KR20110055771A - 엉겅퀴 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 또는 당뇨성 합병증의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
엉겅퀴 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 또는 당뇨성 합병증의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 엉겅퀴 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 또는 당뇨성 합병증의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 엉겅퀴 추출물 또는 상기 엉겅퀴 추출물로부터 분리 및 정제된 루테오린 화합물 또는 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 화합물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 또는 당뇨성 합병증의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 루테오린 화합물 또는 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 엉겅퀴 추출물은 알도즈 환원효소를 억제하는 활성이 있고, 최종당화산물의 생성을 억제할 뿐만 아니라 항산화 활성도 우수한 특징이 있으므로 당뇨병 또는 당뇨성 합병증을 예방 및 치료하기 위한 약학조성물 및 건강기능식품으로 유용하게 사용할 수 있는 효과가 있다.
엉겅퀴 추출물, 루테오린, 루테오린 5-오-베타-디-글루코피라노시드, 당뇨병, 당뇨성 합병증, 알도즈 환원효소, 최종당화산물, 항산화
Description
본 발명은 엉겅퀴 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 또는 당뇨성 합병증의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
당뇨병은 대표적인 만성 성인병의 하나로서 우리나라의 당뇨병 환자는 전체 인구의 약 5% 정도로 최소한 250만 명으로 추정되고 있다. 선진국의 경우에도 당뇨병의 환자 수는 매년 급증하고 있으며, 우리나라도 생활수준의 향상과 더불어 생활양식이 서구화되면서 점차로 환자의 수가 증가되고 있다. 이러한 당뇨병은 일반적으로 인슐린의 부족으로 인해 발병하는데, 폴리펩티드성 호르몬인 인슐린은 췌장에 있는 랑게르한스섬의 β-세포에서 만들어지며, 체내 대부분의 세포에서 포도당을 사용하는데 필요로 한다. 그러나 당뇨병은 인슐린의 절대량이 부족한 것을 의미하 는 것이 아니라, 인슐린 이외의 다른 호르몬이 많이 분비되어 상대적으로 부족한 것을 나타내는 것이기도 하며, 신체 세포들이 포도당을 정상적으로 사용할 수 있는 능력에 장애가 생겨 혈당치가 증가하거나 과량의 당분이 소변으로 배설되는 대사성 질환에 속한다.
또한, 당뇨병은 발병 원인에 따라 크게 2개의 부류로 나눌 수 있는데, 첫째는 인슐린 의존형 당뇨병(Type I. Insulin dependent diabetes mellitus, IDDM)으로서, 당뇨병 환자의 약 10%를 차지하고 있고, 대개 20세 이하의 어린 연령층에서 발병하므로 유전성인 것으로 보이며, 일명 소아당뇨병(juvenile onset diavetes)이라고도 한다. 이는 특정한 인간 림프구 항원(HLA)과 바이러스 감염 등으로 랑게르한스섬의 β-세포가 파괴되어 인슐린의 분비가 정상적으로 진행되지 않아 발병하는 것이며 일반적으로 체중이 감소하고 케톤증(Ketonacidosis)이 되기 쉽다. 이러한 인슐린 의존형 당뇨병은 인슐린 투여로 치료가 가능하고 급성 형태가 많으며, 성인보다는 어린이, 특히 여아에게서 주로 나타난다. 둘째로는 인슐린 비의존형 당뇨병(Type II. Noninsulin dependent diabetes mellitus NIDDM)으로서, 이는 40세 이후에 발병하는 성인형 당뇨병(adult onset diabetes)이라고도 한다. 운동부족과 비만, 과식, 스트레스 등으로 인하여 근육이나 지방조직 등 말초조직에서 인슐린에 대한 감수성이 둔화되어 당대사의 장애가 4~5년의 이상 오랜 기간 지속되어 발병하는 것으로 알려져 있다. 인슐린 비의존형 당뇨병, 즉, 제2형 당뇨병은 식사요법과 운동요법으로 체중을 줄이면 50~80%는 치유가 되며, 인슐린을 투여하지 않아도 생명에는 지장이 없을 정도이므로 인슐린 비의존형 당뇨병이라고 한다. 이 외에도 영 양실조 관련 당뇨병(일명 ‘제3형 당뇨병’이라고 함)이 있으며, 이는 열대지방에서 나타나는 젊은이 당뇨병으로 유아기에 영양실조의 병력을 가진 경우에 나타나는 당뇨병으로서, 앞서 두 형태의 당뇨병과 약간 다른 모습을 보이고 있어 세계보건기구는 이를 독립된 형으로 분리하였다.
한편, 당뇨병은 그 자체보다는 합병증이 더 위험하기 때문에, 오늘날 당뇨병 치료에 있어서 가장 큰 목표는 당뇨성 합병증의 유발이나 진행을 억제하는데 있다. 특히 당뇨성 합병증은 당뇨병이 오래 지속되어 나타나는 현상으로 보통 10~15년을 경과한 후에 생기는 만성 합병증이 주를 이루고 있으며, 그 대표적인 예로, 당뇨성 망막증, 당뇨성 신증, 당뇨성 신경증 등이 있다. 당뇨성 신경증은 당뇨병으로 인해 신경계에 장애가 오는 것으로 말초신경의 장애, 건반사의 소실, 운동신경의 마비, 자율신경 장애 등으로 발바닥이 저릿저릿하고, 화끈거리고, 통증이 심하며, 성기능의 장애가 오고, 뇨나 대변을 가리지 못하는 증상을 가져오기도 한다. 당뇨성 신증은 미세혈관 합병증의 하나로 신 사구체 모세혈관의 경화성 병변에 의해 일어나는 것으로 특별한 증상이 없어도 소변검사를 통해 단백질이 나타나면 신증이 있음을 예측할 수 있다. 또한, 혈압의 상승은 당뇨병 신증을 악화시키는 요인으로도 작용하는데 보통 10~15년 이상 당뇨병을 앓은 사람들의 약 5% 정도가 당뇨성 신증이 온다. 당뇨성 망막증은 미세혈관의 합병증 중의 하나로 당뇨병 환자에게 실명을 가져오는 심각한 합병증이다. 최근에 당뇨병 조절과 합병증과의 관계연구에 의하면 인슐린 치료를 강화시켜 혈당을 정상화시키면 당뇨병 합병증의 발생을 크게 감소시킬 수 있는 것으로 보고된 바 있다(Seaquist E. R. et al., New Eng. J. Haematol., 320, pp1161-1165, 1989).
따라서 최근에는 당뇨병 뿐만 아니라 당뇨병으로 인한 합병증을 치료하기 위한 치료제로서 인체 부작용이 적고 치료 효과가 높은 약제를 천연재료로부터 얻으려는 연구들이 지속되고 있는데, 이러한 연구 결과, 대한민국공개특허 제2008-0078963호에는 인삼 추출물 및 화살나무 추출물을 유효성분으로 포함하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 조성물에 대한 내용이 개시되어 있고, 대한민국공개특허 제2008-0085358호에는 측백 추출물, 분획물 또는 이로부터 분리한 화합물을 포함하는 당뇨병 합병증 예방 및 치료용 조성물에 대한 내용이 개시되어 있으며, 대한미국등록특허 제824,365호에는 오죽 추출물 또는 이로부터 분리한 화합물을 포함하는 당뇨병 합병증 예방 및 치료용 조성물에 대한 내용이 개시되어 있다.
이처럼, 많은 천연재료로부터 당뇨병 및 당뇨성 합병증을 치료하기 위한 새로운 약제들이 개발되고 있으나 종래 개발된 약제의 경우 치료 효과가 미비하거나 또는 인체 부작용들을 유발하는 문제점들이 있어 궁극적으로 당뇨병 및 당뇨성 합병증의 치료제로서는 부적합한 단점이 있다.
따라서 인체에 부작용이 없으면서도 당뇨병 및 당뇨성 합병증을 치료하는 효과가 우수한 새로운 치료제의 개발이 요구되고 있다.
한편, 엉겅퀴(Cirsium maackii)는 국화과(Asteraceae)의 다년생 초본으로서 우리나라 전국 각처의 산과 들에서 자생하며, 약재로서는 대계라고 불리며 양혈지혈(凉血止血), 활혈해독(活血解毒) 및 소염의 효능이 있는 것으로 알려진 바 있다(육창수 외, 1998; 박종희 외, 2000). 특히 엉겅퀴는 지혈작용이 우수한 것으로 알려져 있는데 지혈작용을 나타내는 주성분은 펙토리나린(pectolinarin)이라는 성분인데 마우스를 이용한 실험에서 용량 의존적으로 출혈시간의 단축이 관찰된다는 내용이 보고되었다(Ishida et al., 1987). 또한, 엉겅퀴는 림프구의 증식을 촉진시킴과 동시에 NK 세포의 활성을 증가시키고 종양을 억제하는 활성이 있어 항암 및 면역 증강 효과를 가지고 있는 것으로 여겨지며(Liu et al., 2006), 이 외에도 감기, 백일해, 장염, 신장염, 토혈, 혈뇨, 혈변 또는 산후에 출혈이 멎지 않을 때나 대하증 및 종기와 같은 증상의 치료에도 사용된다고 알려진 바 있다(Lee, 2002; Kim, 1997).
