KR100908038B1 - 당뇨성 합병증 예방 또는 치료용 곰피 추출물 - Google Patents
당뇨성 합병증 예방 또는 치료용 곰피 추출물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100908038B1 KR100908038B1 KR1020070091964A KR20070091964A KR100908038B1 KR 100908038 B1 KR100908038 B1 KR 100908038B1 KR 1020070091964 A KR1020070091964 A KR 1020070091964A KR 20070091964 A KR20070091964 A KR 20070091964A KR 100908038 B1 KR100908038 B1 KR 100908038B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- extract
- gompi
- aldose reductase
- inhibitory activity
- diabetic
- Prior art date
Links
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 title claims abstract description 26
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 title claims abstract description 23
- 239000000284 extract Substances 0.000 title abstract description 60
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 46
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 claims abstract description 39
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 claims abstract description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 241000439005 Ecklonia stolonifera Species 0.000 claims abstract description 3
- QCDYQQDYXPDABM-UHFFFAOYSA-N phloroglucinol Chemical compound OC1=CC(O)=CC(O)=C1 QCDYQQDYXPDABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 claims description 7
- JPYHHZQJCSQRJY-UHFFFAOYSA-N Phloroglucinol Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCCC(=O)C1=C(O)C=C(O)C=C1O JPYHHZQJCSQRJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001553 phloroglucinol Drugs 0.000 claims description 6
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- OXFVHFABBAINFL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,5-dihydroxyphenoxy)-3,5-dihydroxyphenoxy]benzene-1,3,5-triol Chemical compound OC1=CC(O)=CC(O)=C1OC1=CC(O)=CC(O)=C1OC1=CC(O)=CC(O)=C1 OXFVHFABBAINFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000036252 glycation Effects 0.000 abstract description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 235000013305 food Nutrition 0.000 abstract description 15
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract description 7
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229920001339 phlorotannin Polymers 0.000 description 26
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 25
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 108010005094 Advanced Glycation End Products Proteins 0.000 description 21
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 19
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 19
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 18
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 18
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 17
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 17
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 17
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 17
- DRZQFGYIIYNNEC-UHFFFAOYSA-N dieckol Chemical compound OC1=CC(O)=CC(OC=2C=3OC4=C(O)C=C(OC=5C(=CC(OC=6C=7OC8=C(O)C=C(O)C=C8OC=7C(O)=CC=6O)=CC=5O)O)C=C4OC=3C(O)=CC=2O)=C1 DRZQFGYIIYNNEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 12
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 229920002036 Dieckol Polymers 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 7
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 7
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 7
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 7
- JLEVVQRBEATTCM-UHFFFAOYSA-N 7-phloroeckol Chemical compound OC1=CC(O)=CC(O)=C1OC1=CC(O)=C(OC=2C(=C(O)C=C(O)C=2OC=2C=C(O)C=C(O)C=2)O2)C2=C1 JLEVVQRBEATTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYQMJNVMBAQVFD-UHFFFAOYSA-N 9-(3,5-dihydroxyphenoxy)-8-(2,4,6-trihydroxyphenoxy)dibenzo-p-dioxin-1,3,6-triol Chemical compound OC1=CC(O)=CC(O)=C1OC1=CC(O)=C(OC=2C(=C(O)C=C(O)C=2)O2)C2=C1OC1=CC(O)=CC(O)=C1 WYQMJNVMBAQVFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010007749 Cataract diabetic Diseases 0.000 description 6
- 201000007025 diabetic cataract Diseases 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 6
- -1 glyoxal lysine dimer Chemical class 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 229930182676 phlorotannins Natural products 0.000 description 6
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 5
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 5
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 5
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 241000199919 Phaeophyceae Species 0.000 description 4
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 4
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 229920002200 7-Phloroeckol Polymers 0.000 description 3
- 241001512723 Ecklonia Species 0.000 description 3
- 229920002138 Eckol Polymers 0.000 description 3
- ARZMNZGBFNSOIR-UHFFFAOYSA-N Eckol Natural products OC1=CC(O)=C2OC3=CC(C)=CC(O)=C3OC2=C1OC1=CC(O)=CC(O)=C1 ARZMNZGBFNSOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000475042 Stolonifera Species 0.000 description 3
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 3
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 3
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- PCZZRBGISTUIOA-UHFFFAOYSA-N eckol Chemical compound OC1=CC(O)=CC(OC=2C=3OC4=C(O)C=C(O)C=C4OC=3C(O)=CC=2O)=C1 PCZZRBGISTUIOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 3
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 3
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 3
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 3
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 3
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- AYEKKSTZQYEZPU-RYUDHWBXSA-N pentosidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCN1C=CC=C2N=C(NCCC[C@H](N)C(O)=O)N=C12 AYEKKSTZQYEZPU-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 3
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 3
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 241001474374 Blennius Species 0.000 description 2
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 2
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPFOMEYYYRDYJK-MDTVQASCSA-N NCCCC[C@@H](C(O)=O)N.NCCCC[C@@H](C(O)=O)N.C1=CN=CN1 Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)N.NCCCC[C@@H](C(O)=O)N.C1=CN=CN1 ZPFOMEYYYRDYJK-MDTVQASCSA-N 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 2
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N alpha-ketodiacetal Natural products O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 2
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000000695 crystalline len Anatomy 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 2
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLWPBUMYPRVYIJ-UHFFFAOYSA-N phlorofucofuroeckol a Chemical compound OC1=CC(O)=CC(OC=2C=3OC4=C(C=5C6=C(O)C=C(O)C(OC=7C=C(O)C=C(O)C=7)=C6OC=5C=C4O)OC=3C(O)=CC=2O)=C1 SLWPBUMYPRVYIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 235000021067 refined food Nutrition 0.000 description 2
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- BOOXYSZJUWVNRE-JEDNCBNOSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;2-oxopropanal Chemical class CC(=O)C=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BOOXYSZJUWVNRE-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- RRUYWEMUWIRRNB-LURJTMIESA-N (2s)-6-amino-2-[carboxy(methyl)amino]hexanoic acid Chemical compound OC(=O)N(C)[C@H](C(O)=O)CCCCN RRUYWEMUWIRRNB-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- VTYFITADLSVOAS-NSHDSACASA-N 1-(L-norleucin-6-yl)pyrraline Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCN1C(CO)=CC=C1C=O VTYFITADLSVOAS-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJOUHMMIDLYDDD-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-(1,3-thiazol-3-ium-2-yl)ethanone;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1C(=O)CC1=[NH+]C=CS1 UJOUHMMIDLYDDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 241000512259 Ascophyllum nodosum Species 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108010073997 Bromide peroxidase Proteins 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004670 Glycyrrhiza echinata Species 0.000 description 1
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 description 1
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 1
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 description 1
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 1
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 108010009384 L-Iditol 2-Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 241001466452 Laminariaceae Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- OQVOZFPJUCUPLW-LURJTMIESA-N N-(1-Carboxymethyl)-L-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NCC(O)=O OQVOZFPJUCUPLW-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 229920001372 Phlorofucofuroeckol A Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 102100026974 Sorbitol dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002790 anti-mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 210000000467 autonomic pathway Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N benzo-alpha-pyrone Natural products C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 231100000005 chromosome aberration Toxicity 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 235000013409 condiments Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 208000021921 corneal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 235000015140 cultured milk Nutrition 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004989 dicarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- HHEAADYXPMHMCT-UHFFFAOYSA-N dpph Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC([N+]([O-])=O)=C1[N]N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HHEAADYXPMHMCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000009207 exercise therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000021107 fermented food Nutrition 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000007760 free radical scavenging Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000005086 glomerual capillary Anatomy 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- DXDRHHKMWQZJHT-FPYGCLRLSA-N isoliquiritigenin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C(=O)C1=CC=C(O)C=C1O DXDRHHKMWQZJHT-FPYGCLRLSA-N 0.000 description 1
- JBQATDIMBVLPRB-UHFFFAOYSA-N isoliquiritigenin Natural products OC1=CC(O)=CC=C1C1OC2=CC(O)=CC=C2C(=O)C1 JBQATDIMBVLPRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008718 isoliquiritigenin Nutrition 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N lauric acid triglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229940010454 licorice Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000008099 melanin synthesis Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000707 mutagenic chemical Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037125 natural defense Effects 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002784 sclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000002137 ultrasound extraction Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000015192 vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002087 whitening effect Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/02—Algae
- A61K36/03—Phaeophycota or phaeophyta (brown algae), e.g. Fucus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Mycology (AREA)
- Botany (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
본 발명은 알도즈 환원효소 및 최종당화산물 생성 억제활성을 갖는 당뇨성 합병증 예방 또는 치료용 곰피 (Ecklonia stolonifera) 추출물 및 이를 함유하는 당뇨성 합병증 예방 또는 치료용 약학 조성물 또는 식품 조성물에 관한 것으로, 상기 추출물은 알도즈 환원효소 및 최종당화산물 생성을 억제함으로써, 강력한 당뇨성 합병증 억제활성을 나타내고, 천연략재로서 독성 및 부작용은 거의 없어 안전성이 확보되어 있으므로 예방 목적으로 장기간 사용 시에도 안심하고 사용할 수 있는 효과가 있어, 당뇨성 합병증 예방 또는 치료용 약학조성물 또는 식품조성물로 유용하게 이용될 수 있다.
