE生成阻害活性が あることを見 、だした。同様にアントシァニン含有組成物も強 、AGE阻害活性を有す ることが見出された。
[0039] [表 1]
被験物質
実施例 1 200 LL ff ml
実施例 2 (D3R) 163 mol/L
実施例 2 (D3G) 99 /i mol/L
実施例 2 (C3R) 154^ mol/L
実施例 2 (C3G) 132 i mol/L
アミノグァ二ジン 1200 i mol/L
[0040] [試験例 2] アルドース還元酵素阻害活性試験
Dufraneらの方法（Dufrane S.P. et al.， Biochem. Med., 32, 99-105 (1984))を一部 改変して行った。すなわち Wistar系雄性ラットのレンズを 10mmol/L 2-メルカプトエタ ノールでホモジナイズし遠心分離し、その上清を粗酵素液として用いた。 lmmol/Lの DLグリセルアルデヒドを基質として、 pH7.0、 180mmol/Lのリン酸緩衝液中で、被験物 質を DMSOに溶解して加え、 100mmol/Lの硫酸リチウムと 0.03mmol/Lの NADPHをカロ え 30°Cで反応を開始した。 0.5mol/Lの HC1をカ卩えて反応停止後、 10mmol/Lイミダゾ ール含有 6mol/L水酸化ナトリウムをカ卩え、 20分間 60°Cで加熱し、 NADPを蛍光物質 に変換させ、生成した蛍光物質を蛍光分光光度計を用いて測定した。得られた値よ り 50%阻害濃度 (IC )を算出した。これも実施例 1と同様に IC が低いほど阻害活性が
50 50
強いことを示している。
[0041] 被験物質は実施例 1で調製したアントシァニン含有組成物と実施例 2で調製した 4 種の結晶アントシァニンを用いた。
[0042] 結果は以下の表のようになり、試験に用いた 4種の結晶アントシァニンは、強いアル ドース還元酵素阻害活性を持つ物質として既知の rutinと同等のアルドース還元酵素 阻害活性があることを見 、だした。同様にアントシァニンを含む組成物も強 、アルド ース還元酵素阻害活性を有することが見出された。
[0043] [表 2]
被験物質 ICso
実施例 1 20 ix g/ml
実施例 2 (D3R) 15.2jLtmol/L
実施例 2(D3G) 12.5 imol/L
実施例 2 (C3R) 2.5^mol/L
実施例 2 (C3G) 4.7iimol/L
rutin 9.0！丄 molL 本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本 明細書にとり入れるものとする。
Claims
請求の範囲
[I] アントシァニンを含有してなる後期糖ィ匕最終生成物形成の阻害剤。
[2] アントシァニンがデルフィ-ジンまたはシァ-ジンの配糖体であることを特徴とする 請求項 1記載の後期糖化最終生成物形成の阻害剤。
[3] アントシァニンを含有してなるアルドース還元酵素の阻害剤。
[4] アントシァニンがデルフィ-ジンまたはシァ-ジンの配糖体であることを特徴とする 請求項 3記載のアルドース還元酵素の阻害剤。
[5] アントシァニンを含有してなる後期糖ィ匕最終生成物形成阻害活性およびアルド一 ス還元酵素阻害活性を有する組成物。
[6] 請求項 1または 2に記載の後期糖ィ匕最終生成物形成の阻害剤あるいは、請求項 3 または 4に記載のアルドース還元酵素の阻害剤を含有する組成物。
[7] 前記の組成物がベリー類力 調製したアントシァニンを含む医薬である請求項 6記 載の組成物。
[8] 前記の組成物がカシス力 調製したアントシァニンを含む医薬である請求項 6記載 の組成物。
[9] 前記の組成物がベリー類力 調製したアントシァニンを含む食品である請求項 6記 載の組成物。
[10] 前記の組成物がカシス力 調製したアントシァニンを含む食品である請求項 6記載 の組成物。
[II] アントシァニンを含有してなる、後期糖ィ匕最終生成物形成またはアルドース還元酵 素活性に起因する疾患の予防または治療用食品。
[12] 前記の疾患が糖尿病およびその合併症である、請求項 11の予防または治療用食
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