또한, 이와 같이 다양한 생리활성을 가지고 있는 성분들이 엉겅퀴로부터 분리 및 정제되고 있는데, 지금까지 밝혀진 엉겅퀴의 생리활성 성분들로는 아플로탁센(aplotaxene), 디하이드로아플로탁센(dihydroaplotaxene), 테트라하이드로아플로탁센(tetrahydroaplotaxene), 헥사하이드로아플로탁센(hexahydroaplotaxene), 사이페린(cyperene), 카리오필렌(caryophyllene), 쓰요푸센(thujopsene), 알파-히마칼렌(α-himachalene)과 같은 정유 화합물들이 분리되어 있고, 알파-아미린(α-amyrin) 및 베타-아미린(β-amyrin)과 같은 트리터펜의 화합물들이 분리된 바 있으며, 또한 최근에는 폴리아세틸렌(polyacetylene) 화합물이 분리되었다.
그러나 지금까지 알려진 엉겅퀴 유래의 각종 생리활성 성분들 중에서 당뇨병 및 당뇨성 합병증을 예방 또는 치료할 수 있는 약리성분에 대해서는 아직까지 알려진 바가 없다.
따라서 본 발명의 목적은 당뇨병 또는 당뇨성 합병증의 치료제로서 유효한 약리활성을 가지는 루테오린 화합물 또는 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 화합물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 또는 당뇨성 합병증의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 엉겅퀴 조추출물 또는 비극성용매 가용추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 또는 당뇨성 합병증의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 본 발명에 따른 상기 조성물을 포함하는 당뇨병 또는 당뇨성 합병증의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
나아가 본 발명의 다른 목적은 본 발명에 따른 상기 조성물을 포함하는 당뇨병 또는 당뇨성 합병증의 예방 또는 치료용 약제를 제공하는 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 루테오린 화합물 또는 하기 화학식 2로 표시되는 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 화합물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 또는 당뇨성 합병증의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다:
<화학식 1> <화학식 2>
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 루테오린 화합물 또는 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 화합물은 엉겅퀴로부터 유래된 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 루테오린 화합물 또는 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 화합물은 알도즈 환원효소(Aldose reductase:AR)의 억제활성, 최종당화산물(Advanced glycation end products:AGEs)의 생성 억제활성 또는 항산화 활성을 가질 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 당뇨성 합병증은 당뇨성 말초신경장해, 고혈압, 뇌혈관경색증, 뇌졸중, 심근경색, 협심증, 신장병, 망막증, 신증, 백내장, 각막증, 신경증 및 동맥경화로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다.
또한, 본 발명은 엉겅퀴 조추출물 또는 비극성용매 가용추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 또는 당뇨성 합병증의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 엉겅퀴 조추출물은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군 중에서 선택된 용매 추출물일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 비극성용매 가용추출물은 아세톤, 에테르, 벤젠, 클로로포름, 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 디클로로메탄, 헥산 및 시클로헥산으로 이루어진 군 중에서 선택된 용매 추출물일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 엉겅퀴는 엉겅퀴의 꽃, 줄기, 뿌리 및 잎으로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 추출물은 하기 화학식 1로 표시되는 루테오린 화합물 또는 하기 화학식 2로 표시되는 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 화합물을 함유할 수 있다:
<화학식 1> <화학식 2>
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 당뇨성 합병증은 당뇨성 말초신경장해, 고혈압, 뇌혈관경색증, 뇌졸중, 심근경색, 협심증, 신장병, 망막증, 신증, 백내장, 각막증, 신경증 및 동맥경화로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 엉겅퀴 조추출물 또는 비극성용매 가용추출물은 알도즈 환원효소(Aldose reductase:AR)의 억제활성, 최종당화산 물(Advanced glycation end products:AGEs)의 생성 억제활성 또는 항산화 활성을 가질 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 상기 당뇨병 또는 당뇨성 합병증의 예방 또는 치료용 조성물을 포함하는 당뇨병 또는 당뇨성 합병증의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 상기 당뇨병 또는 당뇨성 합병증의 예방 또는 치료용 조성물을 포함하는 당뇨병 또는 당뇨성 합병증의 예방 또는 치료용 약제를 제공한다.
본 발명에 따른 루테오린 화합물 또는 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 엉겅퀴 추출물은 알도즈 환원효소를 억제하는 활성이 있고, 최종당화산물의 생성을 억제할 뿐만 아니라 항산화 활성 또한 우수하므로 당뇨병 및 당뇨성 합병증의 예방 및 치료를 위한 약학조성물 및 건강기능식품으로 유용하게 사용할 수 있는 효과가 있다.
본 발명은 루테오린 화합물 또는 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 화합물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 또는 당뇨성 합병증의 예방 또는 치료용 조성물을 제공함에 그 특징이 있다.
본 발명에 따른 상기 루테오린 화합물 또는 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 화합물은 하기 화학식 1 및 2로 각각 표시되는 화합물 일 수 있다.
<화학식 1>
루테오린(leuteolin)
<화학식 2>
루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드(leuteolin 5-O-β-D-glucopyranoside)
본 발명에 따른 상기 루테오린 화합물 또는 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 화합물은 염, 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 상기 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의하여 형성된 산 부가염이 바람직하며, 상기 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있다. 상기 유기산은 이에 제한되는 것은 아니나, 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플로오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메타술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 글루탐산 및 아스파르트산을 포함한다. 또한 상기 무기산은 이에 제한되는 것은 아니나, 염산, 브롬산, 황산 및 인산을 포함한다.
본 발명에 따른 상기 루테오린 화합물 또는 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 화합물은 천연으로부터 분리되거나 당업계에 공지된 화학적 합성법으로 제조할 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 루테오린 화합물 또는 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 화합물은 종래의 물질을 추출 및 분리하는 방법을 사용하여 엉겅퀴로부터 수득될 수 있다. 이때, 상기 엉겅퀴는 목적하는 추출물을 획득하기 위해 적절히 탈수하여 사용할 수 있고, 바람직하게는 탈수한 후 마쇄하여 분말화 된 것을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 루테오린 화합물 또는 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 화합물을 엉겅퀴로부터 추출 및 분리하는 과정을 보다 상세히 살펴보면 다음과 같다.
먼저, 엉겅퀴의 뿌리, 줄기, 잎 또는 꽃을 상기 기술한 바와 같이 마쇄하여 분말화 한 후, 상기 분말화된 엉겅퀴의 각 부분별 건조 중량에 대해 약 1배 내지 10배, 바람직하게는 약 2배 내지 5배의 물, 저급 알콜 또는 이들의 혼합용매를 첨 가한 후, 당업계에 공지된 용매 추출 방법을 통해 엉겅퀴의 조추출물을 수득할 수 있다. 이때 상기 저급 알콜은 이에 제한되지는 않으나, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 n-부탄올 등을 사용할 수 있으며, 상기 용매 추출 방법으로는 이에 제한되지는 않으나, 열수 추출법, 냉침 추출법, 환류 냉각 추출법 또는 초음파 추출법 등을 1회 또는 수회 반복하여 추출할 수 있다.
본 발명의 일실시예에서는 메탄올을 사용한 환류 냉각 추출법으로 엉겅퀴의 뿌리, 줄기, 잎 또는 꽃에 해당하는 각각의 메탄올 조추출물을 수득하였다.
이후, 상기 수득한 엉겅퀴 조추출물은 감압, 여과 및 농축 과정을 거쳐 각종 용매에 용해될 수 있도록 농축된 엉겅퀴 조추출물의 형태로 제조할 수 있다.
상기 농축된 엉겅퀴 조추출물은 다시 물에 현탁한 다음, 비극성 용매들을 이용하 용매 추출방법을 통해 엉겅퀴의 비극성용매 가용추출물을 수득할 수 있다.
상기 비극성 용매로는 이에 제한되지는 않으나, 아세톤(acetone), 에테르(ether), 벤젠(benzene), 클로로포름(chloroform), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 메틸렌클로라이드(methylene chloride), 디클로로메탄, 헥산(hexane) 및 시클로헥산(cyclohexane) 등을 단독으로 혹은 혼합하여 사용할 수 있으며, 바람직하게는 디클로로메탄 및 에틸아세테이트를 사용할 수 있다.
본 발명의 일실시예에서는 물에 현탁된 상기 엉겅퀴의 메탄올 조추출물을 디클로로메탄, 에틸아세테이트 및 n-부탄올의 순으로 각 용매를 이용한 추출과정을 통해 본 발명의 엉겅퀴의 비극성용매 가용추출물을 수득하였다.
이후, 본 발명에 따른 루테오린 화합물 또는 루테오린 5-O-β-D-글루코피라 노시드 화합물은 상기 기술된 방법으로 수득한 엉겅퀴의 조추출물 또는 엉겅퀴의 비극성용매 가용추출물을 실리카겔(silica gel)이나 키에셀 겔 또는 활성 알루미나(alumina)등의 각종 합성수지를 충진한 컬럼 크로마토그래피(column chromatography) 및 고속액체크로마토그래피(HPLC) 등을 단독으로 혹은 병행함으로써 분리 및 정제할 수 있다.
본 발명의 일실시예에서는 상기 엉겅퀴의 에틸아세테이트 가용추출물에 대하여 키에셀 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 루테오린 화합물 및 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 화합물을 분리 및 정제하였다.
그러나 유효성분의 추출 및 분리정제 방법은 반드시 상기한 방법에 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 일실시예에 따른 상기 화합물들을 수득하는 과정을 도 6에 나타내었다.
따라서 본 발명의 루테오린 화합물 또는 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 화합물은 순수하게 분리 및 정제된 화합물의 형태로 사용될 수 있으며, 또한 이를 함유하는 추출물의 형태로도 사용될 수 있다. 본 발명에서 상기 추출물은 엉겅퀴의 뿌리, 줄기, 잎 또는 꽃을 앞서 기술한 바와 같이 물 또는 유기용매로 추출하여 수득한 조추출물 또는 비극성용매의 가용추출물일 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 루테오린 화합물 또는 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 화합물은 당뇨병 또는 당뇨성 합병증을 예방 또는 치료할 수 있는 특징이 있다.