곰피 (Ecklonia stolonifera) 추출물, 알도즈 환원효소 (aldose reductase), 최종당화산물 (Advanced Glycation Endproducts, AGEs), 플로로탄닌 (phlorotannins), 당뇨성 합병증 억제활성
Description
본 발명은 당뇨성 합병증 예방 또는 치료용 곰피(Ecklonia stolonifera) 추출물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 알도즈 환원효소 및 최종당화산물 생성 억제활성을 갖는 당뇨성 합병증 예방 또는 치료용 곰피 조추출물, 비극성용매 가용 추출물 또는 그로부터 분리된 플로로탄닌 (phlorotannins)의 화합물 및 이를 포함하는 당뇨성 합병증에 관한 예방 또는 치료용 약학조성물 및 식품 조성물에 관한 것이다.
당뇨병은 대표적인 만성 성인병의 하나로, 우리나라의 당뇨병 환자는 전체 인구의 약 5 % 정도로 최소한 250만 명으로 추정되고 있다. 선진국의 경우에 당뇨병 환자 수가 매년 급증하고 있으며, 우리나라도 생활수준의 향상과 더불어 생활양식이 서구화되면서 점차로 환자의 수가 증가되고 있다.
폴리펩티드성 호르몬인 인슐린은 췌장에 있는 랑게르한스섬의 베타세포에서 만들어지며, 신체 내의 대부분의 세포에서 포도당을 사용하는데 필요로 한다. 당뇨병의 경우에는 신체 세포들이 포도당을 정상적으로 사용할 수 있는 능력에 장애가 생겨 혈당치가 증가하여, 과량의 당분이 소변으로 배설되는 대사성 질환이다. 당뇨병은 인슐린의 부족으로 인한 것으로, 여기서 말하는 인슐린의 부족은 인슐린의 절대량이 부족한 것은 아니며, 인슐린 이외의 다른 호르몬이 많이 분비되어 상대적으로 부족한 것을 의미한다.
췌장 호르몬인 인슐린은 뇌하수체, 부신, 갑상선 등 인슐린에 대항 작용을 하는 호르몬으로 체내에서 균형이 이루어졌을 때 혈당이 정상적으로 유지되도록 한다. 그러나 인슐린의 분비량이 부족하거나 인슐린 분비량은 거의 정상이나 대항 호르몬이 상대적으로 많아 인슐린 부족이 일어날 때 당뇨병이 발병하게 된다. 인슐린 의존형 당뇨병 (Type I. Insulin dependent diabetes mellitus, IDDM)은 당뇨병환자의 약 10%를 차지하며, 대개 20세 이하의 어린 연령층에 발병하므로 유전성인 것으로 보이며, 일명 소아당뇨병 (juvenile onset diavetes)이라고 한다. 이는 특정한 인간 림프구 항원(Human lymphocyte antigen, HLA)과 바이러스 감염 등으로 랑겔한스섬의 β-세포가 파괴되어 인슐린의 분비가 되지 않아 발병하는 당뇨병으로, 일반적으로 체중이 감소하고 케톤증 (Ketonacidosis)이 되기 쉽다. 인슐린 투여로 치료가 가능하고 급성 형태가 많고 여아에게 발생빈도가 높고 성인보다 어린이에게 주로 나타난다.
인슐린 비의존형 당뇨병 (Type II. Noninsulin dependent diabetes mellitus NIDDM)은 40세 이후에 발병하는 성인형 당뇨병 (adult onset diabetes)이라고도 하 며, 운동부족과 비만, 과식, 스트레스 등으로 인하여 근육이나 지방조직 등 말초조직에서 인슐린에 대한 감수성이 둔화되어 당대사의 장애가 4~5년의 이상 오랜 기간 지속되어 발병하게 된다. 제 2형 당뇨병은 식사요법과 운동요법으로 체중을 줄이면 50~80%는 치유가 되며, 인슐린을 투여하지 않아도 생명에는 지장이 없을 정도이므로 인슐린 비의존형 당뇨병이라고 한다.
영양실조 관련 당뇨병(제 3형 당뇨병)은 제 3세계, 특히 열대지방에서 나타나는 젊은이 당뇨병으로 유아기에 영양실조의 병력을 가진 경우에 나타나는 당뇨병으로, 앞서 두 형태의 당뇨병과 약간 다른 모습을 보여, 세계보건기구는 이를 독립된 형으로 분리하였다.
당뇨병은 그 자체보다는 합병증에 대한 큰 위험성이 있기 때문에, 오늘날 당뇨병 치료에 있어서 가장 큰 목표는 당뇨성 합병증의 유발이나 진행을 억제하는데 있다. 합병증은 당뇨병이 오래 지속되어 나타나는 현상으로 보통 10~15년을 경과한 후에 생기는 만성 합병증이 주이며, 그 대표적인 만성 합병증은 당뇨성 망막증, 당뇨성 신증, 당뇨성 신경병증 등이 있다.
당뇨성 신경증은 당뇨병으로 인해 신경계에 장애가 오는 것으로 말초신경의 장애, 건반사의 소실, 운동신경의 마비, 자율신경 장애 등으로 발바닥이 저릿저릿하고, 화끈거리고, 통증이 심하고, 성기능의 장애가 오고, 뇨나 대변을 가리지 못하는 증상을 가져오기도 한다.
당뇨성 신증은 미세혈관 합병증의 하나로 신 사구체 모세혈관의 경화성 병변에 의해 일어나는 것으로 특별한 증상이 없어도 소변검사를 통해 단백질이 나타나 면 신증이 있음을 예측할 수 있다. 혈압의 상승은 당뇨병 신증을 악화시키는 요인으로도 작용하는데 보통 10~15년 이상 당뇨병을 앓은 사람들의 약 5 % 정도가 당뇨성 신증이 온다.
당뇨성 망막증은 미세혈관의 합병증 중의 하나로 당뇨병 환자에게 실명을 가져오는 심각한 합병증이다. 최근에 당뇨병조절과 합병증과의 관계연구에 의하면 강화된 인슐린 치료로 혈당을 정상화 시키면 당뇨병 합병증 발생을 크게 감소시킬 수 있는 것으로 나타났다 (Seaquist E. R. et al ., New Eng . J. Haematol., 320, pp1161-1165, 1989).
당뇨병에 있어서 고혈당이 합병증을 유발시키는 기전으로 폴리올 경로(polyol pathway)의 이상 (Sato Y. and Rifkin D. B., J. Cell . Biol ., 109, pp309-315, 1989), 체내에서 고혈당과 단백질의 결합, 산화적 스트레스 (Williamson J. R. et al ., Diabetes, 42, pp801-813, 1993), 미오이노시톨(myoinositol)의 감소와 Na+, K+-ATPase활성의 감소 (Greene D. A. et al ., New Eng . J. Med ., 316, pp599-606, 1987) 등이 발표되었다.
그 중 폴리올 경로는 포도당 대사경로의 하나로, 이는 포도당이 솔비톨을 거쳐 과당으로 변환되는 경로로 두 개의 반응계로 구성되며, 2종의 효소가 관여한다 (Gabbay K. H. and O'Sullivan J. B., Diabetes, 17, pp239, 1968 ; Dvornik D. et al ., Science, 182, pp1146, 1973). 포도당은 에너지원으로 이용되는 중요한 물질로서 정상인 경우 세포내에 흡수된 후에 대부분은 헥소키나아제에 의하여 글루코오 스-6-포스페이트로 되어 해당계에서 대사되고, 불과 몇 % 만이 폴리올 경로를 거쳐 대사된다 (Collins J. G. and Corder C. N., Invest . Ophthalmol . Visual Sci., 16, pp242, 1977).
그러나 세포내로 포도당의 흡수가 인슐린에 의존하지 않는 조직에서 포도당의 세포막투과는 세포밖에 존재하는 포도당 농도에 의존하므로 당뇨병에서 고혈당상태가 되면 수정체, 망막, 각막, 말초신경, 혈관, 신사구체, 적혈구 등의 인슐린 비의존성 조직의 세포내 포도당 농도는 상승하고, 이들 조직의 세포내에 다량 존재하는 폴리올 경로의 필수효소인 알도즈 환원효소에 의하여 포도당의 대사가 항진되어 솔비톨의 과잉생성이 되고 (Collins J. G. and Corder C. N., Invest . Ophthalmol . Visual Sci., 16, pp242, 1977 ; Dvornik D. et al ., Science, 182, pp1146, 1973), 그 결과 솔비톨이 축적되는 부위에 따라 발병 증상이 나타나는데, 당뇨성 백내장, 당뇨성 망막증, 당뇨성 각막증, 당뇨성 신경증, 당뇨성 신증 등의 당뇨병 합병증을 일으키게 된다 (Heath H. and Hamlett Y. C., Diabetologia, 12, pp43, 1976).
알도즈 환원효소가 촉매하는 포도당에서 솔비톨으로의 환원반응은 그 평형에서 역반응을 일으키지 않는다. 더욱이, 솔비톨 탈수소화 효소(sorbitol dehydrogenase)의 활성이 알도즈 환원효소의 활성보다 낮기 때문에 솔비톨에서 과당으로의 변환량은 아주 적으며, 결과적으로 폴리올 경로의 항진은 솔비톨을 축적시킨다 (Collins J. G. and Corder C. N., Invest . Ophthalmol . Visual Sci., 16, pp242, 1977).