일반적으로 당뇨병의 경우에는 당뇨병 뿐만 아니라 당뇨병으로 인한 각종 합 병증이 환자들에게 더욱 생명의 위협이 되고 있는데, 특히 당뇨병에 있어서 고혈당이 합병증을 유발시키는 주된 기전으로 알려져 있다. 당뇨병에 있어서 고혈당이 합병증을 유발시키는 기전으로는 폴리올 경로(polyol pathway)의 이상(Sato Y. 및 Rifkin D. B., J. Cell. Biol., 109, pp309-315, 1989), 체내에서 고혈당과 단백질의 결합, 산화적 스트레스, 미오이노시톨(myoinositol)의 감소 및 Na+, K+-ATPase 활성의 감소(Greene D. A. et al., New Eng. J. Med., 316, pp599-606, 1987) 등이 알려진 바 있다. 이 중에서도 특히 폴리올 경로는 포도당 대사경로의 하나로서, 포도당이 솔비톨을 거쳐 과당으로 전환되는 두 개의 반응계로 구성되며, 2종의 효소가 관여하는 것으로 알려져 있다(Gabbay K. H. 및 O'Sullivan J. B., Diabetes, 17, pp239, 1968; Dvornik D. et al., Science, 182, pp1146, 1973).
포도당은 에너지원으로 이용되는 중요한 물질로서 정상인의 경우 세포내에 흡수된 후에 대부분은 헥소키나아제에 의하여 글루코오스-6-포스페이트로 전환됨으로써 해당계에서 대사되며, 단지 불과 몇% 만이 폴리올의 경로를 거쳐 대사되는 것으로 알려져 있다(Collins J. G. 및 Corder C. N., Invest. Ophthalmol. Visual Sci., 16, pp242, 1977). 그러나 당뇨병에 의해 고혈당 상태가 되면 세포내의 포도당 흡수가 인슐린에 의존하지 않는 조직에서 포도당의 세포막 투과는 세포 밖의 포도당 농도에 의존하므로 수정체, 망막, 각막, 말초신경, 혈관, 신사구체, 적혈구 등과 같은 인슐린 비의존성 조직의 세포내 포도당 농도는 상승하게 되고, 이들의 세포내에 다량 존재하는 폴리올 경로의 필수효소인 알도즈 환원효소에 의하여 포도당의 대사가 항진되어 솔비톨이 과잉생성 되며,(Collins J. G. 및 Corder C. N., Invest. Ophthalmol. Visual Sci., 16, pp242, 1977; Dvornik D. et al., Science, 182, pp1146, 1973), 그 결과 솔비톨의 축적 부위에 따라 각종 당뇨성 합병증이 발병된다.
한편, 알도즈 환원효소를 촉매하는 포도당이 솔비톨로 되는 환원반응은 그 평형에서 역반응이 일어나지 않으며, 솔비톨 디하이드로게나제(sorbitol dehydrogenase)의 활성이 알도즈 환원효소의 활성보다 낮기 때문에 솔비톨에서 과당으로의 전환량이 아주 적으므로 결과적으로 폴리올 경로의 항진은 솔비톨을 축적시키게 된다. 또한, 당알콜인 솔비톨은 극성이 높아 세포막 외로 확산이 어렵기 때문에 솔비톨이 세포내에 축적되며, 이로 인해 세포내 삼투압을 상승시켜, 수정체내로 수분유입을 촉진하여 세포의 팽화를 일으킨다(Gabbay K. H. 및 O'Sullivan J. B., Diabetes, 17, pp239, 1968; Dvornik D. et al., Science, 182, pp1146, 1973). 이러한 팽화는 수정체 섬유세포의 투과성을 항진시키고, Na+, Cl의 유입과 K+, 아미노산, 펩티드, ATP, 미오-이노시톨(myo-inositol) 등의 유출을 일으키게 되며, Na+나 K+ 등의 전해질의 평형파괴에 의해 삼투압은 더 증가하게 되고, 세포의 팽화를 촉진하여 세포막은 정상을 유지할 수 없게 된다. 이와 동시에 세포내에서는 단백질 변성이 증가되어 수정체가 혼탁하게 되는데, 이와 같이 수정체가 혼탁해져 나타나는 백내장 증상을 당뇨성 합병증 진행과정의 한 지표로 사용하기도 한다.
따라서 솔비톨을 생성하는 효소인 알도즈 환원효소를 억제하게 되면, 솔비톨의 생성을 억제하게 되므로 당뇨성 백내장과 같은 당뇨성 합병증의 발병을 억제할 수 있다.
이에 본 발명자들은 엉겅퀴로부터 분리된 본 발명의 루테오린 화합물, 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 화합물, 엉겅퀴의 조추출물 및 엉겅퀴의 비극성용매 가용추출물에 대하여 알도즈 환원효소의 억제활성을 조사하였다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 엉겅퀴의 꽃, 줄기, 뿌리 및 잎에 대한 각각의 메탄올 조추출물에 대하여 랫드 렌즈 알도즈 환원효소의 억제 활성을 조사한 결과, 본 발명의 엉겅퀴 메탄올 조추출물이 랫드 렌즈 알도즈 환원효소를 억제하는 활성이 있는 것으로 나타났으며, 특히 잎의 조추출물의 경우 다른 부위에 비해 알도즈 환원효소의 억제 활성이 월등히 높은 것으로 나타났다(실험예 1 참조).
또한, 본 발명의 다른 일실시예에 따르면, 본 발명에서 분리된 루테오린 화합물 및 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 화합물에 대하여 랫드 렌즈 알도즈 환원효소의 억제 활성을 조사한 결과, 루테오린 화합물 및 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 화합물 또한 알도즈 환원효소를 억제하는 활성이 있는 것으로 나타났으며, 이러한 활성은 양성대조군으로 사용한 퀘르세틴에 비해 월등히 우수한 것으로 나타났다(실험예 2 참조).
따라서 본 발명에 따른 루테오린 화합물 또는 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 엉겅퀴 조추출물 또는 비극성용매 가용 추출물은 알도즈 환원효소를 억제하는 활성이 우수하여 당뇨병 및 상기 당뇨병으로 유발되는 각종 당뇨성 합병증의 질환을 예방 또는 치료할 수 있는 효과가 있다는 사실을 알 수 있었다.
또한, 본 발명의 루테오린 화합물, 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 화합물, 엉겅퀴의 조추출물 및 엉겅퀴의 비극성용매 가용추출물은 최종당화산물의 생성을 억제하는 활성이 있는 특징이 있다.
당뇨병에서 합병증을 유발시키는 기전으로 앞서 기술한 폴리올 경로 이외에도 혈중 과량의 당과 단백질과의 결합에 의한 단백질 당화(glycation)가 있다. 단백질의 당화는 단백질의 아미노기와 당의 카르보닐기 사이의 반응에 의해 초기화되고, 가역적인 쉬프베이스(Schiff base)를 생성한다. 이 반응은 수시간에 걸쳐서 이루어지며 불안정한 구조로 형성된 쉬프베이스는 더 안정한 구조인 케토아민 (ketoamine) 혹은 아마도리 생성물(Amadori Products)로 재배열 된다. 아마도리 생성물의 형성은 수일간에 걸쳐서 생성되며, 이 생성물은 비가역적이다. 당이 결합된 단백질은 더 많은 결합을 하여 3-deoxyglucosones(3-DG)와 같은 다이카보닐(dicarbonyl) 생성물을 형성하게 되며 이를 최종당화산물(Advanced Glycation Endproducts, AGEs)이라 부른다. 생성된 최종당화산물은 복합체로서 단백질과 교차결합을 하고 갈변화와 형광을 생성하며, 수많은 최종당화산물은 조직에서 검출되는데 크게 세 가지로 분류될 수 있다.
첫째는 형광성을 띠며 교차결합된 최종당화산물로서 펜토시딘(pentosidine)과 크로스린(crossline)이 있다. 펜토시딘은 라이신(lysine)과 아르기닌 (arginine) 잔기 사이에 교차결합을 형성하고, 당뇨가 유발되면 그 농도는 증가하는 것으로 알려져 있으며(McCance D. R. et al., J. Clin. Invest., 91, pp2470-2478, 1993), 크로스린 (crossline)은 당뇨 쥐의 신장에서 처음으로 발견되었으며, in vitro와 in vivo에서 형성 될 수 있는 것으로 알려져 있다.
둘째는 비형광성이며 교차결합된 최종당화산물로 이미다졸리움 디라이신(imidazolium dilysine)과 교차 결합된 것과 AFGP(alkyl formyl glycosyl pyrrole)와 교차 결합된 것 및 ALI(arginine-lysine imidazole)과 교차결합된 것이 있다. 이미다졸리움 디라이신이 교차결합된 것은 GOLD(glyoxal lysine dimer) 또는 MOLD (methylglyoxal lysine dimer)로 알려져 있으며, 글리옥살(glyoxal) 유도체와 라이신 잔기 사이의 반응에 의해 형성되고(Frye E. B. et al., J. Biol. Chem., 273, pp18714-18716, 1998), ALI는 내부세포와 교차결합 한다(Al-Abed Y. 및 Bucala R., Bioconjugate Chem., 11, pp39-45, 2000).
세번째로는 교차결합이 없는 최종당화산물로 피랄린(pyrraline)과 CML (N-carboxy methyllysine)이 있는데, 피랄린은 교차결합이 없는 최종당화산물이며, 인간의 피부, 혈장, 뇌의 플라크(plaque)에서 발견되며(Smith M. A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 91, pp5710-5714, 1994), CML은 단백질 존재하에 다중불포화 지방산의 금속촉매에 의한 산화과정에서 아마도리 생성물의 산화적 분해에 의해 생성된다(Reddy S. et al., Biochemistry, 34, pp10872-10878, 1995). CML은 최종당화산물의 주성분 중 하나이며, 이것의 농도는 당뇨병 환자 피부의 콜라겐에서 정상인 경우보다 두 배 증가하는 것으로 알려져 있다(Dyer D. G. et al., J. Clin. Invest., 91, pp2463-2469, 1993).
이상과 같이 증가된 당화와 축적된 조직의 최종당화산물은 효소의 활성을 변화시키고, 리간드 결합을 감소시키며, 면역성을 변화시킬 수 있기 때문에 당뇨 합 병증과 관련이 있는 것으로 밝혀진 바 있다(Vlassara H. 및 Dalace M. R., J. Intern. Med., 251, pp87-101, 2002). 최근 보고된 연구자료에 의하면, 당뇨병 환자에서 ACE-면역 복합체를 형성하는 혈청 최종당화산물의 작용에 대한 자동 항체가 존재함을 보고하였고, 그것은 아테롬성동백경화증에도 중요한 역할을 하며, 당화로 유도된 자유라디칼은 단백질 분해와 핵산과 지질에 산화를 일으킬 수 있고, 지질 과산화를 유도할 수도 있다는 내용이 보고되었다(Vlassara H., Annal. Med., 28, pp419-426, 1996).
따라서 체내에서 3-DG를 불활성화 시키고 최종당화산물의 생성을 억제한다면 당뇨병 및 당뇨성 합병증을 예방 또는 치료할 수 있다.
이에 본 발 발명자들은 본 발명에 따른 엉겅퀴의 조추출물 및 엉겅퀴의 비극성용매 가용추출물에 대한 최종당화산물의 생성 억제 활성을 조사한 결과, 엉겅퀴의 조추출물 및 엉겅퀴의 비극성용매 가용추출물의 경우, 최종당화산물의 생성을 억제하는 활성이 있는 것으로 나타났으며, 특히 엉겅퀴의 에틸아세테이트 가용추출 분획의 경우 다른 분획에 비해 최종당화산물의 생성 억제활성이 매우 우수한 것으로 나타났다( 도 3 및 표 4 참조).
또한, 본 발명의 다른 일실시예에 따르면, 루테오린 화합물 및 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 화합물에 대한 최종당화산물의 생성 억제 활성을 조사한 결과, 양성대조군으로 사용한 퀘르세틴에 비해서 상기 2가지의 화합물 모두가 최종당화산물의 생성 억제활성이 월등히 우수한 것으로 나타났다(도 3 참조).
따라서 상기 결과를 통해 본 발명자들은 본 발명의 루테오린 화합물 및 루테 오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 화합물 뿐만 아니라 상기 화합물을 포함하는 엉겅퀴의 조추출물 및 비극성용매 가용추출물 모두가 최종당화산물의 생성을 억제하는 활성이 있으므로 당뇨병 및 당뇨성 합병증의 예방 또는 치료를 위한 용도로 사용할 수 있음을 알 수 있었다.
나아가 본 발명의 루테오린 화합물, 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 화합물 및 엉겅퀴 추출물은 항산화 활성이 우수한 특징이 있다.
당뇨로 인한 혈당농도의 상승 및 자유라디칼(free radical)은 체내에서 산화적 스트레스를 유발하여 당뇨병 및 당뇨성 합병증을 유발시키는 것으로 알려져 있으며, 이러한 질환이 발병되면 산화적 스트레스에 대한 감수성이 높아져서 지질과산화 반응이 쉽게 일어나고, 항산화 효소들의 활성이 감소하는 것으로 보고되고 있다(Kesavulu MM, Giri R, Diabetes Metab., 26:387-392, 2000).
따라서 당뇨병 및 이로 인한 합병증의 예방을 위해서는 자유라디칼 및 활성산소종에 의한 산화 반응을 억제하는 작용이 매우 중요하다고 할 수 있다.
이에 본 발명의 일실시예에서는, 본 발명의 엉겅퀴 추출물과 이로부터 분리한 루테오린 화합물 및 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 화합물에 대하여 DPPH와 ONOO-의 소거활성 및 ROS와· OH의 억제활성을 측정한 결과, 본 발명의 엉겅퀴 추출물 및 상기 화합물들이 DPPH와 ONOO-의 소거활성 및 ROS와· OH의 억제활성을 가지고 있는 것으로 나타났다(실험예 6 참조).
그러므로 본 발명에 따른 루테오린 화합물 및 루테오린 5-O-β-D-글루코피라 노시드 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 엉겅퀴 추출물은 알도즈 환원효소를 억제하고, 최종당화산물의 생성을 억제할 뿐만 아니라 항산화 활성이 우수하므로 당뇨병 및 당뇨성 합병증의 증상들을 예방, 개선 및 치료하는데 사용할 수 있다.
그러므로 본 발명은 루테오린 화합물 및 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 화합물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 또는 당뇨성 합병증의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하며, 또한, 본 발명은 상기 화합물들을 포함하는 엉겅퀴 조추출물 또는 비극성용매 가용추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 또는 당뇨성 합병증의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
상기 본 발명의 조성물은 당뇨병 또는 당뇨성 합병증의 증상을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명에서 상기 “당뇨성 합병증”이란 당뇨병이 오래 지속되어 나타나는 증상들을 말하며, 당뇨성 합병증의 질환으로는 이에 제한되지는 않으나, 당뇨성 말초신경장해, 고혈압, 뇌혈관경색증, 뇌졸중, 심근경색, 협심증, 신장병, 망막증, 신증, 백내장, 각막증, 신경증 및 동맥경화 등이 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 당뇨병 또는 당뇨성 합병증의 예방 또는 치료용 조성물은 약학적으로 유효한 양의 루테오린 화합물 및 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 화합물을 단독으로 포함하거나 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기에서 약학적으로 유효한 양이란 당뇨병 또는 당뇨성 합병증의 증상을 예방, 개선 및 치료하기에 충분한 양을 말한다.
본 발명에 따른 루테오린 화합물 또는 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 화합물의 약학적으로 유효한 양은 0.0001 ~ 100 mg/day/체중kg, 바람직하게는 0.001 ~ 10 mg/day/체중kg이다. 그러나 상기 약학적으로 유효한 양은 당뇨병 또는 당뇨성 합병증 증상의 정도, 환자의 연령, 체중, 건강상태, 성별, 투여 경로 및 치료기간 등에 따라 적절히 변화될 수 있다.
또한, 상기에서 약학적으로 허용되는이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다. 상기 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 제형은 분말, 과립, 정제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀, 멸균 주사용액, 멸균 분말의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 당뇨병 또는 당뇨성 합병증 증상의 예방 또는 치료용 조성물은 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있으며, 활성 성분의 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 환자의 중증도 등의 여러 인자에 따라 적절히 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 당뇨병 또는 당뇨성 합병증 증상의 예방 또는 치료용 조성물은 당뇨병 또는 당뇨성 합병증 증상을 예방, 개선 또는 치료하는 효과를 가지는 공지의 화합물과 병행하여 투여할 수 있다.
따라서 본 발명은 본 발명에 따른 당뇨병 또는 당뇨성 합병증의 예방 또는 치료용 조성물을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 또는 당뇨성 합병증의 예방 또는 치료용 약제를 제공할 수 있다.
나아가 본 발명에 따른 당뇨병 또는 당뇨성 합병증의 예방 또는 치료용 조성물은 천연식물인 엉겅퀴로부터 유래된 약리성분인 루테오린 화합물 및 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 화합물을 포함하고 있어 약물에 대한 독성 및 부작용이 없어 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있으므로 체내에 대해 매우 안정한 특징이 있다.
따라서 본 발명의 당뇨병 또는 당뇨성 합병증의 예방 또는 치료용 조성물은 당뇨병 또는 당뇨성 합병증 증상을 예방 또는 개선하기 위한 식품에 첨가할 수 있으므로, 상기 본 발명의 조성물은 당뇨병 또는 당뇨성 합병증의 예방 또는 개선을 위한 식품용 조성물로 사용할 수 있다.
그러므로 본 발명의 당뇨병 또는 당뇨성 합병증 증상의 예방 또는 개선을 위한 식품용 조성물은 당뇨병 또는 당뇨성 합병증 증상의 예방 또는 개선에 효과가 있는 식품, 예컨대, 식품의 주원료, 부원료, 식품 첨가제, 기능성 식품 또는 음료로 용이하게 활용할 수 있다.
본원에서 상기 “식품”이란, 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 바람직하게는 어느 정도의 가공 공정을 거쳐 직접 먹을 수 있는 상태가 된 것을 의미하며, 통상적인 의미로서, 식품, 식품 첨가제, 기능성 식품 및 음료를 모두 포함하는 것을 말한다.
본원발명에 따른 당뇨병 또는 당뇨성 합병증 증상의 예방 또는 개선용 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 기능성 식품 등이 있다. 추가로, 본원발명에서 식품에는 특수영양식품(예, 조제유류, 영,유아식 등), 식육가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류(예, 라면류, 국수류 등), 빵류, 건강보조식품, 조미식품(예, 간장, 된장, 고추장, 혼합장 등), 소스류, 과자류(예, 스넥류), 캔디류, 쵸코렛류, 껌류, 아이스크림류, 유가공품(예, 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 김치, 절임식품(각종 김치류, 장아찌 등), 음료(예, 과실 음료, 채소류 음료, 두유류, 발효음료류 등), 천연조미료(예, 라면 스프 등)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 식품, 음료 또는 식품첨가제는 통상의 제조방법으로 제조될 수 있다.