또, 당알콜인 솔비톨은 극성이 높아 세포막 외로 확산이 어렵기 때문에 솔비톨이 세포내에 축적된다. 즉, 당뇨병에 의하여 수정체내의 포도당의 농도가 증가되면 알도즈 환원효소에 의하여 솔비톨의 생성이 항진되고, 솔비톨의 축적이 세포내 삼투압을 상승시켜, 수정체내로의 수분유입을 촉진하여 세포의 팽화를 일으킨다 (Gabbay K. H. and O'Sullivan J. B., Diabetes, 17, pp239, 1968 ; Dvornik D. et al ., Science, 182, pp1146, 1973).
이 팽화는 수정체 섬유세포의 투과성을 항진하고, Na+, Cl의 유입과 K+, 아미노산, 펩티드, ATP, myo-inositol등의 유출을 일으킨다. Na+이나 K+ 등의 전해질의 평형파괴에 의해 삼투압이 더 증가하게 되고, 세포의 팽화를 촉진하여 세포막은 정상을 유지할 수 없게 된다. 그와 동시에 세포내 단백질변성이 진행하여 수정체가 혼탁하게 되는데 이와 같이 수정체가 혼탁하여져서 나타나는 백내장 증상을 당뇨성 진행과정의 한 지표로 사용한다. 따라서 솔비톨의 생성을 억제하는 물질이 당뇨성 백내장의 발증을 저지하게 된다는 것이며, 이론적으로는 솔비톨을 생성하는 효소 알도즈 환원효소를 억제함으로써, 이것이 가능하게 한다. 실제로, 많은 보고에 의하면, in vitro 실험에 있어서 알도즈 환원효소를 억제하는 물질이 실험적 당뇨성 백내장의 병태모델인 갈락토오스 혈증 래트(galactosemic rat)에서 백내장의 형성을 억제함이 밝혀졌다.
Okuda 등 (Okuda J. et al ., Chem . Pharm . Bull., 33, pp2990, 1985)은 알도즈 환원효소에 대한 억제 활성을 가지는 1-[(p-브로모-페닐)-슬포닐]하이단토인1- [(p-bromo-phenyl)-sulfonyl]hydantoin이 갈라토오스 혈증 래트에서의 백내장형성을 억제함을 보고하였고, 알도즈 환원효소 억제활성을 가지는 플라보노이드의 당뇨성 백내장억제와의 관련성을 제시한 보고도 있다 (Varma S. D. and Kinoshit J. H., Biochem . Pharmacol., 25, pp2505, 1976 ; Parmar N. S. and Ghosh M. N., Exp . Eye . Res., 29, pp229, 1979).
또, Shin 등 (Shin K. H. et al ., Kor . J. Pharmacogn., 25, pp41, 1994)은 흰쥐 수정체로부터 제조한 알도즈 환원효소를 이용한 실험에서 황금에 함유된 플라보노이드 성분이 이 효소활성을 억제하며 동시에 갈락토오스 혈증 래트의 백내장 형성을 억제함을 보고하였다. Aida 등 (Aida K. et al ., Planta Med., 53, pp121, 1987)은 오랫동안 일본에서 당뇨성 신경증 치료에 사용되었던 한방약에 대하여 이들 추출물이 in vitro 실험에서 알도즈 환원효소의 활성을 억제함을 보고하였고, 그 성분으로서 이소-리퀴리트게닌(iso-liquiritigenin)이 알도즈 환원제에 대한 강력한 억제활성을 가짐을 보고하였다 (Aida K. et al., Planta Med., 56, pp254, 1989).
당뇨병에서 합병증을 유발시키는 기전으로 폴리올 경로의 이상 이외에 혈중의 과량의 당과 단백질과의 결합에 의한 단백질 글리케이션(glycation)이 있다. 단백질 글리케이션은 단백질의 아미노기와 당의 카르보닐기 사이의 반응에 의해 초기화되고, 가역적인 쉬프 염기(Schiff base)를 생성한다. 이 반응은 수시간에 걸쳐서 이루어지며, 불안정한 구조로 형성된 쉬프 염기는 더 안정한 구조인 케토아민(ketoamine) 혹은 아마도리 산물(Amadori product)로 재배열하게 된다.
아마도리 산물의 형성은 수일간에 걸쳐서 생성되며, 생성물은 비가역적이다. 당이 결합된 단백질은 더 많은 결합을 하여 3-데옥시글루코손(3-deoxyglucosones ,3-DG)와 같은 디카보닐 중간 생성물을 형성하고, 이를 최종당화산물 (Advanced Glycation Endproducts, AGEs)라 부른다. 생성된 AGEs는 복합체로서 단백질과 교차결합을 하고, 갈변화와 형광을 생성한다. 수많은 AGEs는 조직에서 검출되는데 크게 세 가지로 분류될 수 있다.
첫째, 형광성을 띠며, 교차결합된 AGEs로 펜토시딘(pentosidine)과 크로스라인(crossline)이 있다. 펜토시딘은 리신과 아르기닌 잔기 사이에 교차결합을 형성하고 그 농도는 당뇨인 경우 증가한다 (McCance D. R. et al ., J. Clin . Invest., 91, pp2470-2478, 1993). 크로스라인은 당뇨 쥐의 신장에서 처음으로 발견되었으며, in vitro와 in vivo에서 형성 될 수 있다.
둘째, 비형광성이며, 교차결합된 AGEs로 이미다졸리움 디리신(imidazolium dilysine)과 교차결합된 것과 알킬 포르밀 글리코실 피롤(alkyl formyl glycosyl pyrrole, AFGP) 교차결합된 것, 그리고 아르기닌-리신 이미다졸(arginine-lysine imidazole, ALI)이 교차결합된 것이 있다. 이미다졸리움 디리신이 교차결합된 것은 글리옥살 리신 다이머(glyoxal lysine dimer. GOLD) 혹은 메틸글리옥살 리산 다이머(methylglyoxal lysine dimer, MOLD)로 알려져 있으며, 글리옥살 유도체와 리신 잔기 사이의 반응에 의해 형성된다 (Frye E. B. et al ., J. Biol . Chem., 273, pp18714-18716, 1998). 아르기닌-리신 이미다졸(Arginine-lysine imidazole, ALI)는 내부세포와 교차결합한다 (Al-Abed Y. and Bucala R., Bioconjugate Chem., 11, pp 39-45, 2000).
세 번째, 교차결합이 없는 AGEs로 피랄린(pyrraline)과 N-카복시 메틸리신(N-carboxy methyllysine, CML)이 있다. 피랄린은 교차결합이 없는 AGEs이며, 인간의 피부, 혈장, 뇌의 플라크에서 발견되며 (Smith M. A. et al ., Proc . Natl . Acad . Sci., 91, pp5710-5714, 1994), CML은 단백질 존재하에 다중불포화 지방산의 금속촉매에 의한 산화과정에서 아마도리 산물의 산화적 분해에 의해 형성된다 (Reddy S. et al ., Biochemistry , 34, pp10872-10878, 1995). 그것은 AGEs의 주요 성분 중 하나이며, 그것의 농도는 당뇨병 환자 피부의 콜라겐에서 정상인 경우보다 두 배 증가하였다 (Dyer D. G. et al ., J. Clin . Invest., 91, pp2463-2469, 1993).
당뇨 합병증 발병에서 AGEs의 다른 작용은 아직 명확하게 밝혀지지 않았다. 예를 들어 CML의 혈청에서의 농도는 망막증을 가진 당뇨병 환자에서는 증가하나 신증을 가진 환자에서는 증가하지 않았다. 펜토시딘의 농도는 두 개의 군에서 모두 증가하는 것으로 나타났다.
증가된 글리케이션과 축적된 조직 AGEs는 효소의 활성을 변화시키고, 리간드 결합을 감소시키며, 면역성을 변화시킬 수 있기 때문에 당뇨 합병증과 관련이 있다 (Vlassara H. and Dalace M. R., J. Intern . Med., 251, pp87-101, 2002). 최근 연구에서 당뇨병 환자에서 ACE-면역 복합체를 형성하는 혈청 AGEs의 작용에 대한 자동 항체가 존재함을 보고하였고, 그것은 아테롬성 동백경화증에 중요한 역할을 한다. 글리케이션으로 유도된 자유 라디칼은 단백질 분해와 핵산과 지질에 산화를 야 기시킬 수 있다 (Baynes J. W., Diabates, 40, pp405-412, 1991; Turk Z. et al ., Clin . Chim . Acta ., 303, pp105-115, 2001).
또한 AGEs는 인지질에서도 형성될 수 있는데, 포스파티딜에탄올 아민(phosphatidylethanol amine)과 포스파키딜 세린(phosphatidyl serine) 잔기와 같은 인지질에서 포도당과 아미노산 사이에 직접적인 반응에 의해서 지질 과산화를 유도할 수 있다 (Vlassara H., Annal . Med., 28, pp419-426, 1996).