또한, 상기 “기능성 식품”이란 식품에 물리적, 생화학적, 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당 식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 체내조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 식품을 의미하며, 구체적으로는 건강 기능성 식품일 수 있다. 상기 기능성 식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함할 수 있으며, 기능성 식품의 제조에 통상적으 로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다.
또한, 본원발명에서 상기“음료”란 갈증을 해소하거나 맛을 즐기기 위하여 마시는 것의 총칭을 의미하며 기능성 음료를 포함한다. 상기 음료는 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 당뇨병 또는 당뇨성 합병증 증상의 예방 및 개선용 조성물을 포함하는 것 외에 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
나아가 상기 기술한 것 이외에 본원발명의 당뇨병 또는 당뇨성 합병증 증상의 예방 또는 개선용 조성물을 함유하는 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있으며, 상기 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
본원발명의 당뇨병 또는 당뇨성 합병증 증상의 예방 또는 개선용 조성물을 함유하는 식품에 있어서, 상기 본 발명에 따른 조성물의 양은 전체 식품 중량의 0.001중량% 내지 90중량%로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 0.1중량% 내지 40중량%로 포함할 수 있고, 음료의 경우, 100ml를 기준으로 0.001g 내지 2g, 바람직하게는 0.01g 내지 0.1g의 비율로 포함할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 건강 조절을 목적으로 하는 장기간 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로 사용될 수 있으므로 상기 범위에 한정되는 것은 아니다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명하기로 한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
엉겅퀴 부분별 조추출물의 제조
엉겅퀴 조추출물을 수득하기 위해 경북 울산 간절곳에서 채집한 엉겅퀴의 전초를 사용하였다. 엉겅퀴 전초는 잎, 줄기, 뿌리, 꽃으로 나누어서 음건하였고, 각각의 부분은 마쇄하여 조추출물을 얻기 위해 다음과 같은 실험을 진행하였다. 먼저 마쇄한 엉겅퀴 잎의 분말 1.28 ㎏에 메탄올 2.5 ℓ를 넣고 70℃에서 일정시간 간격 (12h, 6h, 3h)으로 3회 반복하여 환류냉각 추출한 후 여지(와트만사, 미국)로 감압 여과한 다음, 여과 추출물은 진공회전 농축기로 40℃에서 메탄올을 제거한 후 추출된 잔사로서 엉겅퀴 조추출물 316.3 g을 수득하였다. 또한, 마쇄한 엉겅퀴 줄기의 분말 1.28 ㎏을 메탄올 2.5 ℓ를 넣고 70℃에서 일정시간 간격 (12h, 6h, 3h)으로 3회 반복하여 환류냉각추출한 후 여지 (와트만사, 미국)로 감압 여과한 다음, 여과 추출물은 진공회전농축기로 40℃에서 메탄올을 제거한 후 추출된 잔사로서 엉겅퀴 조추출물 190.7 g을 수득하였다. 또한, 마쇄한 엉겅퀴 뿌리의 분말 730 g을 메탄올 1.5 ℓ를 넣고 70℃에서 일정시간 간격(12h, 6h, 3h)으로 3회 반복하여 환류냉각추출한 후 여지 (와트만사, 미국)로 감압 여과한 다음, 여과 추출물은 진공회전농축 기로 40℃에서 메탄올을 제거한 후 추출된 잔사로서 엉겅퀴 조추출물 118.3 g을 수득하였다. 또한, 마쇄한 엉겅퀴 꽃의 분말 974 g에 메탄올 1.5 ℓ를 넣고 70℃에서 일정시간 간격(12h, 6h, 3h)으로 3회 반복하여 환류냉각 추출한 후 여지(와트만사, 미국)로 감압 여과한 다음, 여과 추출물은 진공회전농축기로 40℃에서 메탄올을 제거한 후 추출된 잔사로서 엉겅퀴 조추출물 89.3 g을 수득하였다.
<실시예 2>
엉겅퀴 부분별 조추출물에 대한 디클로로메탄의 가용추출물 제조
상기 실시예 1에서 엉겅퀴의 잎, 줄기, 뿌리 및 꽃으로부터 각각 수득한 농축형태의 메탄올 조추출물에 물을 첨가하여 수가용성 분획물 2 ℓ가 되도록 하였고, 여기에 디클로로메탄 2 ℓ를 각각 가하여 혼합한 후, 4차례 분획하여 다시 수가용성 분획물 2 ℓ 및 디클로로메탄 가용성 분획물 2 ℓ를 얻었다. 이후, 디클로로메탄 가용성 분획물을 건조하여 엉겅퀴의 잎, 줄기, 뿌리 및 꽃에 대한 디클로로메탄 가용 추출물을 각각 68.8 g, 49.6 g, 18.5 g 및 49.6 g을 수득하였다.
<실시예 3>
엉겅퀴 부분별 조추출물에 대한 에틸아세테이트 가용추출물 제조
상기 실시예 2에서 엉겅퀴의 잎, 줄기, 뿌리 및 꽃으로부터 각각 수득한 수가용성 분획물 2ℓ에 대하여 에틸아세테이트 2ℓ를 각각 가하여 혼합한 후, 4차례 분획하여 수가용성 분획물 2 ℓ 및 에틸아세테이트 가용성 분획물 2 ℓ를 얻었다. 이후, 에틸아세테이트 가용성 분획물을 건조하여 엉겅퀴의 잎, 줄기, 뿌리 및 꽃에 대한 에틸아세테이트 가용 추출물을 각각 80.6 g, 10.7 g, 18.5 g 및 49.6 g을 수득하였다.
<실시예 4>
엉겅퀴 부분별 조추출물에 대한
n
-부탄올 가용추출물 제조
상기 실시예 3에서 엉겅퀴의 잎, 줄기, 뿌리 및 꽃으로부터 각각 수득한 수가용성 분획물 2ℓ에 대하여 n-부탄올 2ℓ를 각각 가하여 혼합한 후, 4차례 분획하여 수가용성 분획물 2 ℓ 및 n-부탄올 가용성 분획물 2 ℓ를 얻었다. 이후, n-부탄올 가용성 분획물을 건조하여 엉겅퀴의 잎, 줄기, 뿌리 및 꽃에 대한 n-부탄올 가용 추출물을 각각 30.7 g, 17.2 g, 18.9 g 및 8.7 g을 수득하였다.
<실시예 5>
루테오린 및 루테오린 5-
O
-β-D-글루코피라노시드 화합물의 분리
<5-1> 엉겅퀴의 부분별 가용 추출물로부터 루테오린 및 루테오린 5-
O
-β-D-글루코피라노시드 화합물의 분리
본 발명자들은 엉겅퀴 추출물로부터 생리활성을 가지는 성분을 규명하기 위하여 상기 실시예 3에서 수득한 엉겅퀴의 잎(78.6g), 줄기(6.9g) 및 뿌리(8.2g)의 에틸아세테이트 가용 추출물 각각을 키에셀 겔 컬럼 크로마토그래피 및 재결정법을 수행하여 다음과 같은 2 종류의 화합물을 분리하였다. 이때 상기 크로마토그래피 수행에서 전개용매로는 디클로로메탄 : 메탄올의 혼합비를 20:1에서 1:1로 변화시켜가면서 화합물을 용출시켰다. 분리된 화합물들은 NMR 및 MS의 분석기기를 통해 분석하였다.
그 결과 상기 방법으로 분리된 화합물들은 하기 화학식 1 및 2로 표시되는 루테오린 및 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드이었으며 이들의 화학식 및 NMR의 분석 결과는 다음과 같다.
본 발명에서 분리된 화합물 1 : 루테오린
물질의 성상: 노란색의 분말
물질의 분자식: C15H10O6
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.97 (1H, s), 10.82 (1H, s), 9.92 (1H, s), 9.41 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J=9.4, 2.2 Hz), 7.39 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.88 (1H, d, J=9.4 Hz,), 6.66 (1H, s), 6.44 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.18 (1H, d, J=2.2 Hz). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ: 181.63 , 164.10, 163.88, 161.46, 157.27, 149.67, 145.72, 121.52, 118.97, 116.00, 113.36, 103.70, 102.86, 98.82, 93.82.
본 발명에서 분리된 화합물 1 : 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드
물질의 성상: 노란색의 분말
물질의 분자식: C21H20O11
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.97 (1H, s), 9.83 (1H, s), 9.39 (1H, s), 7.38 (1H, dd, J =9.0, 2.0 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.88 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.79 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.70 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.55 (1H, s), 5.75 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ: 176.95, 162.59, 161.37, 158.68, 158.32, 149.26, 145.69, 121.52, 118.56, 116.01, 113.12, 108.25, 105.70, 104.52, 104.33, 98.20, 77.56, 75.62, 73.65, 69.70, 60.86.
<5-2> 엉겅퀴의 메탄올 조추출물로부터 루테오린 및 루테오린 5-
O
-β-D-글루코피라노시드 화합물의 분리
상기 <5-1>을 통해 본 발명자들은 엉겅퀴의 각 부분별 에틸아세테이트의 분획에 존재하는 생리활성 물질이 루테오린 및 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드라는 것을 확인함에 따라 상기 실시예 1의 과정을 통해 수득한 엉겅퀴의 각 부위별 메탄올 조추출물 속에 상기 화합물들이 얼마나 존재하고 있는지를 확인하기 위해 엉겅퀴의 꽃, 잎, 뿌리 및 줄기의 메탄올 조추출물을 HPLC 크로마토그래피를 수행하여 각 조추출물 속에 함유된 상기 화합물들의 함량을 측정하였다. 이때 상기 HPLC 크로마토그래피는 JASCO HPLC 시스템(Tokyo, Japan)을 이용하였고, 분석 프로그램으로는 BORWIN 크로마토그래픽 시스템(Le Fontanil, France)을 사용하였으며, 컬럼으로는 Phenomenex C18 역상 컬럼(Phenomenex, 4.6 250 mm, 5 m)를 사용하여 25 °C의 온도, 340 nm에서의 검출 및 0.5% 인산용액과 100% 메탄올 용액을 75:25의 혼합비로 60분 동안 0~100%의 농도구배 조건에서 유속 0.5 ml/min로 수행하였다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, 엉겅퀴 각 부위, 즉, 꽃, 잎, 뿌리 및 줄기의 메탄올 조추출물을 HPLC로 분리된 각각의 피크들에 있어서 주된 피크인 2개의 피크를 분석한 결과, 피크 1은 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드인 것으로 확인되었고, 피크 2는 루테오린인 것으로 확인되었으며, 각 부위별 메탄올 조추출 물에 함유된 상기 화합물들의 함량은 도 2에 나타낸 바와 같이, 루테오린의 경우는 잎의 조추출물에 가장 많이 존재하는 것으로 나타났고, 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드는 뿌리의 조추출물에 가장 많이 존재하는 것으로 나타났다. 또한, 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 화합물은 잎, 뿌리, 줄기에 비교적 높은 함량으로 존재하는 것으로 나타났다.
<실험예 1>
엉겅퀴 부분별 조추출물의 랫드 렌즈 알도즈 환원효소(RLAR) 억제 활성
엉겅퀴 부분별 조추출물의 랫드 렌즈 알도즈 환원효소 억제활성을 측정하기 위한 효소원의 조제는 Hayman and Kinoshite(Hayman S. and Kinoshite I. H., J. Biol. Chem., 240, pp877-882, 1965)가 사용한 방법을 수정하여 실시하였다. 즉, 흰쥐의 안구에서 수정체를 적출하고, 그 습중량에 따라 수정체 1개당 sodium phosphate buffer(pH 6.2) 0.5ml를 가하여 균질화 하였다. 이후 4℃에서 10,000 g로 20분간 원심 분리한 후, 그 상등액을 취하여 효소원으로 사용하였다. 이후 1.5 ml 석영 큐벳에 인산칼륨용액(pH 7.0) 621μl, 효소 90μl, 조효소인 NADPH(1.6 mM) 90μl 및 DMSO에 녹인 측정시료 9μl, 즉, 엉겅퀴의 잎(2g), 줄기(2g), 뿌리(2g) 및 꽃(2g)의 조추출물을 각각 첨가하고 마지막으로 기질인 DL-글리세르알데히드(glyceraldehyde)(50 mM) 90μl을 첨가하여 총 반응액 900μl가 되도록 한 다음, 340nm에서 4분간 흡광도를 측정하여 NADPH의 흡광도 감소율을 측정하였다. 이때 대조군으로는 시료 대신에 DMSO를 첨가한 것을 사용하였으며, 양성 대조군으로 는 알도즈 환원효소를 억제하는 활성이 있는 것으로 알려진 퀘르세틴, 켐프페롤(quercetin, kaempferol: Sigma, St. Louis, MO, USA)과 에팔레스탓(epalrestat)을 이용하여 각 농도별에 따른 흡광도를 측정하였다. 랫드 렌즈 알도즈 환원효소 억제활성 실험은 하기의 수학식 1로 계산하였고 선회귀방정식을 사용하여 통계처리 하였다. 이때 단위는 %를 사용하였으며, 결과는 하기 표 1에 기재하였다.
<수학식>
(%) 억제율 = 1-(시료의 흡광도-대조군의 흡광도)/표준흡광도× 100
<표 1>
| 시료 | IC50 (㎍/ml) |
| 엉겅퀴 잎 조추출물 | 0.54 ±0.04 |
| 엉겅퀴 줄기 조추출물 | 3.22 ±0.43 |
| 엉겅퀴 뿌리 조추출물 | 2.55 ±0.19 |
| 엉겅퀴 꽃 조추출물 | 7.98 ±0.48 |
| 대조약물 (퀘르세틴) | 0.22 ±0.02 |
그 결과, 상기 표 1에서 나타낸 바와 같이 엉겅퀴 잎의 조추출물은 IC50 값이 0.54 ± 0.04 μg/ml로 엉겅퀴의 각 부위 중에서 가장 강력한 랫드 렌즈 알도즈 환원효소 억제활성을 나타내었고, 그 다음으로는 뿌리, 줄기 및 잎의 순서인 것으로 나타났다.
따라서 상기 결과를 통해 엉겅퀴의 모든 부위에 걸쳐 상당한 랫드 렌즈 알도 즈 환원효소 억제활성이 있다는 사실을 알 수 있었으며, 특히 엉겅퀴의 잎 추출물이 랫드 렌즈 알도즈 환원효소를 가장 강력하게 억제하는 활성이 있음을 알 수 있었다.
<실험예 2>
루테오린 및 루테오린 5-O-베타-D-글루코피라노시드 화합물의 랫드 렌즈 알도즈 환원효소(RLAR)에 대한 억제 활성 분석
본 발명자들은 상기 실시예 5에서 엉겅퀴의 에틸아세테이트 추출물로부터 분리 및 정제된 루테오린(luteolin) 및 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 (luteolin 5-O-β-D-glucopyranoside) 화합물의 랫드 렌즈 알도즈 환원효소에 대한 억제활성 여부를 확인하기 위해 상기 실험예 1에서 DMSO에 녹인 측정시료를 상기 실시예 5에서 분리된 루테오린(luteolin) 및 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 (luteolin 5-O-β-D-glucopyranoside) 화합물을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
<표 2>
| 시료 | IC50 (㎛) |
| 루테오린 | 0.52 ±0.05 |
| 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 | 0.33 ±0.00 |
| 퀘르세틴 | 1.53 ±0.20 |
그 결과, 상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에서 분리 및 정제된 루테 오린 및 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 화합물은 IC50값이 각각 0.52± 0.05 및 0.33 ± 0.00μM인 것으로 나타났으며, 반면 양성 대조군으로 사용한 퀘르세틴은 1.53 ± 0.20μM로 나타났다.
따라서 상기 결과를 통해 본 발명에 따른 루테오린 및 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 화합물은 양성 대조군인 퀘르세틴에 비해 랫드 렌즈 알도즈 환원효소의 억제 활성이 더 우수하다는 것을 알 수 있었다.
<실험예 3>
루테오린 및 루테오린 5-O-베타-D-글루코피라노시드 화합물의 화합물의 휴먼 재조합 알도즈 환원효소(HRAR)에 대한 억제 활성 분석
본 발명자들을 상기 본 발명에서 분리된 루테오린(luteolin) 및 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 (luteolin 5-O-β-D-glucopyranoside) 화합물에 대하여 재조합 인간 알도즈 환원효소를 억제하는 활성이 있는지를 확인하기 위해 Nishimura(Nishimura C. et al., Biochim. Biophys. Acta., 1078, pp171-178, 1991)가 사용한 방법을 수정하여 실시하였다. 즉, 1.5 ml 석영 큐벳에 인산나트튬 용액(pH 6.2) 790μl, 조효소인 NADPH(0.15 mM) 100μl, 기질인 DL-글리세르알데히드(glyceraldehyde)(100 mM) 100μl와 재조합 인간 알도즈 환원효소(Wako Chemicals USA, Inc.) 5μl를 섞은 후, DMSO에 녹인 측정시료 5μl를 각각 넣어 반응액이 1 ml가 되도록 한 다음, 340 nm에서 1분간 흡광도를 측정하여 NADPH의 흡광 도 감소율을 측정하였다. 이때 대조군으로는 상기 시료 대신에 DMSO를 첨가하여 측정하고, 양성대조군으로는 퀘르세틴, 켐프페롤(quercetin, kaempferol: Sigma, St. Louis, MO, USA)과 에팔레스탓(epalrestat)을 이용한 것을 사용하였다. 알도즈 환원효소 억제활성 실험은 상기 실시예에 기재된 수학식 1로 계산하였고, 선회귀방정식을 사용하여 통계처리 하였다. 결과는 하기 표 3에 나타내었다.
<표 3>
| 시료 | IC50 (μM) |
| 루테오린 | 9.18 ± 0.10 |
| 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 | 6.07 ± 0.05 |
| 퀘르세틴 | 14.79 ± 0.35 |
그 결과, 상기 표 3에 나타낸 바와 같이 본 발명의 루테오린 및 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 화합물은 IC50 값이 각각 9.18 ± 0.10, 6.07 ± 0.05μM으로 나타났으며, 반면, 양성대조군인 퀘르세틴의 경우에는 IC50 값이 14.79 ± 0.35μM인 것으로 나타났다.
따라서 본 발명에 따른 상기 화합물들은 양성대조군인 퀘르세틴에 비해 재조합 인간 알도즈 환원효소에 대한 억제 활성이 더 우수하다는 것을 알 수 있었다.