체내에는 3-DG를 불활성화 시키고, AGEs의 생성을 억제하는 α-케토글루테르알데하이드 탈수소 효소(α-ketogluteraldehyde dehygrogenase)와 같은 효소가 간에 존재하여 글리케이션과 AGEs의 생성에 대한 체내를 보호할 수 있는 메타니즘을 가지고 있으며 (Hata F. et al ., Diabates Res . Clin ., 5, pp5413, 1988), 항산화제는 글리케이션으로 유도된 장 라디칼에 대해 생체를 방어할 수 있는 기능을 가지고 있다. 그러나 in vivo에서 글리케이션과 AGEs에 대한 자연적 방어의 효능은 아직 잘 알려져 있지 않다.
당뇨병 환자에서 치료의 목적은 식이 조적에 의해 고혈당증을 감소시키는 것이다. 그러나 식이 조절은 어렵기 때문에 약리학적인 화합물을 사용하여 AGEs를 감소시킬 수 있다. 많은 화합물이 항 글리케이션의 활성에 대해 연구되고 있으며, 알려진 글리케이션 생성 억제제로는 아스피린(aspirin), 아미노구아니딘(aminoguanidine), 펜아크릴티아졸리움 브로마이드(phenacylthiazolium bromide)와 항산화제 등이 있다. 당뇨병 환자의 경우 글리케이션과 AGEs의 형성이 자연적으로 발생하기 때문에 이것을 억제하는 억제제는 긴 반감기를 가져야 하고, 장기간 투여 했을 때 독성을 나타내지 않아야 한다.
곰피(Ecklonia stolonifera)는 한국과 일본 등지에 분포하는 다년생 다시마과 (Laminariaceae)에 속하는 갈조류로서 해안선을 따라서 2~10 m 수심에서 자라며, 다시마, 미역, 모자반, 톳 등과 함께 식용으로 이용하는 대표적인 해조류이다 (Hoppe H. A. et al., Marine algae In Pharmaceutical Science , vol. 2, p.9, 1982).
곰피는 항산화 활성 (Lee J. H. et al., Arch . Pharm . Res., 19, pp223-227, 1996), 항돌연변이 활성 (Lee J. H. et al., J. Food . Sci . Nutr., 1, pp64-68, 1996; Han E. S. et al., Environ . Mutagen . Carcinogen., 20, pp104-111, 2000), 섭식저해효과 (Taniguichi K. et al., Nippon Suisan Gakkaishi, 57, pp2065-2071, 1991), 티로시나아제(tyrosinase) 억제 활성 (Park D. C. et al., J. Fish. Sci . Tech., 3, pp195-199, 2000) 뿐만 아니라 간보호 효과 (Kim T. C. et al., Arch . Pharm . Res., 28, pp1376-1380, 2005; 특허등록 제 100703597호, 2007) 등의 생리활성이 알려져 있다. 위의 생리활성은 곰피로부터 얻어지는 여러 종류의 2차 대사산물 등에 의해 기인되는 것으로 생각된다.
곰피에서 알려진 2차 대사산물로는 플로로글루시놀(phloroglucinol) (Lee J. H. et al., Arch . Pharm . Res., 19, pp223-227, 1996), eckol, dieckol (Kang H. S. et al., Arch . Pharm . Res., 27, pp194-198, 2004) 등을 포함하는 플로로탄닌(phlorotannins) 류 (Taniguchi K. et al., Nippon Suisan Gakkaishi, 57, pp2065-2071, 1991), 엑클로니아락톤(ecklonialactones) (Kurata K. et al., Chem . Lett. pp267-270, 1989 ; Phytochemistry , 33, 155-159, 1993), 그리고 바나듐 브로모퍼옥시다아제(vanadium bromoperoxidase) (Hara and Sakurai, J. Inorg . Biochem., 72, pp23-28, 1998)가 분리·동정되었다.
곰피를 비롯한 갈조류에 풍부한 플로로탄닌과 같은 페놀성화합물은 갈조류의 세포벽을 구성하는 중요한 성분으로 이 성분이 가득 들어있는 소낭 즉, 사이소드(physodes) (phenolic containing vesicles)가 자외선의 과다한 조사에 대해 식물을 보호하는 역할을 하는 것으로 알려져 있다 (Schoenwaelder, M. F., Botanica Marina, 45, pp262-266, 2002). 곰피로부터 분리된 페놀성 성분은 항산화 활성 (Kang H. S. et al ., Arch . Pharm . Res., 27, pp194-198, 2004.), 티로시나아제 억제 활성 (Kang H. S. et al., Arch. Pharm . Res., 27, pp1226-1232, 2004), 간보호 활성 (Kim T. C. et al., Arch . Pharm . Res., 28, pp1376-1380, 2005 : 특허등록 제 10-0703597호, 2007), 앤지오텐신 전환 효소(Angiotensin converting enzyme) 억제 활성 (Jung H. A. et al ., Fisheries Science, 72, pp1292-1299, 2006) 등이 보고되었다.
한편, 곰피 추출물의 구체적인 용도에 대하여, 대한민국 특허 제10-0152738호(1997.06.24. 공개)에는 항산화활성, 프리라디칼소거 작용 및 염색체 이상 억제활성을 갖는 곰피의 메탄올 추출물의 항산화 및 염색체 이상 억제제로서의 용도가 개시되어 있으며, 대한민국 특허 제10-0542751호(2004.11.12. 공개)에는 곰피 추출물 또는 그로부터 분리된 플로로탄닌의 화합물이 멜라닌 생합성 과정에 핵심적으로 작용하는 효소인 티로시나아제에 작용하여 그 효소활성을 효과적으로 저해하므로 멜라닌 과다 생성을 예방하기 이한 미백용 화장료 조성물 또는 식품 등의 갈변 방지용 조성물로 유용하게 이용할 수 있음이 개시되어 있다.
또한, 대한민국 특허 제10-0512482호(2004.11.12. 공개)에는 곰피 추출물로부터 분리된 플로로탄닌의 화합물이 DPPH에 의한 유리기를 매우 효과적으로 소거하는 작용을 나타내므로, 세포막 지질산화에 의한 노화 억제용 약학조성물 및 식품의 산화방지용 조성물로 유용하게 이용될 수 있음이 개시되어 있고, 대한민국 특허 제10-0703597호(2007.04.16. 공고)에는 곰피 추출물 또는 그로부터 분리된 플로로탄닌의 화합물이 타크린 유도에 의한 간암세포주 Hep G2 세포의 세포독성을 효과적으로 방지하므로 간독성 물질에 의한 간보호 약학 조성물로 유용하게 이용될 수 있음이 개시되어 있다.
당뇨성 합병증의 병태는 다양하며, 직접 고혈당에 기인하는 것으로서 말초신경장해, 망막증, 신증, 백내장, 각막증 등이 있으며, 그 기전으로 폴리올 경로 이상과 혈중의 과량의 당과 단백질이 결합을 들 수 있다. 폴리올 경로는 포도당 대사경로의 하나로 포도당은 알도즈 환원효소에 의하여 솔비톨로 전환된다. 정상상태에서의 알도즈 환원효소의 포도당에 대한 기질친화성은 매우 낮아 솔비톨 형성은 거의 일어나지 않는다. 그러나 당뇨병 상태에서는 수정체, 말초신경, 망막과 같은 인슐린 비감수성의 조직에서의 포도당 농도가 상승하면 위의 경로에 의하여 대량의 솔비톨을 생성하게 되며, 이러한 각 조직에서의 솔비톨 축적이 당뇨성 백내장, 말초신경장해, 당뇨성 망막증 등의 원인으로 증명되고 있다.
또한 당뇨병의 고혈당 상태에서 당의 카보닐기와 단백질의 아미노기가 결합 하여 AGEs를 생성하게 되고, 이것은 체내에 축적되어 당뇨성 망막증, 신증, 백내장, 아테롬성 동맥경화와 같은 당뇨 합병증을 유발하게 된다. 그에 따라 백내장 등의 당뇨성 합병증 예방 및 치료제로서 알도즈 환원효소 및 최종당화산물 생성 억제제가 주목을 받고 있으며, 몇몇 이들 억제제가 동물실험 및 임상시험에서 당뇨성 합병증을 개선함이 보고되는 등 합성물질 뿐만 아니라 천연물질로부터 알도즈 환원효소 및 최종당화산물 생성 억제성분을 규명하려는 활발한 연구가 이루어지고 있다. 그에 따라 플라보노이드, 탄닌, 쿠마린, 정유 성분 등이 소나 흰쥐 또는 사람의 여러 조직으로부터 조제된 알도즈 환원효소 활성에 대한 억제 효과가 있음이 보고되었다.
그러나 지금까지 곰피 추출물의 알도즈 환원효소 및 최종당화산물 생성 억제효과는 보고된 바 없으며, 또한 이에 의한 당뇨병과 그 합병증 치료 효과는 보고된 바가 없다.
따라서 본 발명자는 곰피에서 알도즈 환원효소 및 최종당화산물 생성을 억제하여, 당뇨성 합병증을 예방 및 치료하는 새로운 추출물 및 플로로탄닌 (phlorotannins)의 화합물을 분리, 동정한 후 그 억제효과를 확인하여 본 발명을 완성하였다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 알도즈 환원효소 및 최종당화산 물 생성 억제활성을 갖는 새로운 추출물 및 화합물로서, 곰피(Ecklonia stolonifera) 추출물 또는 그로부터 분리한 플로로탄닌 (phlorotannins)의 화합물을 함유하는, 알도즈 환원효소 및 최종당화산물 생성 억제활성과 이와 관련된 당뇨성 합병증 예방 또는 치료용 약학조성물 및 식품 조성물을 제공한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 알도즈 환원효소 및 최종당화산물 생성 억제활성을 갖는 당뇨성 합병증 예방 또는 치료용 곰피 (Ecklonia stolonifera) 추출물을 제공한다.
바람직하게는 상기 본 발명에 따른 곰피 추출물은 곰피 조추출물이다.
본 발명에 따른 곰피 조추출물은 곰피를 물, 에탄올, 메탄올, 부탄올과 같은 C1 내지 C4의 저급 알콜 또는 이들의 혼합용매로 추출한 것으로서, 이들 중 메탄올 추출물이 바람직하다.
또한, 바람직하게는 상기 본 발명에 따른 곰피 추출물은 곰피 조추출물로부터 추출해 낸 비극성용매 가용성추출물이다
본 발명에 따른 곰피 비극성용매 가용추출물은, 상기 곰피 조추출물을 ｎ-헥산, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 n-부탄올로 구성된 군으로부터 선택된 비극성용매로 추출한 것으로, 이들 중 에틸 아세테이트로 추출된 가용추출물이 바람직하다.
또한, 바람직하게는 상기 본 발명에 따른 곰피 추출물은 곰피 비극성용매 가 용성추출물로부터 분리한 플로로탄닌 화합물이다.
본 발명에 따른 플로로탄닌의 화합물은 상기 곰피 비극성용매 가용추출물로부터 분리해 낸 분획물로서, 이들 중 하기 화학식 1 내지 8의 플로로글루시놀 (phloroglucinol), 엑크스토로놀 (eckstolonol), 엑콜 (eckol), 플로로푸코푸로엑콜-A (phlorofucofuroeckol-A), 디엑콜 (dieckol), 트리플로로에톨 A (triphloroethol-A), 2-플로로엑콜 (2-phloroeckol) 및 7-플로로엑콜 (7-phloroeckol)로 이루어진 화합물군으로부터 선택된 하나 또는 하나이상의 화합물이 바람직하다.
<화학식 1>
플로로글루시놀 (phloroglucinol)
<화학식 2>
엑크스토로놀 (eckstolonol)
<화학식 3>
엑콜 (eckol)
<화학식 4>
플로로푸코푸로엑콜 A (phlorofucofuroeckol A )
<화학식 5>
디엑콜 (dieckol)
<화학식 6>
트리플로로에톨-A (triphloroethol-A)
<화학식 7>
2-플로로엑콜 (2-phloroeckol)
<화학식 8>
7-플로로엑콜 (7-phloroeckol)
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 곰피로부터 조추출물, 비극성용매 가용추출물 및 이로부터 분리되는 플로로탄닌의 화합물은 하기와 같이 수득될 수 있다.
우선 곰피를 동결건조한 후 마쇄하여 분말화한다. 이어서, 곰피 분말을 용매로 추출한다. 이 때 추출 용매로는 물, 메탄올, 에탄올 및 부탄올과 같은 저급 알콜 또는 이들의 약 1:0.1 내지 1:10의 혼합비를 갖는 혼합용매를 곰피 건조 중량의 약 3 내지 20배, 바람직하게는 약 3 내지 5배의 양으로 사용할 수 있고, 메탄올이 바람직하다.
곰피의 추출은 20 내지 100 ℃, 바람직하게는 20 내지 70 ℃의 추출 온도에서 약 0.5시간 내지 2일, 바람직하게는 1 시간 내지 1일 동안 수행할 수 있고, 추출 방법으로는 열수 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 또는 초음파 추출 등을 사용하여 1회 내지 5회, 바람직하게는 3회 연속 추출한 후, 감압여과하고 여액을 진공회전농축기로 20 내지 100 ℃, 바람직하게는 40 내지 70 ℃에서 감압농축하여 물, 저급알콜 또는 이들의 혼합용매에 가용한 곰피 조추출물을 수득할 수 있다.
이어서, 곰피 조추출물로부터 비극성용매 가용추출물을 추출한다.
상기 곰피 조추출물을 물에 현탁한 후, n-헥산, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, n-부탄올 순으로 용매를 이용하여 비극성용매 가용추출물을 얻을 수 있다.
보다 구체적으로는 곰피 조추출물에 n-헥산, 바람직하게는 n-헥산: 물: 메탄올 혼합물을 일정 비율, 바람직하게는 10: 9: 1로 혼합하여 n-헥산 가용성 분획물, 즉, 본 발명의 n-헥산 가용성추출물 및 수가용성 분획물을 수득할 수 있다. 이어서, 상기 수가용성 분획물을 디클로로메탄으로 추출하여 디클로로메탄 가용성 분획 물, 즉 본 발명의 디클로로메탄 가용성추출물 및 수가용성 분획물을 수득할 수 있으며, 이 수가용성 분획물에 에틸 아세테이트를 가하여 에틸 아세테이트 가용성 분획물, 즉 본 발명의 에틸 아세테이트 가용성추출물 및 수가용성 분획물을 수득할 수 있다. 마지막으로 상기 수가용성 분획물을 부탄올로 추출하여 부탄올가용성 분획물, 즉 본 발명의 부탄올 가용성추출물 및 수가용성 분획물을 수득할 수 있다.
이어서, 상기 비극성용매 가용성추출물로부터 플로로탄닌 화합물을 분리해 낼 수 있다.
우선, 비극성용매 가용성추출물을 유기용매로 컬럼크로마토그래피하여 분획물을 수득하고, 이 분획물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리한 후, 정제하여 본 발명에 따른 플로로탄닌 화합물을 분리 및 동정할 수 있다.
이를 본 발명에 따른 바람직한 비극성용매 가용성추출물인 에틸 아세테이트 분획물에 대하여 설명하면, 우선 에틸 아세테이트 분획물을 에틸 아세테이트 : 메탄올의 혼합용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트 : 메탄올의 50 :1의 혼합용매로 시간당 일정용량, 바람직하게는 1000 ㎖의 속도로 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 EF1 부터 EF10까지 10개의 분획물을 수득할 수 있다.
상기 EF1 분획물은 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 n-헥산 : 에틸 아세테이트 1:1의 혼합용매로 분리한 후, 칼럼 크로마토그래피에서 농도기울기 용출로 20 %～100 % 메탄올 용액을 사용하여 분리하고, 세파덱스로 정제하여 하기 화학식 1 내지 8로 표시되는 화합물을 분리 및 동정할 수 있다.
또한, 본 발명은 알도즈 환원효소 및 최종당화산물 생성을 억제활성을 갖는 곰피 조추출물, 곰피 비극성용매 가용추출물 또는 곰피 플로로탄닌 화합물과 같은 곰피 추출물을 유효성분으로 포함하는, 당뇨성 합병증 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
상기에서 수득된 본 발명에 따른 곰피 조추출물 또는 비극성용매 가용성추출물, 또는 그로부터 분리된 플로로탄닌 화합물의 알도즈 환원효소 및 최종당화산물 생성 억제 효능을 조사하기 위하여, 알도즈 환원효소 및 최종당화산물 생성반응을 이용하여 이들의 생성 억제효과를 측정한 결과, 본 발명에 따른 곰피 조추출물 또는 비극성용매 가용성추출물, 또는 그로부터 분리된 플로로탄닌의 화합물이 알도즈 환원효소 및 최종당화산물 생성을 억제함을 확인하였다.
상기 본 발명에 따른 곰피 조추출물 또는 비극성용매 가용성추출물, 또는 그로부터 분리된 플로로탄닌의 화합물은 독성 및 부작용은 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 사용 시에도 안심하고 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약학조성물은 곰피 조추출물 또는 비극성용매 가용성추출물, 또는 그로부터 분리된 플로로탄닌의 화합물을 총 조성물 중량에 대하여 0.5 내지 50 중량%로 함유한다.
또한, 본 발명에 따른 약학조성물은 통상의 약학조성물의 제조에 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 사용가능한 이들 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오즈, 메틸 셀룰로오즈, 미정질 셀룰로오즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 타르크, 스테아린산 마그네슘 및 광유 등을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 추출물 또는 화합물의 약학적 투여 형태는, 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있고, 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 결합한 형태 뿐만 아니라 적절한 집합으로 사용하는 것도 가능하다.
본 발명에 따른 약학조성물의 제형화는, 통상의 제형화에 사용되는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 수행될 수 있다.
경구투여용 고형제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되고, 이들 고형제제는 상기 본 발명에 따른 추출물 또는 화합물을 적어도 하나 이상의 부형제, 바람직하게는 전분, 칼슘 카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등과 혼합하여 제조된다. 또한, 이들 외에도 마스네슘 스테아레이트, 타르크와 같은 윤활제를 사용할 수도 있다.