<실험예 4>
엉겅퀴 조추출물 및 분획물에 대한 최종당화산물(AGEs)의 생성 억제 활성
나아가 본 발명자들은 상기 실시예들을 통해 수득한 엉겅퀴 조추출물 및 분획물에 대한 최종당화산물의 생성 억제 활성을 측정하기 위해 상기 조추출물로서 상기 실시예 1에서 수득한 엉겅퀴 잎의 조추출물 및 분획물로서 엉겅퀴 잎의 디클로로메탄 가용성 추출물, 에틸아세테이트 가용성 추출물, 부탄올 가용성 추출물 및 엉겅퀴 잎의 수가용성 추출물을 시료로 사용하여 Vinson(Vinson J. A., J. Nutr. Biochem., 7, pp659-663, 1996)이 사용한 방법을 수정하여 실시하였다. 이를 위해 먼저 AGE 반응 시약은 세균 증식을 막기 위해서 0.02% 소듐 아자이드가 첨가된 50mM 인산나트륨 용액(pH 7.4)에 10 mg/ml의 소태아 혈청 알부민(Sigma, St. Louis, MO, USA), 0.2 M 프락토즈(fructose) 및 0.2M의 글루코즈를 첨가하여 제조하였다. 이후, 상기 각 시료들은 10%의 DMSO에 녹인 후, 상기 제조된 AGE 반응시약 950μl에 시료 50 μl를 넣은 다음, 37 ℃에서 7 일간 배양하였고, 배양 후 반응 생성물의 형광강도를 분광형광계(spectrofluorometric) 검출기로 여기(excitation) 및 방출(emission) 파장을 350 nm 및 450 nm에서 각각 측정하였다. 이후 최종당화산물의 생성 억제활성 정도는 상기 수학식 1과 같은 계산에 의해 구하였고, 선회귀방정식을 사용하여 통계처리 하였다. 그 결과는 하기 표 4 및 도 3에 나타내었다.
<표 4>
| 시료 | IC50 (μg/ml) |
| 엉겅퀴 잎 조추출물 | 154.50 ± 3.60 |
| 엉겅퀴 잎 디클로로메탄 가용성 분획물 | > 200 |
| 엉겅퀴 잎 에틸 아세테이트 가용성 분획물 | 2.78 ± 0.04 |
| 엉겅퀴 잎 부탄올 가용성 분획물 | 87.74 ± 4.09 |
| 엉겅퀴 잎 수가용성 분획물 | > 200 |
| 대조약물 (아미노구아니딘) | 149.04 ± 11.27 |
그 결과, 상기 표 4에서 나타낸 바와 같이, 엉겅퀴 잎 조추출물의 경우 AGEs 의 생성 억제농도는 154.50 ± 3.60 μg/ml으로 양성대조군인 아미노구아니딘(IC50 값 = 149.04 ± 11.27 μg/ml)과 비슷한 값을 나타내어 유사한 활성을 나타내었으며, 특히 엉겅퀴 잎의 에틸아세테이트 가용성 분획물과 부탄올 가용성 분획물은 IC50 값이 각각 2.78 ± 0.04, 87.74 ± 4.09 μg/ml로서 양성대조군인 아미노구아니딘보다 더 강력한 AGEs 생성 억제활성을 가지는 것으로 나타났다. 또한, 상기 각 시료들에 대한 최종당화산물의 생성 억제 활성은 농도 의존적으로 비례하는 것을 알 수 있었다(도 3 참조).
<실험예 5>
루테오린 및 루테오린 5-O-베타-D-글루코피라노시드 화합물에 대한 최종당화산물(AGEs)의 생성 억제 활성
상기 실시예 5에서 수득된 루테오린(luteolin) 및 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드(luteolin 5-O-β-D-glucopyranoside) 화합물의 최종당화산물 생성 억제 활성의 측정은 상기 실험예 4에서 시료로서 엉겅퀴에 대한 각 가용성 분획물 및 조추출물 대신 루테오린 및 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드를 각각 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하였으며, 그 결과는 하기 표 5에 나타내었다.
<표 5>
| 시료 | IC50 (μg/ml) |
| 루테오린 | 37.40 ± 2.07 |
| 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 | 9.95 ± 0.02 |
| 퀘르세틴 | 149.04 ± 11.27 |
그 결과, 상기 표 5에서 나타낸 바와 같이, 본 발명에서 분리 및 정제된 루테오린 및 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 화합물의 AGEs 생성 억제율은 IC50 값이 각각 37.40 ± 2.07, 9.95 ± 0.02 μg/ml인 것으로 나타났으며, 이러한 값은 양성대조군으로 사용한 아미노구아니딘(IC50 값 = 149.04 ± 11.27 μg/ml)에 비하여 각각 5배 및 14배의 우수한 AGEs 생성 억제활성인 것으로 나타났다. 또한, 상기 각 화합물들에 대한 최종당화산물의 생성 억제 활성은 농도 의존적으로 비례하는 것을 알 수 있었다(도 3 참조).
<실험예 6>
엉겅퀴 추출물 및 루테오린과 루테오린 5-O-베타-D-글루코피라노시드 화합물에 대한 항산화 활성 측정
본 발명자들은 상기 실시예를 통해 수득한 엉겅퀴 부분별 각 추출분획 및 본 발명에서 분리한 루테오린 및 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드의 항산화 활성을 하기 실험들을 통해 조사하였다.
<6-1>
DPPH
및
ONOO
-
소거 활성 측정
먼저, DPPH 소거활성 조사를 위해 19858년 Blois에 의해 공지된 방법을 변형하여 수행하였는데, 즉 상기 실시예들에서 획득한 엉겅퀴의 메탄올 조추출물, 각 용매 분획물, 루테오린 및 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 각 160ul(320ug/ml)에 40ul의 DPPH 메탄올 용액(1.5× 10-4M)을 첨가한 후 교반하여 혼합한 다음, 상온에서 30분간 방치하고 520nm에서 흡광도를 측정하였다. 이때, L-아스코르부산을 양성대조군으로 사용하였으며, DPPH 소거활성은 50%의 소거능을 보이는 농도 (inhibitory concentration, IC50 값)를 계산함으로써 측정하였다.
또한, ONOO- 소거활성 조사는 1994년에 Kooy's에 의해 알려진 방법을 변형하여 수행하였는데, 이때 사용하는 로드아민 버퍼(pH 7.4)는 50mM의 sodium phosphate dibasic, 50mM의 sodium phosphate monobasic, 90mM의 sodium chloride, 5mM의 potassium chloride 및 100uM DTPA를 혼합하여 제조하였으며, 최종 DHR의 농도는 5uM이 되도록 하였다. 이후 상기 제조된 버퍼는 얼음에 보관하였고, 10%의 DMSO에 녹인 상기 시료들을 첨가한 다음(이때 추출물일 경우 100ug/ml, 화합물일 경우 10ug/ml이 되도록 함), 0.3N의 소듐 히드록시드에 용해된 ONOO- 를 처리한 다음, 5분 후에 산화된 DHR 123의 형광세기를 마이크로플레이트 형광 리더기 리 500을 이용하여 측정하였으며, 이때 대조군으로 L-페니실아민을 첨가한 것을 사용하였다. 또한, 상기 DPPH 및 ONOO- 소거 활성의 측정 결과는 하기 표 6 및 표 7에 나타내었다.
<6-2> ROS 및· OH 억제 활성 측정
ROS의 억제활성 측정은 ROS 민감 형광 지표인 DCFH-DA를 이용하여 수행하였으며, LPS가 처리된 쥐의 신장 또는 간의 균질물(homogenate)을 총 ROS 소스로 사용하였다. 즉, 150g의 수컷 쥐로부터 신장을 추출하여 100mM Tris, 1mM EDTA, 0.2mM PMSF, 1uM pepstatin, 2uM leupeptin, 80mg/ml 트립신 억제제, 20mM beta-glycerophophate, 20mM NaF, 2mM sodium orthovanadate(pH 7.4)가 포함된 차가운 용액으로 세척한 다음, 상기 신장 조직에 각 추출분획(조추출물 및 각 용매 분획추출물 40ug/ml) 및 루테오린 및 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 화합물(각 10ug/ml)을 50mM의 인산 버퍼에 있는 쥐의 신장 postmitochondrial 분획에 첨가하였다. 이후 상기 혼합물을 50ul의 DCFH-DA(12.5mM)와 함께 인산칼륨 용액에 첨가한 후 5분간 교반하면서 혼합시켰다. 그런 뒤 형광의 DCF 및 DCFH-DA의 산화물을 마이크로플레이트 형광 흡광측정기를 이용하여 30분 동안 485nm의 흥분 파장 및 530nm의 방출파장에서 흡광도를 측정함으로서 ROS의 억제활성도를 조사하였다. 또한,· OH 억제 활성은 40ug/ml의 각 엉겅퀴 조추출물 및 용매 분획물을 1mM의 H2O2 및 0.2mM FeSO4의 혼합액에 첨가한 후 37℃에서 5분간 배양하였다. 이후 esterase가 처리된 2uM의 DCFH-DA를 추가로 더 첨가하고 형광의 세기 변화를 마이크로플레이트 형광 흡광측정기를 통해 조사하였는데 이때 485nm의 흥분 파장 및 530nm의 방출파장에서 흡광도를 측정함으로서· OH 억제 활성도를 측정하였다. 또 한, 상기 측정 결과는 하기 표 6, 표 7과 도 4 및 도 5에 나타내었다.
<표 6>
엉겅퀴 추출물 및 용매 추출 분획에 대한 항산화 활성 측정 결과
상기 표에서 a는 메탄올 추출 수율(%)을 나타낸 것으로서, 건조된 식물 100g에 대한 메탄올 조추출의 중량(g) 및 메탄올 조추출물 100g에 대한 각 분획 중량(g)을 나타낸 것이며, b 및 c는 IC50 값을 나타낸 것이다.