경구투여용 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 포함되고, 통상적으로 사용되는 물, 액상 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들어 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구투여를 위한 제제로는 멸균 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제 또는 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리 에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물성 기름, 에틸올레에이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제로는 당업계에서 통상적으로 사용되는 위텝솔, 마크로골, 트윈61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 추출물 또는 화합물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 상태, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 다양할 수 있으나, 당업자들에 의해 적절하게 선택되어질 수 있다. 그러나, 바람직한 약리효과를 위하여, 본 발명에 따른 추출물 또는 화합물은 1 일 0.0001 내지 100 mg/kg으로 투여하는 것이 바람직하다. 투여 횟수는 1일 1회 투여할 수도 있고, 수회로 나누어 투여할 수도 있다. 하지만 이러한 투여량이 본 발명의 범위를 한정하거나 제한하는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 알도즈 환원효소 및 최종당화산물 생성을 억제활성을 갖는 곰피 조추출물, 곰피 비극성용매 가용추출물 또는 곰피 플로로탄닌 화합물과 같은 곰피 추출물을 유효성분으로 포함하는, 당뇨성 합병증 예방 또는 치료용 식품조성물을 제공한다.
상기의 본 발명에 따른 식품 조성물은 식품에 침지, 분무 또는 혼합하여 첨가할 수 있으며, 이러한 첨가 비율은 식품 전체 중량에 대하여 0.01 내지 10 중량%의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
상기 식품은 과일, 야채, 과일이나 야채의 건조제품이나 절단제품, 과일쥬스, 야채쥬스, 이들의 혼합쥬스이거나 칩류, 면류, 축산가공식품, 수산가공식품, 유가공식품, 발효유식품, 곡류식품, 미생물발효식품, 제과제빵, 양념류, 육가공류, 산성음료수, 감초류, 허브류 중 어느 하나 이상을 포함한다.
본 발명에 따른 곰피 추출물 또는 그로부터 분리된 플로로탄닌의 화합물은 알도즈 환원효소 및 최종당화산물 생성을 억제함으로써, 강력한 당뇨성 합병증 억제활성을 나타내고, 천연략재로서 독성 및 부작용은 거의 없어 안전성이 확보되어 있으므로 예방 목적으로 장기간 사용 시에도 안심하고 사용할 수 있는 효과가 있어, 당뇨성 합병증 예방 또는 치료용 약학조성물 또는 식품조성물로 유용하게 이용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 곰피 조추출물의 제조
본 발명에 사용한 곰피는 부산시 기장군 대변연안 앞 바다에서 채집하여 사용하였다. 곰피는 동결건조 후, 마쇄하여 얻은 분말 3 ㎏을 메탄올 10 L를 넣고 70 ℃에서 일정시간 간격 (12h, 6h, 3h)으로 3회 반복하여 환류냉각추출한 후 여지 (와트만사, 미국)로 감압 여과한 다음, 여과 추출물은 진공회전농축기로 40 ℃에서 메탄올을 제거한 후 추출된 잔사로서 곰피 조추출물 700 g을 수득하였으며, 이 중 2 g을 취하여 알도즈 환원효소 및 최종당화산물 생성억제 활성 검색을 위한 시료로 사용하였다.
실시예 2. 곰피
n
-헥산 가용 추출물의 제조
상기 실시예 1에서 얻은 곰피 조추출물 700 g에 n-헥산 : 물 : 메탄올 = 10: 9: 1의 혼합용매 4 L를 가하여 혼합한 후 3～4차례 분획하여 수가용성 분획물 2 L 및 n-헥산 가용성 분획물 2 L를 얻은 후 n-헥산 가용성 분획물을 건조하여 n-헥산 가용 추출물 27.93 g을 수득하여 시료로 사용하였으며, 이 중 2 g을 취하여 알도즈 환원효소 및 최종당화산물 생성 억제 활성검색을 위한 시료로 사용하였다.
실시예 3. 곰피 디클로로메탄 가용 추출물의 제조
상기 실시예 2에서 얻은 수가용성 분획물 2 L에 디클로로메탄 2 L를 가하여 혼합한 후 3 ~ 4차례 분획하여 수가용성 분획물 2 L 및 디클로로메탄 가용성 분획물 2 L를 얻은 후, 이 디클로로메탄 가용성 분획물을 건조하여 디클로로메탄 가용 추출물 25.58 g을 수득하여 시료로 사용하였으며, 이 중 2 g을 취하여 알도즈 환원효소 및 최종당화산물 생성 억제 활성검색을 위한 시료로 사용하였다.
실시예 4. 곰피 에틸 아세테이트 가용 추출물의 제조
상기 실시예 3에서 얻은 수가용성 분획물 2 L에 에틸아세테이트 2 L를 가하여 혼합한 후 3 ~ 4차례 분획하여 수가용성 분획물 2 L및 에틸아세테이트 가용성 분획물 2 L를 얻은 후, 이 에틸 아세테이트 분획물을 건조하여 에틸 아세테이트 가용 추출물 24.99 g을 수득하여 시료로 사용하였으며, 이 중 2 g을 취하여 알도즈 환원효소 및 최종당화산물 생성 억제 활성검색을 위한 시료로 사용하였다.
실시예 5. 곰피
n
-부탄올 가용 추출물의 제조
상기 실시예 4에서 얻은 수가용성 분획층 2 L에 부탄올 2 L를 가하여 혼합한 후 3 ~ 4차례 분획하여 수가용성 분획물 2 L 및 부탄올 가용성 분획물 2 L를 얻은 후, 수가용성 분획물 및 n-부탄올 가용성 분획물을 건조하여 수가용 추출물 및 n-부탄올 가용 추출물 99.59 g을 수득하여 시료로 사용하였으며, 이 중 2 g을 취하여 알도즈 환원효소 및 최종당화산물 생성 억제 활성검색을 위한 시료로 사용하였다.
실시예 6. 플로로탄닌 화합물의 분리
상기 실시예 4의 곰피 에틸 아세테이트 가용 추출물 24.99 g을 전개용매로서 에틸 아세테이트 : 메탄올의 50:1의 혼합용매를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 수행하였다. 고정상으로는 키에셀 겔 60 (Kiesel gel 60, 230-400 매쉬)을 사용하여 시간당 1,000 mL씩 분획을 수행하여 10개의 하부 분획물 (EF01～EF10)로 나누었다. EF01 (3.44 g)을 n-헥산 : 에틸 아세테이트= 1:1의 혼합용매로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 11개의 하부 분획물 (EF0101～EF0111)로 나 누었다. EF0104 (250 mg)과 EF0105 (1.01 g)을 각각 RP-18 CC를 고정상으로 리크로프렙 (Lichroprep, Merck사, Germany)을 사용하고, 용매로는 20 %～100 % 메탄올 용액을 사용하여 농도 기울기 용출로 분리한 다음, 세파덱스 LH-20 (st. Louis, MO, 시그마 사)로 정제하여 하기 기재한 바와 같은 플로로탄닌의 화합물인 1 내지 8을 분리하였다. 각각의 화합물을 NMR 및 MS 등과 같은 각종 분석기기로 분석한 결과는 하기와 같다.
(1) 화합물 1 : 플로로글루시놀 (phloroglucinol)
<화학식 1>
물질의 성상: 흰색 분말.
물질의 분자식: C6H6O3.
EI-MS : m/z (R. int): 126(100) [M+].
IR (KBr) cm-1: 3481, 1617, 1499, 1419.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 5.78 (3H, s).
13C-NMR (100 MHz, CD3OD): 160.9, 96.3.
(2) 화합물 2 : 엑크스토로놀 (eckstolonol)
<화학식 2>
물질의 성상: 미흰색 분말.
물질의 분자식: C18H10O9.
HRFAB-MS: Found, m/z 370.0324 [M]+, Calcd for C18H10O9, m/z 370.0325.
IR (KBr) cm-1: 3243, 1635, 1518, 1494, 1396, 1281, 1243, 1207, 1154, 1118, 1089, 1012, 810.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 9.77 (C1-OH), 9.64 (C9-OH), 9.60 (C6-OH), 9.27 (C3-OH), 9.26 (C11-OH), 6.10 (1H, s), 6.04 (1H, d, J=2.81 Hz), 6.01 (1H, d, J=2.66 Hz), 5.84 (1H, d, J=2.66 Hz), 5.82 (1H, d, J=2.66 Hz).
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6): 153.3, 153.0, 146.1, 146.0, 142.1, 141.7, 140.1, 137.2, 131.6, 125.9, 122.7, 122.5, 122.3, 98.8, 97.6, 93.9.
(3) 화합물 3 : 엑콜 (eckol)
<화학식 3>
물질의 성상: 무정형 분말.
물질의 분자식: C18H12O9.
양성 FAB-MS m/z: 372 [M]+.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 5.93 (3H, s), 5.94 (2H, s), 6.13 (1H, s).
13C-NMR (100 MHz, CD3OD): 162.4, 160.7, 150.0, 147.7, 147.6, 144.7, 143.8, 139.0, 126.1, 125.3,125.1, 100.3, 99.9, 98.2, 96.3, 95.9.
(4) 화합물 4 : 플로로푸코푸로엑콜 A (phlorofucofuroeckol A )
<화학식 4>
물질의 성상: 무정형 분말.
물질의 분자식: C30H18O14.
양성 FAB-MS m/z: 602 [M]+.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 6.63 (1H, s), 6.40 (1H, s), 6.26 (1H, s), 5.97 (2H, d, J=2.08 Hz), 5.94 (1H, t, J=1.88 Hz), 5.92 (1H, t, J=1.98 Hz), 5.88 (2H, d, J=2.08 Hz).