<표 7>
루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드와 루테오린에 대한 항산화 활성 측정 결과
상기 표에서 1은 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 화합물을 나타낸 것이고, 2는 루테오린 화합물을 나타낸 것이며, a는 IC50 값을 나타낸 것이고, b 및 c는 억제율(%)을 나타낸 것이다.
상기 방법에 따른 항산화 조사 결과, 상기 표 6 및 표 7에 나타낸 바와 같이, DPPH의 소거활성은 엉겅퀴 조추출물 및 각 용매 추출 분획의 경우 대조군에 비해 다소 낮은 소거활성을 보인 반면, ONOO- 의 제거 활성은 엉겅퀴의 꽃, 잎, 뿌리 및 줄기의 에틸아세테이트 분획이 양성대조군에 비해 월등히 우수한 소거활성이 있는 것으로 나타났고, 본 발명에서 분리된 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 화합물의 경우는 양성대조군에 비해 DPPH의 소거활성이 더 우수한 것으로 나타났고, 루테오린 화합물 또한 양성대조군과 것의 유사한 DPPH의 소거활성을 보였으며, 루테오린 화합물은 양성대조군에 비해 ONOO- 의 제거 활성이 약 3배 이상으로 우수한 것으로 나타났다.
또한, ROS 및· OH 억제 활성 결과에서도 엉겅퀴의 각 부분별 용매 추출 분획 중 특히 에틸아세테이트의 분획은 양성대조군에 비해 ROS의 소거 효과가 월등히 우수한 것으로 나타났으며, ROS의 소거율이 약 80% 정도로 매우 높은 것으로 나타났고(도 4 참조), 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 및 루테오린 화합물의 경우도 양성대조군에 비해 ROS의 소거율이 높은 것으로 나타났으며, 특히 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드는 양성대조군에 비해 약 3배 이상으로 높은 활성을 보였다. 또한,· OH 억제 활성 측정 결과, 꽃의 각 용매 추출분획에서는 메탄올 및 디클로로메탄 분획을 제외한 다른 분획은 모두· OH의 억제 활성이 있는 것으로 나타났고, 잎 및 뿌리의 각 용매 추출분획에서는 디클로로메탄 분획을 제외한 다른 분획이 활성이 있는 것으로 나타났으며, 줄기의 각 용매 추출분획에서는 메탄올 조추출분획을 제외하고는 모두 · OH의 억제 활성이 우수한 것으로 나타났다( 도 5 참조).
따라서 상기 결과를 통해 본 발명의 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 화합물 및 루테오린 화합물과 상기 화합물을 함유하는 엉겅퀴의 각 용매 가용추출물 은 DPPH 및 ONOO- 의 소거 활성이 우수할 뿐만 아니라 ROS 및· OH 억제 활성 또한 우수하여 라디칼 및 산화적 스트레스에 의한 당뇨병 또는 당뇨병으로 인한 합병증을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다는 것을 알 수 있었다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
도 1은 엉겅퀴로부터 수득한 각 부위별 메탄올 조추출물에 대하여 HPLC 크로마토그래피를 수행하여 획득한 각 피크들을 나타낸 것으로서, A: 꽃, B:잎, C:뿌리 및 D:줄기의 메탄올 조추출물을 나타낸 것이며, 피크 1은 루테오린을 피크 2는 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드를 나타낸 것이다.
도 2는 엉겅퀴의 각 부위별 메탄올 조추출물 속에 함유된 루테오린 및 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드의 함량을 비교한 그래프를 나타낸 것이다.
도 3은 엉겅퀴 잎에 대한 메탄올 추출분획, 에틸아세테이트 추출분획, 부탄올 추출분획, 루테오린 및 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 화합물 각각에 대한 최종 당화 산물의 억제 정도를 비교한 그래프를 나타낸 것이다.
도 4는 엉겅퀴의 각 부분별(꽃, 잎, 뿌리 및 줄기)을 에틸아세테이트를 이용하여 추출한 분획들에 대한 ROS의 억제 정도를 비교한 그래프를 나타낸 것이다.
도 5는 엉겅퀴의 부분별(꽃, 잎, 뿌리 및 줄기)에 대한 각 용매 추출 분획(메탄올, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 부탄올 및 물 추출 분획)들의· OH 억제 활성 정도를 비교한 그래프를 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 일실시예에서 본 발명의 루테오린 및 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 화합물을 분리 및 정제한 과정을 나타낸 모식도이다.
Claims (12)
- 하기 화학식 1로 표시되는 루테오린(leuteolin) 화합물 또는 하기 화학식 2로 표시되는 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드(leuteolin 5-O-β-D-glucopyranoside) 화합물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 또는 당뇨성 합병증의 예방 또는 치료용 조성물:<화학식 1> <화학식 2>
- 제1항에 있어서,상기 루테오린 화합물 및 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 화합물은 엉겅퀴로부터 유래된 것을 특징으로 하는 당뇨병 또는 당뇨성 합병증의 예방 또는 치료용 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 루테오린 화합물 및 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 화합물은 알 도즈 환원효소(Aldose reductase:AR)의 억제활성, 최종당화산물(Advanced glycation end products:AGEs)의 생성 억제활성 또는 항산화 활성을 갖는 것을 특징으로 하는 당뇨병 또는 당뇨성 합병증의 예방 또는 치료용 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 당뇨성 합병증은 당뇨성 말초신경장해, 고혈압, 뇌혈관경색증, 뇌졸중, 심근경색, 협심증, 신장병, 망막증, 신증, 백내장, 각막증, 신경증 및 동맥경화로 이루어진 군 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 당뇨병 또는 당뇨성 합병증의 예방 또는 치료용 조성물.
- 엉겅퀴 조추출물 또는 비극성 용매 가용추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 또는 당뇨성 합병증의 예방 또는 치료용 조성물.
- 제5항에 있어서,상기 엉겅퀴 조추출물은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군 중에서 선택된 용매 추출물인 것을 특징으로 하는 당뇨병 또는 당뇨성 합병증의 예방 또는 치료용 조성물.
- 제5항에 있어서,상기 비극성용매 가용추출물은 아세톤, 에테르, 벤젠, 클로로포름, 에틸아세 테이트, 메틸렌클로라이드, 디클로로메탄, 헥산 및 시클로헥산으로 이루어진 군 중에서 선택된 용매 추출물인 것을 특징으로 하는 당뇨병 또는 당뇨성 합병증의 예방 또는 치료용 조성물.
- 제5항에 있어서,상기 엉겅퀴는 엉겅퀴의 꽃, 줄기, 뿌리 및 잎으로 이루어진 군 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 당뇨병 또는 당뇨성 합병증의 예방 또는 치료용 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 추출물은 하기 화학식 1로 표시되는 루테오린 화합물 또는 하기 화학식 2로 표시되는 루테오린 5-O-β-D-글루코피라노시드 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 당뇨병 또는 당뇨성 합병증의 예방 또는 치료용 조성물:<화학식 1> <화학식 2>
- 제5항에 있어서,상기 당뇨성 합병증은 당뇨성 말초신경장해, 고혈압, 뇌혈관경색증, 뇌졸중, 심근경색, 협심증, 신장병, 망막증, 신증, 백내장, 각막증, 신경증 및 동맥경화로 이루어진 군 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 당뇨병 또는 당뇨성 합병증의 예방 또는 치료용 조성물.
- 제5항에 있어서,상기 엉겅퀴 조추출물 또는 비극성용매 가용추출물은 알도즈 환원효소(Aldose reductase:AR)의 억제활성, 최종당화산물(Advanced glycation end products:AGEs)의 생성 억제활성 또는 항산화 활성을 갖는 것을 특징으로 하는 당뇨병 또는 당뇨성 합병증의 예방 또는 치료용 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 당뇨병 또는 당뇨성 합병증의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
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| KR1020090112323A KR20110055771A (ko) | 2009-11-20 | 2009-11-20 | 엉겅퀴 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 또는 당뇨성 합병증의 예방 또는 치료용 조성물 |
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| KR1020090112323A KR20110055771A (ko) | 2009-11-20 | 2009-11-20 | 엉겅퀴 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 또는 당뇨성 합병증의 예방 또는 치료용 조성물 |
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| KR1020090112323A KR20110055771A (ko) | 2009-11-20 | 2009-11-20 | 엉겅퀴 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 또는 당뇨성 합병증의 예방 또는 치료용 조성물 |
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| KR20210106674A (ko) | 2020-02-21 | 2021-08-31 | 부경대학교 산학협력단 | 루테올린을 포함하는 주의력 결핍 과잉 행동장애의 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR20220089719A (ko) * | 2020-12-18 | 2022-06-29 | 재단법인 전주농생명소재연구원 | 얌빈 추출물과 배 추출물이 포함된 복합 추출물을 이용한 항산화 및 항당뇨 조성물 |
| KR20230072777A (ko) | 2021-11-18 | 2023-05-25 | 강원대학교산학협력단 | 고려엉겅퀴 잎 발효추출분획물을 포함하는 약학적 조성물 및 그 제조방법 |
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2009
- 2009-11-20 KR KR1020090112323A patent/KR20110055771A/ko not_active Application Discontinuation
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101672799B1 (ko) * | 2016-02-16 | 2016-11-04 | 이완순 | 죽순을 포함하는 어묵과 이의 제조방법 |
| KR20210106674A (ko) | 2020-02-21 | 2021-08-31 | 부경대학교 산학협력단 | 루테올린을 포함하는 주의력 결핍 과잉 행동장애의 예방 또는 치료용 조성물 |
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