13C-NMR (100 MHz, CD3OD): 162.67, 162.64, 161.00, 160.97, 153.99, 152.50, 151.96, 149.07, 149.03, 146.74, 144.71, 139.19, 136.15, 128.89, 125.86, 125.56, 123.17, 106.15, 106.11, 100.78, 100.22, 98.60, 98.48, 97.03, 96.24, 96.21.
(5) 화합물 5 : 디엑콜 (dieckol)
<화학식 5>
물질의 성상: 무정형 분말.
물질의 분자식: C36H21O18. 양성
FAB-MS m/z: 742 [M]+.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 6.15 (1H, s), 6.13 (1H, s), 6.09 (2H, s), 6.06 (1H, d, J=2.85 Hz), 6.05 (1H, d, J=2.85 Hz), 5.98 (1H, d, J=2.76 Hz), 5.95 (1H, d, J=2.76 Hz), 5.92 (3H, s).
13C-NMR (100 MHz, CD3OD): 162.67, 160.95, 158.61, 156.81, 155.33, 153.19, 148.14, 148.09, 147.92, 147.71, 145.10, 144.95, 144.20, 144.10, 139.44, 139.27, 127.28, 127.00, 126.46, 126.41, 125.67, 125.45, 125.38, 100.67, 100.56, 100.30, 100.19, 98.47, 97.02, 96.65, 96.57, 96.17.
(6) 화합물 6 : 트리플로로에톨-A (triphloroethol-A)
<화학식 6>
물질의 성상: 무정형 분말.
물질의 분자식: C18H14O9. 양성
FAB-MS m/z: 374 [M]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 5.94 (1H, d, J=2.7 Hz), 5.84 (2H, s), 5.82 (1H, d, J=1.9 Hz), 5.80 (1H, d, J=1.9 Hz), 5.52 (1H, d, J=2.7 Hz).
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6): 160.7, 158.7, 154.6, 154.3, 153.1, 151.1, 123.3, 122.3, 96.2, 95.7, 94.8, 94.1, 92.8.
(7) 화합물 7 : 2-플로로엑콜 (2-phloroeckol)
<화학식 7>
물질의 성상: 무정형 분말.
물질의 분자식: C24H16O12. 양성
FAB-MS m/z: 496 [M]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 5.96 (1H, d, J=2.3 Hz), 5.86 (2H, d, J=2.0 Hz′), 5.84 (2H, s), 5.84 (1H, d, J=1.9 Hz), 5.82 (1H, d, J=2.7 Hz), 5.80 (1H, s).
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6): 160.7, 159.2, 155.1, 153.5, 151.6, 148.1, 146.5, 142.9, 142.0, 137.5, 124.7, 123.0, 122.4, 99.1, 96.8, 96.4, 95.3, 94.5, 94.3.
(8) 화합물 8 : 7-플로로엑콜 (7-phloroeckol)
<화학식 8>
물질의 성상: 무정형 분말.
물질의 분자식: C24H16O12. 양성
FAB-MS m/z: 496 [M]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 9.61 (1H, s), 9.40 (1H, s), 9.20 (1H, s), 9.12 (4H, d, J=6.3 Hz), 9.0 (1H, s), 6.14 (1H, s), 6.01 (1H, d, J=3.1 Hz), 5.86 (2H, s), 5.84 (1H, t, J=2.0 Hz), 5.79 (1H, d, J=3.1 Hz), 5.72 (2H, d, J=2.0 Hz).
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6): 160.3, 158.8, 154.8, 154.5, 151.2, 146.0, 145.9, 142.3, 141.8, 137.1, 123.9, 123.1, 122.5, 122.2, 98.9, 98.3, 96.2, 94.8, 93.6, 93.4.
실험예
1. 곰피
조추출물
및 각 용매
분획물의
알도즈
환원효소 (
AR
) 억제활성
곰피 조추출물 및 각 용매 분획물의 알도즈 환원효소 억제활성을 측정하기 위한 효소원의 조제는 Hayman and Kinoshite (Hayman S. and Kinoshite I. H., J. Biol . Chem ., 240, pp877-882, 1965)가 사용한 방법을 수정하여 실시하였다.
먼저 효소원을 제조하는데, 흰쥐의 수정체를 적출하고 수정체 1개당 0.5 ㎖ 정도의 인산염 완충액 (pH 6.2)를 가하여 균질화하였다. 이를 4℃에서 10,000 rpm으로 20분간 원심 분리한 후 그 상등액을 취하여 황산 암모늄으로 40 %까지 포화시키고 원심 분리한 상등액을 취하여 다시 70 %가 되도록 황산 암모늄을 가하여 1시간 가량 저어준 다음 원심 분리하여 얻어진 펠렛을 최소량의 인산염 완충액에 현탁 하여 1일 정도 투석한 다음, 효소원으로 하였다. 반응 완충액인 인산 칼륨 완충액 (pH 7.0), 효소원, NADPH (1.6 mM ; Sigma, St. Louis, MO, USA), DMSO에 녹인 시료, 기질로 DL-글리세르알데하이드(DL-glyceraldehyde) (10 mM : Sigma, St. Louis, MO, USA) 순으로 셀에 넣어 U/V 분광광도계(ultrospec 2100pro, Amersham Biosciences, Sweden)를 이용하여 340 nm에서 NADPH 흡광도의 감소율을 측정하였다. 맹검은 시료와 기질 대신에 반응 완충액을, 대조군은 시료 대신에 DMSO를 첨가하여 측정하고, 양성 대조군은 퀘르세틴 (Quercetin : Sigma, St. Louis, MO, USA)을 이용하여 농도별로 측정하였다. 알도즈 환원제 억제활성 실험 % 는 하기의 수학식 1로 구하였고, 선회귀방정식을 사용하여 통계처리 하였다.
<수학식1>
% 억제율 = 1-(시료의 흡광도-대조군의 흡광도)/표준흡광도×100
그 결과, 표 1에서 나타낸 바와 같이 에틸 아세테이트 가용성 분획물에서 억제율이 26.63 ± 1.02 %로 두드러진 활성을 나타내었다.
<표 1>
| 시료 | 농도 (㎍/㎖) | 저해율 (%) |
| 곰피 조추출물 | 50 | 57.16 ± 0.35 |
| 곰피 헥산 가용성 분획물 | 50 | 18.49 ± 0.62 |
| 곰피 디클로로메탄 가용성 분획물 | 50 | 19.98 ± 0.67 |
| 곰피 에틸 아세테이트 가용성 분획물 | 50 | 26.63 ± 1.02 |
| 곰피 부탄올 가용성 분획물 | 50 | 17.98 ± 1.22 |
| 곰피 수가용성 분획물 | 50 | 20.67 ± 0.55 |
| 대조약물 (퀘르세틴) | 10 | 75.62 ± 0.18 |
실험예
2. 8개의
플로로탄닌
(
phlorotannins
) 화합물의
알도즈
환원효소 (
AR
) 억제활성
상기 실시예 6에서 수득된 8가지 플로로탄닌 화합물의 알도즈 환원효소에 대한 억제활성을 상기 실험예 1과 같은 방법으로 실시하여, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
하기 표 2에 나타낸 바와 같이 엑크스토로놀과 7-플로로엑콜은 알도즈 환원효소 억제활성에서 IC50 21.95 ± 1.40과 27.54 ± 1.99 μM로 측정된 플로로탄닌 화합물 중 높은 억제 활성을 나타내었고, 그 다음으로 엑콜과 디엑콜이 IC50 54.68 ± 0.99과 42.39 ± 1.99 μM로 알도즈 환원효소 억제활성을 나타내었다.
<표 2>
| 연번 | 시료 | IC50 |
| (μM) | ||
| 1 | 플로로글루시놀 | 72.54 ± 0.36 |
| 2 | 엑크스토로놀 | 21.95 ± 1.40 |
| 3 | 엑콜 | 54.68 ± 0.99 |
| 4 | 플로로푸코푸로엑콜 A | 125.45 ± 1.09 |
| 5 | 디엑콜 | 42.39 ± 1.99 |
| 6 | 트리플로로에톨-A | - |
| 7 | 2-플로로엑콜 | 99.62 ± 2.27 |
| 8 | 7-플로로엑콜 | 27.54 ± 1.99 |
| 대조군 | 퀘르세틴 | 8.51 ± 1.99 |
실험예
3. 곰피
조추출물
및 각 용매
분획물의
최종당화산물
(
AGEs
) 생성 억제활성
곰피 조추출물 및 각 용매 분획물의 최종당화산물 생성 억제 활성의 측정은 Vinson (Vinson J. A., J. Nutr . Biochem., 7, pp659-663, 1996)가 사용한 방법을 수정하여 실시하였다.
AGE 반응 시약은 세균 증식을 막기 위해서 0.02% 아지드화 나트륨이 첨가된 50 mM 인산 나트륨 완충액 (pH 7.4)에 10 mg/ml의 소 혈청 알부민(bovine serum albumin) (Sigma, St. Louis, MO, USA)과 0.2 M 과당(fructose)과 0.2 M 글루코오스(glucose)를 넣어 만든다. 10% DMSO에 녹인 추출물과 분획물 및 화합물을 200, 100, 50 μg/ml의 농도로 희석 시킨다. AGE 반응 시약 950 μl에 반응시료 50 μl를 넣은 후, 37 ℃에서 7 일간 배양한다. 배양 후, 반응 생성물의 형광강도를 분광형광 검출기(spectrofluorometric detector)로 여기 파장과 방출 파장을 350 nm과 450 nm에서 측정한다. 최종당화산물 생성 억제활성 실험 % 는 하기의 수학식 2로 구하였고, 선회귀방정식을 사용하여 통계처리 하였다.
<수학식2>
% 억제율 = 1-(시료의 흡광도-대조군의 흡광도)/표준흡광도×100
그 결과, 표 3에서 나타낸 바와 같이 에틸 아세테이트 가용성 분획물에서 억제율이 46.55 ± 1.09 %로 두드러진 활성을 나타내었다.
<표 3>
| 시료 | 농도 (㎍/㎖) | 저해율 (%) |
| 곰피 조추출물 | 100 | 39.68 ± 1.90 |
| 곰피 헥산 가용성 분획물 | 100 | 18.99 ± 1.40 |
| 곰피 디클로로메탄 가용성 분획물 | 100 | 24.87 ± 0.99 |
| 곰피 에틸 아세테이트 가용성 분획물 | 100 | 46.55 ± 1.09 |
| 곰피 부탄올 가용성 분획물 | 100 | 17.36 ± 1.99 |
| 곰피 수가용성 분획물 | 100 | 13.13 ± 2.27 |
| 대조약물 (아미노구아니딘) | 50 | 75.62 ± 0.18 |
실험예
4. 8개의
플로로탄닌
(
phlorotannins
) 화합물의
최종당화산물
(
AGEs
) 생성 억제활성
상기 실시예 6에서 수득된 8가지 플로로탄닌 화합물의 최종당화산물 생성 억제활성을 상기 실험예 1과 같은 방법으로 실시하여, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
하기 표 4에 나타낸 바와 같이 8개의 플로로탄닌 화합물 중에 플로로푸코푸로엑콜 A 만이 IC50 99.45 ± 0.32 μM로 최종당화산물 생성 억제활성이 나타났다. 플로로푸코푸코엑콜 A는 대조약물인 아미노구아니딘과 비교하였을 때, 훨씬 높은 억제활성을 가지는 것으로 나타났다.
<표 4>
| 연번 | 시료 | IC50 |
| (μM) | ||
| 1 | 플로로글루시놀 | - |
| 2 | 엑크스토로놀 | - |
| 3 | 엑콜 | - |
| 4 | 플로로푸코푸로엑콜 A | 99.45 ± 0.32 |
| 5 | 디엑콜 | - |
| 6 | 트리플로로에톨 A | - |
| 6 | 2-플로로엑콜 | - |
| 7 | 7-플로로엑콜 | - |
| 대조군 | 아미노구아니딘 | 291.45 ± 14.45 |
Claims (9)
- 알도즈 환원효소 및 최종당화산물 생성 억제활성을 갖는 곰피 (Ecklonia stolonifera) 유래 플로로탄닌 화합물로서 플로로글루시놀 (phloroglucinol) 및 트리플로로에톨 A (triphloroethol-A)로 이루어진 화합물군으로부터 선택된 하나 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 당뇨성 합병증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 당뇨성 합병증이 당뇨성 말초신경장해, 망막증, 신증, 백내장, 각막증 또는 아테롬성 동맥경화인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020070091964A KR100908038B1 (ko) | 2007-09-11 | 2007-09-11 | 당뇨성 합병증 예방 또는 치료용 곰피 추출물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020070091964A KR100908038B1 (ko) | 2007-09-11 | 2007-09-11 | 당뇨성 합병증 예방 또는 치료용 곰피 추출물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20090026897A KR20090026897A (ko) | 2009-03-16 |
| KR100908038B1 true KR100908038B1 (ko) | 2009-07-15 |
Family
ID=40694689
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020070091964A KR100908038B1 (ko) | 2007-09-11 | 2007-09-11 | 당뇨성 합병증 예방 또는 치료용 곰피 추출물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR100908038B1 (ko) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20040077158A (ko) * | 2003-02-28 | 2004-09-04 | (주) 렉스바이오사이언스 | 곰피 추출물로 된 항산화 및 염색체 이상 억제제 |
| KR20050049341A (ko) * | 2003-11-11 | 2005-05-25 | 더 스키니 드링크 코포레이션, 엘엘씨 | 비만, 심혈관 질환 또는 관상동맥질환의 예방 및 치료용조성물 |
| KR20070041853A (ko) * | 2005-10-17 | 2007-04-20 | 이행우 | 제 2형 당뇨 및 당뇨합병증의 예방 및 치료용 조성물 및이를 포함하는 건강보조 식품 |
-
2007
- 2007-09-11 KR KR1020070091964A patent/KR100908038B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20040077158A (ko) * | 2003-02-28 | 2004-09-04 | (주) 렉스바이오사이언스 | 곰피 추출물로 된 항산화 및 염색체 이상 억제제 |
| KR20050049341A (ko) * | 2003-11-11 | 2005-05-25 | 더 스키니 드링크 코포레이션, 엘엘씨 | 비만, 심혈관 질환 또는 관상동맥질환의 예방 및 치료용조성물 |
| KR20070041853A (ko) * | 2005-10-17 | 2007-04-20 | 이행우 | 제 2형 당뇨 및 당뇨합병증의 예방 및 치료용 조성물 및이를 포함하는 건강보조 식품 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 보건복지부 보건의료기술연구개발사업 최종보고서 03-PJ1-PG11-VN01-SV04-0016* |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20090026897A (ko) | 2009-03-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20090084439A (ko) | 고삼 추출물 또는 이로부터 분리한 프레닐레이티드플라보노이드 화합물을 함유한 당뇨성 합병증의 예방 또는치료용 조성물 | |
| KR101682697B1 (ko) | 식나무 추출물을 포함하는 당뇨합병증의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR101427784B1 (ko) | 인삼 및 뽕나무 추출물을 유효성분으로 함유하는 항당뇨 조성물 | |
| KR20090094614A (ko) | 연잎에서 추출한 추출물을 함유한 당뇨성 예방 및 치료효능을 갖는 약학 조성물 및 건강식품 | |
| US20110300246A1 (en) | Herbal Extracts for Treatment of Diabetic Complications and Oxidative Stress | |
| KR100948332B1 (ko) | 큰까치수영 추출물을 포함하는 심혈관계 질환의 예방 및치료용 조성물 | |
| KR20110055771A (ko) | 엉겅퀴 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 또는 당뇨성 합병증의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20080107049A (ko) | 옻나무 추출물, 이의 분획물 또는 상기 분획물에서 분리한화합물을 포함하는 당뇨병 합병증 예방 및 치료용 조성물 | |
| KR101766233B1 (ko) | 루테올린 5-글루코사이드를 유효성분으로 포함하는 신경 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR100908038B1 (ko) | 당뇨성 합병증 예방 또는 치료용 곰피 추출물 | |
| KR101469201B1 (ko) | 다시마 추출물 또는 이로부터 분리한 폴피린계 화합물을 유효 성분으로 함유하는 당뇨성 합병증의 예방 및 치료용 약학 조성물 | |
| KR101681980B1 (ko) | Colona auricaulata 추출물을 포함하는 당뇨합병증의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR101636608B1 (ko) | 산수유 추출물을 포함하는 항산화용 조성물 | |
| KR101808808B1 (ko) | 벌나무 및 후박나무 추출물을 함유하는 당뇨병 또는 당뇨합병증 예방 및 치료용 조성물 | |
| KR20120138392A (ko) | 알코올성 간손상 내지 알코올성 지방간 예방 및 숙취해소 효과를 갖는 조성물 | |
| KR20130140448A (ko) | 매생이 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 포함하는 당뇨성 합병증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 | |
| KR101469961B1 (ko) | 당뇨성 합병증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 다시마 추출물로부터 폴피린계 화합물의 분리 방법 | |
| KR101508561B1 (ko) | 귀리를 포함하는 혼합 생약재 추출물을 함유하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학조성물 | |
| KR102214014B1 (ko) | 구골나무 잎 추출물을 포함하는 항산화용 또는 항암용 조성물 | |
| Molla et al. | Phytochemical and pharmacological activities of pogostemon strigosus benth | |
| KR101890345B1 (ko) | 고추씨 추출물과 소나무 껍질 추출물을 유효성분으로 포함하는 대사질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| EP2052730B1 (en) | Composition for preventing and/or treating tumor containing component originating in the bark of tree belonging to the genus acacia | |
| KR100441567B1 (ko) | 항염증 활성을 가지는 메밀 및/또는 메밀껍질 추출물, 및이를 유효성분으로 포함하는 항염증 약제 조성물 | |
| KR20100128668A (ko) | 붉나무 추출물을 포함하는 당뇨병 치료 또는 예방용 조성물 | |
| KR101710276B1 (ko) | 참치 심장 에탄올 추출물을 유효성분으로 포함하는 항당뇨용 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E90F | Notification of reason for final refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20130422 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20140430 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20150707 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20160729 Year of fee payment: 8 |